JP2006528988A - アルファ−4インテグリンのチオカルバメート阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防薬として有用な有機化合物、特にアルファ-4インテグリンによって媒介される症状を治療するチロシン類似体(アナログ)に関する。
インテグリンは細胞接着から遺伝子調節までの多くの細胞プロセスに関与するα/βヘテロ二量体細胞表面レセプターである。Hynes, R.O., Cell 1992, 69, 11-25;Hemler, M.E., Annu. Rev. Immunol., 1990, 8, 365-368。幾つかのインテグリンは疾病プロセスに関与しており、薬剤送達のための可能性のあるターゲットとして、広く興味が持たれている。Sharar, S.R.等, Springer Semin. Immunopathol., 1995, 16, 359-378。免疫系において、インテグリンは炎症プロセス中における白血球の輸送、接着及び浸潤に関連している。Nakajima, H等, J. Exp. Med. 1994, 179, 1145-1154。インテグリンの差次的発現により、細胞の接着特性が調節され、異なるインテグリンが異なる炎症反応に関与する。Butcher, E.C.等, Science 1996, 272, 60-66。アルファ4インテグリン(つまり、アルファ-4ベータ(α4β1)及びアルファ-4ベータ7(α4β7))は、主として単球、リンパ球、好酸球、好塩基球及びマクロファージで発現するが、好中球では発現しない。Elices, M.J.等, Cell 1990, 60, 577-584。α4インテグリンの主要なリガンドは、内皮表面タンパク質粘膜アドレシン細胞接着分子(MAdCAM)及び低親和性の血管細胞接着分子(VCAM)である。Makarem, R.等, J. Biol. Chem. 1994, 269, 4005-4011。高内皮小静脈(HEVs)の炎症部位に発現しているMAdCAM及び/又はVCAMにα4β7又はα4β1が結合すると、白血球が内皮に強固に付着し、炎症組織内に管外遊出される。Chuluyan, H.E.等, Springer Semin. Immunopathology 1995, 16, 391-404。
従って、インビボでの半減期が長い代謝に耐性があるアルファ-4インテグリン小分子阻害剤の必要性がなおも存在している。
本発明の一側面では、対応するカルバメート化合物と比較すると改善された半減期及び/又はクリアランス特性を有する代謝耐性のある次の式(I):
[上式中、
qは0又は1であり;
TはO、CHR6、NR6、S、SO、SO2、-NR6C(O)-、-C(O)NR6-であり;
Ra及びRbはそれぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、炭素環、複素環で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよいものであり;該アルキル及びアルコキシ基の1〜3の炭素原子はカルボニル、NR6、O、S、SO又はSO2で置き換えられていてもよく;又はRa及びRbはそれらが結合している窒素と共に0−4のR1置換基で置換された複素環又はヘテロアリール基を形成してもよく;
RcはH、アルキルで、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよいものであり;該アルキルの炭素原子はカルボニル、NR6、O、S、SO又はSO2で置き換えられていてもよく;
Lは-C(S)-O-又は-C(O)-S-であり;
XはO、NR5、CR1R6、S、SO又はSO2であり;
YはCH2又はpが0のときは存在せず;
ZはH又は低級アルキルであり、又はpが1のとき、Z及びYはそれらが依存する原子と共に5員飽和複素環又は部分的不飽和5員又は6員複素環を形成し;
それぞれの場合にR1は独立してヒドロキシ、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、チオール、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル及びアルコキシ基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく;及び該アルキル及びアルコキシ基の1〜3の炭素原子は場合によってはカルボニル、NR6、O、S、SO又はSO2で置換されていてもよく;該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよく;
あるいは二つのR1置換基はそれらが依存する原子と共に一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよい縮合又は架橋複素環を形成し;
それぞれの場合にR2及びR3は独立してヒドロキシ、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、チオール、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル及びアルコキシ基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、炭素環又は複素環によって置換されていてもよく;及び該アルキル基の1〜3の炭素原子はカルボニル、NR6、O、S、SO又はSO2によって置換されていてもよく;及び該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよく;
R4はH、アルキル、炭素環又は複素環であり、ここで該アルキルは炭素環又は複素環で置換されていてもよく、該アルキル、炭素環及び複素環は低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル又はアミノで置換されていてもよく;
