KR101688898B1 - 소수성 캄프토테신 유도체의 약제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 소수성 캄프토테신 유도체 또는 상기 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 콘주게이션된 인지질을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 약제 조성물을 투여함으로써 암세포의 억제를 필요로 하는 피검체에서 암세포를 억제하는 방법이 제공된다.

Description

소수성 캄프토테신 유도체의 약제 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF HYDROPHOBIC CAMPTOTHECIN DERIVATIVES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2011년 11월 3일에 출원된 미국출원번호 제61/555,084호를 우선권으로 주장하며, 이러한 문헌의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 하나 이상의 소수성 캄프토테신 유도체를 포함하는 약제 조성물, 및 암세포의 성장을 억제하거나 저해시키는데 있어서의 이의 사용 방법에 관한 것이다.
캄프토테신(camptothecin) ((S)-4-에틸-4-하이드록실-1H-피라노-[3'4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온))("CPT") 및 이의 유도체들은 광범위한 스펙트럼의 항암 활성을 갖는 강력한 토포이소머라제 I 억제제(topoisomerase I inhibitor)로서 알려져 있다. 그러나, 이러한 화합물들은 낮은 수용해도, 감소된 생체이용률 및 저장 안정성을 지닌다. 또한, 이러한 화합물들은 골수 억제와 같은 심각한 부작용(adverse reaction)을 나타내는데, 이는 빈혈증, 호중구감소증(neutropenia) 및/또는 혈소판 감소증(thrombocytopenia)을 일으킬 수 있다. 이에 따라, CPT 및 이의 유도체들의 임상학적 적용이 제한되고 있다.
상기 개략된 결점들로 인하여, 개선된 약물 용해도, 연장된 유통 기한 및 안정성 및 감소된 부작용을 갖는 CPT 및 이의 유도체들의 약제 조성물을 제공하는 것이 요구되고 있다.
미국 특허출원공개공보 제US2008-0193509호(2008.08.14) 미국 특허출원공개공보 제US2008-0213385호(2008.09.04) 국제공개공보 제WO2001/085131호(2001.11.15) 미국 특허출원공개공보 제US2004-0247624호(2004.12.09) 미국 특허출원공개공보 2010-0166843호(2010.07.01.)
본 발명은 적어도 하나의 CPT 유도체, 또는 상기 CPT 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 콘주게이션된 인지질을 약 0.45 초과:1 몰비(인지질:CPT)로 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. CPT 유도체 또는 상기 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염은 PEG 콘주게이션된 인지질과 함께 마이셀을 형성시키며, 여기서 PEG 모이어티는 약 1,000 내지 약 20,000 달톤 범위의 분자량을 갖는다.
본 발명은 또한, 암세포의 억제를 필요로 하는 피검체에 유효량의 본원에 기술된 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하여 암세포의 억제를 필요로 하는 피검체에서 암세포를 억제하는 방법에 관한 것이다.
첨부된 도면은 본 발명의 추가적인 이해를 제공하기 위해 포함되는 것으로서, 본 명세서에 포함되고 본 명세서의 일부를 구성하고, 본 발명의 구체예들을 예시하고, 이러한 설명과 함께 본 발명의 원리들을 설명하기 위해 제공된다. 도면에서,
도 1은 CM315 조성물의 크기 분포를 도시한 것이다.
도 2는 CM316 조성물의 크기 분포를 도시한 것이다.
도 3은 인간 조혈 전구세포(human hematopoietic progenitor)에 대한 자유 TLC388 HCl, 토포테칸(Topotecan) 및 Lipotecan®의 독성 효과를 도시한 것이다.
정의
상기에서 및 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 하기 용어들은 달리 명시하지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 단수 형태는 문맥이 달리 명확하게 명시되지 않는 한 복수의 대상(plural reference)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 양, 및 일시적인 기간, 등과 같은 측정 가능한 수치에 적용될 때, 특정된 수치로부터 ± 10%, 바람직하게 ± 5%, 더욱 바람직하게 ± 1%, 및 더더욱 바람직하게 ± 0.1%의 편차를 포함하는 것으로 여겨지며, 이러한 편차는 달리 특정되지 않는 한, CPT 유도체의 투여량에 적절한 것으로 여겨진다. 본원에서 사용되는 용어 "약"은 범위에 적용될 때, 특정된 수치로부터 범위의 차이 내에서 ± 10%, 바람직하게 ± 5%, 더욱 바람직하게 ± 1%, 및 더더욱 바람직하게 ± 0.1%를 포함하는 것으로 여겨지며, 이러한 편차는 달리 특정되지 않는 한 적절한 것으로 여겨진다.
"마이셀(micelle)"은 통상적으로 밀폐된 구획을 규정하는 단일의 모노층으로 이루어진 구형의 저장소(receptable)로서 정의된다. 일반적으로, 양친매성 분자, 예를 들어 계면활성제 및 지방산은 극성 용매 중에서 자발적으로 마이셀 구조물을 형성한다. 마이셀은 통상적으로 나노미터 범위의 크기를 갖는 구형 형상을 갖는다. 마이셀의 형성은, 수성 환경으로부터 소수성 분절의 제거 및 물 분자와의 수소 결합 네트워크의 재확립으로 인하여, 시스템에서 자유 에너지를 감소시킴으로써 유도된다. 마이셀에서, 극성 친매성 분자의 배열이 존재하는데, 여기서 구조물의 친수성 부분(즉, 헤드(head))은 외부 표면을 형성하며, 소수성 부분(즉, 테일(tail))은 매질에서 떨어져 내부에 존재한다. 마이셀은 2층 구조를 가지지 않는 바, 소낭(vesicle) 또는 리포솜(liposome)으로 여겨지지 않는다. 본 발명의 화합물들은, 마이셀과 결합될 때, 구획에서 마이셀 막에 결합되거나 마이셀의 외측 표면에 결합된다.
"약제학적 허용가능한 염"은 산부가염을 포함한다. "약제학적으로 허용가능한 산부가염"은 자유 염기의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하는 염을 지칭하는 것으로서, 이는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 및 인산, 등, 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 피루브산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 및 트리플루오로아세트산, 등과 함께 형성된다.
본원에서 사용되는 "유효량"은 암의 증상 및 징후, 예를 들어 덩어리(mass), 통증, 및 체중 감소를 줄이기에 충분한 약제 조성물의 용량을 포함한다.
용어 "억제하는" 및 "저해하는"은 성장을 늦추거나 정지시키는 것을 포함한다.
용어 "암"은 가장 광범위한 일반적인 정의로 악성 신생물(malignant neoplasm), 비정상적 조직 덩어리, 정상 조직의 성장을 초과하고 조정되지 않고 변화를 불러일으키는 자극의 중단 후에 동일한 과도한 방식으로 지속되는 성장으로서 여겨진다. 본 발명의 제형을 투여함으로써 치료될 수 있는 암 타입의 예는 간암, 전립선 암, 결장암, 및 신경교종을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "소수성"은 물과의 반발성, 또는 물과 결합하지 않거나 수중에서 용해되지 않는 경향을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는," "치료된," 또는 "치료"는 예방적(preventative)(예를 들어, prophylactic), 완화적, 및 치료적 용도 또는 결과를 포함한다. 용어 "피검체"는 암 또는 다른 질환들을 갖는 척추동물을 포함한다. 바람직하게, 피검체는 포유동물, 바람직하게 인간을 포함하는 온혈 동물이다.
용어 "이온화 방사선"은 암 치료의 치료학적 분야에서 통상적으로 채택되는 것으로서, 예를 들어 방사성 핵으로부터의 알파(α), 베타(ß), 및 감마(γ) 선, 뿐만 아니라 X-선과 같은 화학 결합 이온화를 위한 충분한 에너지를 갖는 광자를 포함한다. 이러한 방사선은 고-LET (선형 에너지 전달) 또는 저-LET일 수 있다. LET는 단위 길이의 거리 당 전달된 에너지이다. 고-LET는 조밀한 이온화 방사선라고 하며, 저-LET는 희박한(sparsely) 이온화 방사선이라고 한다. 고-LET의 대표적인 예는 중성자 및 알파 입자들이다. 저-LET의 대표적인 예는 X-선 및 감마선이다. X-선 및 γ 선 둘 모두를 포함하는 저-LET 방사선은 암 환자의 방사선요법을 위해 가장 통상적으로 사용된다. 이러한 방사선은 대개 외래환자를 기준으로 하여 제공되는 외부 방사선 요법, 또는 종양에 매우 가깝게 또는 내측에 배치된 방사선을 사용하는 내부 방사선 요법을 위해 사용될 수 있다. 내부 방사선 요법의 경우에, 방사선원은 대개 임플란트(implant)라 칭하여지는 작은 홀더(small holder)에 시일링된다. 임플란트는 얇은 와이어, 카테터라 칭하여지는 플라스틱 튜브, 리본, 캡슐, 또는 시드 형태일 수 있다. 임플란트는 신체에 직접적으로 넣어진다. 내부 방사선 요법은 병원 체류를 필요로 할 수 있다. 이온화 방사선원은 단위 선량의 방사선으로서 제공되고, 바람직하게 x-선 튜브인데, 왜냐하면 이는 여러 장점들, 예를 들어 방사선원이 용이하게 켜지고 꺼질 수 있는 편리하게 조정 가능한 선량(dosing), 및 최소한의 처분 문제, 등을 제공하기 때문이다. 단위 선량의 방사선은 일반적으로 그레이(gray; Gy)로 측정된다. 이온화 방사선원은 또한 방사성 동위원소, 예를 들어 고체 방사성 동위원소 소스(예를 들어, 와이어, 스트립, 펠렛, 시드, 또는 비드, 등), 또는 액체 방사성 동위원소 충전 벌룬을 포함할 수 있다. 후자의 경우에, 이러한 벌룬은 벌룬으로부터 체강(body lumen) 또는 혈류로의 방사성 동위원소 물질의 누출을 방지하도록 특별히 구성된다. 또한, 이온화 방사선원은 펠렛 또는 액체와 같은 방사성 동위원소 물질을 수용하기 위한 용기를 카테터 바디에 포함할 수 있다. 방사성 동위원소 물질은 α, ß 및 γ를 방출시키도록 선택될 수 있다. 대개, α 및 ß 방사선이 바람직한데, 왜냐하면, 이러한 방사선이 주변 조직에 의해 빠르게 흡수될 수 있고 치료될 체강의 벽을 지나 실질적으로 관통하지 못할 것이기 때문이다. 이에 따라, 심장 및 치료 영역에 인접한 다른 기관들의 부수적인 조사가 실질적으로 제거될 수 있다. 제공된 단위의 총수는 이온화 방사선을 사용하는 치료에서 숙련된 자들에 의해 치료학적으로 효과적인 것으로 결정된 양일 것이다. 이러한 양은 피검체 및 치료될 악성 종양 또는 신생물의 타입에 따라 변할 것이다. 이러한 양은 달라질 수 있지만, 환자는 수주에 걸쳐 약 30 내지 75 Gy의 선량을 수용할 수 있다.
용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 1가, 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C1 -6 알킬" 또는 "1 내지 6개 탄소의 알킬" 또는 "Alk 1-6"은 구조에 있어 1 내지 6개의 탄소를 함유한 임의의 알킬 기를 지칭할 것이다. "C1-20 알킬"은 1 내지 20개의 탄소를 갖는 임의의 알킬 기를 지칭한다. 알킬은 직쇄(즉, 선형) 또는 분지쇄일 수 있다. 저급 알킬은 1 내지 6개 탄소의 알킬을 지칭한다. 저급 알킬 라디칼의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 아밀, 2차-부틸, 3차-부틸, 및 3차-펜틸, 등을 포함한다. 고급의 알킬은 7개 이상의 탄소의 알킬을 지칭한다. 이러한 것들은 이의 분지된 변형체와 함께, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, 및 n-에이코실, 등을 포함한다. 이러한 라디칼은 본 발명의 범위 내에 속하는 화합물의 제조를 현저하게 방해하지 않고 화합물의 효능을 현저하게 떨어뜨리지 않는 위치에서 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있다. 알킬은 할로, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 및 저급 알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 비치환된다.
