KR20080040665A - 항종양 제제로 유용한 신남산, 페닐프로피올산 및페닐프로판산 유도체 - Google Patents

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프랑코 주니노
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Abstract

항종양 및 화학감작 활성을 갖는 화학식 (I)의 신남산 및 페닐프로피올산 유도체가 기술된다. 상기에 언급된 화합물을 포함하는, 종양의 치료를 위한 약학 조성물이 또한 기술된다.

Description

항종양 제제로 유용한 신남산, 페닐프로피올산 및 페닐프로판산 유도체{CINNAMIC, PHENYLPROPIOLIC AND PHENYLPROPANOIC ACID DERIVATIVES USEFUL AS ANTI-TUMOUR AGENTS}
본 발명은 항종양 활성을 갖는 신남산, 페닐프로피올산 및 페닐프로판산 유도체에 관한 것이다.
종양의 치료는 현재 외과적 시술, 방사선 치료 및 화학요법에 의해 이루어지고 있다. 이중 화학요법의 단점은 주로 보통 암세포에만 국한되지 않는, 세포독성 약물의 독성과, 상기 요법의 장기간 효과를 감소시키는, 가장 광범위하게 사용되는 일부 약물에 대한 암세포의 후천적 내성에 기인한다.
수술에 의한 원발성 종양의 제거는 항상 적용가능한 것이 아니고 어떤 경우에는 예를 들면 유방암 또는 흑색종과 같이 가장 전이가 잘되는 종양이 다른 표적 기관으로 침투하는 것을 막지 못한다.
전이 종양의 치료가 환자의 완벽한 치유를 달성할 수 있을 것 같지 않고; 따라서, 세포독성 약물을 이용한 치료는 현재 치유를 목적으로 하는 방법이라기 보다는 통증을 완화하고 생명을 연장하기 위한 방법으로 여겨지는 것이 명백해졌다. 상기 질환의 진행 제어를 목표로 하면서, 낮은 독성을 갖는 약물을 이용한 만성 치 료가 보다 바람직하다.
지난 10년간 암 치료약물의 개발은 통상적인 세포독성 화학요법제에서 종양 성장 정지의 공통 목표를 향한 보다 기작-기반 표적화된 방법으로 옮겨가고 있다. 염색질 연구에 있어서의 빠른 진보 및 개체신생 제어의 이해는 암의 중재를 위한 많은 가능한 표적들을 제공하고 있다. 히스톤 디아세틸라제(Histone deacetylases, HDACs)는 종양 세포에서 성장 및 전사 제어, 및 아폽토시스를 야기하는 소분자를 이용한 HDAC 활성의 억제에 폭넓게 관여하고 있다. 히스톤 디아세틸라제 억제제는 현재 배양액 및 종양이 있는 동물에서 다양한 형질전환 세포들의 성장 정지, 분화, 또는 아폽토시스 세포 사멸의 강력한 유도인자로 알려져 있다 (Marks, P.A., Current Opinions in Oncology 2001, Nov. 13 (6): 477-83; Marks, P., Nat . Rev . Cancer 2001 Dec.1 (3): 194-202).
한편, 앞서 예견된 바와 같이, 종양학 요법의 다른 매우 중요하고 명백하게 인식되는 측면은 사용된 약물에 대하여 처리된 종양 세포에 의한 내성의 발현이다. 약물에 대한 내성을 발현하는 세포는 이들이 화학적으로 연관되어 있지 않고 혹은 다른 작용 기작으로 작용한다고 하더라도 많은 다른 항종양 약물들의 효과에 대해서도 종종 내성을 나타낼 수 있다. 이러한 유형의 내성을 다약제 내성(MDR)이라 한다(Annu . Rev . Med 1991, 42: 277-286; Drugs of the Future 1997, 22: 653- 660).
예를 들면, 부신 피질, 결장, 신장 및 공장의 종양, 및 간 암종과 같은 많은 종양들은 항종양 약물을 이용한 치료의 매우 초기부터 바로 약물 내성을 명백히 나 타낸다(Barrows, L. R. Antineoplastic and Immunoactive Drugs 1995, 75; 1236-1262).
다른 경우에, 종양 세포는 항생제에 대한 세균 내성과 유사한 방식으로 내성을 획득한다. 이러한 유형의 내성은 유전적 또는 개체신생적 변화를 갖는데; 이러한 변화는 항종양 제제가 존재하는 환경 내에서 딸세포가 증식하는 것을 허용한다.
내성의 원인이 무엇이든지, 이는 장기적으로는 항신생물제 치료의 무력화를 야기한다.
많은 연구들은 인간 종양에서 일반적인 유형의 약물 내성이 당단백질 P의 존재로부터 유래한다는 것을 제시한다 (Ann . Med . Interna 1997 Mar; 14 (3): 145-53; Acta Scient Venez. 2000; 51 (1): 45-52). 이 당단백질은 세포 내부로부터 항종양 약물을 방출하여 약물의 세포내 농도를 감소시키는 에너지-의존성 막 펌프로서 작용한다.
화학감작제 (chemosensitisers)는 종양 세포 또는 체내에서 변화를 야기하고 사용된 항종양 제제의 치료 효과에 있어서의 증가를 촉진하는 화합물이다.
당단백질 P의 기능을 조절할 수 있는 것으로 알려진 화학감작제는 칼슘-채널 차단제 (베라파밀), 칼모듈린 억제제 (트리플루오페라진), 인돌 알칼로이드 (레세르핀), 라이소좀자극제 (클로로퀸), 스테로이드, (프로제스테론), 트리파라놀 동종체 (탐옥시펜), 계면활성제 (크레모포 EL), 및 고리 펩타이드 항생제 (사이클로스포린) (Cancer . Principles & Practice of Oncology, 1993; 4th ed., J. B. Lippincott Co ., Philadephia , Pa ., 2661-2664)를 포함한다.
본 발명자들은 한 종류의 신남산, 페닐프로피올산 및 페닐프로판산 유도체가 이러한 항종양, 항전이 및 화학감작 활성에 필수적인 요건을 지니고 있음을 발견하였다.
따라서 본 발명의 주된 목적은 항종양, 항전이 및 화학감작 제제로 유용한 제제인, 하기 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008000131333-PCT00001
상기에서, n은 0 또는 1이고;
- n이 0이면, A는 일가 기이고 OH, NH-OG, 하기 기로 구성된 그룹으로부터 선택되고
Figure 112008000131333-PCT00002
여기서 G 및 G'는 동일하거나 다르고 H, 글리코실 또는 아세틸이고;
- n이 1이면, A는 NH-S-S-NH 및 CH2-S-S-CH2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이가 기이고;
Y는 HC=CH, FC=CF, FC=CH, CH=CF, CH2-CH2 및 C≡C 중에서 선택되고;
R은 하기 기이고:
Figure 112008000131333-PCT00003
여기서 X는 O 또는 NH이고;
R은 하기 기이고:
Figure 112008000131333-PCT00004
Z는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
> H;
> (C6-C12) 아릴 또는 니트로, 할로겐, (C1-C4) 알콕시카보닐, 하이드록실 또는 아미노로 치환된 (C6-C12) 아릴;
> (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐;
> (C6-C12) 아릴-(CH2)n', 여기서 아릴은 니트로 할로겐, (C1-C4) 알콕시카보닐, 하이드록실 또는 아미노로 치환됨; 여기서 n' = 0-3;
> (C6-C12) 아릴-CO, 여기서 아릴은 니트로 할로겐 (C1-C4) 알콕시카보닐, 하이드록시, 아미노로 치환됨; 및
> (C3-C6) 헤테로사이클일-(C1-C4) 알킬, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 CH2가 O, S, NH로 치환됨;
R1이 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
> H;
> NH2;
> (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐;
> NH-(C2-C4) 알키닐;
> NO2;
> (C2-C4) 알키닐;
> 할로겐;
> (C6-C12) 아릴;
> (C6-C12) 아릴-(C2-C4) 알키닐렌; 및
> (C3-C6) 헤테로사이클일-(C2-C4) 알키닐렌, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 CH2가 O, S, NH로 치환됨;
또는:
함께 방향족 기를 취하는, R 및 R1은 하기 화학식을 갖는 다환식 기를 형성하고:
Figure 112008000131333-PCT00005
R2는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
> H;
> (C6-C12) 아릴 또는 니트로, 할로겐, (C1-C4) 알콕시카보닐, 하이드록실 또는 아미노로 치환된 (C6-C12) 아릴;
> (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐;
> (C6-C12) 아릴-(CH2)n", 여기서 아릴은 니트로 할로겐, (C1-C4) 알콕시카보닐, 하이드록실 또는 아미노로 치환됨, 여기서 n" = 0-3;
> (C6-C12) 아릴-CO, 여기서 아릴은 니트로 할로겐 (C1-C4); 알콕시카보닐, 하이드록시, 아미노로 치환됨; 및
> (C3-C6) 헤테로사이클일-(C1-C3) 알킬렌, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 CH2가 O, S, NH로 치환됨;
R3는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
> H;
> (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐;
> (C1-C4) 알킬-NH;
> (C1-C4)-알킬-(C3-C6)-헤테로사이클일렌, 여기서 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 CH2는 O, S, NH로 치환됨;
> (C6-C12) 아릴; 및
> (C3-C6) 헤테로아릴, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 CH는 O, S, NH로 치환됨;
R4는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
> H;
> (C1-C4) 알킬;
> (C6-C12) 아릴;
> (C6-C12) 아릴-(C1-C4) 알키닐렌;
> (C2-C4) 알카노일; 및
> -(C6-C12) 아릴-CO;
R5는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택됨:
> H;
> 선형 또는 분지상의 (C1-C4) 알킬;
> 선형 또는 분지상의 (C2-C4) 알케닐; 및
> OR6, 여기서 R6는 H, (C1-C4) 알킬, 메실, 토실, (C1-C4) 알카노일임.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라, 상호변이성질체, 기하 이성질체, 에난티오머로서 광학적으로 활성인 형태, 부분입체이성질체 및 라세메이트 형태를 포함한다.
