CN110845425A - 一种酞嗪衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种酞嗪衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学领域，本发明制备得到的酞嗪衍生物是良好的PARP和HDAC双靶点抑制剂。本发明采用药物拼合原理的设计方法，将上市药物奥拉帕尼(PARP抑制剂)的基本功能团保留，同时在其尾部引入与HDAC蛋白作用的功能团结构，使得设计的全新化合物可以同时抑制PARP及HDAC，能够同时发挥两种抑制剂的优点并充分发挥两者的联合效应，获得低毒、高效的靶向抗肿瘤抑制剂，开发所述酞嗪衍生物在预防和/或治疗与PARP、HDAC相关的疾病的药物中的用途，极具应用价值。

Description

一种酞嗪衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种酞嗪衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤是直接威胁人类生命的一种严重疾病。在我国，癌症的发病率仅次于心脑血管疾病，是一种发病率极高的疾病。而且癌症的发病率和死亡率每年仍在不断增长。肿瘤治疗是世界性的难题，传统的细胞毒性的抗肿瘤药物缺乏确定的靶标，因而经常产生严重的毒副作用。近年来全球抗肿瘤药物的研发已经由传统细胞毒性药物转向具有明确靶点的高效、低毒的抗肿瘤新药开发。其中基于表观遗传学的靶向抗肿瘤新药的发展，已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要方向。
组蛋白与非组蛋白的乙酰化水平在基因翻译、微管结构和功能、细胞周期等方面起着重要作用。细胞的乙酰化水平在组蛋白乙酰化转移酶(histone acetylase，HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)的控制下处于平衡状态。组蛋白的乙酰化和去乙酰化水平是基因表达调控最重要的驱动力。HAT调节组蛋白的乙酰化水平而产生核小体的松弛状态改变翻译活性；HDAC产生去乙酰化作用，导致染色体聚集，翻译被抑制。HDAC的过度表达已经在包括骨髓瘤细胞在内的大多数肿瘤细胞中被发现。HDAC抑制剂通过改变细胞内乙酰化水平，从而在调节基因的翻译过程、抑制细胞生长、诱发细胞凋亡或分化、抑制肿瘤细胞血管再生等方面产生抗肿瘤的活性。此外，抑制HDAC的活性还可以改变p53、E2F、微管、Hsp90等一系列蛋白质的活性。这些蛋白同样也是抗肿瘤药物的作用靶点。因此，HDAC抑制剂作为抗肿瘤药已经成为了当前的研究热点。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白是一个大家族至少包含17名成员，其涉及许多细胞过程，包括DNA损伤反应、染色质重塑、细胞周期调节和细胞死亡。PARP的异常表达与癌症、氧化应激、炎症和代谢疾病有关。由于PARP抑制剂可以抑制DNA损伤修复并使肿瘤细胞对DNA损伤剂敏感，PARP长期以来一直是具有吸引力的抗肿瘤药物靶点
癌症作为一种复杂的、受多基因调控的恶性疾病，它的发生发展受到多种信号通路的调控。但是单靶点的抗肿瘤药物常常不能完全杀灭肿瘤细胞，并在用药一段时间后极易产生耐药性，因此，“鸡尾酒疗法”的出现在一定程度上解决了药物的耐药问题，但同时也带来了不容忽视的联合用药所产生的缺点。譬如，复杂的药代动力学特性、难以预测的不良反应、极易发生的药物之间的相互作用等。值得注意的是，设计一个可以同时作用于两个或者多个靶点的小分子化合物已经成为当今抗肿瘤药物的重要趋势。HDAC和PARP作为抗肿瘤领域重要的靶标，我们期望设计合成HDAC/PARP双靶点抑制剂，能够同时发挥两种抑制剂的优点并充分发挥两者的联合效应，获得低毒、高效的靶向抗肿瘤抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酞嗪衍生物及其制备方法和应用，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种酞嗪衍生物，结构式如下：
Figure BDA0002264573610000021
式中：
R1选自
Figure BDA0002264573610000022
其中n1-n6表示0-3个碳原子；n7和n8表示0-7个碳原子；
R2选自氢原子、卤素、烷基；
R3选自氢原子、卤素、烷基；
R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基；
R5选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基；
其中m为0、1、2、3或4；
其中X为-CH2-、-CH2CH2-、-CHF-、-CHCl-、-CHBr-、-CHI-、-O-、-S-。
作为优选的技术方案，所述酞嗪衍生物为：
N-(4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)苄基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物1)；
N-((4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)环己基)甲基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物2)；
N-(6-((2-氨基苯基)氨基)-6-氧代己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物3)；
N-(2-氨基苯基)-1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺(化合物4)；
N-(5-((2-氨基苯基)氨基)-5-氧代戊基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物5)；
N-(4-((2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酰基)苄基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物6)；
N-((4-((2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酰基)环己基)甲基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物7)；
N-(6-((2-氨基-4-氟苯基)氨基)-6-氧代己基)-2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物8)；
或N-(6-((2-氨基-5-氟苯基)氨基)-6-氧代己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物9)中的一种。