용어 "알킬렌"은 직쇄(선형) 또는 분지형인 바람직하게 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 2가 포화 지방족 하이드로카르빌 기를 지칭한다. 이러한 용어는 선형 기, 예를 들어 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), n-프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 및 분지형 기, 예를 들어 이소-프로필렌 (-CH2CH(CH3)-) 또는 (-CH(CH3)CH2-), 등에 의해 예시된다.
용어 "알콕시"는 화학식 RO- (상기 식에서, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬임)의 1가 라디칼을 지칭한다. 저급 알콕시는 1 내지 6개 탄소 원자의 알콕시를 지칭하며, 보다 고급의 알콕시는 7개 이상의 탄소 원자의 알콕시이다. 대표적인 저급 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 이소펜틸옥시, 아밀옥시, 2차-부톡시, 3차-부톡시, 및 3차-펜틸옥시, 등을 포함한다. 고급 알콕시 라디칼은 본원에 기술된 고급 알킬 라디칼에 해당하는 것을 포함한다. 이러한 라디칼은 본 발명의 범위 내에 속하는 화합물의 제조를 현저하게 방해하지 않고 화합물의 효능을 현저하게 떨어뜨리지 않는 위치에서 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있다. 알콕시는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 및 저급 알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 비치환된다.
용어 "시클로알킬"은 고리를 형성하는 3개 이상의 탄소를 갖는 1가, 지환족, 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 공지된 시클로알킬 화합물이 최대 30개 또는 그 초과의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 일반적으로, 고리에는 3 내지 7개의 탄소가 존재할 것이다. 후자의 경우는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 포함한다. 이러한 라디칼은 본 발명의 범위 내에 속하는 화합물의 제조를 현저하게 방해하지 않고 화합물의 효능을 현저하게 떨어뜨리지 않는 위치에서 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있다. 시클로알킬은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 및 저급 알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 비치환된다.
용어 "하이드록시카보닐"은 화학식 -C(O)OH를 갖는 1가 라디칼이다.
용어 "저급 알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)OAlk (상기 식에서, Alk는 저급 알킬임)를 갖는 1가 라디칼이다.
용어 "저급 알콕시카보닐옥시"는 화학식 -OC(O)OAlk (상기 식에서, Alk는 저급 알킬임)를 갖는 1가 라디칼이다.
용어 "당(sugar)" 또는 "당 잔기(sugar residue)"는 단당류, 이당류, 올리고당류 또는 다당류의 임의의 하이드록시 기로부터 수소의 제거에 의해 형성된 1가 라디칼을 지칭한다. 이당류, 올리고당류 또는 다당류의 일부인 단당류 단위는 5원 환형 형태(푸라노즈) 또는 6원 환형 형태(피라노즈)로서 존재하는 D 또는 L 이성질체일 수 있다. 단당류의 대표적인 예는 글루코즈, 프룩토즈, 만노즈, 및 갈락토즈를 포함한다. 이당류의 대표적인 예는 락토즈, 말토즈, 및 수크로즈를 포함한다. 올리고당류는 함께 연결된 3 내지 20개의 단당류 단위, 더욱 바람직하게 함께 연결된 3 내지 15개의 단당류 단위를 함유할 수 있다. 올리고당류의 대표적인 예는 말토테트라오즈 및 시클로덱스트린을 포함한다. 다당류의 대표적인 예는 아밀로즈, 전분 및 셀룰로즈를 포함한다.
용어 "인당(phosphosugar)" 또는 "인당 잔기(phosphosugar residue)"는 단당류 또는 인산 중 어느 하나의 임의의 하이드록시 기로부터 수소의 제거에 의해 형성된 1가 라디칼을 지칭하는 것이며, 여기서 단당류는 에테르 연결을 통해 인산에 연결된다. 단당류는 5원 환형 형태(푸라노즈) 또는 6원 환형 형태(피라노즈)로서 존재하는 D 또는 L 이성질체일 수 있다. 단당류의 대표적인 예는 상기에 기술된 바와 같다.
용어 "저급 알킬카복실옥시"는 화학식 -OC(O)Alk (상기 식에서, Alk는 저급 알킬임)를 갖는 1가 라디칼이다.
용어 "저급 알킬카보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)Alk (상기 식에서, Alk는 저급 알킬임)를 갖는 1가 라디칼이다.
용어 "치환된 저급 알킬 아미노메틸"은 화학식 -CH2NHAlk (상기 식에서, Alk는 치환된 저급 알킬임)를 갖는 1가 라디칼이다. 치환된 저급 알킬 아미노메틸의 대표적인 예는 (트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, (비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, 및 (2-하이드록시에틸아미노)메틸을 포함한다.
"할로" 치환체는 클로로, 브로모, 요오도, 및 플루오로로부터 선택된 1가 할로겐 라디칼이다. "할로겐화된" 화합물은 하나 이상의 할로 치환체로 치환된 화합물이다. 클로로가 일반적으로 바람직하다.
"1-나프틸" 또는 "2-나프틸"은 각각 나프탈렌 구조의 1- 또는 2-위치로부터 수소의 제거에 의해 형성된 라디칼이다. 이는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 포르밀, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 및 저급 알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되거나 비치환된다.
"페닐"은 벤젠 고리로부터 수소의 제거에 의해 형성된 라디칼이다. 페닐은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 카보닐, 하이드록시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 벤질옥시, 치환되거나 비치환된 피페리디노, 저급 알콕시카보닐, 및 저급 알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 비치환된다.
"환형 아미노"는 1개 이하의 추가적인 헤테로 원자, 예를 들어 질소, 산소 또는 황을 지닌 포화된 5원, 6원 또는 7원 환형 아민 고리의 1가 라디칼이다. 대표적인 예는 예를 들어 1-피롤리디노, 1-피페리디노, 모르폴리노, 및 피페라지노, 등을 포함한다. 이러한 것들은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 일반적으로 이러한 것들은 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 하이드록시 저급 알킬, (치환되거나 비치환된) 페닐, (치환되거나 비치환된) 벤질, 아미노카보닐메틸, 저급 알킬아미노카보닐메틸, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 또는 환형 아미노로부터 선택된 2개 이하의 치환체를 가질 것이다.
"1가 라디칼"은 단일 결합을 통한 라디칼의 부착을 지칭한다.
"2가 라디칼"은 이중 결합을 통한 라디칼의 부착을 지칭한다.
"헤테로원자"는 질소, 산소, 황, 또는 질소 또는 황의 산화된 형태를 지칭한다.
"시아노"는 1가 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 1가 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"아미노"는 1가 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"포르밀"은 1가 -CHO 라디칼을 지칭한다.
"트리 저급 알킬실릴"은 3개의 저급 알킬 기로 치환된 1가 실릴 라디칼을 지칭하며, 여기서 저급 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
"저급 알킬카보닐옥시 메틸"은 1가 -CH2C(O) (저급 알킬) 라디칼을 지칭한다.
"치환된 비닐"은 CH 기들 중 하나 이상이 알킬, 할로, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 및 저급 알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 대체된 치환된 -CH=CH2 기를 지칭한다.
"하이드록시"는 1가 OH 라디칼을 지칭한다.
"카보시클릭"은 모든 고리 원자가 탄소이고 전부 포화되거나 일부 포화되거나 불포화(즉, 사실상 방향족)될 수 있는 3원 내지 18원 고리 1가 또는 2가 라디칼을 지칭한다. 카보시클릭 라디칼은 단일 또는 이중 결합에 의해 포화되거나 일부 포화되거나 불포화된 고리를 통해 결합된다. 카보시클릭 기가 융합되어, 2, 3 또는 4개의 고리를 함유할 수 있으며, 여기서 융합된 고리는 독립적으로 포화되거나, 일부 포화되거나, 불포화된다. 카보시클릭 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 및 테트라세닐을 포함한다. 라디칼은 본 발명의 범위 내에 속하는 화합물의 제조를 현저하게 방해하지 않고 화합물의 효능을 현저하게 떨어뜨리지 않는 위치에서 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있다. 라디칼은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알킬카보닐아미노, 당 잔기 및 인당 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 비치환된다.
"카바모일옥시"는 화학식 R13R14NC(O)O- (즉, 아미노카보닐옥시)의 1가 라디칼이며, 여기서 R13 및 R14는 함께 질소 원자를 갖는 환형 아미노를 형성하거나, R13 및 R14 각각은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 저급 시클로알킬, (치환되거나 비치환된) 페닐, 또는 (치환되거나 비치환된) 벤질이다. 예로는 아미노카보닐옥시, 메틸아미노카보닐옥시, 디메틸 아미노카보닐옥시, [4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카보닐옥시, 1-모르폴리노카보닐옥시, 1-피롤리디닐, 1-피페라진카보닐옥시, 및 당업자에게 인식되거나 본원에 기술된 다른 것들이 포함된다.
"헤테로시클릭"은 고리에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 10원 고리 기의 1가 또는 2가 라디칼로서, 전부 포화되거나 일부 포화되거나 불포화(즉, 사실상 방향족)될 수 있다. 헤테로사이클은 단일 또는 이중 결합에 의해 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합된다. 헤테로사이클에서 헤테로원자, 예를 들어 N은 임의적으로 N-옥사이드로서 존재할 수 있거나 S는 임의적으로 설폭사이드 또는 설폰으로서 존재할 수 있다.
"5원 헤테로시클릭 고리"는 고리에서 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5원 고리의 1가 또는 2가 라디칼로서, 전부 포화되거나, 일부 포화되거나, 불포화(즉, 사실상 방향족)될 수 있다. 일반적으로, 헤테로사이클은 2개 이하의 헤테로 원자를 함유할 것이다. 헤테로사이클은 단일 또는 이중 결합에 의해 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합된다. 단지 1개의 헤테로원자를 갖는 불포화된 5원 헤테로사이클의 대표적인 예는 2- 또는 3-피롤릴, 2- 또는 3-푸라닐, 및 2- 또는 3-티오페닐을 포함한다. 상응하는 일부 포화되거나 전부 포화된 라디칼은 3-피롤린-2-일, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 3-테트라하이드로푸라닐, 및 2- 또는 3-테트라하이드로티오페닐을 포함한다. 대표적인 2개의 헤테로원자를 지닌 불포화 5원 헤테로시클릭 라디칼은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 및 피라졸릴, 등을 포함한다. 상응하는 전부 포화된 및 일부 포화된 라디칼이 또한 포함된다. 이러한 라디칼은 본 발명의 범위 내에 속하는 화합물의 제조를 현저하게 방해하지 않고 화합물의 효능을 현저하게 떨어뜨리지 않는 위치에서 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있다. 이러한 고리는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알킬카보닐아미노, 당 잔기 및 인당 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된다.