화학식 (I)의 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 중환산, 인산 또는 수소인산, 아세트산, 벤조산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 유산, 구연산, 주석산, 글루콘산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 및 파라-톨루엔설폰산 염과 같은 약학적으로 허용가능한 염으로 형성된 산 부가염이다.
본 발명의 구성 내에서, 상기 선형 또는 분지상의 (C1-C4) 알킬 기의 예시로는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과, 예를 들면 아이소프로필, 아이소부틸, 및 터-부틸과 같은 이들의 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
선형 또는 분지상의 (C2-C4) 알케닐 기의 예시는 메틸리덴, 에틸리덴, 비닐, 알릴, 프로파길, 및 부틸렌으로, 상기 이중 탄소-탄소 결합이 알킬렌 사슬의 다양한 가능한 위치들에 놓일 수 있으며, 이는 또한 허용되는 이성질화 (isomery)의 구성 내에서 분지될 수 있다.
(C6-C12) 아릴 또는 (C6-C12) 아릴-(C1-C4) 알킬 기의 예시로는 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 안트라세닐, 벤질, 2-페닐에틸 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-안트라세닐프로필, 1 -안트라세닐프로필, 나프틸메틸, 2-나프틸에틸, 1-나프틸에틸, 3-나프틸프로필, 2-나프틸프로필, 1-나프틸프로필이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(C3-C6) 헤테로사이클로" 또는 용어 "(C3-C6) 헤테로사이클일"은 S, O, 또는 N으로부터 개별적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 치환을 포함하고 0 내지 5 정도의 불포화도를 갖는 1가 3-원 내지 6-원 비-방향족 고리를 말한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릭"의 예시는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 테트라하이드로퓨릴, 피라닐, 1,4-다이옥사닐, 1,3-다이옥사닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 및 기타 등등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(C3-C6) 헤테로사이클일렌"은 S, O, 또는 N으로부터 개별적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 5 정도의 불포화도를 갖는 2가 3-원 내지 6-원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 말한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클일렌"의 예시로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 테트라하이드로퓨란-2,5-다이일, 피란-2,4-다이일, 1,4-다이옥산-2,3-다이일, 1,3-다이옥산-2,4-다이일, 피페리딘-2,4-다이일, 피페리딘-1,4-다이일, 피롤리딘-1,3-다이일, 및 기타 등등을 포함한다.
할로겐이 의미하는 것은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드이다.
글리코실 잔기의 예시는 6-D-갈락토실 및 6-D-글루코실이다.
본 발명의 개별적으로 바람직한 실시양태에 따르면, A는 OH 또는 NH-OG이고, 여기서 G는 H이고; Y는 기 HC=CH이고; R1, R3, R4 및 R5는 H이고; 그리고 R2는 하기로부터 선택되고: R2는 하기로부터 선택되고: H; C6-C11 아릴; C6-C11아릴(CH2)n, 여기서 아릴은 니트로, 할로겐, C1-C4 알콕시카보닐로 치환됨; C6-C11 아릴-CO, C2-C4 헤테로사이클-알킬, 여기서 헤테로사이클의 하나 이상의 CH2가 NH로 치환됨; 및 n은 2이다.
특히 화학식 (I)의 화합물은 R3의 위치에 따라서 시스- (Z-) 또는 트랜스 (E-) 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 화합물들은 본 발명에 포함된다.
더욱이, 기 Y의 의미에 따라서 본 발명의 화합물은 부분입체이성질체 (시스 또는 트랜스, E 또는 Z) 또는 그의 혼합물로서 존재할 수도 있다. 이러한 모든 화합물들은 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은 하기와 같다:
(2E)-N-하이드록시-3-(4-{[(알릴옥시)이미노]메틸}페닐)아크릴아마이드 (ST2984);
(2E)-N-하이드록시-3-{4-[(페녹시이미노)메틸]페닐}아크릴아마이드 (ST2985);
(2E)-N-하이드록시-3-[4-({[(4-니트로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]아크릴아마이드 (ST2987);
(2E)-N-하이드록시-3-{4-[(하이드록시이미노)메틸]페닐}아크릴아마이드 (ST2983);
(2E)-N-하이드록시-3-[4-({[(펜타플루오로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]-아크릴-아마이드 (ST2986);
(2E)-N-하이드록시-3-[4-({[(4-메톡시카보닐벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]-아크릴아마이드 (ST3049);
(2E)-N-하이드록시-3-{4-[(2-몰포린-4-일에톡시이미노)메틸]-페닐}-아크릴-아마이드 (ST3050);
(2E)-3-(4-{[(벤질옥시)이미노]메틸}페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드 (ST2840);
(2E)-N-하이드록시-3-(4-{[(4-클로로벤조일)하이드라조노]-메틸}페닐)아크릴아마이드 (ST2888);
(2E)-N-(2-아미노페닐)-3-[4-({[(4-니트로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]-아크릴아마이드 (ST3070);
(2E)-N-하이드록시-3-(1H-인돌-5-일)아크릴아마이드 (ST2880);
(2E)-3-[4-({[(4-니트로벤질)옥시]이미노}메틸)페닐]아크릴산 (ST3075);
(2E)-3-(4-{[(벤질옥시)이미노]메틸}페닐)아크릴산 (ST3076);
(2E)-N-하이드록시-3-{3-[(2-몰포린-4-일에톡시이미노)메틸]-페닐}-아크릴-아마이드 하이드로클로라이드 (ST3576);
N-하이드록시-3-[4-({[(4-니트로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]프로판아마이드 (ST3330);
N-하이드록시-3-{4-[(E)-{[(4-니트로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]프로프-2-인아마이드 (ST3618);
(2E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{4-[(2-몰포린-4-일-에톡시이미노)메틸]-페닐}-아크릴아마이드 하이드로클로라이드 (ST3573); 및
(2E)-N-머캅토-3-{4-[(4-니트로-벤질옥시이미노)-메틸]-페닐}-아크릴아마이드 (ST3605).
("실시예"로 표제가 붙은 항목에서 보고된) 얻어진 실험 결과는 화학식 (I)의 화합물이, 단독으로 및 다른 공지된 항종양 약물과 병용하는 경우 모두에서, 종양의 치료를 위해 유용한 제제임을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 발명의 다른 목적은 일반 화학식 (I)을 갖는 화합물 및 의학 분야에서 이들의 용도이다.
본 명세서에 기재된 발명의 다른 목적은 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물과 적어도 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이다.
본 명세서에 기재된 발명의 다른 목적은 일반 화학식 (I)을 갖는 화합물 및 이의 제조를 위한 방법이다.
본 명세서에 기재된 발명의 다른 목적은 종양 병리의 치료를 위한, 활성 성분으로 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 종양은 육종, 암종, 암양종, 골 종양, 신경내분비 종양, 림프 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 골수성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 거대모구성 백혈병 및 호지킨 병으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 발명의 다른 목적은 종양 병리의 치료를 위한, 활성 성분으로 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 종양은 그의 치료를 위해 이전에 사용된 항생제에 대해 약물 내성을 나타내고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 상기 약물 내성 종양에 대해 화학감작 효과를 나타낸다.