それぞれの場合、R5は独立してH、アルキル、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく;及び該アルキル基の1〜3の炭素原子は場合によってはカルボニル、NR6、O、S、SO又はSO2で置換されていてもよく;該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてよく;
それぞれの場合、R6は独立してH、アルキル又は炭素環から選択され;
m、n、及びoはそれぞれ独立して0−4であり;
pは0又は1である]
の新規なチオカルバメートアルファ-4阻害剤及びその塩及び溶媒和物が提供される。
本発明の他の側面では、式Iの化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を含有する組成物が提供される。
本発明の他の側面では、アルファ-4インテグリンのそのリガンドへの結合相互作用によって媒介される疾患又は病状を処置する方法において、有効量の式Iの化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
「アルキル」は、特段の定義がなされない場合は、12までの炭素原子を有する分枝状又は未分枝状で飽和又は不飽和(つまり、アルケニル、アルキニル)の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「アルキルアミノ」のように他の用語の一部として使用される場合、アルキル部分は好ましくは飽和した炭化水素鎖を意味するが、しかし「アルケニルアミノ」及び「アルキニルアミノ」等の不飽和の炭化水素炭素鎖もまた含む。
アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、n-ヘプチル、3-ヘプチル、2-メチルヘキシル等が含まれる。「低級アルキル」、「C1−C4アルキル」及び「1〜4の炭素原子のアルキル」という用語は同義であり、交換可能に使用されて、メチル、エチル、1-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、1-ブチル、sec-ブチル又はt-ブチルを意味する。
「アミノ」という用語は、第1級(-NH2)、第2級(-NHR)及び第3級(-NRR)を意味する。好適な第2級及び第3級アミンはアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンである。特に好適な第2級及び第3級アミンはメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、 ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
「アミジン」という用語は-C(NH)-NHR基(ここでRはH又はアルキル又はアラルキルである)を意味する。好適なアミジンは-NH-C(NH)-NH2基である。
ここで使用される場合の「アミノ-保護基」という用語は、アミノ基をブロック又は保護するために一般的に使用される基の誘導体を意味し、反応は化合物の他の官能基で行われる。このような保護基の例には、カルバメート、アミド、アルキル及びアリール基、イミン、並びに除去すると所望のアミン基を再び生じさせる多くのN-ヘテロ原子誘導体が含まれる。これらの基の更なる例は、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, 7章;E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」、J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 5章、及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1981に見出される。「保護されたアミノ」という用語は、上述のアミノ-保護基の一つで置換されたアミノ基を意味する。
ここで使用される場合の「ヒドロキシ-保護基」という用語は、ヒドロキシ基をブロック又は保護するために一般的に使用されるヒドロキシ基の誘導体を意味し、反応は化合物の他の官能基で行われる。このような保護基の例には、テトラヒドロピラニルオキシ、アセトキシ、カルバモイルオキシ、トリフルオロ、クロロ、カルボキシ、ブロモ及びヨード基が含まれる。これらの基の更なる例は、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, 2-3章;E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」、J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 5章、及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1981に見出される。「保護されたヒドロキシ」という用語は、上述のヒドロキシ-保護基の一つで置換されたヒドロキシ基を意味する。
「製薬的に許容可能な塩」には、酸及び塩基の付加塩の双方が含まれる。「製薬的に許容可能な酸付加塩」は、フリーの塩基の生物学的効果と性質を保持し、生物学的に又は他の形で所望されないものではない塩を意味するものであり、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等から生成され、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸(maloneic acid)、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族(araliphatic)、複素環式、カルボキシル及びスルホンクラスのものから選択される。
(上式中、q、T、Ra−Rc、L、X、Y、Z、R2−R4、m、n、o、pはここに定義した通りである)を持つ化合物を提供する。