"6원 헤테로시클릭 고리"는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 6원 고리의 1가 또는 2가 라디칼이고, 전부 포화되거나, 일부 포화되거나, 불포화(즉, 사실상 방향족)될 수 있다. 일반적으로, 헤테로사이클은 2개 이하의 헤테로 원자를 함유할 것이다. 헤테로사이클은 단일 또는 이중 결합에 의해 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합된다. 단지 1개의 헤테로 원자를 지닌 불포화된 6원 헤테로사이클의 대표적인 예는 2-, 3-, 또는 4-피리디닐, 2H-피라닐, 및 4H-피라닐을 포함한다. 상응하는 일부 포화되거나 전부 포화된 라디칼은 2-, 3-, 또는 4-피페리디닐, 2-, 3-, 또는 4-테트라하이드로피라닐 등을 포함한다. 대표적인 2개의 헤테로 원자를 지닌 불포화 6원 헤테로시클릭 라디칼은 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐, 및 2-피라지닐, 등을 포함한다. 상응하는 전부 포화된 및 일부 포화된 라디칼, 예를 들어 2-피페라진이 또한 포함된다. 이러한 라디칼은 본 발명의 범위 내에 속하는 화합물의 제조를 현저하게 방해하지 않고 화합물의 효능을 현저하게 떨어뜨리지 않는 위치에서 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있다. 이러한 고리는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알킬카보닐아미노, 당 잔기 및 인당 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된다.
"융합된 2-, 3-, 또는 4-고리 헤테로시클릭"은 인접한 고리가 한 쌍의 원자, 일반적으로 탄소 원자를 공유하는 다핵인 1가 또는 2가 라디칼이다. 고리들 중 적어도 하나는 비-탄소 원자, 예를 들어 질소, 산소, 또는 황을 가지는 헤테로시클릭일 것이다. 고리 시스템은 9 내지 18개의 원자를 함유할 수 있다. 헤테로사이클은 단일 또는 이중 결합에 의해 고리들 중 하나의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합된다. 2-고리 헤테로시클릭 시스템은 일반적으로 고리에 포함된 9 또는 10개의 원자를 가질 것이다. 이러한 2-고리 시스템의 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 푸린, 인돌리진, 4H-퀴놀리진, 3H-피롤리진, 코우마란, 코우마린, 이소코우마린, 4-메틸코우마린, 3-클로로-H-메틸코우마린, 크로몬, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 및 인돌, 등을 포함한다. 3-고리 시스템은 일반적으로 고리에 포함된 12 내지 14개의 원자를 가질 것이다. 이러한 3-고리 시스템의 예는 카바졸, 및 아크리딘, 등을 포함한다. 4-고리 융합 시스템은 일반적으로 사슬에 포함된 16 내지 18개의 원자를 가질 수 있다. 이러한 4-고리 시스템의 예는 이소테바인 등을 포함한다. 이러한 라디칼은 본 발명의 범위 내에 속하는 화합물의 제조를 현저하게 방해하지 않고 화합물의 효능을 현저하게 떨어뜨리지 않는 위치에서 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있다. 이러한 라디칼은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알킬카보닐아미노, 당 잔기 및 인당 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 비치환된다.
다른 화학적 용어들은 표준 텍스트 및 사전들로부터의 지도(guidance)와 함께 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 이들의 표준 의미를 제공한다. 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 표준 명명법에 따라, 치환체의 말단 부분이 먼저 기술되고, 이후에 부착 포인트에 쪽으로의 인접한 작용성이 기술된다. 이에 따라, 예를 들어, "아미노카보닐" 기는 -C(O)NH2 기를 지칭하며, "저급 알콕시메틸" 기는 -CH2(저급 알콕시) 기를 지칭하며, "아미노 저급 알콕시" 기는 -(저급 알콕시)아미노 기 등을 지칭한다.
일 양태에서, 본 발명은 소수성 CPT 유도체 또는 상기 CPT 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 콘주게이션된 인지질을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. PEG 모이어티는 약 1,000 내지 약 20,000 달톤의 분자량을 가지고, 인지질 모이어티에 콘주게이션된다. PEG 콘주게이션된 인지질은 마이셀을 형성하기 위해 CPT 유도체 또는 상기 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염과 약 0.45 초과:1의 몰비로 혼합된다. 본 발명의 CPT 유도체의 약제 조성물은 균일한 마이셀 크기, 좁은 크기 분포, 연장된 저장 안정성, 개선된 용해도 및 감소된 부작용을 갖는다.
본 발명의 다른 양태는 피검체에 유효량의 본원에 기술된 약제 조성물을 투여하여, 피검체에서 암의 증상 및 징후를 감소시키는 것을 포함하는, 피검체에서 암세포의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다. 피검체에서의 암세포는 임의적으로, 하나 이상의 항암제에 노출되고, 하나 이상의 단위 선량의 방사선, 통상적인 화학요법 및 표적화된 암 치료법을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
캄프토테신 유도체
본 발명에서 사용하기에 적합한 캄프토테신 유도체는 소수성 캄프토테신 유도체이다. 소수성 캄프토테신 유도체는 통상적인 방식으로 예를 들어, 폴리머를 캄프토테신 ((S)-4-에틸-4-하이드록실-1H-피라노-[3'4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온))의 하나 이상의 작용기에 부가함으로써 형성될 수 있다. 소수성 캄프토테신 유도체는 캄프토테신에 비해 다소 활성적일 수 있다. CPT 유도체의 예는 미국특허번호 제7,875,602호에서의 화학식 (I) 및 (II)의 화합물을 포함하며, 이러한 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
화학식 (I)의 캄프토테신 유도체는 하기와 같다:
Figure 112014032317780-pct00001
상기 식에서,
W는 알킬-C(O)-, 또는 R1Y-L-C(O)이며, 단 W가 알킬-C(O)-인 경우에, R2, R3, R4, R5, 또는 R6 중 적어도 하나는 니트로이며;
L은 결합, 또는 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬로 치환되거나 비치환된 선형 알킬렌 (1-8) 기이며, 여기서 선형 알킬렌 기의 하나 또는 두 개의 메틸렌 (-CH2-) 단위는 O, S 또는 NH로 대체되거나 대체되지 않으며;
Y는 =NO-, -N(H)O-, =N-, -NR-, O, S, 또는 결합이며;
R은 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
R1은 치환되거나 비치환된 카보시클릭, 헤테로시클릭, 또는 융합된 2-, 3- 또는 4-고리 헤테로시클릭이며,
R2는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RQY, RQY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 트리 저급 알킬실릴, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알콕시카보닐옥시, 당 잔기, 인당 잔기, O-퀴논, 치환된 저급 알킬 아미노메틸, 저급 알킬카보닐아미노, 저급 알킬카보닐옥시 메틸, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카보닐옥시 메틸, 치환된 비닐, 1-하이드록시-2-니트로에틸, 알콕시카보닐에틸, 아미노카보닐, 알킬카보닐, 벤조일메틸, 벤질카보닐옥시메틸, 저급 알킬이미노메틸 또는 저급 알콕시메틸이며;
R3은 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RQY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, CH2NR7R8 (여기서, R7 및 R8 각각은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소의 알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 또는 모노- 또는 디알킬아미노 저급 알킬이거나, R7 및 R8은 -N-과 함께 환형 아미노-를 나타냄), CH2R9 (여기서, R9는 저급 알콕시, 시아노, 아미노 저급 알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노 저급 알킬티오, 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알킬티오임), NR10R11 (여기서, R10 및 R11 각각은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 또는 아미노 저급 알킬이거나, R10 및 R11은 -N-과 함께 환형 아미노를 나타냄), 트리알킬실릴, 디알킬아미노 알킬, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알콕시카보닐옥시, 당 잔기, 인당 잔기, O-퀴논, 치환된 저급 알킬 아미노메틸, 또는 저급 알킬카보닐아미노이거나, R3은 R4와 함께 푸란, 디하이드로푸란 또는 1,4-옥사진-2-온이며;
R4는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RQY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 카바모일옥시, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알콕시카보닐옥시, 당 잔기, 인당 잔기, O-퀴논, 치환된 저급 알킬 아미노메틸, 또는 저급 알킬카보닐아미노이거나, R4는 R3과 함께 푸란, 디하이드로푸란 또는 1,4-옥사진-2-온이거나, R4는 R5와 함께 메틸렌디옥시이며;
R5는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RQY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 트리알킬실릴, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알콕시카보닐옥시, 당 잔기, 인당 잔기, O-퀴논, 치환된 저급 알킬 아미노메틸, 또는 저급 알킬카보닐아미노이거나, R5는 R4와 함께 메틸렌디옥시이며;
R6은 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RQY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알콕시카보닐옥시, 당 잔기, 인당 잔기, O-퀴논, 치환된 저급 알킬 아미노메틸, 또는 저급 알킬카보닐아미노이며;
RQ는 치환되거나 비치환된 카보시클릭, 헤테로시클릭, 또는 융합된 2-, 3- 또는 4-고리 헤테로시클릭이다.
일부 구체예에서, W는 R1Y-L-(O)-이다.
화학식 (I)에 의해 기술되는 바와 같이 활성 캄프토테신 유도체에 도입될 수 있는 R1 기는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 포르밀, 저급 알킬 카보닐, 하이드록시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 벤질옥시, 치환되거나 비치환된 피페라지노, 저급 알콕시카보닐, 및 저급 알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐; 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 및 저급 알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 비치환된 융합된 2-, 3-, 또는 4-고리 헤테로시클릭 시스템; 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 및 저급 알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되거나 비치환된 1- 또는 2-나프틸; 또는 고리가 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 및 저급 알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 1 또는 2개의 질소 원자를 함유한 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 바람직한 구체예에서, R1은 적어도 하나의 카보닐, 아미도, 트리플루오로메틸, 할로겐, 니트로, 니트로소, 설포닐, 설피닐, 포스포릴, 또는 옥소 기로 치환된다. 다른 구체예에서, R1은 O-퀴논, 세미퀴논, 플루오렌, 이미다졸, 트리아졸, 피리딘, 벤즈아미드, 니코틴아미드, 벤조트리아진 옥사이드, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 또는 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상술된 기들 각각은 치환되거나 비치환될 수 있다.
다른 구체예에서, R1은 방향족이다.
바람직하게, R1, R2, R3, R4, R5, 또는 R6 중 적어도 하나는 전자-친화성 모이어티(electron-affinic moiety)를 포함하며, 여기서 전자-친화성 모이어티는 (i) 니트로; (ii) 하나 이상의 카보닐, 트리플루오로메틸, 할로겐, 니트로, 설포닐, 설피닐, 포스포릴, 옥사이드 또는 시아노 기를 지니는 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 모이어티; (iii) 둘 이상의 헤테로원자를 함유한 헤테로시클릭 방향족 모이어티; (iv) 금속 착물; 또는 (v) 금속이 탄소에 공유 결합되어 있는 유기-금속성 기이다.
카보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 전자-친화성 모이어티는 총 5 내지 15개의 고리 원자를 갖는 1 내지 3개의 고리를 함유한다. 헤테로원자는 N, S, O 및 P로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 전자-친화성 모이어티는 1 내지 2개의 고리를 함유하며, 1개의 고리가 현재 가장 바람직하다. 대표적인 카보시클릭 방향족 전자-친화성 모이어티는 하나 이상의 니트로, 할로겐, 카보닐 또는 설포닐 치환체를 함유한 페닐 및 나프틸을 포함하며, 니트로-치환된 페닐은 바람직한 카보시클릭 방향족 전자-친화성 모이어티이다. 대표적인 헤테로시클릭 방향족 전자-친화성 모이어티는 하나 이상의 카보닐, 트리플루오로메틸, 할로겐, 니트로, 설포닐, 설피닐, 포스포릴, 옥사이드 또는 시아노 기, 및 바람직하게 적어도 하나의 니트로 기를 지니는 이미다졸, 트리아졸, 피리딘, 벤즈아미드, 니코틴아미드, 벤조트리아진 옥사이드, 푸란, 티오펜, 옥사졸 및 티아졸을 포함한다.