본 명세서에 기재된 발명의 다른 목적은, 하나 이상의 공지된 항종양 제제와 병용하는, 활성 성분으로 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 항종양 화합물이 알킬화제, 국소이성화제 억제제, 항튜불린 제제, 삽입성 화합물, 중격 화합물, 항 대사물, 빈카 알칼로이드와 같은 천연 생성물, 에피포도필로톡신, 항생제, 효소, 탁산, 및 세포분화 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 세포분화 화합물 제제 중에서, 바람직한 것은 올-트랜스 레티노산이다.
본 발명의 다른 목적은 적합한 부형제(들) 및/또는 희석제(들)과 함께 화학식 (I)의 화합물을 혼합하는 것을 포함하는, 상기에 언급된 바와 같은 약학적 조성물들 중의 어느 하나를 제조하는 방법이다.
본 명세서에 기술된 발명의 다른 목적은 종양 병리의 치료용 약품의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
본 명세서에 기술된 발명의 다른 목적은 종양 병리학의 치료용 약품의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도로서, 상기 종양은 이의 치료를 위해 사용된 이전의 항종양 약물에 대해 내성을 나타내고 상기 화학식 (I)의 화합물은 상기 약물-내성 종양에 대해 화학감작 효과를 발휘한다.
본 명세서에 기술된 발명의 다른 목적은, 하나 이상의 공지된 항종양 제제와 병용하는, 종양 병리의 치료용 약품의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
본 명세서에 기술된 발명의 다른 목적은 급성 전골수구성 백혈병의 치료용 약품의 제조를 위한 올-트랜스 레티노산과 병용하는 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 종양 병리를 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법이다.
"치료학적 유효량"은 치료 대상에게서 의학적으로 바람직한 결과를 달성하는데 효과적인 양이다. 약학 조성물은 적합한 약학적으로 허용가능한 담체, 동물에 투여하기에 적합한 생물학적으로 합당한 매개체 (예를 들면, 생리 식염수)를 포함하고 약학적으로 사용될 수 있는 활성 화합물의 조제약 내로의 가공을 용이하게 해주는 보조제 (예컨대, 부형제, 안정화제 또는 희석제)를 선택적으로 포함한다.
약학 조성물은 투여 방식의 요구를 충족시키기 위한 임의의 허용가능한 방법으로 제형화될 것이다. 투여의 특별한 방식을 허가하기 위한 다른 기술 및 모델과 함께, 생체물질 및 약물 전달을 위한 기타 중합체의 사용이 문헌에 기술되어 있다. 혈액-뇌 장벽의 투과를 향상시키기 위한 본 발명의 화합물의 변형이 또한 유용하다.
투여의 임의의 허용된 방식은 당업계의 숙련자들에 의해 사용되고 결정될 수 있다. 예를 들면, 투여는 피하, 정맥내, 진피내, 근육내, 복막내, 비강내, 종피, 경구, 또는 볼쪽 경로와 같은 다양한 비경구 경로에 의해 이루어질 수 있다.
비경구 투여는 일시 주사에 의해 또는 시간을 두고 순차적 관류에 의해 이루어질 수 있다. 비경구 투여를 위한 조제약은 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 및 유탁액을 포함하는데, 이들은 당업계에 공지된 보조제 또는 부형제를 포함할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 적합한 유성 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적합한 친지질성 용매 또는 매개체는 지방유, 예를 들면, 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면 에틸올레이트 또는 트리글리세라이드를 포함한다.
상기 현탁액의 점도를 증가시키는 성분을 포함할 수 있는 수성 주사 현탁액은, 예를 들면 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 솔비톨, 및/또는 덱스트란을 포함한다. 선택적으로, 상기 현탁액은 또한 안정화제를 포함할 수 있다.
약학 조성물은 주사에 의한 투여에 적합한 용액을 포함하고, 부형제와 함께 약 0.01 내지 99%, 바람직하게는 약 20 내지 75%의 활성 화합물을 포함한다. 직장으로 투여될 수 있는 조성물은 좌약을 포함한다.
투여된 용량은 수용자의 연령, 성별, 건강 및 체중, 동시 치료의 종류, 만약 있다면, 치료 빈도, 및 목적하는 효과의 특성에 따라 좌우되는 것으로 이해된다. 투여량은 당업계의 숙련자에 의해 이해되고 결정가능한 바와 같이, 개별적인 환자에게 맞추어 질 것이다. 각각의 치료를 위해 요구되는 총 투여량은 다중 용량으로 또는 단일 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로 또는 그 상태에 처방되거나, 또는 그 상태의 다른 증상에 처방된, 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 일반적으로 활성 성분의 일일 투여량은 체중의 킬로그램 당 0.01 내지 100 밀리그램을 포함한다.
본 발명의 화합물은 생리 식염수와 같은 약학적으로 허용가능한 담체를 이용하여 정맥내로 환자에게 투여될 수 있다.
펩타이드의 세포내 전달을 위한 표준 방법, 예컨대 리포좀을 통한 전달이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당업계의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 본 발명의 제형은 정맥내, 피하, 근육내, 및 복막내와 같이 비경구 투여에 유용하다.
의학 분야에 잘 알려진 바와 같이, 임의의 한 환자에 대한 투여량은 환자의 체적, 체표면적, 투여되는 특정 화합물, 성별, 투여 시간 및 경로, 평소 건강상태, 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함하는 많은 인자들에 따라 좌우된다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌들은 인용된 문헌들 내에 기재된 모든 데이터, 표, 도면, 및 본문을 포함하여, 그 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 도입된다.
추가로, 본 명세서에 인용된 참고문헌 내에 인용된 참고문헌의 전체 내용도 또한 그 전체가 참고문헌으로 도입된다. 공지된 방법 단계, 통상적인 방법 단계, 공지된 방법 또는 통상적인 방법에 대한 참조는 어떠한 방식으로도 본 발명의 임의의 측면, 기술 또는 실시형태가 관련 선행 기술에 기재되고, 교시되거나 제시되는 것에 대한 승인이 아니다.
일단 본 출원에 기술된 방법 및 물질의 특성을 이해한다면, 추가적인 단계의 필요성 및 종류는 발명의 근본적인 설명 및 일부 적용을 기술하는 비-제한적인 이후의 도면 및 실시예 뿐만 아니라, 선행 기술을 검토함으로써 용이하게 추론될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하기의 일반적인 방법 및 과정을 이용하여 이용가능한 출발 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 실험 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰, 용매, 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한, 다른 실험 조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응제 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 통상적인 최적화 과정에 의해 당업계의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 4-폼일-신남산 또는 3-(4-폼일페닐)프로판산 유도체와 하이드록실아민 유도체을 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 하기의 일반 반응식에 따라 제조될 수 있다.
일반 반응식 1
Figure 112008000131333-PCT00006
단계 1은 A, 즉 4-폼일-신남산 또는 4-폼일-신남산 R1 치환체 (Y = CH=CH, R3 = H), 3-(4-폼일페닐)프로프-2-이노산 또는 3-(4-폼일페닐)프로프-2-이노산 R1 치환체 (Y = C≡C, R3 = H), 3-(4-폼일페닐)프로판산 또는 3-(4-폼일페닐)프로판산 R1 치환체 (Y = CH2-CH2, R3 = H)를 유기 용매, 즉 DMF, DMA, DMSO에, B, 즉 하이드록실아민 (X = O) 또는 이들의 염산 염 또는 히드라진 (X = NH) 치환체와 함께 용해시켜 수행된다. 상기 혼합물을 20 내지 70℃ 범위의 온도에서 교반하면서 유지한다. 화합물 C를 조생성물로서 수득한다.
단계 2는 하기 문헌들 중의 하나에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다:
Bauer, L.; Exner, O. Angew . Chem . Int . Edit. 1974, 13, 376;
Remiszewski, S. W.; Sambucetti, L. C; Atadja, P.; Bair, K. W.; Cornell, W. D. Green, M. A.; Howell, K. L.; Jung, M.; Kwon, P.; Trogani, N.; Walker, H. J. Med . Chem. 2002, 45, 753;
Mai, A.; Massa, S.; Ragno, R.; Cerbara, I.; Jesacher, F.; Loidl, P.; Brosch, G. J. Med . Chem. 2003, 46, 512;
Giacomelli, G.; Porcheddu, A.; SalaRis, M. Org . Lett. 2003, 5, 2715;
Sakamoto, T.; Kikugawa, Y. J. Org . Chem. 1994, 59, 929; 및
Barta, T. E. 등, Bioorg . Med . Chem . Lett. 2000, 10, 2815.