本发明的另一个目的是提供上述所述的酞嗪衍生物的制备方法，化学反应式如下：
Figure BDA0002264573610000031
其中：R1的定义同前，中间体1为邻苯二胺；中间体2通过如下制备方法制得：
Figure BDA0002264573610000042
需要说明的是，上述简写对应的具体物质如下：
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBT：1-羟基苯并三唑；HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DCM：二氯甲烷；TFA：三氟乙酸。
本发明的第三个目的是提供上述所述的酞嗪衍生物在预防和/或治疗与PARP、HDAC相关的疾病的药物中的用途。
作为优选的技术方案，所述与PARP、HDAC相关的疾病包括恶性肿瘤。
作为优选的技术方案，所述酞嗪衍生物以其药学上可接受的盐的形式存在于药物中。术语“药学上可接受的盐”指出化合物与酸所形成的适合用作药物的盐，包括无机盐和有机盐。适合形成盐的酸包括：盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、杏仁酸、苹果酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明制备得到的酞嗪衍生物是良好的PARP和HDAC双靶点抑制剂，本发明采用药物拼合原理的设计方法，将上市药物奥拉帕尼(PARP抑制剂)的基本功能团保留，同时在其尾部引入与HDAC蛋白作用的功能团结构，使得设计的全新化合物可以同时抑制PARP及HDAC，发挥两种抑制剂的优点并充分发挥两者的联合效应，获得低毒、高效的靶向抗肿瘤抑制剂，具有开发为抗肿瘤药物的潜能。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
N-(4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)苄基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物1)的制备：
Figure BDA0002264573610000051
步骤一：4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯的合成
将1g 4-(氨基甲基)苯甲酸(0.0066mol)溶于20ml甲醇中，冰浴下搅拌5mins。缓慢滴加0.71ml氯化亚砜，滴毕，冰浴下搅拌10mins后升温至60℃，回流搅拌过夜。TLC监测反应完毕后，减压蒸除甲醇，干燥后得白色固体0.98g，收率90.5％，产物直接用于步骤二。
步骤二：4-((2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将0.5g 2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(0.0017mol)、0.35g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0065mol)和0.25g 1-羟基苯并三唑(0.0065mol)溶10ml N，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌30mins。缓慢滴加0.23ml三乙胺(0.0017mol)，然后加入0.33g 4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(0.002ml)，室温下反应过夜。TLC监测反应完毕后，加入水和乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得白色固体0.5g，收率66.9％，产物直接用于步骤三。
步骤三：4-((2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸的合成
将0.5g 4-((2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.0011ml)溶于5ml甲醇和5ml水的混合溶液中，加入0.161g氢氧化锂(0.0038mol),室温反应过夜。反应完毕后，减压蒸除甲醇，稀盐酸调节pH至4-5，有白色固体析出，抽滤并干燥得白色固体0.42g，收率86.8％，产物直接用于步骤四。
步骤四：N-(4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)苄基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺的合成
将0.2g 4-((2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸(0.464mmol)和0.21g O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.554mmol)溶于8ml无水DMF，搅拌下滴加0.077ml三乙胺(0.557mmol)，然后加入0.06g邻苯二胺(0.556mmol),室温下反应过夜。TLC监测反应完毕后，加入水和乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得白色固体0.05g，收率20.8％。m.p.208℃-210℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.59(s,1H),9.61(s,1H),8.92(s,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(t,J＝9.7Hz,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,2H),7.88(t,J＝7.6Hz,1H),7.81(t,J＝7.4Hz,1H),7.60(d,J＝4.8Hz,1H),7.50–7.44(m,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.26–7.19(m,1H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H),6.95(t,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝7.8Hz,1H),6.58(t,J＝7.3Hz,1H),4.88(s,2H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),4.33(s,2H).HRMS(ESI-TOF):m/z 522.1992[M+H]+；calcd for C30H25FN5O3 +[M+H]+522.1936.