금속 착물 전자-친화성 모이어티는 금속으로서 바람직하게 Pt2 +, Co3 +, Fe2 +, Fe3+, Pd2 +, Cu2 +, Ti4 +, 또는 Zr4 +를 포함하고 일반적으로 하기 두 가지 서브그룹에 속한다: (a) 상기에 논의된 카보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족 전자-친화성 모이어티의 금속 착물, 및 (b) 질소, 탄소 또는 황을 포함하는 두자리 리간드의 금속 착물. 일반적으로, 두자리 리간드의 금속 착물은 화학식 -BMLXK에 해당하며, 여기서 B는 질소, 탄소 또는 황을 함유한 두자리 리간드이며, ML은 금속이며, X는 음이온 리간드, 예를 들어 Cl- 또는 -OAc이며, k는 1 내지 4이다.
유기금속성 전자-친화성 모이어티는 지방족 또는 방향족 수은 라디칼이다. 수은 함유 물질(entity)을 도입한 방사선감작성 제제(radiosensitizing agent)의 제조 및 용도는 문헌[Shenoy et al ., Cancer Investigation, 10(6):533-551 (1992) and Bruce et al., Radiation Res ., 24:473-481 (1965)]에 기술되어 있다.
화학식 (I)의 화합물에 포함시키기 위해 특히 적합한 전자-친화성 모이어티는 O-퀴논, 세미퀴논, 플루오렌, 이미다졸, 트리아졸, 피리딘, 벤즈아미드, 니코틴아미드, 벤조트리아진 옥사이드, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 및 티아졸을 포함하며, 여기서 상술된 기들 각각은 치환되거나 비치환될 수 있다. 바람직한 구체예에서, R1은 이러한 기로부터 선택된다.
특히 바람직한 구체예에서, 종양 세포를 방사선에 감작화(sensitizing)시키는 방법은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 캄프토테신-기반 화합물을 사용한다:
Figure 112014032317780-pct00002
Figure 112014032317780-pct00003
Figure 112014032317780-pct00004
다른 구체예에서, 전자-친화성 모이어티는 하기 구조를 갖는 2-니트로이미다졸-1-일 또는 3-니트로-1,2,4-트리아졸-1-일 기인 R1을 포함한다:
Figure 112014032317780-pct00005
상기 식에서, R20은 할로, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.
전자-친화성 모이어티는 캄프토테신의 C5, C7, C9, C10, C11, C12 또는 C20 위치에서의 탄소들 중 하나에 직접적으로 부착될 수 있거나, 링커(linker)를 통해 간접적으로 부착될 수 있다. 링커, L이 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 원자에 의해 중단되거나 중단되지 않는 1 내지 8개의 탄소의 임의의 알킬렌 기일 수 있지만, 바람직한 링커는 (CH2)m 또는 -(T)n-X-이며, 여기서 X는 O, S, -NR-, 또는 결합이며; T는 독립적으로 CRR'이며; m은 0 내지 3의 정수이며; n은 1 내지 3의 정수이며, R 및 R' 각각은 수소, 저급 알킬, 및 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
특히 바람직한 구체예에서, 캄프토테신 유도체의 -20 위치에서 치환에 포함되는 WO-는 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112014032317780-pct00006
Figure 112014032317780-pct00007
Figure 112014032317780-pct00008
Figure 112014032317780-pct00009
화학식 (II)의 캄프토테신 유도체는 하기와 같다:
Figure 112014032317780-pct00010
상기 식에서,
X는 O, S, -NR-, 또는 결합이며;
Y는 =NO-, -N(H)O-, =N-, -NR-, O, S; 또는 공유 결합이며;
T는 독립적으로 CRR'이며;
R 및 R' 각각은 수소, C1 -4 알킬, 및 치환된 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0 내지 8의 정수이며;
R1은 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
단, X가 결합 또는 CH2이며 n이 1, 2, 또는 3일 때, Y는 R1에 결합될 때 산소가 아니며;
단, X가 결합 또는 CH2이며 n이 1, 2, 또는 3이며 R1이 적어도 하나의 질소 원자를 함유한 헤테로시클릭일 때, Y는 상기 질소 원자에 직접적으로 결합되지 않으며;
R2는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RQY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 트리 저급 알킬실릴, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알콕시카보닐옥시, 당 잔기, 인당 잔기, O-퀴논, 치환된 저급 알킬 아미노메틸, 저급 알킬카보닐아미노, 저급 알킬카보닐옥시 메틸, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카보닐옥시 메틸, 치환된 비닐, 1-하이드록시-2-니트로에틸, 알콕시카보닐에틸, 아미노카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시메틸, 벤조일메틸, 벤질카보닐옥시메틸, 저급 알킬이미노메틸 또는 저급 알콕시메틸이며;
R3은 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RQY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, CH2NR7R8 (여기서, R7 및 R8 각각은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소의 알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 또는 모노- 또는 디알킬아미노 저급 알킬이거나, R7 및 R8은 이들에 부착된 질소와 함께 환형 아미노-를 나타냄), CH2R9 (여기서, R9는 저급 알콕시, CN, 아미노 저급 알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노 저급 알킬티오, 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알킬티오임), NR10R11 (여기서, R10 및 R11 각각은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 또는 아미노 저급 알킬이거나, R10 및 R11은 이들에 부착된 질소와 함께 환형 아미노를 나타냄), 트리알킬실릴, 디알킬아미노 알킬, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알콕시카보닐옥시, 당 잔기, 인당 잔기, O-퀴논, 치환된 저급 알킬 아미노메틸, 또는 저급 알킬카보닐아미노이거나, R3은 R4와 함께 푸란, 디하이드로푸란 또는 1,4-옥사진-2-온이며;
R4는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RQY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 카바모일옥시, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알콕시카보닐옥시, 당 잔기, 인당 잔기, O-퀴논, 치환된 저급 알킬 아미노메틸, 또는 저급 알킬카보닐아미노이거나, R4는 R5와 함께 메틸렌디옥시이며;
R5는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RQY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알콕시카보닐옥시, 당 잔기, 인당 잔기, O-퀴논, 치환된 저급 알킬 아미노메틸, 또는 저급 알킬카보닐아미노이며;
R6은 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RQY-L-C(O)O-, 시아노, 니트로, 아미노, 트리알킬실릴, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알콕시카보닐옥시, 당 잔기, 인당 잔기, O-퀴논, 치환된 저급 알킬 아미노메틸, 또는 저급 알킬카보닐아미노이며; RQ는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴 기이거나, R1Y는 함께 NRaRb 기를 형성하며, 여기서 Ra, Rb, 및 이들에 부착된 질소는 환형 아민 또는 이미드 고리를 형성한다.
일 구체예에서, R2, R4, 또는 R5 중 하나는 (트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, (비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, 및 (2-하이드록시에틸아미노)메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, R2는 (트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, (비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, 및 (2-하이드록시에틸아미노)메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, R2는 (트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, (비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, 및 (2-하이드록시에틸아미노)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; R3은 수소, 디메틸아미노, 아미노, 또는 니트로이며; R4는 수소, 하이드록시, 또는 4-(1-피페리디노)-1-피페리디노카보닐옥시이거나, R4는 R5와 함께 메틸렌디옥시이며; R5는 수소이거나, R5는 R4와 함께 메틸렌디옥시이며; R6은 수소이다. 다른 구체예에서, R2는 (트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, (비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, 및 (2-하이드록시에틸아미노)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; R3은 수소이며; R4는 R5와 함께 메틸렌디옥시이며, R6은 수소이다.
또 다른 구체예에서, R2는 (트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, (비스(하이드록시메틸)메틸아미노)메틸, 및 (2-하이드록시에틸아미노)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3, R4, R5, 및 R6 각각은 수소이다.
바람직한 구체예에서, R1은 방향족이다.
바람직한 구체예에서, X는 공유 결합이다. 추가적으로, Y가 =NO- 또는 -N(H)O-가 바람직하며, n이 1이며 R 및 R' 각각이 독립적으로 메틸 또는 수소인 것이 더더욱 바람직하다. 추가의 바람직한 구체예에서, R1은 치환되거나 비치환된 카보시클릭, 바람직하게 1 내지 4개의 방향족 고리를 갖는 치환되거나 비치환된 카보시클릭이다. 치환되거나 비치환된 카보시클릭은 9-플루오레닐, 바람직하게 적어도 하나의 니트로 기로 치환된 9-플루오레닐일 수 있다. 화합물의 일 구체예에서, R1은 하기와 같다:
Figure 112014032317780-pct00011
바람직한 구체예에서, 소수성 캄프토테신 유도체는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112014032317780-pct00012
Figure 112014032317780-pct00013
Figure 112014032317780-pct00014
Figure 112014032317780-pct00015
다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 구조인 R1 또는 RQ를 포함한다:
Figure 112014032317780-pct00016
상기 식에서, R20은 할로, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.
화학식 (II)의 또 다른 바람직한 구체예에서, R1Y-(T)n-X-C(O)O-는 하기와 같다:
Figure 112014032317780-pct00017
Figure 112014032317780-pct00018
Figure 112014032317780-pct00019
특정 CPT 유도체, 예를 들어 R2가 수소이며; R3이 CH2NR7R8 (여기서, R7 및 R8 각각은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소의 알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 또는 모노- 또는 디알킬아미노 저급 알킬이거나, R7 및 R8이 -N-와 함께 환형 아미노-를 나타냄), NR10R11 (여기서, R10 및 R11 각각은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 또는 아미노 저급 알킬이거나, R10 및 R11은 -N-와 함께 환형 아미노를 나타냄), 또는 디알킬아미노 알킬이며; R4가 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 카바모일옥시, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알콕시카보닐옥시, 당 잔기, 인당 잔기이거나, R4가 R5와 함께 메틸렌디옥시이며; R5가 수소이거나 R4와 함께 메틸렌디옥시이며; R6이 수소인 화학식 (II)의 화합물이 특히 바람직하다.
더욱 바람직하게, R3은 CH2NR7R8 (여기서, R7 및 R8 각각은 저급 알킬임)이며, R4는 하이드록시, 알콕시, 또는 알킬카보닐옥시이며, R5는 수소이다. 이러한 화합물의 특히 바람직한 구체예에서, R3은 CH2N(CH3)2이고/거나 R4는 하이드록시이다.
유사하게, 화학식 (II)의 바람직한 화합물은 하기 특징들을 갖는다: R2는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐화된 저급 알킬이며; R3은 수소 또는 저급 알킬이며; R4는 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 카바모일옥시, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알콕시카보닐옥시, 당 잔기, 인당 잔기이거나, R4는 R5와 함께 메틸렌디옥시이며; R5는 수소이거나, R4와 함께 메틸렌디옥시이며; R6은 수소이다.
바람직하게, R3은 수소이며, R4는 카바모일옥시이며, R5는 수소이다. 더더욱 바람직하게, R2는 저급 알킬, 특히 에틸이며, R4는 4-(1-피페리디노)-1-피페리디노카보닐옥시이다.
본 발명의 다른 구체예에서, R2는 수소이며, R4는 4-(1-피페리디노)-1-피페리디노카보닐옥시이다.
본 발명의 다른 구체예에서, R2는 수소이며, R3은 수소이며, R4는 3차-부톡시카보닐옥시이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 R2가 저급 알킬이며; R3이 수소이며; R4가 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐옥시, 당 잔기, 인당 잔기, 또는 저급 알킬카보닐옥시이며; R5가 수소이며; R6이 수소인 화학식 (II)의 화합물이다.