특히 단계 2는 유기 용매, 즉 DMF, DMA, DMSO 중에서, 화합물 C를 축합제 (즉, EDC 하이드로클로라이드, HATU, PyBOP, HOBt] 및 DIEA, TEA와 같은 염기와 혼합하여 수행된다. 하이드록실아민, o-페닐렌다이아민과 같은 친핵성 질소종을 20 내지 60℃에서 교반하면서 상기 혼합물에 첨가한다. 화합물 D를 결정화에 의해 또는 크로마토그래피 방법으로 정제한다.
R 및 R1이 방향족 기와 함께 다환식 기를 형성하는 경우에, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 II에 따라 제조될 수 있다:
일반 반응식 II
Figure 112008000131333-PCT00007
반응식 II 의 일반적인 조건
반응은 유기 용매, 즉 DCM, DMF, DMA, DMSO 또는 이의 혼합물 중에서, 화합물 E (Y = CH=CH, 또는 C≡C, 또는 CH2-CH2)를 축합제 (즉, EDC, HATU, PyBOP, HOBt) 및 DBU, DIEA, TEA와 같은 염기와 혼합하여 수행된다. 하이드록실아민, o-페닐렌다이아민과 같은 친핵성 질소종을 20 내지 60℃에서 교반하면서 상기 혼합물에 첨가한다. 화합물 F (Y = CH=CH, 또는 C≡C 또는 CH2-CH2, A = CONHOH)를 CH2Cl2로부터의 결정화에 의해 또는 크로마토그래피 방법으로 정제한다. 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
일반 반응식 III
Figure 112008000131333-PCT00008
반응식 III 의 일반적인 조건
단계 1은 NH2OH와 함께 4-할로겐-벤즈알데하이드, 즉 4-로도-벤즈알데하이드를 유기 용매, 즉 EtOH, MeOH, i-PrOH에 용해시킴으로써 수행된다. 상기 혼합물을 20 내지 70℃의 온도에서 교반하면서 유지하였다. 조 생성물로서 수득된 화합물을 유기 용매, 즉 DCM, DMF, DMA, DMSO 또는 NCS와의 혼합물에 첨가하여, 목적하는 하이드록시미노일 클로라이드를 수득하였다.
단계 2에서 하이드록시미노일 클로라이드의 대응하는 나이트릴 옥사이드로의 in situ 전환을 유기 용매, 즉 CH2Cl2, 및 DBU, DIEA, TEA와 같은 염기 중에서 수행한 후 친쌍극자체로서 알릴-유도체 Z-CH=CH-R2와의 고리첨가 반응을 수행하여 라세믹 아이속사졸린을 형성하였다.
단계 3에서 화합물 G (Y = CH=CH, C≡C 또는 CH2-CH2), 즉 4-(라세믹-아이속사졸린)-신남산을 유기 용매, 즉 THF, DMF, DMA, DMSO 또는 혼합물 중에서 DBU, DIEA, TEA와 같은 적절한 염기의 존재 하에 적합한 Pd-촉매작용을 통해 적절한 아크릴레이트 및 할로겐화-페닐-아이속사졸린의 반응에 의해 수득된 에스테르-유도체를 유기 용매, 즉 EtOH, MeOH, i-PrOH 중에서 염기 가수분해 (NaOH, KOH, Ca(OH)2)시켜 수득하였다.
단계 4 반응은 유기 용매, 즉 DCM, DMF, DMA, DMSO 또는 혼합물 중에서 축합제 (즉, EDC, HATU, PyBOP, HOBt) 및 DBU, DIEA, TEA와 같은 염기와 화합물 G (Y = CH=CH, C≡C 또는 CH2-CH2)를 혼합하여 수행된다. 하이드록실아민, o-페닐렌다이아민과 같은 친핵성 질소종을 20 내지 60℃ 범위의 온도에서 교반하면서 상기 혼합물에 첨가한다. 화합물 H (Y = CH=CH, C≡C 또는 CH2-CH2, A = CONHOH)를 CH2Cl2로부터의 결정화에 의해 또는 크로마토그래피 방법으로 정제한다.
일반 반응식 IV
Figure 112008000131333-PCT00009
반응식 IV 의 일반 조건
단계 1은 유기 용매, 즉 EtOH, MeOH, i-PrOH 중에서 NH2OH와 함께 4-할로겐-벤즈알데하이드, 즉 4-로도-벤즈알데하이드를 용해시킴으로써 수행된다. 상기 혼합물을 20 내지 70℃ 범위의 온도에서 교반하면서 유지하였다. 조 생성물로 수득된 화합물을 유기 용매 즉, DCM, DMF, DMA, DMSO 또는 NCS와의 혼합물에 첨가하여, 목적하는 하이드록시미노일 클로라이드를 수득하였다.
단계 2에서 하이드록시미노일 클로라이드의 대응하는 나이트릴 옥사이드로의 in situ 전환을 유기 용매 즉, CH2Cl2, 및 DBU, DIEA, TEA와 같은 염기 중에서 수행한 후 친쌍극자체로서 프로파길-유도체 Z-C≡C-R2와의 고리첨가 반응을 수행하여 라세믹 아이속사졸린을 형성하였다.
단계 3에서 화합물 I (Y = CH=CH, C≡C 또는 CH2-CH2), 즉 4-(라세믹-아이속사졸린)-신남산을 유기 용매, 즉 THF, DMF, DMA, DMSO 또는 혼합물 중에서 DBU, DIEA, TEA와 같은 적절한 염기의 존재 하에 적합한 Pd-촉매작용을 통해 적절한 아크릴레이트 및 할로겐화-페닐-아이속사졸린의 반응에 의해 수득된 에스테르-유도체를 유기 용매, 즉 EtOH, MeOH, i-PrOH 중에서 염기 가수분해 (NaOH, KOH, Ca(OH)2)시켜 수득하였다.
단계 4 반응은 유기 용매, 즉 DCM, DMF, DMA, DMSO 또는 혼합물 중에서 축합제 (즉, EDC, HATU, PyBOP, HOBt) 및 DBU, DIEA, TEA와 같은 염기와 화합물 I (Y = CH=CH, C≡C 또는 CH2-CH2)를 혼합하여 수행된다. 하이드록실아민, o-페닐렌다이아민과 같은 친핵성 질소종을 20 내지 60℃ 범위의 온도에서 교반하면서 상기 혼합물에 첨가한다. 화합물 L (Y = CH=CH, C≡C 또는 CH2-CH2, A = CONHOH)을 CH2Cl2로부터의 결정화에 의해 또는 크로마토그래피 방법으로 정제한다.
하기 실시예는 그의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 더욱 설명한다.
실시예 1:
(2E)-N- 하이드록시 -3-(4-{( 알릴옥시 ) 이미노 ] 메틸 } 페닐 ) 아크릴아마이드 ( ST2984 )의 제조
단계 1: 2 ml의 DMF에 용해된 트랜스 4-폼일-신남산 A (Y = CH=CH, R1 = H, R3 = H, 0.346 g, 1.96 mmol) 및 B O-알릴하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.258 g, 2.37 mmol)의 용액을 50℃로 가온한 후 5시간 동안 교반하였다. 그 후에 이 용액을 AcOEt로 희석한 후 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시킨 후 감압 하에서 농축하여 0.421 g의 중간체 C (2E)-3-(4-{[(벤질옥시)이미노]메틸}페닐)아크릴산 (93% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008000131333-PCT00010
단계 2: 플라스크에 단계 1에서 수득된 중간체 C (0.123 g, 0.53 mmol)를 HATU (0.222 g, 0.58 mmol) 및 DIEA (185 μl, 1.06 mmol)와 함께 1.5 ml의 DMF에 용해시켰다. 0.5시간 경과 후, 1.5 ml의 DMF에 용해된 하이드로클로라이드 염으로서 하이드록실아민 (0.055 g, 0.80 mmol) 및 DIEA (139 μl, 0.80 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 HCl 용액 (pH=3.5)으로 희석하였다. 침전물을 여과로 수득한 후 CH2Cl2로 결정화하여 0.088 g의 D (ST2984, 40% 수율)를 수득하였다.
