BR112021007726A2 - derivados de 2-(2-acriloil-2,6-diazaspiro[3.4] octan-6-il)-6-(1h-indazol-4-il)-benzonitrilo e compostos relacionados como inibidores de proteína kras mutante g12c para inibir metástase tumoral - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE 2-(2-ACRILOIL-2,6-DIAZASPIRO[3.4] OCTAN-6-IL)-6-(1HINDAZOL-4-IL)-BENZONITRILO E COMPOSTOS RELACIONADOS COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA KRAS MUTANTE G12C PARA INIBIR METÁSTASE TUMORAL. A presente invenção refere-se a, por exemplo, 2-(2-acriloil-2,6-diazaspiro [3.4] octan-6-il)-6-(1H-indazol-4-il)-benzonitrilo e, por exemplo, derivados de 2-(2-acriloil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-6-(1H-indazol-4-il)-benzonitrilo e compostos relacionados de fórmula (I):como inibidores de proteína KRAS mutante G12C para o tratamento de metástase tumoral. A presente descrição descreve compostos exemplificativos (por exemplo, páginas 53 a 90; tabela 1; compostos I-1 a I-141), dados farmacológicos (por exemplo, páginas 125 a 128; tabela 2; exemplo 1) e a síntese dos mesmos (por exemplo, páginas 129 a 143; exemplos 2 a 7). Os compostos exemplificativos são, por exemplo, 2-(2-acriloil-2,6-diazaspiro [3.4] octan-6-il)-6-(5-metil-1H-indazol-4-il)-4-morfolinobenzonitrilo (exemplo 2; composto I-1) e 6-(2-acriloil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-3-metoxi-2-(5-metil-1H-indazol-4-il)-4-morfolinobenzonitrilo (exemplo 7; composto I-84).

Description

“DERIVADOS DE 2-(2-ACRILOIL-2,6-DIAZASPIRO[3.4] OCTAN-6-IL)-6-(1H- INDAZOL-4-IL)-BENZONITRILO E COMPOSTOS RELACIONADOS COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA KRAS MUTANTE G12C PARA INIBIR METÁSTASE TUMORAL”

CAMPO DA INVENÇÃO

[001]As modalidades da presente descrição são geralmente direcionadas a novos compostos e métodos para sua preparação e uso como agentes terapêuticos ou profiláticos, por exemplo, para tratamento de câncer.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002]RAS representa um grupo de proteínas globulares monoméricas intimamente relacionadas de 189 aminoácidos (massa molecular de 21 kDa) que estão associadas com a membrana plasmática e que se ligam a GDP ou GTP. RAS atua como um interruptor molecular. Quando RAS contém GDP ligado, ele está na posição de repouso ou desligado e está “inativo”. Em resposta à exposição da célula a certos estímulos promotores de crescimento, RAS é induzido a trocar seu GDP ligado por um GTP. Com o GTP ligado, RAS é “ligado” e é capaz de interagir e ativar outras proteínas (seus “alvos à jusante”). A própria proteína RAS tem uma capacidade intrínseca muito baixa de hidrolisar GTP de volta em GDP, voltando-se assim para o estado desligado. Desligar RAS requer proteínas extrínsecas chamadas proteínas ativadoras de GTPase (GAPs) que interagem com RAS e aceleram muito a conversão de GTP em GDP. Qualquer mutação em RAS que afete sua capacidade de interagir com GAP ou de converter GTP de volta em GDP resultará em uma ativação prolongada da proteína e, consequentemente, em um sinal prolongado para a célula dizendo-lhe para continuar a crescer e se dividir. Como esses sinais resultam em crescimento e divisão celular, a sinalização RAS hiperativa pode levar a câncer.

[003]Estruturalmente, as proteínas RAS contêm um domínio G que é responsável pela atividade enzimática de RAS – a ligação do nucleotídeo guanina e a hidrólise (reação GTPase). Ele também contém uma extensão C-terminal, conhecida como caixa CAAX, que pode ser modificada pós-tradução e é responsável por direcionar a proteína para a membrana. O domínio G tem aproximadamente 21-25 kDa de tamanho e contém uma alça de ligação a fosfato (alça P). A alça P representa a bolsa onde os nucleotídeos estão ligados na proteína, e esta é a parte rígida do domínio com resíduos de aminoácidos conservados que são essenciais para a ligação de nucleotídeos e hidrólise (Glicina 12, Treonina 26 e Lisina 16). O domínio G também contém as chamadas regiões Switch I (resíduos 30-40) e Switch II (resíduos 60-76), ambas são as partes dinâmicas da proteína que são frequentemente representadas como o mecanismo de “mola” por causa de sua capacidade de alternar entre o estado de repouso e o estado carregado. A interação chave são as ligações de hidrogênio formadas pela Treonina-35 e glicina-60 com o γ-fosfato de GTP que mantém as regiões Switch 1 e Switch 2 respectivamente em sua conformação ativa. Após a hidrólise de GTP e a liberação de fosfato, essas duas relaxam para a conformação de GDP inativa.