바람직하게, R2는 에틸이며, R4는 하이드록시이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 R2, R4, R5 및 R6이 수소이며 R3이 아미노 또는 니트로인 화학식 (II)의 화합물이다. 화학식 (II)의 대안적인 화합물은 하기 치환체들을 갖는다: R2는 트리-저급 알킬실릴이며; R3은 수소이며; R4는 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐옥시, 당 잔기, 인당 잔기, 카바모일옥시 또는 저급 알킬카보닐옥시이며; R5는 수소이며; R6은 수소이다. 바람직하게, R2는 t-부틸디메틸실릴이며, R4는 하이드록시이다.
링커, L이 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 원자에 의해 중단되거나 중단되지 않는 1 내지 8개 탄소의 임의의 알킬렌 기일 수 있지만, 바람직한 링커는 (CH2)m 또는 -(T)n-X-이며, 여기서, X는 O, S, -NR-, 또는 결합이며; T는 독립적으로 CRR'이며; m은 0 내지 3의 정수이며; n은 1 내지 3의 정수이며, R 및 R' 각각은 수소, 알킬, 및 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, TLC388HCl로서 알려진 본 발명의 캄프토테신 유도체는 하기 이성질체들을 포함한다:
Figure 112014032317780-pct00020
TLC388HCl은 부분입체이성질체로서, 대략 2:1 몰비의 (S,S) 및 (S,R) 이성질체를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "S" 또는 "R"은 기준 분자(reference molecule)를 포함하지 않으면서 이의 배치에 의해 광학 이성질체를 명명하는 방식으로서 R/S 시스템으로 지칭된다. 이는 원자수를 기준으로 한 Cahn Ingold Prelog 우선순위 규칙에 따라, 이의 리간드 각각의 우선순위를 정하는 시스템에 따라 각 키랄 중심 R 또는 S를 라벨링한다. 이러한 시스템은 분자에서 각 키랄 중심을 라벨링한다(그리고, 또한 키랄 중심을 포함하지 않는 키랄 분자에 대한 연장부를 갖는다). 화합물이 두 개의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 예를 들어 (S,S) 이성질체 대 (S,R) 이성질체로서 라벨링될 수 있다.
본원에 기술된 소수성 CPT 유도체는 자유 하이드록실 또는 아민 기를 갖는 공지된 캄프토테신-기반 화합물을 적절한 전자-친화성 모이어티와 반응시켜, 다양한 방법을 이용하여 CPT의 C5, C7, C9, C10, C11, C12 또는 C20 탄소 중 임의의 탄소에 전자-친화성 기를 연결시킴으로써 제조된다. 본 발명의 CPT 유도체의 제조 공정들은 미국특허번호 제7,875,602호에 기술되어 있으며, 이는 이의 전문이 본원에 포함된다.
바람직한 구체예에서, 캄프토테신 유도체는 TLC388HCl, TLC1988HCl, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구체예의 그룹에서, CPT 유도체는 하기 화학식 (V)의 화합물을 포함하며, 이는 전문이 본원에 참고로 포함되는 미국특허번호 제6,350,756호에 기술된 것이다:
Figure 112014032317780-pct00021
상기 식에서, R은 R1-O-(CH2)m-이며, m은 1 내지 10의 정수이며, R1은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 포르밀, 저급 알킬 카보닐, 하이드록시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 벤질옥시, 치환되거나 비치환된 피페라지노, 저급 알콕시카보닐, 및 저급 알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐;
할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 및 저급 알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 비치환된 융합된 2-, 3-, 또는 4-고리 헤테로시클릭 시스템;
할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 및 저급 알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되거나 비치환된 1- 또는 2-나프틸;
고리가 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 및 저급 알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유한 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이며;
R2는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R은 상기에서 정의된 바와 같음), 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 트리 저급 알킬실릴, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알킬카보닐아미노, 저급 알킬카보닐옥시 메틸, 치환된 비닐, 1-하이드록시-2-니트로에틸, 알콕시카보닐에틸, 아미노카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시메틸, 벤조일메틸, 벤질카보닐옥시메틸, 또는 저급 알콕시메틸이며;
R3은 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R은 상기에서 정의된 바와 같음), 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, CH2NR7R8 (여기서, R7 및 R8 각각은 독립적으로 H-, 1 내지 6개 탄소의 알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 또는 모노- 또는 디알킬아미노 저급 알킬이거나, R7 및 R8은 -N-과 함께 환형 아미노-를 나타냄), CH2R9 (여기서, R8은 저급 알콕시, CN, 아미노 저급 알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노 저급 알킬티오, 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알킬티오임), 또는 NR10R11 (여기서, R10 및 R11 각각은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 또는 아미노 저급 알킬이거나, R10 및 R11은 -N-과 함께 환형 아미노를 나타냄), 디알킬아미노 알킬, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알킬카보닐아미노이며;
R4는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R은 상기에서 정의된 바와 같음), 시아노, 니트로, 아미노, 아미노 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 카바모일옥시, 저급 알킬카보닐옥시, 또는 저급 알킬카보닐아미노이거나, R4는 R5와 함께 메틸렌디옥시이며;
R5는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R은 상기에서 정의된 바와 같음), 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 또는 저급 알킬카보닐아미노이며;
R6은 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R은 상기에서 정의된 바와 같음), 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 또는 저급 알킬카보닐아미노이다.
또 다른 구체예의 그룹에서, CPT 유도체는 하기 화학식 (VI)의 화합물을 포함하며, 이는 전문이 본원에 참고로 포함되는 미국특허번호 제6,403,604호에 기술된 것이다:
Figure 112014032317780-pct00022
상기 식에서, R은 RaRbN-(CH2)m이며, m은 2이며,
RaRb는 N과 함께 (a) 고리에 1개 이하의 추가적인 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5원, 6원 또는 7원 환형 아민을 형성하고, 그러한 고리가 다른, 카보시클릭 고리, 또는 고리들에 융합되어 융합된 고리 시스템을 생성시키고, 상기 카보시클릭 고리 또는 고리들은 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 하이드록시 저급 알킬, 페닐, 치환된 페닐 (할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 카보닐, 하이드록시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 벤질옥시, 치환되거나 비치환된 피페리디노, 저급 알콕시카보닐, 및 저급 알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환됨), 벤질, 치환된 벤질 (할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 카보닐, 하이드록시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 벤질옥시, 치환되거나 비치환된 피페리디노, 저급 알콕시카보닐, 및 저급 알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환됨), 아미노카보닐메틸, 저급 알킬아미노카보닐메틸, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬 아미노, 환형 아미노, 또는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 및 저급 알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환되거나, (b) 5원 또는 6원 환형 이미드 고리를 형성하며;
R2는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R은 상기에서 정의된 바와 같음), 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 트리 저급 알킬실릴, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알킬카보닐아미노, 저급 알킬카보닐옥시메틸, 치환된 비닐, 1-하이드록시-2-니트로에틸, 알콕시카보닐에틸, 아미노카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시메틸, 벤조일메틸, 벤질카보닐옥시메틸, 또는 저급 알콕시메틸이며,
R3은 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R은 상기에서 정의된 바와 같음), 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, CH2NR7R8 (여기서, R7 및 R8 각각은 독립적으로 H-, 1 내지 6개 탄소의 알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 또는 모노- 또는 디알킬아미노 저급 알킬이거나, R7 및 R8은 -N-과 함께 다른 카보시클릭 고리 또는 고리들에 융합되거나 융합되지 않은 1개 이하의 추가적인 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 포화된 5원, 6원, 또는 7원 환형 아민 고리를 나타냄), CH2R9 (여기서, R9는 저급 알콕시, CN, 아미노 저급 알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노 저급 알킬티오, 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알킬티오임), 또는 NR10R11 (여기서, R10 및 R11 각각은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 하이드록시 저급 알킬, 또는 아미노 저급 알킬이거나, R10 및 R11은 -N-과 함께 다른 카보시클릭 고리 또는 고리들에 융합되거나 융합되지 않은 1개 이하의 추가적인 질소, 산소 또는 황을 갖는 포화된 5원, 6원 또는 7원 환형 아민 고리를 나타냄), 디알킬아미노 알킬, 저급 알킬카보닐옥시, 또는 저급 알킬카보닐아미노이며;
R4는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R은 상기에서 정의된 바와 같음), 시아노, 니트로, 아미노, 아미노 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 카바모일옥시, 저급 알킬카보닐옥시, 또는 저급 알킬카보닐아미노이거나, R4는 R5와 함께 메틸렌디옥시이며;
R5는 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R은 상기에서 정의된 바와 같음), 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 또는 저급 알킬카보닐아미노이며;
R6은 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, RC(O)O (R은 상기에서 정의된 바와 같음), 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시, 하이드록시카보닐, 포르밀, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 또는 저급 알킬카보닐아미노이다.
PEG - 콘주게이션된 인지질
본 발명에 따르면, 인지질 모이어티에 콘주게이션되고 PEG 모이어티, 바람직하게 약 1,000 내지 약 20,000 달톤의 분자량을 갖는 PEG 모이어티를 포함하는 PEG 콘주게이션된 인지질이 마이셀-형성 양친매성 액체로서 사용된다. PEG 콘주게이션된 인지질은 CPT 유도체와 혼합되어 마이셀을 형성하고, CPT 유도체, 또는 상기 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염을 안정화시킨다. 바람직하게, PEG 콘주게이션된 인지질의 PEG 모이어티는 약 1,000 내지 약 10,000 달톤의 분자량을 갖는다. 더욱 바람직하게, PEG 콘주게이션된 인지질의 PEG 모이어티는 약 2,000 내지 약 5,000 달톤의 분자량을 갖는다. PEG 모이어티는 선형, 분지형("덴드리머" 또는 "스타(star)"를 포함)일 수 있고, 아미노, 카복실, 아실, 설포닐, 또는 저급 알콕실 말단, 예를 들어 메톡실 폴리에틸렌 글리콜(mPEG)로 유도체화될 수 있다. 상이한 타입의 PEG(예를 들어, 분지형 PEG 및 선형 PEG)의 조합이 또한 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 PEG 콘주게이션된 인지질의 인지질 모이어티는 천연 또는 합성 인지질, 예를 들어 포스파티딜에탄올아민 (예를 들어, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민 (DSPE), 디팔미토일포스파티딜에탄올아민 (DPPE), 디올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 1-팔미토일-2-올레일, 포스파티딜에탄올아민 (POPE), 및 디미리스토일포스파티딜에탄올아민 (DMPE)); 포스파티딜콜린 (예를 들어, 요크 포스파티딜콜린, 소이 포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 및 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC)); 포스파티딜세린; 포스파티딜이노시톨; 스핀고인지질; 수소화된 인지질 (예를 들어, 수소화된 포스파티딜콜린 (HSPC)); 등; 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 PEG에 대한 콘주게이션을 위한 특히 바람직한 인지질은 DSPE, DPPE, DMPE, DOPE, 및 POPE, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, PEG 콘주게이션된 인지질은 PEG-DSPE 콘주게이트, 바람직하게 메톡실 PEG-DSPE 콘주게이트, 예를 들어 1,2-디스테아로일-포스파티딜에탄올아민-메틸-폴리에틸렌글리콜-2000 (mPEG2000-DSPE)이다. mPEG2000-DSPE의 화학적 구조는 하기와 같다:
Figure 112014032317780-pct00023
약제 조성물
본 발명의 약제 조성물은 적어도 하나의 CPT 유도체 또는 상기 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 적어도 하나의 PEG-콘주게이션된 인지질을 포함한다. 상기 PEG 콘주게이션된 인지질 대 상기 소수성 캄프토테신 유도체 또는 상기 소수성 캄프토테신 유도체의 상기 약제학적으로 허용가능한 염의 몰비는 약 0.45 초과:1이다.