Figure 112008000131333-PCT00011
Figure 112008000131333-PCT00012
실시예 2:
(2E)-N- 하이드록시 -3-{4-[( 페녹시이미노 ) 메틸 ] 페닐 } 아크릴아마이드 ( ST2985 )의 제조
단계 1: ST2985 합성을 위하여 중간체 C (2E)-3-{4-[(페녹시이미노)메틸]페닐}아크릴산을 트랜스 4-폼일-신남산 A (0.342 g, 1.94 mmol) 및 B O-페닐하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.339 g, 2.33 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 1에 기술된 바와 같이 수득하였다 (0.520 g, 99% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00013
단계 2: 화합물 ST2985를 중간체 C (0.201 g, 0.75 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 같이 수득하였다 (0.100 g, 48% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00014
실시예 3:
(2E)-N- 하이드록시 -3-[4-({[(4- 니트로벤질 ) 옥시 ] 이미노 }- 메틸 ) 페닐 ] 아크릴아마이드 (ST2987)의 제조
단계 1: ST2987의 합성을 위하여 중간체 C (2E)-3-[4-({[(4-니트로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]아크릴산 (ST3075)을 트랜스 4-폼일-신남산 A (0.348 g, 1.97 mmol) 및 B O-(4-니트로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.485 g, 2.37 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 1에 기술된 바와 같이 수득하였다 (0.610 g, 94% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00015
단계 2: 화합물 ST2987을 중간체 C (0.262 g, 0.80 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 같이 수득하였다 (0.120 g, 44% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00016
Figure 112008000131333-PCT00017
실시예 4:
(2E)-N- 하이드록시 -3-{4-[( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 } 아크릴아마이드 ( ST2983 )의 제조
단계 1: ST2983의 합성을 위하여 중간체 C (2E)-3-{4-[(하이드록시이미노)메틸]페닐}아크릴산을 트랜스 4-폼일-신남산 A (0.352 g, 2.00 mmol) 및 B 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.167 g, 2.40 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단 계 1에 기술된 바와 같이 수득하였다 (0.355 g, 93% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00018
단계 2: 화합물 ST2983을 공정 및 정제를 제외하고 중간체 C (0.075 g, 0.39 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 같이 수득하였다 (0.060 g, 40 %): 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 조 생성물을 분취 RP-HPLC (컬럼 리크로소브 RP18 25×2.5 mmlD, 용리액 H20/CH3CN = 50/50 + CH3COONH4 5O mM, 유량 10 mL/분)로 정제하였다.
Figure 112008000131333-PCT00019
실시예 5:
(2E)-N- 하이드록시 -3-[4-({[( 펜타플루오로벤질 ) 옥시 ] 이미노 }- 메틸 ) 페닐 -아크릴- 아마이드 ( ST2986 )의 제조
단계 1: ST2986의 합성을 위하여 중간체 C (2E)-3-[4-({[(펜타플루오로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]아크릴산을 트랜스 4-폼일-신남산 A (0.346 g, 1.96 mmol) 및 B O-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.588.2 g, 2.35 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 1에 기술된 바와 같이 수득하였다 (0.710 g, 97% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00020
단계 2: 화합물 ST2986을 중간체 C (0.115 g, 0.31 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 같이 수득하였다 (0.060 g, 50% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00021
실시예 6:
(2E)-N- 하이드록시 -3-[4-({[(4- 메톡시카보닐벤질 ) 옥시 ] 이미노 }- 메틸 ) 페닐 ]- 아크릴아마이드 ( ST3049 )의 제조
단계 1: ST3049의 합성을 위하여 중간체 C (2E)-3-{4-[({[4-(메톡시카보닐)벤질]옥시}-이미노)메틸]페닐}아크릴산을 트랜스 4-폼일-신남산 A (0.197 g, 1.12 mmol) 및 B O-(4-메톡시카보닐벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.292 g, 1.34 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 1에 기술된 바와 같이 수득하였다 (0.300 g, 80% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00022
단계 2: 화합물 ST3049를 중간체 C (0.124 g, 0.36 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 같이 수득하였다 (75 mg, 58% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00023
실시예 7:
(2E)-N- 하이드록시 -3-{4-[(2- 몰포린 -4- 일에톡시이미노 ) 메틸 ]- 페닐 }-아크릴- 아마이드 ( ST3050 )의 제조
단계 1: ST3050의 합성을 위하여 중간체 C (2E)-3-(4-{(E)-[(2-몰포린-4-일에톡시)이미노]메틸}-페닐)아크릴산을 트랜스 4-폼일-신남산 A (0.089 g, 0.50 mmol) 및 B 2-(2-몰포린-4-일)-O-에틸하이드록실아민 다이하이드로클로라이드 (0.081 g, 0.55 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 1에 기술된 바와 같이 수득하였다 (0.140 g, 91% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00024
단계 2: 화합물 ST3050을 중간체 C (0.140 g, 0.46 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 같이 수득하였다 (45 mg, 30% 수율); 반응 혼합물을 실시예 4에서와 같이 작업하고 정제하였다. 하이드로클로라이드로서 화합물 ST3050을 5 ml의 무수화물 THF 중에서 중간체 C (1.800 g, 5.29 mmol)와 에틸 클로로폼에이트 (607 μl, 6.35 mmol) 및 TEA (959 μl, 6.88 mmol)의 반응에 의해 수 득된 (2.000 g, 3.56 mmol, 67% 수율) (2E)-3-{4-[(2-몰포린-4-일-에톡시이미노)-메틸]-페닐}-N-트리틸옥시-아크릴아마이드의 산 가수분해 (THF 용액 내 HCl) 후에 수득하였다 (1.241 mg, 98% 수율)(문헌 [Mai A., Pezzi R. 등, J. Med . Chem. 2005, 48, 3344 및 Mai A., Pezzi R. 등, J. Med . Chem. 2003, 46, 4826)에 기술된 방법에 따라 수행함).
Figure 112008000131333-PCT00025
실시예 8:
(2E)-3-(4-{[( 벤질옥시 ) 이미노 ] 메틸 } 페닐 )-N- 하이드록시아크릴아마이드 ( ST2840 )의 제조
단계 1. ST2840을 합성하기 위하여 중간체 C (2E)-3-(4-{[(벤질옥시)이미노]메틸}페닐)아크릴산 (ST3076)을 트랜스 4-폼일-신남산 A (0.348 g, 1.97 mmol) 및 B O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.378.2 g, 2.36 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 1에 기술된 바와 같이 수득하였다 (0.54 g, 98%).
Figure 112008000131333-PCT00026
단계 2. 화합물 ST2840을 중간체 C (0.100 g, 0.36 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 같이 수득하였다 (0.080 mg, 75% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00027
실시예 9:
(2E)-N- 하이드록시 -3-(4-{[(4- 클로로벤조일 ) 하이드라조노 ]- 메틸 } 페닐 ) 아크릴아마이드 ( ST2888 )의 제조
단계 1. ST2888의 합성을 위하여 중간체 C (2E)-3-(4-{[(4-클로로벤조일)하이드라조노]-메틸}페닐)아크릴산을 5 %v/v HCl (37%)의 환류 하에서 2 ml의 EtOH 중의 트랜스 4-폼일-신남산 A (0.176 g, 1.00 mmol) 및 B 4-클로로벤조익 하이드라지드 (0.170 g, 1.00 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 1에 기술된 바와 같 이 수득하였다 (0.255 g, 78%). 5시간 동안 교반 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 여과하고 고형물을 EtOH로 세척하였다.
Figure 112008000131333-PCT00028
단계 2. 화합물 ST2888을 중간체 C (0.200 g, 0.61 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 같이 수득하였다 (0.110 g, 53% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00029
실시예 10:
(2E)-N-(2- 아미노페닐 )-3-[4-({[(4- 니트로벤질 ) 옥시 ] 이미노 }- 메틸 ) 페닐 ]- 아크릴아마이드 ( ST3070 )의 제조
단계 1: 중간체 C (2E)-3-[4-({[(4-니트로벤질)옥시]이미노}메틸)페닐]아크릴산의 합성은 실시예 3, 단계 1에 기술되었다.
단계 2: 화합물 ST3070를 3 ml의 DMF에 중간체 C (0.158 g, 0.48 mmol), PyBOP (0.276 g, 0.53 mmol), DIEA (252 μl, 1.45 mmol)를 용해시켜 수득하였고 (0.12 g, 60% 수율), 이 용액을 0.5 ml의 DMF 중의 o-페닐렌다이아민 (0.261 g, 2.42 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응이 종결되면, DMF를 감압 하에서 증류 하였고 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액 CH2Cl2/다이옥산 = 95/5).
Figure 112008000131333-PCT00030
실시예 11:
(2E)-N- 하이드록시 -3-(1H-인돌-5-일) 아크릴아마이드 ( ST2880 )의 제조
이 화합물의 제조를 위하여 일반 반응식 II를 수행하였다 (또한 문헌 [Kato, K.; Ohkawa, S.; Terao, S.; Terashita, A. I.; Nishikawa, K. J. Med . Chem . 1985, 28, 287 및 Pindur, U.; Pfeuffer, L. Monatsh. Chem. 1989, 120, 157] 참조).