实施例2
N-((4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)环己基)甲基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物2)
Figure BDA0002264573610000072
按照化合物1的制备方法，用凝血酸替代4-(氨基甲基)苯甲酸，其余操作相同。产品为白色固体。m.p.243℃-246℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.56(s,1H),8.98(s,1H),8.27–8.17(m,2H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(t,J＝7.6Hz,1H),7.81(t,J＝7.5Hz,1H),7.51(d,J＝5.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.20–7.11(m,2H),6.86(t,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),6.51(t,J＝7.5Hz,1H),4.75(s,2H),4.31(s,2H),3.09(t,J＝6.1Hz,2H),2.30(t,J＝12.0Hz,1H),1.86(d,J＝12.1Hz,2H),1.79(d,J＝11.8Hz,2H),1.49(s,1H),1.44–1.33(m,2H),0.97(q,J＝11.7Hz,2H).HRMS(ESI-TOF):m/z 528.2435[M+H]+；calcd for C30H31FN5O3 +[M+H]+528.2405.
实施例3
N-(6-((2-氨基苯基)氨基)-6-氧代己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物3)
Figure BDA0002264573610000071
按照化合物1的制备方法，用6-氨基己酸替代4-(氨基甲基)苯甲酸，其余操作相同。产品为棕黄色固体。m.p.104℃-106℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.61(s,1H),9.11(s,1H),8.35–8.18(m,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(t,J＝7.2Hz,1H),7.81(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝10.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.14(dt,J＝35.8,18.7Hz,2H),6.85(t,J＝7.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),6.49(t,J＝7.0Hz,1H),4.30(s,2H),3.20(d,J＝5.5Hz,2H),2.29(t,J＝7.0Hz,2H),1.58(d,J＝6.8Hz,2H),1.50(s,2H),1.32(s,2H).HRMS(ESI-TOF):m/z 502.2269[M+H]+；calcd for C28H29FN5O3 +[M+H]+502.2249.
实施例4
N-(2-氨基苯基)-1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺(化合物4)
Figure BDA0002264573610000081
按照化合物1的制备方法，用4-哌啶甲酸替代4-(氨基甲基)苯甲酸，其余操作相同。产品为棕黄色固体。m.p.143℃-146℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.60(s,1H),9.15(s,1H),8.23(s,1H),7.97(s,1H),7.88(s,1H),7.81(s,1H),7.39(s,2H),7.21(s,1H),7.12(s,1H),6.87(s,1H),6.70(s,1H),6.52(s,1H),4.32(s,2H),3.05(s,1H),2.85(d,J＝23.6Hz,1H),2.67(s,1H),1.96(t,J＝32.1Hz,2H),1.73(s,1H),1.51(s,2H),1.15(s,1H).HRMS(ESI-TOF):m/z 500.2138[M+H]+；calcd for C28H27FN5O3 +[M+H]+500.2092.