인지질 대 CPT 의 몰비
인지질 대 CPT 유도체의 몰비는 약제 조성물에서 CPT 유도체의 안정성을 개선시키는데 중요한 역할을 한다. 바람직한 구체예에서, PEG 콘주게이션된 인지질은 CPT 유도체와 약 0.45 초과:1의 몰비(지질:CPT 유도체)로 혼합된다. 더욱 바람직한 구체예에서, 인지질 대 CPT 유도체의 몰비는 약 0.60:1 내지 약 1.00:1 및 더더욱 바람직하게 약 0.70:1 내지 약 0.90:1이다. 다른 구체예에서, 인지질 대 CPT 유도체의 몰비는 약 0.75 초과 대 1이고, 바람직하게 약 0.75:1 내지 약 1.00:1이다. 인지질을 CPT 유도체와 본원에 기술된 몰비로 혼합함으로써, 이에 따라 형성된 마이셀은 약 40 nm 미만, 보다 특히 약 20 nm 미만, 및 더더욱 특히 약 15 nm의 평균 직경을 갖는다.
pH 조절제
본 발명의 약제 조성물은 바람직하게 산성이다. 본 발명의 특정 CPT 유도체, 예를 들어 TLC388HCl은 알칼리성 환경에서 불안정할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 약 4.0 미만의 pH를 갖는다. 더욱 바람직한 구체예에서, 약제 조성물의 pH는 약 3 내지 약 4이다. 약제 조성물은 산성 pH를 유지하고 CPT 유도체를 안정화시키기 위하여 하나 이상의 pH 조절제를 함유할 수 있다. pH 조절제는 임의의 약제학적으로 허용가능한 완충제일 수 있으며, 이는 옥살산, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 말레산, 아스파르트산, 포스페이트, 아스파라긴 완충제, 글리신, 피루브산, 피로포스페이트, 말론산, 프탈레이트, 푸마르산, 타르타르산, 시트레이트, 푸란카복실산, β-알라닌 완충제, β:β'-디메틸 글루타르산, 포름산, 락트산, γ-아미노부티르산, 바르비투르산, 벤조산, 숙신산, E-아미노카프로산, 아세트산, 프로피온산, 말산, 피리딘, 히스티딘, 카코디일산, 탄산, 하이드록시이미다졸, 글리세롤 포스페이트, 에틸렌디아민, 이미다졸, 아르센산, 2,4,6-콜리딘, 1-, 2-, 또는 4-메틸 이미다졸, N-에틸 모르폴린, 베로날, 바르비탈, 2,4-디메틸 이미다졸, 모르폴린, N-에틸 모르폴린, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올, 디에탄올아민, 4-아미노피리딘, 세린, 붕산, 암모니아, 에탄올아민, 에페드린, 하이드록시프롤린, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 루신, 트리메틸, α-알라닌, n-프로필 알코올, 메틸아민, 에틸아민, n-부틸아민, 트리에틸아민, 디메틸아민, 헥사메틸렌 디아민, 피페리딘, p-톨루엔설폰산, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 (Tris), 글리실글리신, GTA 완충제, 굿 완충제(Good buffer), 예를 들어 MES 완충제, Bis-Tris 완충제, ADA 완충제, PIPES 완충제, ACES 완충제, MOPSO 완충제, BES 완충제, MOPS 완충제, TES 완충제, HEPES 완충제, DIPSO 완충제, TAPSO 완충제, POPSO 완충제, HEPPSO 완충제, EPPS 완충제, 트리신 완충제, 비신 완충제, TAPS 완충제, CHES 완충제, CAPSO 완충제, 및 CAPS 완충제 중 하나 이상을 포함한다. 바람직하게, pH 조절제는 시트레이트, 푸마르산, 디에탄올아민, Tris, 글리신, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 탄산, 이미다졸 및 말레산 중 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 약제 조성물은 적어도 하나의 동결 방지제, 예를 들어 만니톨, 글리세롤, 덱스트로즈, 수크로즈, 및/또는 트레할로즈를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 바람직한 동결 방지제는 만니톨이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 또한, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 비히클, 활성 성분을 위한 매질, 또는 조합물을 추가로 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, TLC388HCl 또는 TLC388 HCL의 약제학적으로 허용가능한 염; 메톡실 PEG-DSPE 콘주게이트; 및 시트르산을 포함하는 약제 조성물, 여기서 메톡실 PEG 콘주게이션된 인지질은 TLC388HCL 또는 TLC388HCL의 약제학적으로 허용가능한 염과 약 0.45:1 내지 약 0.9:1의 몰비로 혼합된다.
메탄올-증발 방법 및 공침 방법과 같은 마이셀을 제조하는 방법이 당해 분야에 공지되어 있다. 메탄올-증발 방법에서, CPT 유도체 및 PEG 콘주게이션된 인지질은 본원에 기술된 바와 같이 적합한 몰비로 메탄올에 용해된다. 이러한 혼합물은 이후에 적합한 완충 용액과 혼합되며, 메탄올은 진공 증발에 의해 제거되거나 반대의 경우로도 수행되며; 혼합물은 임의적으로 멸균되고/거나 동결건조된다. 공침 방법에서, CPT 유도체 및 PEG 콘주게이션된 인지질은 본원에 기술된 바와 같이 적합한 몰비로 적합한 유기 용매에 용해되며, 혼합물은 이후에 안티-솔벤트(anti-solvent)로 주입되어 침전물을 형성하고, 유기 용매는 진공 건조에 의해 제거되며, 이에 따라 수득된 분말은 적합한 완충 용액에 용해되며, 이에 따라 얻어진 수용액은 임의적으로 여과에 의해 멸균되고/거나 동결건조된다. 제조의 세부 사항은 하기 실시예에 기술되어 있다.
본 발명의 약제 조성물은 암 질병으로부터 고통 당하는 피검체에서 암세포를 억제하는 방법에서 사용될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물이 암세포를 억제하고 정상 조직 또는 세포, 특히 골수 세포에 대한 독성을 감소시킨다는 것이 발견되었다.
암세포를 억제하고 암을 치료하는 방법
본 발명의 다른 양태는 피검체에 유효량의 본원에 기술된 약제 조성물을 투여하여 피검체에서 암의 증상 및 징후를 감소시키는 것을 포함하는, 피검체에서 암세포의 성장을 억제하거나 저해시키는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 임의적으로 피검체의 암세포를 하나 이상의 항암제, 예를 들어 이온화 방사선, 통상적인 화학요법, 또는 표적화된 암 치료법에 노출시키는 단계를 포함할 수 있다.
약제 조성물은 선택된 투여 모드에 대해 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 바람직하게, 약제 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 주사를 위해 제형화된다. 예를 들어, 본 발명의 약제 조성물은 동결건조된 분말 형태이거나 수용액, 예를 들어 멸균수, 염수 또는 주사를 위한 다른 적합한 유체로 추가로 희석되거나 재구성될 수 있다. 다른 의학적으로 허용가능한 투여 경로는 경구, 경피, 직장 또는 흡입, 등을 포함한다.
본 발명의 약제 조성물 또는 화합물의 투여량은 본 구체예에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 단위 용량 또는 다중 용량 형태가 고려되며, 각각은 특정의 임상 환경에서 이점을 제공한다. 본 발명에 따르면, 투여될 화합물 또는 약제 조성물의 실제량은 치료될 피검체의 연령, 체중, 상태, 및 다른 공존이환율(co-morbidity)에 따라 달라질 수 있고, 전문 의료진의 재량에 따른다.
일 구체예에서, 본 발명의 방법은 약제 조성물을 하나 이상의 항암제, 예를 들어 이온화 방사선, 표적화된 암 치료법, 예를 들어 EGFR 및 VEGF 길항제, 또는 통상적인 화학요법과 동시에 투여하는 것을 포함한다.
통상적인 화학요법의 예는 안트라시클린 항생제, DNA 합성 억제제, 알킬화제, 엽산길항제(antifolate agent), 또는 대사 억제제, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
안트라시클린 항생제의 예는 독소루비신, 에피루비신, 및 미톡산트론, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
DNA 합성 억제제의 예는 미토마이신 C, 5-FU (5-플루오로우라실), 카페시타빈, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 및 티미탁(thymitaq), 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
알킬화제의 예는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 및 미톡산트론, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
대사 억제제의 예는 에토포사이드, 및 로틀레린, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
엽산길항제의 예는 놀라트렉스드(Nolatrexed) 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
하기 실시예에서는 본 발명을 추가로 예시한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위해 의도된 것으로, 한정하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예 1: 캄프토테신 유도체의 약제 조성물의 제조
1.1 캄프토테신 유도체
하기 화학식을 갖는 TLC388 염기를 사용하여 약제 조성물을 제조하였다:
Figure 112014032317780-pct00024
TLC388 염기의 화학명은 (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-9-하이드록시-4-O-[(±)-2-(2",4",5",7"-테트라니트로-9"-플루오레닐리덴아미노옥시)프로피오닐]-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온이다. TLC388 염기를 사용하여 약제 조성물을 제조하였으며, 이의 고정된 분자량으로 인하여 분자량은 850.7이다. 이는 몰로의 CPT 유도체의 정확한 정량화를 가능하게 하였다.
하기 화학식을 갖는 TLC1988HCl을 사용하여 CM1901 및 1903 약제 조성물을 제조하였다:
Figure 112014032317780-pct00025
TLC1988HCl의 화학명은 (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-9-하이드록시-4-O-[2-메틸-2-(2",4",5",7"-테트라니트로-9"-플루오레닐리덴아미노옥시)프로피오닐]-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온,모노하이드로클로라이드이다.
1.2 메탄올-증발 방법
하기에 예시된 바와 같이, 메탄올-증발 방법에 의해 약제 조성물을 제조하였다:
1. 표 1에 도시된 바와 같이, TLC388 염기 (또는 TLC1988HCl) 및 mPEG2000-DSPE를 다양한 몰비로 메탄올에 용해시켰다.
2. 단계 1에서의 혼합물을 1 대 1의 부피비로 만니톨 및 타르타르산을 함유한 완충 용액과 혼합하였다.
3. 단계 2에서의 혼합물 중에서 메탄올을 적어도 30분 동안 55 내지 55℃ 수욕(압력 11 내지 21 cmHg)에서 로터 병(rotor bottle)을 이용하여 진공 증발에 의해 제거하였다.
4. 단계 3에서의 혼합물을 0.22 ㎛ 막을 사용하여 멸균 여과로 수행한 후에 후속 분석을 위해 동결건조시켰다.
대안적인 경로를 하기 순서대로 수행하였다:
1. TLC388 염기 (또는 TLC1988HCl) 및 mPEG2000-DSPE를 다양한 몰비로 메탄올에 용해시켰다.
2. 단계 1에서의 혼합물 중에서 메탄올을 적어도 30분 동안 55 내지 55℃ 수욕(압력 11 내지 21 cmHg)에서 로터 병을 이용하여 진공 증발에 의해 제거하였다.
3. 단계 2에서의 혼합물을 1 대 1의 부피 비로 만니톨 및 타르타르산을 함유한 완충 용액과 혼합하였다.
4. 단계 3에서의 혼합물을 0.22 ㎛ 막을 사용하여 멸균 여과로 수행한 후에 후속 분석을 위해 동결건조시켰다.
1.3 공침 방법
하기에 예시된 바와 같이 공침 방법을 이용하여 약제 조성물을 제조하였다:
1A. TLC388 염기 및 mPEG2000-DSPE를 다양한 몰비로 메탄올과 같은 적합한 유기 용매에 용해시켰다.