단계 1. DCM (4 ml) 중의 1H-인돌-5-카브알데하이드 (0.217 g, 1.5 mmol) 및 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (0.535 g. 1.6 mmol)의 용액을 밤새 환류 하에 플라스크에서 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 용리 시스템으로서 DCM/헥산 8:2의 혼합물을 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.291 g의 메틸 (2E)-3-(1H-인돌-5-일)아크릴레이트를 수득하였다 (97% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00031
단계 2. MeOH/H2O 5:1 (10 ml) 중의 단계 1에서 수득한 중간체 메틸 (2E)-3-(1H-인돌-5-일)아크릴레이트 (255 mg, 1.27 mmol)의 용액에 고형 LiOH (532 mg, 12.7 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 HCl 1N로 산성화한 후 (pH~1) 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H2O (×3)로 세척하였고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 하에 증발시켜 0.24 g의 중간체 E (2E)-3-(1H-인돌-5-일)아크릴산를 수득하였다 (94% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00032
단계 3. 플라스크에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.379 g mg, 5.45 mmol) 및 DBU (830 mg, 5.45 mmol)를 DMF (0.5 ml)에 용해시키고 그 결과 용액을 DMF (2 ml) 중의 중간체 E (0.507 g, 2.726 mmol), HATU (1.04 g, 2.726 mmol) 및 DIEA (1.19 ml, 6.81 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응이 종결된 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하고 그 잔사를 분취 RP-HPLC (컬럼 리크로소브 RP-18, 7 μm; 용리액: H2O/CH3CN 60:40; 유량 = 10 ml/분)로 정제하여 생성물 F ST2880를 수득하였다 (0.165 g, 30%).
Figure 112008000131333-PCT00033
실시예 12:
(2E)-N- 하이드록시 -3-{3-[(2- 몰포린 -4- 일에톡시이미노 ) 메틸 ]- 페닐 }-아크릴- 아마이드 하이드로클로라이드 ( ST3576 )의 제조
단계 1. ST3576의 합성을 위하여 중간체 C (2E)-3-(3-{(E)-[(2-몰포린-4-일에톡시)이미노]메틸}-페닐)아크릴산을 트랜스 3-폼일-신남산 A (Y = CH=CH, R1 = H, R3 = H, 0.650 g, 3.69 mmol) 및 B 2-(2-몰포린-4-일)-O-에틸하이드록실아민 다이하이드로클로라이드 (0.808 g, 3.69 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 1에 기술된 바와 같이 수득하였다 (1.232 g, 98%).
Figure 112008000131333-PCT00034
트랜스 3-폼일-신남산 A (0.699 g, 3.97 mmol, 92% 수율)를 DMF (6 ml) 중의 메틸 아크릴레이트 (775 μl, 8.62 mmol), NaHCO3 (0.905 g, 10.75 mmol), nBu4NCI (1.200 g, 4.31 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.019, 0.09 mmol)와 3-아이오도벤즈알데하이드 (1.000 g, 4.31 mmol)의 반응에 의해 수득된 메틸 (2E)-3-(3-폼일페닐)아크릴레이트의 염기 가수분해 (EtOH/물 중의 과량의 NaOH = 1/1)에 의해 미리 수득하였다.
단계 2. 화합물 ST3576을 5 ml의 무수화물 THF 중에서 중간체 C (1.400 g, 4.12 mmol)와 에틸 클로로폼에이트 (472 μl, 4.94 mmol) 및 TEA (746 μl, 5.35 mmol)의 반응에 의해 수득된 (2E)-3-{3-[(2-몰포린-4-일-에톡시이미노)-메틸]-페닐}-N-트리틸옥시-아크릴아마이드 (1.500 g, 2.67 mmol, 65% 수율)의 산 가수분해에 의해 수득하였다 (0.931 mg, 98% 수율) (문헌 [Mai A., Pezzi R. 등, J. Med . Chem. 2005, 48, 3344 및 Mai A., Pezzi R. 등, J. Med . Chem. 2003, 46, 4826]에 기술된 방법에 따라 수행함).
Figure 112008000131333-PCT00035
실시예 13:
N- 하이드록시 -3-[4-({[(4- 니트로벤질 ) 옥시 ] 이미노 } 메틸 ) 페닐 ] 프로판아마이드 (ST3330)의 제조
단계 1. ST3330의 합성을 위하여 중간체 C 3-[4-({[(4-니트로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]프로판산을 3-(4-폼일페닐)프로판산 A (Y = CH2-CH2, R1 = H, R3 = H 0.160 g, 0.90 mmol) 및 B O-(4-니트로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.202 g, 0.99 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 1에 기술된 바와 같이 수득하였다 (0.230 g, 78%).
Figure 112008000131333-PCT00036
3-(4-폼일페닐)프로판산 A (Y = CH2-CH2, R1 = H, R3 = H 0.160 g, 0.90 mmol)를 DMF 중에서 Bu3N (412 μl, 1.73 mmol), Bu4NCl (0.240 g, 0.86 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.006 g, 0.03 mmol) 존재 하에서 4-브로모벤즈알데하이드 (0.160 mg, 0.86 mmol)와 아크롤레인 다이에틸 아세탈 (396 μl, 2.60 mmol)을 90℃에서 밤새 반응시켜 수득한 조 생성물로서 에틸 3-(4-폼일페닐)프로파노에이트의 산 가수분해 (1/1 물/THF 용액 중 과량의 LiOH)로부터 수득하였다 (문헌 [Battistuzzi G., Cacchi S., FabR1zi G., Bernini R. Synlett, 2003, 8, 1133]에 기술된 방법에 따라 수행함).
단계 2. 화합물 ST3330을 실온에서 DMF 중에서 중간체 C 3-[4-({[(4-니트로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]프로판산 (0.050 g, 0.15 mmol)과 HATU (0.064 g, 0.17 mmol), TEA (43 μl, 0.31 mmol) 및 o-트리틸하이드록실아민 (0.048 g, 0.17 mmol)의 반응에 의해 수득된 3-{4-[(4-니트로-벤질옥시이미노)-메틸]-페닐}-N-트리 틸옥시-프로피온아마이드 (0.054 g, 0.09 mmol, 60% 수율)의 산 가수분해에 의해 수득하였다 (0.030 g, 95% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00037
Figure 112008000131333-PCT00038
실시예 14:
(2E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{4-[(2- 몰포린 -4-일- 에톡시이미노 ) 메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아마이드 하이드로클로라이드 ( ST3573 )의 제조
단계 1: 중간체 C (2E)-3-(4-{(E)-[(2-몰포린-4-일에톡시)이미노]메틸}-페닐)아크릴산의 합성은 실시예 7, 단계 1에 기술되었다.
단계 2: 수득된 (2E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{4-[(2-몰포린-4-일-에톡시이미노)메틸]-페닐}-아크릴아마이드 (0.740 g, 57% 수율)를 9 ml의 CH2Cl2 중에서 중간체 C (1.000 g, 3.28 mmol), HATU (1.370 g, 3.61 mmol), TEA (550 μl, 3.90 mmol)의 반응에 의해 수득하였다; 이 용액을 1 ml의 CH2Cl2 중의 o-페닐렌다이아민 (0.370 g, 3.45 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응이 종결되면, CH2Cl2를 감압 하에서 증류하고 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 CH2Cl2/CH3OH/n-헥산/TEA =67/2/29/2).
Figure 112008000131333-PCT00039
Figure 112008000131333-PCT00040
화합물 ST3573을 (2E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{4-[(2-몰포린-4-일-에톡시이미노)메틸]-페닐}-아크릴아마이드 (0.740 g, 1.88 mmol)의 다이옥산 중에서 HCl 4.0 M로의 산성화 후에 수득하였다 (0.660 g, 1.69 mmol, 90% 수율).
실시예 15:
(2E)-N- 머캅토 -3-{4-[(4-니트로- 벤질옥시이미노 )- 메틸 ]- 페닐 }- 아크릴아마이드 (ST3605)의 제조
단계 1. 중간체 C (2E)-3-[4-({[(4-니트로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]아크릴산 (ST3075)의 합성은 실시예 3, 단계 1에 기술되었다.