[004]Os membros mais notáveis da subfamília RAS são HRAS, KRAS e NRAS, principalmente por estarem implicados em diversos tipos de câncer. No entanto, existem muitos outros membros, incluindo DIRAS1, DIRAS2, DIRAS3, ERAS, GEMA, MRAS, NKIRAS1, NKIRAS2, NRAS, RALA, RALB, RAP1A, RAP1B, RAP2A, RAP2B, RAP2C, RASD1, RASD2, RASL10A, RASL10B, RASL11A, RASL11B, RASL12, REM1, REM2, RERG, RERGL, RRAD, RRAS e RRAS2.

[005]Mutações em qualquer uma das três principais isoformas dos genes RAS (HRAS, NRAS ou KRAS) estão entre os eventos mais comuns na tumorigênese humana. Cerca de 30% de todos os tumores humanos são portadores de alguma mutação nos genes RAS. Notavelmente, as mutações em KRAS são detectadas em 25 a 30% dos tumores. Em comparação, as taxas de mutação oncogênica que ocorrem nos membros da família NRAS e HRAS são muito mais baixas (8% e 3%,

respectivamente). As mutações em KRAS mais comuns são encontradas no resíduo G12 e G13 na alça P e no resíduo Q61.

[006]G12C é uma mutação frequente do gene KRAS (glicina-12 para cisteína). Esta mutação foi encontrada em cerca de 13% das ocorrências de câncer, cerca de 43% das ocorrências de câncer de pulmão e em quase 100% das poliposes associadas a MYH (síndrome do câncer de cólon familiar). No entanto, direcionar esse gene com moléculas pequenas é um desafio.

[007]Consequentemente, embora tenha havido progresso neste campo, permanece uma necessidade na técnica de compostos e métodos melhorados para o tratamento de câncer, por exemplo, por inibição de KRAS, HRAS ou NRAS. As modalidades da presente descrição atendem a essa necessidade e fornecem outras vantagens relacionadas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008]Em resumo, as modalidades da presente descrição fornecem compostos, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, formas isotópicas, estereoisômeros ou pró-fármacos dos mesmos, que são capazes de modular as proteínas KRAS, HRAS e / ou NRAS mutantes G12C. Em alguns casos, os compostos agem como eletrófilos que são capazes de formar uma ligação covalente com o resíduo de cisteína na posição 12 de uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C. Métodos para uso de tais compostos para o tratamento de várias doenças ou condições, tais como câncer, também são fornecidos.

[009]Em uma modalidade, os compostos tendo a seguinte estrutura (I) são fornecidos:

(I)

[010]ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, forma isotópica ou pró-fármaco do mesmo, em que R1, R2, R3a, R3b, R3c, L1, L2, L3, A1, A2, A3, A4, G1, G2, E, m1, m2, n1 e n2 são conforme aqui definidos. Composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos de estrutura (I) e um carreador farmaceuticamente aceitável também são fornecidos em várias outras modalidades.

[011]Em outras modalidades, a presente descrição fornece um método para o tratamento de câncer, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo quaisquer um ou mais dos compostos de estrutura (I) a um sujeito em necessidade de tratamento.

[012]Outros métodos fornecidos incluem um método para regular a atividade de uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C, o método compreendendo reagir a proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C com qualquer um dos compostos de estrutura (I). Em outras modalidades, um método para inibir a proliferação de uma população de células, o método compreendendo colocar em contato a população de células com qualquer um dos compostos de estrutura (I) também é fornecido.

[013]Em outras modalidades, a descrição é direcionada a um método para tratar um distúrbio mediado por uma mutação KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um sujeito em necessidade de tratamento, o método compreendendo:

[014]determinar se o sujeito tem uma mutação KRAS, HRAS ou NRAS G12C; e

[015]se for determinado que o sujeito tem a mutação KRAS, HRAS ou NRAS G12C, então administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um ou mais compostos de estrutura (I).

[016]Em ainda mais modalidades, a descrição é direcionada a um método para preparar uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C marcada, o método compreendendo reagir o mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C com um composto de estrutura (I), para resultar na proteína KRAS, HRAS ou NRAS G12C marcada.