实施例5
N-(5-((2-氨基苯基)氨基)-5-氧代戊基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物5)
Figure BDA0002264573610000082
按照化合物1的制备方法，用5氨基戊酸替代4-(氨基甲基)苯甲酸，其余操作相同。产品为棕黄色固体。m.p.118℃-121℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.58(s,1H),9.08(s,1H),8.29(s,1H),8.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(dd,J＝21.1,14.0Hz,1H),7.80(t,J＝7.5Hz,1H),7.53(d,J＝5.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.23–7.08(m,2H),6.86(t,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),6.51(t,J＝7.5Hz,1H),4.80(s,2H),4.30(s,2H),3.23(dd,J＝12.8,6.5Hz,2H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),1.68–1.44(m,4H).HRMS(ESI-TOF):m/z 788.2123[M+H]+；calcd for C27H27FN5O3 +[M+H]+488.2092.
实施例6
N-(4-((2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酰基)苄基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物6)
步骤一～步骤三：4-((2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸的合成
参照实施例1步骤一～步骤三：反应条件不变，产物直接用于步骤四。
步骤四：(5-氟-2-(4-((2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
4.1首先先分两步合成中间体(2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯：
(1)(4-氟-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将2.5g 4-氟-2-硝基苯胺(14.5mmol)溶于30ml四氢呋喃中，加入5.24g二碳酸二叔丁酯(25.9mmol)，常温下搅拌并慢慢加入0.4g 4-二甲氨基吡啶(3.3mmol)。TLC监测反应完毕后，减压浓缩除去四氢呋喃，加入水和乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得白色固体3.1g，收率75.6％，产物为(4-氟-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯。
(2)(2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将3.1g(4-氟-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(11.4mmol)溶于30ml甲醇中，加入0.31g钯碳，氢气气氛下搅拌过夜，TLC监测反应完毕后，抽滤除去钯碳，减压浓缩干燥得棕色2.9g，收率97％，产物为(2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯。
4.2(5-氟-2-(4-((2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将0.15g 4-((2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸(0.348mmol)和0.16g O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.422mmol)溶于8ml无水N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下滴加0.042ml三乙胺(0.416mmol)，然后加入0.095g(2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.393mmol)，室温下反应过夜。TLC监测反应完毕后，加入水和乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得白色固体0.095g，收率40.5％，产物直接用于步骤五。
步骤五：N-(4-((2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酰基)苄基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺的合成
将0.095g(5-氟-2-(4-((2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.149mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，常温下搅拌过夜，TLC监测反应完毕后，重结晶得棕色固体35mg，收率43.7％。m.p.130℃-133℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.60(s,1H),9.58(s,1H),8.92(d,J＝5.8Hz,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(t,J＝8.3Hz,2H),7.88(t,J＝7.7Hz,1H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝5.0Hz,1H),7.48–7.45(m,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.24–7.20(m,1H),7.12–7.08(m,1H),6.54(dd,J＝11.1,2.8Hz,1H),6.39–6.35(m,1H),4.49(d,J＝5.9Hz,2H),4.32(s,2H).HRMS(ESI-TOF):m/z 540.1881[M+H]+；calcd for C30H24F2N5O3 +[M+H]+540.1842.
实施例7
N-(((1r，4r)-4-((2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酰基)环己基)甲基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物7)
Figure BDA0002264573610000111
按照化合物6的制备方法，用凝血酸替代4-(氨基甲基)苯甲酸，其余操作相同。产品为棕色固体。m.p.228℃-231℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.61(s,1H),8.98(s,1H),8.28(s,1H),8.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(t,J＝7.2Hz,1H),7.81(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.21–7.12(m,1H),7.07(dd,J＝8.6,6.4Hz,1H),6.47(dd,J＝11.1,2.8Hz,1H),6.29(td,J＝8.5,2.8Hz,1H),4.31(s,2H),3.08(t,J＝6.1Hz,2H),2.27(t,J＝12.1Hz,1H),1.87(t,J＝13.7Hz,2H),1.78(d,J＝11.1Hz,2H),1.44(d,J＝38.3Hz,1H),1.41–1.29(m,2H),0.95(dd,J＝23.4,11.8Hz,2H).HRMS(ESI-TOF):m/z 546.2339[M+H]+；calcd for C30H30F2N5O3 +[M+H]+546.2311.