단계 2. 화합물 (2E)-3-{4-[(4-니트로-벤질옥시이미노)-메틸]-페닐}-N-트리 틸설파닐-아크릴아마이드를 실온에서 무수화물 DCM 중에서 중간체 C (2E)-3-[4-({[(4-니트로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]아크릴산 (ST3075, 0.100 g, 0.31 mmol)과 SOCl2 (34 μl, 0.46 mmol), DIEA (236 μl, 1.38 mmol) 및 트리페닐메탄설펜아마이드 (0.098 g, 0.14 mmol)의 반응에 의해 수득하였다 (0.050 g, 0.08 mmol, 26% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00041
Figure 112008000131333-PCT00042
화합물 ST3605를 (2E)-3-{4-[(4-니트로-벤질옥시이미노)-메틸]-페닐}-N-트리틸설파닐-아크릴아마이드의 비-최적화 탈보호 후에 수득하였다 (0.006 g, 20% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00043
실시예 16:
N- 하이드록시 -3-{4-[(E)-{[(4- 니트로벤질 ) 옥시 ] 이미노 } 메틸 ] 페닐 }- 프로프 -2- 인아마 이드 ( ST3618 )의 제조
ST3618 합성은 p-폼일페닐프로피올산 A를 출발물질로 하여 대응하는 중간체 C (3-[4-({[(4-니트로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]프로피올산)의 제조에 의해, 일반 반응식 I에 따라 달성될 수 있다. 이 중간체는 Pd-촉매의 존재 하에서 프로피올산과 4-아이오도-벤즈알데하이드의 반응에 의해 수득될 수 있다. 그러나, 낮은 수율 및 메틸 에스테르를 출발물질로 하는 하이드록사메이트 기의 연속적인 형성으로 인해, 중간체로서 메틸 3-(4-폼일페닐)프로피올레이트를 직접적으로 합성하는 것이 바람직하다 (문헌 [Eckert T. and lpaktschi R. in Synt . Comm. 1998, 28, 327]에 기재된 방법에 따라 수행함).
단계 1. ST3618의 합성을 위하여 메틸 3-[4-({[(4-니트로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]프로피올레이트를 메틸 3-(4-폼일페닐)프로피올레이트 (0.180 g, 1.00 mmol) 및 B O-(4-니트로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.202 g, 1.00 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 1에 기술된 바와 같이 수득하였다 (0.325 g, 96%).
메틸 3-(4-폼일페닐)프로피올레이트 (0.460 g, 2.43 mmol, 80% 수율)를 65℃에서 THF 중의 K2CO3 (0.846 g, 6.04 mmol), CuI (0.022 g, 0.12 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.042 g, 0.06 mmol)의 존재 하에 4-아이오도벤즈알데하이드 (0.700 mg, 3.02 mmol)와 메틸프로피올레이트 (1.013 g, 12.06 mmol)의 반응에 의해 수득하였다. 12시간 후에 THF를 진공 하에서 증발시키고 그 잔사를 Et2O/H2O로 추출하 였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2. 화합물 ST3618을 -78℃에서 2시간 동안 메틸 3-[4-({[(4-니트로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]프로피올레이트 (0.150 g, 0.44 mmol)와 THF (1.0 ml, 0.44 mmol) 중의 비스-(트리메틸실일)-나트리우마아미드 1.0 M, 및 THF 중의 O-테트라하이드로피라닐하이드록실아민 (0.052 g, 0.44 mmol)과의 반응에 의해 수득된 3-{4-[(4-니트로-벤질옥시이미노)-메틸]-페닐}-N-테트라하이드로피라닐-프로피올아마이드 (0.150 g, 0.44 mmol, 35% 수율)의 산 가수분해 후에 수득하였다 (0.007 g, 60% 수율).
Figure 112008000131333-PCT00044
약어 목록:
AcCN 아세토나이트릴
AcOEt 에틸 아세테이트
DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운테크-7-엔
DCC 다이사이클로엑실카보다이이미드
DCM 다이클로로메탄
DIEA N,N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DMF 다이메틸폼아마이드
DMSO 다이메틸설폭사이드
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
MeOH 메탄올
NMM N-메틸몰포린
RP-HPLC 역상-HPLC
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
생물학적 결과
세포독성 결과
세포 성장에 대한 화합물의 효과를 조사하기 위하여, NB4 인간 전골수구성 백혈병, NCI-H460 비-소세포 암종 세포 및 HCT-116 인간 결장 암종 세포를 사용하였다. NB4 및 NCI-H460 종양 세포는 10% 소 태아 혈청 (GIBCO)을 포함하는 RPMI 1640에서 배양하였고, HCT-116 종양 세포는 10% 소 태아 혈청 (GIBCO)을 포함하는 맥코이 (McCoy's) 5A에서 배양하였다.
종양 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트 (코닝)에 약 10% 융합성으로 접종하고 적어도 24시간 동안 부착시키고 회수한 채로 두었다. 약물의 IC50 값 (50% 세 포 생존을 저해하는 농도)을 측정하기 위하여 각 웰에 약물의 농도를 달리하여 첨가하였다. 상기 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 배양하였다, 상기 처리 후반에, 현탁액 상태의 NB4 종양 세포에 대해서, 하기와 같은 과정을 수행하였다: 상기 플레이트를 1600 ×g에서 10분간 원심분리하여 배지 배양물을 제거하고 상등액을 제거하였다. 250 μl PBS를 첨가하고, 상기 플레이트를 1600 ×g에서 10분간 원심분리하였고, 상등액을 제거하였다. 10% FCS를 포함하는 200 μl/웰의 배지 배양물 RPMI 1640을 상기 플레이트에 첨가하고 37℃에서 추가로 48시간 동안 배양하였다. 상기 플레이트를 다시 1600 ×g에서 10분간 원심분리하고, 배지 배양물을 제거한 후 200 μl PBS 및 50 μl의 냉각 80% TCA를 첨가하였다. 상기 플레이트를 적어도 1시간 동안 얼음 중에서 보관하였다. TCA를 제거한 후, 상기 플레이트를 증류수에 담가 3회 세척하였고 종이 위에서 4O℃에서 5분간 건조시켰다. 그 후에 1% 아세트산 중의 200 μl의 0.4% 설포로다민 B를 첨가하였다. 상기 플레이트를 추가로 30분간 실온에서 방치하였다. 설포로다민 B를 제거하고, 상기 플레이트를 1% 아세트산에 3회 담가 세척한 후, 이들을 종이 위에서 4O℃에서 5분간 건조시켰다. 그 후에 200 μl 트리스 10 mM를 첨가하고, 상기 플레이트를 20분간 교반 하에서 보관하였다. 생존 세포를 540 nm에서 멀티스캔 분광 형광계 (Multiskan spectrofluorimeter)를 이용하여 광학 밀도로서 결정하였다. 부착 상태의 종양 세포 (NCI-H460 및 HCT-116)에 대해서는, 처리 후반에 원심분리 없이 상기 플레이트를 상등액의 제거 및 PBS의 3회 첨가로 세척하는 것을 제외하고는, 상기에 언급된 바와 같은 과정을 수행하였다. 또한 분석 마지막 날에 상등액을 원심분리 없이 제 거하였다.
사멸된 세포의 양은 대조군 배양과 비교하여 설포로다민 B 결합에 있어 백분율 감소로서 계산되었다. IC50 값 (50%의 세포 생존을 저해하는 농도)은 "올핏 (ALLFIT)" 프로그램으로 계산하였다. 표 1에서, NB4 종양 세포에 대해 평가된 세포독성은 IC50 값이 0.6 내지 0.8 μM 범위를 갖기 때문에 일부 화합물들 (ST2840, ST2986, ST2987, ST3049, ST2888)이 가장 강력한 것으로 나타났다. 분자 ST2984, ST3050, ST2880, ST3330, ST3576과 이어서 ST2985 및 ST2983이 약간 덜 효과적이었다 (IC50 값이 1.4 내지 2.9 μM 범위임). NCI-H460 종양 세포의 생존에 대한 효과와 관련하여, 모든 화합물들이 NB4 종양 세포에 대해서보다 덜 강력하였다 (IC50 값이 1.6 내지 7.7 μM 범위임). 이 경우에, 미미한 세포독성 효과를 나타내는 분자들은 ST2985, ST2983, ST3330, ST3576 및 ST2880이었다. HCT-116에 대해서 앞서 언급된 화합물들의 세포독성은 유사하였다 (IC50 = 1.2 내지 4.0 μM). ST3070, ST3075, ST3076 및 ST3573과 관련하여, IC50이 NB4, NCI-H460 및 HCT-116에 대해 8.9 μM 내지 20 μM 범위로 계산되었기 때문에 이들 화합물들은 생존 세포들에 대해 미미한 억제 활성을 나타내었다. 하기 표 1은 NB4, NCI-H460 및 HCT-116에 대한 서로 다른 화합물의 세포독성을 나타낸 결과이다.