qは0又は1である。特定の実施態様では、qは0である。他の特定の実施態様では、qは1である。
TはO、CHR6、NR6、S、SO、SO2、-NR6C(O)-、-C(O)NR6-である。好適な実施態様では、TはO又は-C(O)NR6-、最も好ましくはOである。
Ra及びRbはそれぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、炭素環、複素環で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよいものである。上記アルキル及びアルコキシ基の1〜3の炭素原子は、R1に記載したものと同じように、カルボニル、NR6、O、S、SO又はSO2で置き換えられていてもよい。
Ra及びRbがそれらが依存している窒素と共に形成する好適な基は次のものである:
あるいは、Ra及びRbはそれらが依存している窒素と共に、0−4のR1置換基で置換された複素環を形成することができる。Ra及びRbによって形成される好適な複素環は次のものである:
YはCH2又はpが0のときは存在しない。好適な実施態様では、pは0であり、Yは存在しない。
ZはH又は低級アルキルであり、又はpが1のとき、Z及びYはそれらが依存する原子と共に5員飽和複素環又は部分的不飽和5員又は6員複素環を形成する。特定の実施態様では、Z及びYは共にCH2で、pは1であり、ピロリジン環を形成し、チロシン残基の回転を規制する。好適な実施態様では、ZはH又はメチルで、最も好ましくはHであり、pは0で、Yは存在しない。
それぞれの場合にR2及びR3は、独立してヒドロキシ、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、チオール、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環からなる群から選択される。
R2及びR3のアルキル及びアルコキシ基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、炭素環又は複素環によって置換されていてもよい。更に、上記アルキル基の1〜3の炭素原子は、以下のR1に記載したものと同じように、カルボニル、NR6、O、S、SO又はSO2によって置換されていてもよい。R2及びR3の炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよい。特定の実施態様では、R2はそれぞれの場合ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール又はアリールオキシである。特に好適な実施態様では、nは1であり、R2はチオカルバメート結合に隣接し、C1、I、メチル、メトキシ及びフェニルからなる群から選択される。他の特定の好適な実施態様では、nは0であり、R2は存在しない。特定の実施態様では、R3はハロゲン、ニトロ、カルボキシル又はアルキルスルホニルで、ハロゲン、ヒドロキシル又はアルコキシで置換されていてもよい。他の特定の実施態様では、R3はCl、ニトロ、カルボキシル、-NHSO2CF3、-NHC(O)CF3又は4-メチル-フェニルである。特に好適な実施態様では、oは1で、R3はアミド結合に隣接するClである。
それぞれの場合、R6は独立してH、アルキル、炭素環又は複素環である。好適な実施態様では、R6はHであり、oはそれぞれ独立して0−4である。特定の実施態様では、m及びnは共に0−1でありoは1−2である。より好ましくは、m及びnは共に0でありoは1である。pは0又は1である。好適な実施態様では、pは1であり、YはCH2であり、よって複素環、より好ましくはピロリジンを形成する。他の好適な実施態様ではpは0でありYは存在しない。
[上式中、L、Y、Z、R2−R4、n、o、pは上の定義の通りであり、m、X、R1及びR5は以下にここで定義するものである]を有する。
mは0−4、好ましくは0−2、より好ましくは0−1、最も好ましくは0である。特定の実施態様では、m及びoは共に0−1である。他の特定の実施態様では、m及びnは共に0であり、oは1である。
それぞれの場合にR1は独立してヒドロキシ、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、チオール、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環からなる群から選択される。R1の炭素環及び複素環は、一又は複数、好ましく1−3の、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよい。更に、上記アルキル基の1〜3の炭素原子(並びに任意の係留水素原子、例えばメチレン)はカルボニルC(O)、NR6、O、S、SO又はSO2で置換されていてもよい。好適な実施態様では、アルキル鎖の炭素原子を置き換えて、アルカノイル、ケトン又はアルデヒド基を形成する。他の好適な実施態様では、アルキル鎖の炭素原子をNR6で置き換えて、アミン、アミノアルキル又はモノ-もしくはジ-アルキルアミノアルキルを形成する。他の好適な実施態様では、炭素原子をOで置き換えて、アルコキシ、 アルコキシアルキル(エーテル)又はヒドロキシアルキルを形成する。他の好適な実施態様では、アルキル鎖の炭素原子をSで置き換えてアルキルチオ、チオエーテル又はチオールアルキルを形成する。他の実施態様では、アルキル鎖中の二又はそれ以上の隣接炭素原子を-NR6-C(O)-、-C(O)-NR6-、-NR6-SO、-SO-NR6-、-NR6-SO2-又は-SO2-NR6-で置き換える。好適な実施態様では、アルキル鎖中の二又はそれ以上の炭素原子を置き換えて、アミド基-NR6-C(O)-アルキル、-C(O)NR6-アルキル;又はアルキルスルホニル基-NR6-SO2-アルキル、-SO2-NR6-アルキル、-N-(SO2-アルキル)2又は-SO2-N(アルキル)2を形成する。特に好適なアルキルスルホニル基は-NH-SO2-Me、-NH-SO2-Et、-NH-SO2-Pr、-NH-SO2-iPr、-N-(SO2-Me)2及び-N-(SO2-Bu)2である。