2A. 단계 1A에서의 혼합물을 안티-솔벤트에 주입하여 침전을 형성시켰다.
3A. 단계 2A에서의 혼합물을 여과하고, 진공 건조하여 용매를 제거하고, 중간 분말을 형성하였다.
4A. 단계 3A에서의 중간 분말을 만니톨 및 시트르산을 함유한 완충 용액에 용해시켰다.
5A. 단계 4A에서의 혼합물을 멸균 여과한 후에, 동결건조시켰다.
실시예 2: 약제 조성물의 용해도
본 발명에서 약제 조성물의 용해도를 마이셀 크기 및 분포 측면에서 평가하였다.
다양한 인지질 대 CPT 유도체 몰비를 갖는 약제 조성물의 평가를 수행하였다. 이러한 연구의 결과는 표 1에 요약되어 있다.
표 1. 다양한 인지질 대 CPT 유도체 몰비를 갖는 다양한 약제 조성물의 특징분석
Figure 112014032317780-pct00026
약제 조성물의 마이셀 크기(유체역학적 직경)를 Zetasizer Software 6.20 (Malvern Instruments)을 구비한 Zetasizer NANO-ZS90을 이용하여 동적 광산란(dynamic light scattering; DLS)으로 측정하였다. 약제 조성물을 주변 온도에서 일반 염수로 50 내지 200 kcp의 계수율(Count Rate)을 제공하기 위한 농도로 희석시켰다. Z-평균 직경을 3회의 측정으로부터 획득하였다.
표 1에서의 결과에서는, 40 nm 미만의 마이셀 크기를 얻기 위해, 최소의 인지질 대 CPT 유도체 몰비가 약 0.45 보다 큰 것으로 나타났다.
또한, TLC1988HCl의 수성 용해도는 mPEG2000-DSPE 제형으로 10 mg/mL까지 증가하였다.
다양한 인지질 대 CPT 유도체 몰비를 갖는 약제 조성물의 크기분포의 평가를 수행하였다. 이러한 결과는 도 1 및 2에 도시되어 있다.
도 1은 CM315 조성물의 크기분포 그래프를 도시한 것이다. CM315 조성물의 마이셀 크기는 40 nm 미만이며, 크기분포 그래프에서는 CM315 조성물이 약 15 nm에서 하나의 주 피크를 갖는 좁은 크기분포를 갖는 것으로 나타났다.
도 2는 CM316 조성물의 크기분포 그래프를 도시한 것이다. CM316 조성물의 마이셀 크기는 40 nm 초과이며, 크기분포 그래프는 다수의 피크들을 갖는 넓은 크기분포를 나타낸다. 주 피크는 200 nm 초과에서 나타난다.
이러한 결과에서는, 약 0.45 초과의 인지질 대 CPT 유도체 몰비를 갖는 약제 조성물이 40 nm 미만의 마이셀 크기 및 보다 좁은 크기 분포를 갖는다는 것을 나타낸다.
실시예 3: 안정성에 대한 pH 조절제 및 pH 의 효과
TLC388HCl 및 TLC1988HCl은 알칼리성 조건에서 불안정한 것으로 알려져 있다. 다양한 pH 조절제 및 pH의 평가를 수행하여 약제 조성물에 대한 적합한 pH 범위 및 pH 조절제를 결정하였다.
타르타르산 또는 시트르산을 약제 조성물에 첨가하고, 이러한 혼합물을 40℃에서 2주 동안 인큐베이션하였다. 2주의 인큐베이션 후에 약제 조성물의 안정성은 표 2 내지 4에 요약하였다.
표 2. 약제 조성물의 안정성에 대한 pH 조절제 및 pH 의 효과
Figure 112014032317780-pct00027
표 3: CM381 조성물(1.5% 만니톨 + 0.08% 시트르산 소듐염 , PEG 인지질/TLC388=0.71)의 가속화된 안정성 평가
Figure 112014032317780-pct00028
표 4: CM382 조성물(1.5% 만니톨 + 0.11% 시트르산 소듐염 , PEG 인지질/TLC388=0.7)의 가속화된 안정성 평가
Figure 112014032317780-pct00029
이러한 결과에서는, 본 발명의 약제 조성물에 대한 적합한 pH 범위가 약 pH 4.0 보다 낮다는 것을 나타낸다. 또한, 시트르산 및 타르타르산은 본 발명에서의 약제 조성물에 대한 적합한 pH 조절제이다.
실시예 4: 세포독성 검정
4.1 세포주 및 배양 조건
인간 간암 세포주 Hep3B, HepG2, HepG2/2.2.15, Huh-7 및 Sk-Hep-1, 인간 세포 교아 세포종 세포주 RG-2, 및 인간 전립선 암세포주 DU145를 DMEM (HyClone Laboratories, Logan, Utah, USA) 중에 유지시켰다. 인간 전립선 암세포주 LNCap를 RPMI-1640 배양 배지 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 중에 유지시켰다. 배양 배지에 10% 열불활성 우태아 혈청 (HyClone Laboratories, Logan, Utah, USA), 1 % 페니실린/스트렙토마이신 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA), 1 mM 소듐 피루베이트 (HyClone Laboratories, Logan, Utah, USA) 및 1 mM L-글루타민 (HyClone Laboratories, Logan, Utah, USA)을 보충하였다. 인간 전립선 암세포주 PC-3을, 우태아혈청 농도를 7 부피%로 감소시키는 것을 제외하고 배양 배지에 기술된 동일한 배지 보충물을 지닌 Ham's F-12K 배지 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)에 유지시켰다. 암세포를 5% CO2를 함유한 습윤화된 인큐베이터(Nuaire, USA)에서 37℃에서 유지시켰다.
4.2 설포로다민 B 검정( SRB 검정)
암세포 생존 능력을 측정하기 위해 SRB 검정을 사용하였다. 플레이트 웰에서의 암세포를 1× PBS로 린싱하고 1× 트립신-EDTA (Invitrogen, Carlsbad, CA)로 처리하였다. 배양 배지를 첨가하여 트립신-EDTA를 희석시켰다. 분리된 암세포를 원심분리에 의해 수확하고 1 ml 배양 배지에 현탁시켰다. 10 ㎕의 세포 현탁액을 카운팅 챔버(counting chamber)들에 분배시키고 세포 밀도를 현미경으로 결정하였다. 198 ㎕ 현탁액에서의 세포를 96-웰 세포 플레이트(Nunc, Rochester, NY) 상에 웰 당 적절한 세포 밀도로 시딩하고, 세포 배양 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다.
4.3 시험 조성물
본 발명자들은 하기 CPT 유도체 약제 조성물의 항암 활성을 평가하였다:
1. TLC388HCl, 비-수용성 CPT 유도체 (ScinoPharm Taiwan Ltd.(Taiwan)로부터 획득);
2. 토포테칸, 이는 수용성 CPT 유도체이고 양성 대조군으로서 사용됨 (Wuhan Yuancheng Technology Development Co., Ltd(China)로부터 상업적으로 입수 가능함); 및
3. Lipotecan® (표 1에서의 CM382 조성물은 PEG 콘주게이션된 인지질 및 CPT 유도체를 0.7의 몰비로 포함함).
TLC388HCl 및 토포테칸을 DMSO (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)에 용해시키고, 5 mM의 시트르산 (J.T. Baker, NJ, USA)으로 요망되는 농도로 희석시켰다. Lipotecan®을 멸균 ddH2O로 용해시키고, 5 mM의 시트르산으로 요망되는 농도로 희석시켰다.
중간 플레이트를 약물 희석을 위해 준비하였다. 5 mM의 시트르산을 자유 TLC388HCl 및 토포테칸 희석을 위해 사용하였으며, ddH2O를 Lipotecan® 희석을 위해 사용하였다. 2 ㎕의 하기 농도의 자유 TLC388HCl 또는 Lipotecan®을 이후에 세포에 첨가하였다: 0, 0.0008, 0.003, 0.012, 0.049, 0.195, 0.781, 3.125, 12.5 및 50 μmole/ml. 각 농도에서 3회 시험하였고, 37℃에서 암세포와 함께 24h, 48h 및 72h 동안 인큐베이션하였다. 이러한 시험에서 DMSO의 가장 높은 농도는 0.05%이다.
인큐베이션 기간 마지막에, 50 ㎕의 차가운 50% TCA(w/v) (Sigma, St Louis, MO, USA)를 10% TCA의 최종 농도로 첨가함으로써 세포를 고정시키고, 4℃에서 60분 동안 추가로 인큐베이션하였다. 상청액을 폐기하고, 플레이트를 멸균수로 5회 세척하고, 공기-건조시켰다. 1% 아세트산 (Fluka, Seelze, Germany) 중에 0.4 % (w/v)의 설포로다민 B 용액 (SRB, Sigma, St. Louis, MO, USA) 100 ㎕를 이후에 각 웰에 첨가하고 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 염색한 후에, 결합되지 않은 염료를 1% 아세트산으로 제거하고, 플레이트를 다시 공기-건조하였다. 각 웰에서 결합된 착색제(stain)를 100 ㎕의 10 mM 트리즈마 염기(Bioshop, Burlington, ON, Canada)로 용해시키고, 흡광도를 자동화된 플레이트 판독기(Anthos 2001, Anthos Labtec Instrument)를 이용하여 540 nm에서 측정하였다.
4.3 데이타 분석
그래프 및 데이타를 SigmaPlot 10.0 소프트웨어 및 Microsoft® Excel 2002로 분석하였다.
4.4 결과
표 5 및 6에는 Lipotecan®, TLC388HCl 및 토포테칸에 대한 50% 억제 농도(IC50) 수치, 뿐만 아니라 향상 계수(enhancement factor)(IC50 TLC388 HCl/IC50 Lipotecan ®)를 나타낸다.
표 5. 선택된 암세포주에 대한 Lipotecan ®, TLC388 HCl 및 토포테칸의 시험관내 세포독성 효과
Figure 112014032317780-pct00030
표 6. RG -2 신경 교종 세포에서 Lipotecan ® , TLC388 HCl 및 토포테칸의 시험관내 세포독성 효과
Figure 112014032317780-pct00031
표 5 및 6에 기술된 바와 같이, Lipotecan®은 간암, 전립선 및 신경 교종 암세포를 억제하는데 TLC388 HCl에 비해 더욱 효과적이다. 또한, Lipotecan®은 결장 암세포를 억제하는데 효과적이다.
실시예 5: 골수 억제 평가
인간 골수 세포에 대한 약제 조성물 효과의 시험관내 평가를 수행하였다.
프로토콜: 적혈구 (CFU-E, BFU-E), 과립구-단핵구 (CFU-GM) 및 다능성 계통(multipotential lineage) (CFU-GEMM)의 클론원성 전구세포를 재조합 rhSCF (50 ng/mL), rhIL-3 (10 ng/mL), rhGM-CSF (10 ng/mL), 및 rhEpo (3 U/mL)를 함유한 메틸셀룰로즈-기반 배지 (R&D Systems)에서 셋업(set up)하였다.
TLC388 HCl 및 토포테칸을 DMSO에 희석시키고, Lipotecan®을 멸균수에서 희석시켜 적절한 작업 모액 농도를 제공하였다. 이러한 작업 모 용액을 이후에 상술된 메틸셀룰로즈-기반 콜로니 검정 배지에 첨가하였다. 콜로니 검정 배지를 배양 배지 당 2x104개의 세포로 3회 셋업하였다.
2회 배양 배지를 5% CO2 중에서 37℃에서 14 내지 16일 동안 인큐베이션하였다. 이후에, 배양 배지 중의 이에 따라 얻어진 콜로니를 수석 과학자에 의해 크기 및 형태의 측면에서 평가하였다.