Figure 112008000131333-PCT00045

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112008000131333-PCT00046
    상기에서, n은 0 또는 1이고;
    - n이 0이면, A는 일가 기이고 OH, NH-OG, 하기 기로 구성된 그룹으로부터 선택되고
    Figure 112008000131333-PCT00047
    여기서 G 및 G'는 동일하거나 다르고 H, 글리코실 또는 아세틸이고;
    - n이 1이면, A는 NH-S-S-NH 및 CH2-S-S-CH2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이가 기이고;
    Y는 HC=CH, FC=CF, FC=CH, CH=CF, CH2-CH2 및 C≡C 중에서 선택되고;
    R은 하기 기이고:
    Figure 112008000131333-PCT00048
    여기서 X는 O 또는 NH이고;
    R은 하기 기이고:
    Figure 112008000131333-PCT00049
    Z는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
    > H;
    > (C6-C12) 아릴 또는 니트로, 할로겐, (C1-C4) 알콕시카보닐, 하이드록실 또는 아미노로 치환된 (C6-C12) 아릴;
    > (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐;
    > (C6-C12) 아릴-(CH2)n', 여기서 아릴은 니트로 할로겐, (C1-C4) 알콕시카보닐, 하이드록실 또는 아미노로 치환됨; 여기서 n' = 0-3;
    > (C6-C12) 아릴-CO, 여기서 아릴은 니트로 할로겐 (C1-C4) 알콕시카보닐, 하이드록시, 아미노로 치환됨; 및
    > (C3-C6) 헤테로사이클일-(C1-C4) 알킬, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 CH2가 O, S, NH로 치환됨;
    R1이 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
    > H;
    > NH2;
    > (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐;
    > NH-(C2-C4) 알키닐;
    > NO2;
    > (C2-C4) 알키닐;
    > 할로겐;
    > (C6-C12) 아릴;
    > (C6-C12) 아릴-(C2-C4) 알키닐렌; 및
    > (C3-C6) 헤테로사이클일-(C2-C4) 알키닐렌, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 CH2가 O, S, NH로 치환됨;
    또는:
    함께 방향족 기를 취하는, R 및 R1은 하기 화학식을 갖는 다환식 기를 형성하고:
    Figure 112008000131333-PCT00050
    R2는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
    > H;
    > (C6-C12) 아릴 또는 니트로, 할로겐, (C1-C4) 알콕시카보닐, 하이드록실 또는 아미노로 치환된 (C6-C12) 아릴;
    > (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐;
    > (C6-C12) 아릴-(CH2)n", 여기서 아릴은 니트로 할로겐, (C1-C4) 알콕시카보닐, 하이드록실 또는 아미노로 치환됨, 여기서 n" = 0-3;
    > (C6-C12) 아릴-CO, 여기서 아릴은 니트로 할로겐 (C1-C4); 알콕시카보닐, 하이드록시, 아미노로 치환됨; 및
    > (C3-C6) 헤테로사이클일-(C1-C3) 알킬렌, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 CH2가 O, S, NH로 치환됨;
    R3는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
    > H;
    > (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐;
    > (C1-C4) 알킬-NH;
    > (C1-C4)-알킬-(C3-C6)-헤테로사이클일렌, 여기서 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 CH2는 O, S, NH로 치환됨;
    > (C6-C12) 아릴; 및
    > (C3-C6) 헤테로아릴, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 CH는 O, S, NH로 치환됨;
    R4는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
    > H;
    > (C1-C4) 알킬;
    > (C6-C12) 아릴;
    > (C6-C12) 아릴-(C1-C4) 알키닐렌;
    > (C2-C4) 알카노일; 및
    > -(C6-C12) 아릴-CO;
    R5는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택됨:
    > H;
    > 선형 또는 분지상의 (C1-C4) 알킬;
    > 선형 또는 분지상의 (C2-C4) 알케닐; 및
    > OR6, 여기서 R6는 H, (C1-C4) 알킬, 메실, 토실, (C1-C4) 알카노일임.
  2. 제1항에 있어서, A가 OH 또는 NHOG이고, 여기서 G가 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 기 HC=CH인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1, R3, R4 및 R5가 H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물: H; -(C6-C12) 아릴; -(C6-C12) 아릴-(CH2)n, 여기서 아릴이 니트로, 할로겐, (C1-C4) 알콕시카보닐로 치환됨; -(C6-C12) 아릴-CO; 및 (C3-C6) 헤테로사이클일-(C1-C3) 알킬렌, 여기서 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 CH2가 NH로 치환됨.
  6. 제1항에 있어서, n이 2인 화합물.
  7. 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 청구항 1의 화학식 (I)의 화합물:
    (2E)-N-하이드록시-3-(4-{[(알릴옥시)이미노]메틸}페닐)아크릴아마이드;
    (2E)-N-하이드록시-3-{4-[(페녹시이미노)메틸]페닐}아크릴아마이드;
    (2E)-N-하이드록시-3-[4-({[(4-니트로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]아크릴아마이드;
    (2E)-N-하이드록시-3-{4-[(하이드록시이미노)메틸]페닐}아크릴아마이드;
    (2E)-N-하이드록시-3-[4-({[(펜타플루오로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]-아크릴-아마이드;
    (2E)-N-하이드록시-3-[4-({[(4-메톡시카보닐벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]-아크릴아마이드;
    (2E)-N-하이드록시-3-{4-[(2-몰포린-4-일에톡시이미노)메틸]-페닐}-아크릴-아마이드;
    (2E)-3-(4-{[(벤질옥시)이미노]메틸}페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드;
    (2E)-N-하이드록시-3-(4-{[(4-클로로벤조일)하이드라조노]-메틸}페닐)아크릴아마이드;
    (2E)-N-(2-아미노페닐)-3-[4-({[(4-니트로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]-아크릴아마이드;
    (2E)-N-하이드록시-3-(1H-인돌-5-일)아크릴아마이드;
    (2E)-3-[4-((E)-{[(4-니트로벤질)옥시]이미노}메틸)페닐]아크릴산;
    (2E)-3-(4-{[(벤질옥시)이미노]메틸}페닐)아크릴산;
    (2E)-N-하이드록시-3-{3-[(2-몰포린-4-일에톡시이미노)메틸]-페닐}-아크릴-아마이드 하이드로클로라이드;
    N-하이드록시-3-[4-({[(4-니트로벤질)옥시]이미노}-메틸)페닐]프로판아마이드;
    (2E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{4-[(2-몰포린-4-일-에톡시이미노)메틸]-페닐}-아크릴아마이드 하이드로클로라이드; 및
    (2E)-N-머캅토-3-{4-[(4-니트로-벤질옥시이미노)-메틸]-페닐}-아크릴아마이드.
  8. 약물로서, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항의 화합물.
  9. 4-폼일-신남산 또는 3-(4-폼일페닐)프로판산 유도체를 하이드록실아민 유도체와 반응시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
  10. 항종양 활성을 갖는 약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항 의 화합물의 용도.
  11. 종양이 그의 치료를 위해 이전에 사용된 항종양 약물에 대해 약물 내성을 나타내고, 화학식 (I)의 화합물이 상기 약물-내성 종양에 대해 화학감작 효과를 나타내는, 종양 병리의 치료용 약품의 제조를 위한 제1항 내지 제7항의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 종양이 육종, 암종, 암양종, 골 종양, 신경내분비 종양, 림프 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 골수성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 거대모구성 백혈병 및 호지킨 병으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 용도.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하나 이상의 공지된 항종양 제제와 병용되는 용도.
  14. 제13항에 있어서, 상기 공지된 항종양 제제가 올-트랜스 레티노산인 용도.
  15. 활성 성분으로 제1항 내지 제7항의 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물과, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 종양 병리의 치료를 위한 약학 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 종양이 그의 치료를 위해 이전에 사용된 항종양 약물에 대해 약물 내성을 나타내고, 화학식 (I)의 화합물이 상기 약물-내성 종양에 대해 화학감작 효과를 나타내는, 종양 병리의 치료를 위한 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 종양 병리가 육종, 암종, 암양종, 골 종양, 신경내분비 종양, 림프 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 골수성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 거대모구성 백혈병 및 호지킨 병으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  19. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하나 이상의 공 지된 항종양 제제와 병용되어 투여되는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 공지된 항종양 제제가 알킬화제, 국소이성화제 억제제, 항튜불린 제제, 중격 화합물, 삽입성 화합물, 항 대사물, 빈카 알칼로이드와 같은 천연 생성물, 에피포도필로톡신, 항생제, 효소, 탁산, 및 세포분화 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 세포분화 항종양 화합물이 올-트랜스 레티노산인 조성물.
  22. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항의 화합물(들)을 적합한 부형제(들) 및/또는 희석제(들)과 혼합하는 것을 포함하는, 제15항 내지 제21항 중의 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
  23. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 제10항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 질환을 앓고 있는 포 유동물을 치료하는 방법.
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