他の実施態様では、二つのR1置換基はそれらが依存する原子と共に一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよい縮合又は架橋複素環を形成する。
隣接するR1置換基によって形成される好適な縮合複素環は、一又は複数のアルコキシで置換されていてもよい1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、好ましくは6,7-ジメトキシ置換体である。非隣接R1置換基によって形成される好適な架橋複素環は2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンであり、後者はアセチルのようなアシル基でN置換されていてもよい。
それぞれの場合、R5は独立してH、アルキル、炭素環及び複素環からなる群から選択される。R5の炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよい。R5のアルキル基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、炭素環又は複素環で置換されていてもよい。更に、上記アルキル基の1〜3の炭素原子は、R1に対して記載されたのと同じようにして、カルボニル、NR6、O、S、SO又はSO2で置換されていてもよい。特定の実施態様では、R5はH、アルキル及びアルカノイルで、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換されていてもよいものである。特に好適な実施態様では、R5はH、メチル、エチル又はアセチルであり、より好ましい実施態様ではH又はアセチルである。
本発明の化合物は、その全体が出典明示によりここに取り込まれる米国特許第6469047号に記載されたもののような商業的に入手可能な出発物質から、標準的な有機合成法に従い調製される。様々な合成スキームを用いることができるが、Lが-C(S)-O-である式Iの化合物は次のスキームに従ってチロシンエステルから出発して調製することができる。
上式中、出発チロシンエステル1を、例えば炭酸水素ナトリウムのような穏和な塩基と共にTHF中で例えば塩化アシル2のようなアシルハロゲン化物又はアシル無水物と反応させて中間体3を得る。ついで、中間体3をジイソプロピルエチルアミンと共にメチレンジクロリド中でチオホスゲンと反応させて、チオクロロギ酸エステル4を得て、これをメチレンジクロリド及びジヨードプロピルエチルアミン中でアミン5と反応させて、チオカルバメート6エステルを得る。エステルのカルボン酸への転換は、水酸化リチウム、ナトリウム、又はカリウムのような水酸化アルカリ金属での鹸化によって容易に実施される。出発のチロシン、アシル塩化物中間体2及びアミン中間体3は何れも商業的に入手できるか又は確立された合成法を用いて商業的に入手できる出発材料から調製される。
このスキームでは、Rは反応条件下で非反応性である任意の適切な基でありうる。適切なR基の例には、置換及び未置換アルキル、アリール、アリールアルキル等々が含まれる。ついで、本発明の更なる化合物はフェニルヒドロキシ基を活性化チオカルボニルでアシル化してここに記載するチオカルバメートを形成することにより調製することができる。
この反応式において、a=DIPCcat./DMAP;b=20%ピペリジン/DMA又はDMF;c=置換安息香酸/HBTU又は他のアミドカップリング剤/TEA又は他の弱塩基;d=第1級又は第2級アミン;e=TFA/トリエチルシラン等。
オルト-クロロ安息香酸(2mmol)又は他の置換された安息香酸を、20mLのDMAにHBTU(2mmol)又は他の適切な活性剤が入ったものと混合し、既に洗浄しておいた樹脂を添加する。N-メチルモルホリン又はトリエチルアミン(4mmol)を添加し、混合物に30分間窒素をスパージする。その樹脂をジクロロメタンで洗浄し、20mLのDMA中の2mmolのチオホスゲン及び0.05mmolのDMAPで1時間処理する。過剰の試薬を洗浄して除去し、20mLのジクロロメタンに2mmolのモルホリン又は他の置換アミンRaRb-NHが入ったものを添加する。混合物を室温で一晩スパージし、ジクロロメタンで洗浄する。
5%のトリエチルシランを含有するTFAによる処理を1時間行うと、粗生成物が得られる。粗物質を、2:1のH2O/CH3CN100mLと共に5分撹拌することにより樹脂から抽出し、濾過して樹脂を除去する。粗濾液を凍結乾燥し、分取用逆相C18HPLC(CH3CN/H2O勾配、0.1%TFA)により精製し、精製物質を得る。純粋な分画を、エレクトロスプレーイオン化質量分析(Sciex API100)及びプロトンNMRにより特徴付け、所定の乾燥度になるまで凍結乾燥し、生物学的アッセイの直前に10mMのDMSOに再懸濁させる。0.5mMでの連続希釈物をELISAフォーマットアッセイに滴定し、ついで各化合物のIC50を測定することができる。
典型的には、100mmolの(L)-チロシン又は同様のチロシン類似体を500mLのTHF/H2O(1:1)に溶解し、300mmolの炭酸水素ナトリウム、続いて110mmol(1.1当量)の適切な塩化ベンゾイル又は一般構造A-COClの無水物を添加する。溶液を室温で1時間撹拌する。混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮し、1NのHClによりpH<3まで酸性化する。酸性化した溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaClで洗浄し、乾固するまで蒸発させる。酢酸エチル/ヘキサンから粗物質を結晶化させると、分析用HPLCにより測定して純粋な化合物が生成される。