实施例8
N-(6-((2-氨基-4-氟苯基)氨基)-6-氧代己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物8)
按照化合物6的制备方法，用6-氨基己酸替代4-(氨基甲基)苯甲酸，其余操作相同。产品为棕色固体。m.p.92℃～94℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),9.03(s,1H),8.32–8.20(m,2H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(t,J＝7.4Hz,1H),7.81(t,J＝7.5Hz,1H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.40(d,J＝31.0Hz,1H),7.23–7.12(m,1H),7.11–7.02(m,1H),6.46(dd,J＝11.0,2.7Hz,1H),6.28(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),4.30(s,2H),3.19(d,J＝5.8Hz,2H),2.27(t,J＝7.4Hz,2H),1.63–1.54(m,2H),1.50(dd,J＝13.8,7.3Hz,2H),1.32(d,J＝7.0Hz,2H).HRMS(ESI-TOF):m/z 520.3328[M+H]+；calcd for C28H28F2N5O3 +[M+H]+520.2155.
实施例9
N-(6-((2-氨基-5-氟苯基)氨基)-6-氧代己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物9)
Figure BDA0002264573610000121
步骤一～步骤三：6-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)己酸的合成
参照实施例1步骤一～步骤三中4-((2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸的合成方法，用6-氨基己酸替代4-(氨基甲基)苯甲酸，其余操作相同。产品为白色固体，产物直接用于步骤四。
步骤四：((5-氟-2-(6-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)己酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
4.1首先先分两步合成中间体(2-氨基-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
(1)(5-氟-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将3g 5-氟-2-硝基苯胺(17.4mmol)溶于40ml四氢呋喃中，加入6.29g二碳酸二叔丁酯(30.1mmol)，常温下搅拌并慢慢加入0.48g 4-二甲氨基吡啶(3.96mmol)。TLC监测反应完毕后，减压浓缩除去四氢呋喃，加入水和乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得白色固体3.95g，收率79.6％，产物直接用于步骤(2)。
(2)(2-氨基-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将3.9g(5-氟-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(14.3mmol)溶于50ml甲醇中，加入0.4g钯碳，氢气气氛下搅拌过夜，TLC监测反应完毕后，抽滤除去钯碳，减压浓缩干燥得棕色3.7g，收率98％，产物为(2-氨基-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯。
4.2((5-氟-2-(6-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)己酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将0.2g 6-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)己酸(0.486mmol)和0.23g O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.607mmol)溶于8ml无水N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下滴加0.082ml三乙胺(0.816mmol)，然后加入0.13g(2-氨基-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.575mmol),室温下反应过夜。TLC监测反应完毕后，加入水和乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得白色固体0.09g，收率42.8％，产物直接用于步骤五。
步骤五：N-(6-((2-氨基-5-氟苯基)氨基)-6-氧代己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
将0.09g((5-氟-2-(6-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)己酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.145mmol)溶于4ml二氯甲烷中，加入0.8ml三氟乙酸，常温下搅拌过夜，TLC监测反应完毕后，重结晶得棕色固体40mg，收率56.3％。m.p.84℃～86℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),9.47(s,1H),8.26(dd,J＝19.9,10.4Hz,2H),8.01–7.91(m,1H),7.87(t,J＝7.5Hz,1H),7.83–7.76(m,1H),7.54–7.48(m,1H),7.41(d,J＝15.5Hz,1H),7.28–7.12(m,2H),6.92(s,1H),6.87(s,1H),4.30(s,2H),3.20(dd,J＝12.7,6.5Hz,2H),2.34(dd,J＝18.7,11.3Hz,2H),1.65–1.56(m,2H),1.49(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,2H).HRMS(ESI-TOF):m/z 520.3350[M+H]+；calcd forC28H28F2N5O3 +[M+H]+520.2155.