도 3은 인간 적혈구 및 골수 전구세포에 대한 TLC388HCl, 토포테칸 및 Lipotecan® (TLC388 HCl 조성물)의 독성을 도시한 것이다. 자유 TLC388 HCl의 IC50 수치는 적혈구 콜로니 형성 세포 (CFC)에 대하여 9.3 nM 및 골수 CFC에 대하여 9.8 nM이다. 토포테칸의 IC50 수치는 적혈구 CFC에 대하여 11.8 nM 및 골수 CFC에 대하여 8.7 nM이다. Lipotecan®의 IC50 수치는 적혈구 콜로니 형성 세포 (CFC)에 대하여 12.5 nM 및 골수 CFC에 대하여 11.5 nM이다. 이러한 결과에서는 인간 적혈구 및 골수 전구세포에 대한 Lipotecan®의 독성 효과가 자유 TLC388 HCl 및 토포테칸의 독성 효과 보다 낮다는 것을 나타낸다.
이러한 데이타는 본 발명의 Lipotecan® 조성물이 다양한 암세포주, 예를 들어 간암, 전립선 암 및 신경 교종 세포주에 대한 증가된 항암 효과, 및 골수 세포, 예를 들어 적혈구 및 골수 CFC에 대한 보다 낮은 독성을 갖는다는 것을 나타낸다.
본원에서 물리적 성질, 예를 들어 분자량, 또는 화학적 성질, 예를 들어 화학식에 대해 범위가 사용될 때에, 범위 특정 구체예의 모든 조합 및 서브조합이 포함되는 것으로 의도된다.
당업자는, 여러 변화 및 개질이 본 발명의 바람직한 구체예로 이루어질 수 있으며 이러한 변화 및 개질이 본 발명의 사상을 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있는 것으로 인식할 것이다. 이에 따라, 첨부된 청구범위는 본 발명의 실제 사상 및 범위 내에 속하는 바와 같이 이러한 모든 균등한 변형예들을 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (35)

  1. 소수성 캄프토테신 유도체 또는 상기 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    폴리에틸렌 글리콜(PEG) 콘주게이션된 인지질을 포함하며,
    상기 PEG 콘주게이션된 인지질 대 상기 소수성 캄프토테신 유도체 또는 상기 소수성 캄프토테신 유도체의 상기 약제학적으로 허용가능한 염의 몰비가 0.45 초과:1인, 암을 치료하기 위한 약제 조성물로서,
    상기 소수성 캄프토테신 유도체가 TLC388HCl; TLC1988HCl; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이고,
    여기서, TLC388HCl은 하기의 구조를 갖고,
    Figure 112016098849863-pct00045
    또는
    Figure 112016098849863-pct00046
    ,
    TLC1988HCl은 하기의 구조를 갖는,
    Figure 112016098849863-pct00047
    ,
    약제 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, pH 조절제를 추가로 포함하는 약제 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, pH 조절제가 타르타르산인 약제 조성물.
  7. 제 5항에 있어서, pH 조절제가 시트르산인 약제 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 추가로 포함하는 약제 조성물.
  9. 삭제
  10. 제 1항에 있어서, 상기 PEG 콘주게이션된 인지질 대 상기 소수성 캄프토테신 유도체 또는 상기 소수성 캄프토테신 유도체의 상기 약제학적으로 허용가능한 염의 몰비가 0.60:1 내지 1.00:1인 약제 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 PEG 콘주게이션된 인지질 대 상기 소수성 캄프토테신 유도체 또는 상기 소수성 캄프토테신 유도체의 상기 약제학적으로 허용가능한 염의 몰비가 0.70:1 내지 0.90:1인 약제 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 약제 조성물이 4 미만의 pH를 갖는 약제 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, PEG 콘주게이션된 인지질이 인지질 모이어티에 콘주게이션된 1,000 내지 20,000 달톤의 분자량을 갖는 PEG 모이어티를 포함하는 약제 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, PEG 콘주게이션된 인지질이 PEG-DSPE 콘주게이트인 약제 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, PEG-DSPE 콘주게이트가 메톡실 PEG-DSPE 콘주게이트인 약제 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 소수성 캄프토테신 유도체 또는 상기 소수성 캄프토테신 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염 및 PEG 콘주게이션된 인지질이 40 nm 미만의 크기를 갖는 마이셀을 형성하는 약제 조성물.
  17. 각 마이셀이 제 1항의 약제 조성물을 포함하는 복수의 마이셀.
  18. 제 17항에 있어서, pH 조절제를 추가로 포함하는 복수의 마이셀.
  19. 제 18항에 있어서, pH 조절제가 타르타르산인 복수의 마이셀.
  20. 제 18항에 있어서, pH 조절제가 시트르산인 복수의 마이셀.
  21. 제 17항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 추가로 포함하는 복수의 마이셀.
  22. 삭제
  23. 제 17항에 있어서, 상기 PEG 콘주게이션된 인지질 대 상기 소수성 캄프토테신 유도체 또는 상기 소수성 캄프토테신 유도체의 상기 약제학적으로 허용가능한 염의 몰비가 0.60:1 내지 1.00:1인 복수의 마이셀.
  24. 제 17항에 있어서, 상기 PEG 콘주게이션된 인지질 대 상기 소수성 캄프토테신 유도체 또는 상기 소수성 캄프토테신 유도체의 상기 약제학적으로 허용가능한 염의 몰비가 0.70:1 내지 0.90:1인 복수의 마이셀.
  25. 제 17항에 있어서, 상기 약제 조성물이 4 미만의 pH를 갖는 복수의 마이셀.
  26. 제 17항에 있어서, PEG 콘주게이션된 인지질이 인지질 모이어티에 콘주게이션된 1,000 내지 20,000 달톤의 분자량을 갖는 PEG 모이어티를 포함하는 복수의 마이셀.
  27. 제 17항에 있어서, PEG 콘주게이션된 인지질이 PEG-DSPE 콘주게이트인 복수의 마이셀.
  28. 제 27항에 있어서, PEG-DSPE 콘주게이트가 메톡실 PEG-DSPE 콘주게이트인 복수의 마이셀.
  29. 제 17항에 있어서, 마이셀이 40 nm 미만의 크기를 갖는 복수의 마이셀.
  30. TLC388HCl 또는 TLC388HCl의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물;
    메톡실 PEG-DSPE 콘주게이트; 및
    시트르산을 포함하며,
    TLC388HCl은 하기의 구조를 갖고,
    Figure 112016021985499-pct00043
    또는
    Figure 112016021985499-pct00044
    ,
    상기 메톡실 PEG 콘주게이션된 인지질 대 상기 TLC388HCl 또는 TLC388HCl의 약제학적으로 허용가능한 염의 몰비가 0.45 초과:1 내지 0.9:1인, 암을 치료하기 위한 약제 조성물.
  31. 소수성 캄프토테신 유도체 또는 상기 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    폴리에틸렌 글리콜(PEG) 콘주게이션된 인지질을 포함하며,
    상기 PEG 콘주게이션된 인지질 대 상기 소수성 캄프토테신 유도체 또는 상기 소수성 캄프토테신 유도체의 상기 약제학적으로 허용가능한 염의 몰비가 0.45:1 내지 1.50:1이고,
    상기 소수성 캄프토테신 유도체가 TLC388HCl; TLC1988HCl; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이고,
    여기서, TLC388HCl은 하기의 구조를 갖고,
    Figure 112016098849863-pct00048
    또는
    Figure 112016098849863-pct00049
    ,
    TLC1988HCl은 하기의 구조를 갖는,
    Figure 112016098849863-pct00050
    ,
    암을 치료하기 위한 약제 조성물.
  32. 제 31항에 있어서, 항암제를 추가로 포함하는 약제 조성물.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 항암제가 이온화 방사선(ionizing radiation)인 약제 조성물.
  34. 제 32항에 있어서, 상기 항암제가 통상적인 화학요법(conventional chemotherapy)인 약제 조성물.
  35. 제 32항에 있어서, 상기 항암제가 표적화된 암 치료법인 약제 조성물.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CA2900680C (en) 2013-02-20 2021-08-10 Kala Pharmaceuticals, Inc. Quinoline and quinazoline compounds and uses thereof for treating and/or preventing diseases
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
TWI526446B (zh) * 2013-09-27 2016-03-21 中國醫藥大學附設醫院 喜樹鹼的新穎２０（ｓ）－磺基脒衍生物及其抗腫瘤劑的用途
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP2019533641A (ja) 2016-09-08 2019-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態およびその使用
WO2019142490A1 (ja) * 2018-01-19 2019-07-25 Ｄｅｌｔａ－Ｆｌｙ Ｐｈａｒｍａ株式会社 がん患者の治療に有用な尿のアルカリ剤
CN111632144B (zh) * 2020-07-06 2022-07-29 聊城大学 一种高载药量的光-化疗双功能纳米粒及其制备方法
UY39743A (es) 2021-04-29 2022-11-30 Abbvie Inc Conjugados de anticuerpo anti-c-met y fármaco

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001085131A2 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Celator Technologies Inc. Lipid carrier compositions for improved drug retention
US20080193509A1 (en) 2004-06-18 2008-08-14 Terumo Kabushiki Kaisha Liposome Preparation Containing Slightly Water-Soluble Camptothecin

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US5013556A (en) * 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5731316A (en) 1996-01-30 1998-03-24 The Stehlin Foundation For Cancer Research Derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these derivatives
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US7485320B2 (en) * 2000-09-25 2009-02-03 Industrial Technology Research Institute Liposome for incorporating large amounts of hydrophobic substances
US6350756B1 (en) 2001-01-18 2002-02-26 California Pacific Medical Center Camptothecin derivatives
US6403604B1 (en) 2001-03-01 2002-06-11 California Pacific Medical Center Nitrogen-based camptothecin derivatives
US20040247624A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
GEP20094620B (en) 2004-06-01 2009-02-25 Yakult Honsha Kk Irinotecan preparation
US20090285878A1 (en) * 2004-11-05 2009-11-19 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Compositions and methods for stabilizing liposomal drug formulations
KR20080034149A (ko) 2005-08-10 2008-04-18 노파르티스 아게 7-(ｔ-부톡시)이미노메틸 캄토테신에 대한 제형
US7875602B2 (en) * 2005-10-21 2011-01-25 Sutter West Bay Hospitals Camptothecin derivatives as chemoradiosensitizing agents
AU2008210511A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Pharmaceutical composition comprising a campothecin derivative
CN101283983A (zh) 2007-10-26 2008-10-15 南京长澳医药科技有限公司 一种稳定的喜树碱类药物脂质体组合物
CN101485629B (zh) 2008-01-16 2013-01-23 沈阳药科大学 一种给药系统及其制备方法
US8168648B2 (en) 2009-03-06 2012-05-01 Taiwan Liposome Co., Ltd. Camptothecin derivatives and uses thereof
CN101869712B (zh) 2009-04-21 2016-01-20 财团法人工业技术研究院 使用包囊抗肿瘤药物的聚合胶束用于治疗肿瘤的药物组合物
CN102018670B (zh) 2010-11-15 2015-08-12 宜昌人福药业有限责任公司 一种抗癌制剂
US20140135357A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Taiwan Liposome Company, Ltd. Dose regime for camptothecin derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001085131A2 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Celator Technologies Inc. Lipid carrier compositions for improved drug retention
US20080193509A1 (en) 2004-06-18 2008-08-14 Terumo Kabushiki Kaisha Liposome Preparation Containing Slightly Water-Soluble Camptothecin

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