適切な塩化ベンゾイル又は無水物が入手できない場合は、対応する置換安息香酸(100mmol)を、HBTU又は他のアミドカップリング試薬と組み合わせて使用する。この経路を使用するならば、100mmolの(L)-チロシン又は同様のチロシン類似体を250mLのジメチルホルムアミドに溶解させる。別の容器において、DMFに適切な安息香酸(110mmol)が入ったものを、110mmolのHBTU又は他のアミドカップリング剤、及び300mmolのトリエチルアミン又は他の弱塩基(NMM、DIPEA等)と混合する。混合物を10分間放置し、次に一回でチロシンを添加する。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を高真空下で濃縮し、酢酸エチルに再懸濁させる。懸濁液を1NのHCl、水、飽和NaClで洗浄し、乾固するまで蒸発させる。結晶化により純粋な化合物が生成される。
チオクロロギ酸エステル中間体(1mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、2mmolのモルホリン又は他の有機アミンを添加する。反応物を室温で1時間撹拌し、蒸発乾固させる。残留物を1:1のアセトニトリル/水中に溶解させ、チオカルバメートエステル生成物を逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸)によって精製する。
ここで、5-チオフェニルアラニン化合物を、RaRbN-C(O)X及び過剰の塩基、例えばTEA、DIPEA、NMM、HCO3-及びOH-と反応させる。
本発明の化合物は、アルファ-4インテグリンのそのリガンドへの結合、特に細胞表面にVCAM-1及び/又はMAdCAMを発現する細胞に対する、リンパ球、好酸球、好塩基球及び単球のアルファ-4ベータ1及びアルファ-4ベータ7の結合を阻害する。本発明の阻害化合物は、阻害量の本発明の化合物に上皮細胞又は白血球を接触させることにより、細胞表面上のVCAM-1及び/又はMAdCAMを担持する上皮細胞と、表面上のアルファ4ベータ1及び/又はアルファ4ベータ7を担持する白血球との相互作用を防止するのに有用である。本化合物は、VCAM-1リガンド及び/又はMAdCAMリガンドへのアルファ-4ベータ7及び/又はアルファ-4ベータ7インテグリンの結合に拮抗する化合物の阻害効果を測定するアッセイに有用である。阻害化合物は小分子、タンパク質又はペプチド又は抗体であってよい。インビトロアッセイでは、リガンド又はインテグリンは、例えば国際公開第9820110号、国際公開第9413312号、国際公開第9624673号、国際公開第9806248号、国際公開第9936393号、及び国際公開第9910312号に記載された公知の方法を使用し、マイクロタイタープレート等の表面に直接又は間接的に結合させてもよい。次に、結合対の他のメンバー、例えばインテグリン又はリガンドが(又はその表面において同じものを発現する細胞)、それぞれ、表面結合メンバーに加えられ、試験分子の阻害効果が測定される。本発明の化合物の阻害効果はこの種のアッセイで測定することもできる。
あるいは、本化合物は、例えば国際公開第99/10312号(実施例179−180)及び国際公開第99/36393号(RPMI-CS-1細胞接着アッセイ);Cardarelli等, 1994, J. Biol. Chem., 269:18668-18673;及びViney等, J. Immunol., 1996, 157:2488-2497(細胞接着アッセイ)に記載されているような任意の公知のタンパク質-タンパク質又は細胞ベースアッセイ法を使用してアッセイすることができる。
また本発明は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する薬学的組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用方法を含む。典型的には、本発明の方法に使用される阻害剤は、周囲温度、適切なpH、所望する純度で、生理学的に許容可能な担体、すなわちガレノス投与形態に使用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより製剤化される。製剤のpHは主として化合物の特定の用途と濃度に依存するが、好ましくは、約3から約8の間のどこかの範囲である。pH5の酢酸バッファーでの製剤化が適切な実施態様である。
ここで使用される阻害化合物は、好ましくは滅菌されている。通常、化合物は固体組成物として保管されるであろうが、凍結乾燥製剤又は水溶液も許容できる。
一般的な提案として、一回の投薬に非経口的に投与される阻害剤の当初の薬学的有効量は、1日当たり患者の体重当たり約0.01−100mg/kg、好ましくは約0.1から20mg/kgの範囲であり、使用される化合物の典型的な当初の範囲は0.3から15mg/kg/日である。経口単位投与形態、例えば錠剤及びカプセルは、本発明の化合物を好ましくは約25から約1000mg含有する。
適切な経口投与形態の例は、25mg、50mg、100mg、250mg又は500mgの本発明の化合物と、約90−30mgの無水ラクトース、約5−40mgのクロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム、約5−30mgのポリビニルピロリドン(PVP)K30、及び約1−10mgのステアリン酸マグネシウムを混合して含有する錠剤である。パウダー成分を最初に混合し、次にPVPの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤の形態に圧密化する。エアゾール製剤は、リン酸バッファー等の適切なバッファー溶液に、例えば5−400mgの本発明の化合物を溶解し、所望されるならば、塩類、例えば塩化ナトリウム等のトニシファイヤーを添加することにより調製することができる。典型的には、溶液は、例えば0.2ミクロンのフィルターを使用して濾過され、不純物及び汚染物が除去される。