上述化合物1-9的药效学试验及结果：
PARP-1酶抑制活性实验：使用PARP-1比色分析试剂盒(购于BPS bioscience)检测化合物1-9对PARP-1的抑制活性，并使用上市药Olaparib做对照。实验步骤参考试剂盒说明书，主要包括:(a)配制1×的组蛋白包被液，以包被试剂盒96孔板；(b)配制包含PAR-1P缓冲液、PARP-1分析混合物和活化DNA的反应液，加入到测试孔中；(c)向样品测试孔中加入配制好的待测化合物(d)向测试孔中加入PARP-1，室温下反应1小时后除去反应液并以PBST洗涤三次；(e)向反应孔中加入稀释好的链霉亲和素-辣根过氧化物酶，室温孵育30分钟，之后除去反应液并以PBST洗涤三次；(f)每孔加入辣根过氧化物酶的比色底物；室温反应20分钟后，加入2M硫酸水溶液终止反应；(g)在酶标仪上测试450nm处OD值，根据OD值计算抑制率，继而拟合浓度-抑制率曲线求得IC50值。活性测试结果如表1所示。可见化合物1-9对PARP-1均具有一定抑制活性，特别是化合物3、化合物4具有和Olaparib相当的PARP-1抑制活性。
HDAC-1酶抑制活性实验：以组蛋白去乙酰化酶家族的HDAC-1为研究对象，测试化合物对组蛋白去乙酰化酶的抑制活性，每个化合物设十个浓度梯度，三个复孔，并以已上市的HDAC抑制剂Chidamide做对照。首先将化合物溶解到反应缓冲液中，之后加入一定体积的含组蛋白去乙酰化酶的缓冲溶液，室温孵育15分钟后加入胰蛋白酶和乙酰化的肽缓冲溶液作为反应底物以启动脱乙酰化反应，同时使化合物浓度和酶含量达到设定值，轻轻混合60秒后室温孵育，记录1个小时内一定激发光和发射光波长下反应的动力参数。通过和阴性对照组(无抑制剂组)比较得到化合物对酶的抑制活性，并计算得到化合物对组蛋白去乙酰化酶的半数抑制浓度(IC50)。结果如表1所示。可见化合物1-9对HDAC-1均具有一定抑制活性，特别是化合物1、化合物2、化合物3、化合物6具有和Chidamide相当的HDAC-1抑制活性。综合以上实验结果可知，化合物1-9是良好的PARP-1和HDAC-1双靶点抑制剂，具有开发为抗肿瘤药物的潜能。
表1化合物1-9的PARP酶抑制活性和HDAC酶抑制活性
Figure BDA0002264573610000151
虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。故以上所述仅为本申请的较佳实施例，并非用来限定本申请的实施范围；即凡依本申请的权利要求范围所做的各种等同变换，均为本申请权利要求的保护范围。

Claims (6)

1.一种酞嗪衍生物，其特征在于：结构式如下：
Figure FDA0002264573600000011
式中：
R1选自
Figure FDA0002264573600000012
Figure FDA0002264573600000013
其中n1-n6表示0-3个碳原子；n7和n8表示0-7个碳原子；
R2选自氢原子、卤素、烷基；
R3选自氢原子、卤素、烷基；
R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基；
R5选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基；
其中m为0、1、2、3或4；
其中X为-CH2-、-CH2CH2-、-CHF-、-CHCl-、-CHBr-、-CHI-、-O-、-S-。
2.根据权利要求1所述的酞嗪衍生物，其特征在于：所述酞嗪衍生物为：
N-(4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)苄基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-((4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)环己基)甲基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氨基苯基)氨基)-6-氧代己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-1-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(5-((2-氨基苯基)氨基)-5-氧代戊基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-((2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酰基)苄基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-((4-((2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酰基)环己基)甲基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氨基-4-氟苯基)氨基)-6-氧代己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
或N-(6-((2-氨基-5-氟苯基)氨基)-6-氧代己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺中的一种。
3.如权利要求2所述的酞嗪衍生物的制备方法，其特征在于：化学反应式如下：
其中：中间体1为邻苯二胺；中间体2通过如下制备方法制得：
Figure FDA0002264573600000022
4.如权利要求1所述的酞嗪衍生物在预防和/或治疗与PARP、HDAC相关的疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述与PARP、HDAC相关的疾病包括恶性肿瘤。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述酞嗪衍生物以其药学上可接受的盐的形式存在于药物中。
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