実施例1 モルホリノ-チオカルバメート阻害剤
N-(2-クロロベンゾイル)-(L)-チロシンエチルエステル(2)の合成
2Lの丸底フラスコに21g(100mmol)の(L)-チロシンエチルエステル(1)(Bachem) 及び500mLのテトラヒドロフラン(THF)を添加した。混合物を溶解するまで室温で磁気的に撹拌し、500mLの水性NaHCO3(0.5M)を添加した。混合物を氷浴で冷却し、19.3g(110mmol)の2-クロロベンゾイルクロリド(Aldrich)を、ガラスシリンジを経由してゆっくりと添加した。 氷浴を取り除き、反応物を撹拌しながら室温まで温めた。30分後、反応混合物を減圧下でロータリーエバポレーターで蒸発させてTHFを除去し、残りの炭酸水素塩水溶液を400mLの酢酸エチルで2回抽出した。混合した抽出物を400mLの飽和水性NaHCO3、400mLの0.1NのHCl、400mLの水、及び400mLの飽和水性NaClで洗浄した。残りの有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、〜40gの粗生成物(2)を薄い黄色油として得た。粗生成物(2)を〜800mLの沸騰する酢酸エチル/ヘキサン(〜1:3)から再結晶化させ、一晩かけて4℃まで冷却した。得られた結晶生成物を濾過し窒素流下で乾燥させ、32g(92%の単離収率)の精製化合物(2)を得た。N-(2-クロロベンゾイル)-(L)-チロシンエチルエステル生成物(2)がNMR及び熱スプレー質量分析法(添付物を参照)によって確認され、HPLC及びTLC(Rf=0.6、1:1酢酸エチル/ヘキサン)によって>95%純度であると判定された。残りの5%の不純物(Rf=0.7)はHPLC及びTLC対標準物質によって2-クロロ安息香酸と同定された。
100mLのジクロロメタン中のチオホスゲン(2mmol)の溶液をN2下で−78度まで冷却した。別個のフラスコで、N-(2-クロロベンゾイル)-(L)-チロシンエチルエステル(2)(1mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解し、ジイソプロピルエチルアミンDIPEA(2mmol)を添加した。得られた混合物をシリンジを介して冷却チオホスゲンに滴下して加えた。反応物を室温まで温め、2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化してトリクロロギ酸エステル(3)を得た。
チオクロロギ酸エステル中間体(3)(1mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、2mmolのモルホリン又は他の有機アミンを添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物を1:1のアセトニトリル/水に溶解し、チオカルバメートエチルエステル生成物を逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸)によって精製した。
磁気撹拌器を備えた丸底フラスコに、(0.65mmol)の(4)(上記のもの)及び30mLのTHFを添加した。混合物を溶解するまで撹拌し、20mLのH2Oを加え、次に1mLの水性1M LiOH(1mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で2時間あるいはTLC(酢酸エチル中5%のCH3CO2H)が出発材料の完全な消失を示すまで激しく撹拌した。0.1Mの水性HClを添加して反応混合物をpH<3まで酸性化し、ロータリーエバポレーターで濃縮して殆どのTHFを除去した。得られた水性懸濁液を40mLの酢酸エチルを用いて2x抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにかけて粗生成物(5)を得た。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(〜2:1)から再結晶させ、一晩かけて4度まで冷却した。結晶生成物を濾過し、窒素流下で乾燥させて、モルホリノ-チオカルバメート生成物(5)を薄い黄色固形物として得た。
同様にして、モルホリンをピペリジン、ピペラジン及びN-アセチル-ピペラジンで置換した化合物を製造した。
クリアランス及び半減期
頸静脈カニューレ処置−動物を、ケタミン/キシラジン/生理食塩水溶液(0.25mL/kgで)を使用するIP注射によって麻酔する。適切な投薬量を決定するために麻酔の前に動物の体重を計量した。殺菌した機器及び無菌技術を手術の全体にわたって使用する。これは、マスク、正常なラボコート又はスクラブ及び滅菌手袋を装着することを含む。背側及び腹側の首領域を剃り、ベタディネ及びアルコールで準備する。小さい皮膚の切開を頸静脈に対して行う。ブラント切開法を用いて、周囲の組織から意図された血管を遊離させ、静脈下の二つの縫合に糸を通す。頭蓋の縫合を結び、血管に切れ目を入れ、カテーテルを挿入し、遠位縫合を使用してカテーテルを固定する。カテーテル挿入点と肩胛骨内空間間の皮下経路を解剖する;首の項部に小さな排出孔を開ける。ついで、ヘマスタットを用いて、経路を通して背側首領域までカニューレを引っ張る。カテーテルがなお正しく位置していることを確認し、適切なヘパリン/生理食塩水溶液を流し、カニューレの遠位端を結ぶ。結びの回りに縫合結びを配し、皮膚下にカニューレをコイル化し、背側の解剖部を閉じ、「結び」をカテーテルの外在化の容易化のために僅かに暴露して残す。腹側切開部を閉じる。動物は循環加熱ブランケット又は均等物で回復させ、それ自身で直立できるときにその部屋に戻さなければならない。
化合物を30%(IV)又は60%(PO)のポリエチレングリコール400(PEG)製剤化する。
用量投与
静脈(IV)投与は側方尾静脈中への大量瞬時投与で達成される。動物は誤投薬を最小化し動物のストレスを低減させるためにラット拘束器を使用して拘束する。個々の用量は投薬の朝に計った体重に基づいて計算する。経口(PO)投与は3・1/2インチのステンレス鋼動物給餌チューブを使用して経口胃管栄養法によって達成される。動物は動物のストレスを減らすために手でやさしく掴むことによって拘束する。個々の用量は投薬の朝に計った体重に基づいて計算する。
血液(およそ0.2mL)を頸静脈カニューレから収集する。頸静脈カニューレが失敗する場合には、血液は残りの側方尾静脈から除去する。全血を、K2EDTA抗凝固剤を含むマイクロテイナー(Microtainer(登録商標))管中に配した。試料を数回逆さにして抗凝固剤との適切な混合を確保し、遠心分離するまで氷上に保存する。試料を5分間10000xgで遠心分離し、血漿を1.5mLの微量遠心チューブに移す。IV投薬投与のための血液試料は投薬の前(投薬前)及び投薬の後2、5,10、20、30、45、60、120分、4、6、8及び10時間に集める。PO投薬投与に対しては、血液収集時点はIV投薬投与の場合と同じであるが、2分には血液試料を収集しない。
全ての血漿試料はLC/MS/MSによって測定する。薬物動態学的パラメータ、クリアランス(CL)、半減期(t1/2)、曲線下面積(AUC)及び最大濃度(Cmax)をWinNonin(バージョン3.2)を使用して決定する。
Claims (20)
- 式I:
[上式中、
qは0又は1であり;
TはO、CHR6、NR6、S、SO、SO2、-NR6C(O)-、-C(O)NR6-であり;
Ra及びRbはそれぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、炭素環、複素環で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよいものであり;該アルキル及びアルコキシ基の1〜3の炭素原子はカルボニル、NR6、O、S、SO又はSO2で置き換えられていてもよく;又はRa及びRbはそれらが結合している窒素と共に0−4のR1置換基で置換された複素環又はヘテロアリール基を形成してもよく;
RcはH、アルキルで、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよいものであり;該アルキルの1〜3の炭素原子はカルボニル、NR6、O、S、SO又はSO2で置き換えられていてもよく;
Lは-C(S)-O-又は-C(O)-S-であり;
XはO、NR5、CR1R6、S、SO又はSO2であり;
YはCH2又はpが0のときは存在せず;
ZはH又は低級アルキルであり、又はpが1のとき、Z及びYはそれらが依存する原子と共に5員飽和複素環又は部分的不飽和5員又は6員複素環を形成し;
R1はそれぞれの場合に独立してヒドロキシ、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、チオール、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル及びアルコキシ基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく;及び該アルキル及びアルコキシ基の1〜3の炭素原子は場合によってはカルボニル、NR6、O、S、SO又はSO2で置き換えられていてもよく;該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよく;
あるいは二つのR1置換基はそれらが依存する原子と共に一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよい縮合又は架橋複素環を形成し;
R2及びR3はそれぞれの場合に独立してヒドロキシ、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、チオール、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル及びアルコキシ基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、炭素環又は複素環によって置換されていてもよく;及び該アルキル基の1〜3の炭素原子はカルボニル、NR6、O、S、SO又はSO2によって置換されていてもよく;及び該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよく;
R4はH、アルキル、炭素環又は複素環であり、ここで該アルキルは炭素環又は複素環で置換されていてもよく、該アルキル、炭素環及び複素環は低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル又はアミノで置換されていてもよく;
R5はそれぞれの場合に独立してH、アルキル、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく;及び該アルキル基の1〜3の炭素原子は場合によってはカルボニル、NR6、O、S、SO又はSO2で置換されていてもよく;該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてよく;
R6はそれぞれの場合に独立してH、アルキル又は炭素環から選択され;
m、n、及びoはそれぞれ独立して0−4であり;
pは0又は1である]
の化合物及びその塩及び溶媒和物。 - 式II:
[上式中、
Lは-C(S)-O-又は-C(O)-S-であり;
XはO、NR5、CR1R6、S、SO又はSO2であり;
YはCH2又はpが0の場合は存在せず;
ZはH又は低級アルキルであるか、又はpが1のとき、Z及びYはそれらが依存する原子と共に5員飽和複素環又は部分的不飽和5員又は6員複素環を形成し;
R1はそれぞれの場合に独立してヒドロキシ、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、チオール、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル及びアルコキシ基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく;及び該アルキル及びアルコキシ基の1〜3の炭素原子はカルボニル、NR6、O、S、SO又はSO2で置換されていてもよく;該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよく;
あるいは二つのR1置換基はそれらが依存する原子と共に一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよい縮合又は架橋複素環を形成し;
R2及びR3はそれぞれの場合に独立してヒドロキシ、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、チオール、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル及びアルコキシ基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、炭素環又は複素環によって置換されていてもよく;及び該アルキル基の1〜3の炭素原子はカルボニル、NR6、O、S、SO又はSO2によって置換されていてもよく;及び該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよく;
R4はH、アルキル、炭素環又は複素環であり、ここで該アルキルは炭素環又は複素環で置換されていてもよく、該アルキル、炭素環及び複素環は低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル又はアミノで置換されていてもよく;
R5はそれぞれの場合に独立してH、アルキル、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく;及び該アルキル基の1〜3の炭素原子は場合によってはカルボニル、NR6、O、S、SO又はSO2で置換されていてもよく;該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてよく;
R6はそれぞれの場合に独立してH、アルキル又は炭素環から選択され;
m、n、及びoはそれぞれ独立して0−4であり;
pは0又は1である]
の化合物及びその塩及び溶媒和物。 - XがOである、請求項2に記載の化合物。
- Yが存在せず、pが0で、ZがH又はアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R1はそれぞれの場合にH;又はアルキル、アリール、ヘテロアリールで、それぞれヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はシアノで置換されていてもよいものであり;あるいは二つのR1置換基はそれらが依存する原子と共にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシで置換されていてもよい縮合アリール基又は架橋複素環を形成する、請求項2に記載の化合物。
- XはOであり、R1はH、メチル又はエチルであり;あるいは二つのR1置換基がそれらが依存する原子と共に2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン架橋複素環を形成する、請求項2に記載の化合物。
- XはNR5(上式中、R5はH、アルキル、アルカノイルで、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換されていてもよいものである)である、請求項2に記載の化合物。
- 二つのR1置換基がそれらが依存する原子と共に2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン架橋複素環を形成する、請求項7に記載の化合物。
- R2がそれぞれの場合に独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール又はアリールオキシである、請求項2に記載の化合物。
- nが1であり、R2がチオカルバメート結合に隣接し、Cl、I、メチル、メトキシ及びフェニルからなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、ヒドロキシル又はアルコキシで置換されていてもよいカルボキシル又はアルキルスルホニル、ニトロ、又はハロゲンである、請求項2に記載の化合物。
- R3がCl、ニトロ、カルボキシル、-NHSO2CF3、-NHC(O)CF3又は4-メチル-フェニルである、請求項2に記載の化合物。
- R3がオルト位のClであり、oが1である、請求項2に記載の化合物。
- R4がH、アルキル又はアラルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R4がHである、請求項2に記載の化合物。
- アルファ-4インテグリンのそのリガンドへの結合に関連する疾患又は症状を治療する方法において、有効量の請求項1の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 前記疾患又は病状が、関節リウマチ、喘息、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、嚢炎、クローン病、セリアック病、非熱帯性スプルー、移植片対宿主病、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管周囲炎、慢性副鼻腔炎、慢性気管支炎、肺炎、膠原病、湿疹又は全身性エリテマトーデスである、請求項23に記載の方法。
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