[017]Estes e outros aspectos da descrição serão evidentes mediante referência à seguinte descrição detalhada.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[018]Na descrição a seguir, certos detalhes específicos são apresentados a fim de fornecer uma compreensão completa de várias modalidades da descrição. No entanto, um versado na técnica entenderá que a descrição pode ser praticada sem esses detalhes.

[019]A menos que o contexto exija de outra forma, ao longo da presente especificação e reivindicações, a palavra “compreender” e suas variações, tais como, “compreende” e “compreendendo” devem ser interpretadas em um sentido aberto e inclusivo, isto é, como “incluindo, mas não limitado a”.

[020]Na presente descrição, qualquer faixa de concentração, faixa de porcentagem, faixa de relação ou faixa de número inteiro deve ser entendida como incluindo o valor de qualquer número inteiro dentro da faixa citada e, quando apropriado, suas frações (tais como um décimo e um centésimo de um inteiro), a menos que indicado de outra forma. Além disso, qualquer faixa numérica citada neste documento relacionada a qualquer característica física, tal como subunidades de polímero, tamanho ou espessura, deve ser entendida como incluindo qualquer número inteiro dentro da faixa citada, a menos que indicado de outra forma. Tal como aqui utilizado, os termos “cerca de” e “aproximadamente” significam ± 20%, ± 10%, ± 5% ou ± 1% da faixa, valor ou estrutura indicados, a menos que indicado ao contrário. Deve ser entendido que os termos “um” e “uma”, conforme usados neste documento, referem-se a “um ou mais” dos componentes enumerados. O uso da alternativa (por exemplo, “ou”) deve ser entendido como significando um, ambos ou qualquer combinação das alternativas.

[021]A referência ao longo desta especificação a “uma modalidade” significa que um determinado recurso, estrutura ou característica descrita em conjunto com a modalidade está incluído em pelo menos uma modalidade da presente invenção. Assim, o aparecimento das frases “em uma modalidade” em vários lugares ao longo desta especificação não se refere necessariamente à mesma modalidade. Além disso, os recursos, estruturas ou características particulares podem ser combinados de qualquer maneira adequada em uma ou mais modalidades.

[022]A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado que é comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta descrição pertence. Conforme usado na especificação e nas reivindicações, a forma singular “um”, “uma” e “o / a” incluem referências no plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[023]“Amino” refere-se ao radical ˗NH2.

[024]“Carboxi” ou “carboxila” refere-se ao radical ˗CO2H.

[025]“Ciano” refere-se ao radical ˗CN.

[026]“Hidroxi” ou “hidroxila” refere-se ao radical ˗OH.

[027]“Nitro” refere-se ao radical ˗NO2.

[028]“Oxo” refere-se ao substituinte = O.

[029]“Tioxo” refere-se ao substituinte = S.

[030]“Alquila” refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia saturada, linear ou ramificada que consiste unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, tendo de um a doze átomos de carbono (C1-C12 alquila), de preferência de um a oito átomos de carbono (C1-C8 alquila) ou de um a seis átomos de carbono (C1-C6 alquila), e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metila, etila, n- propila, 1 metiletila (iso-propila), n-butil, n -pentila, 1,1-dimetiletila (t-butila), 3- metilhexila, 2 metilhexila e similares. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo alquila é opcionalmente substituído.

[031]“Alquenila” refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia insaturada, linear ou ramificada que consiste apenas de átomos de carbono e hidrogênio, que contém uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, tendo de dois a doze átomos de carbono (C2-C12 alquenila), de preferência de dois a oito átomos de carbono (C2- C8 alquenila) ou de dois a seis átomos de carbono (C2-C6 alquenila), e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenila, prop-1-enila, but- 1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila e similares. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo alquenila é opcionalmente substituído.

[032]“Alquinila” refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia insaturada, linear ou ramificada que consiste apenas de átomos de carbono e hidrogênio, que contém uma ou mais ligações triplas carbono-carbono, tendo de dois a doze átomos de carbono (C2-C12 alquinila), de preferência de dois a oito átomos de carbono (C2-C8 alquinila) ou de dois a seis átomos de carbono (C2-C6 alquinila), e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, e similares. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo alquinila é opcionalmente substituído.

[033]“Alquileno” ou “cadeia de alquileno” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada ligando o resto da molécula a um grupo radical, consistindo apenas de carbono e hidrogênio, que é saturado ou insaturado

(ou seja, contém uma ou mais ligações duplas ou um “alquenileno” e / ou ligações triplas ou um “alquinileno”), e tendo de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, etenileno, propenileno, n-butenileno, propinileno, n-butinileno e similares. A cadeia de alquileno está ligada ao resto da molécula por meio de uma ligação simples ou dupla e ao grupo radical por meio de uma ligação simples ou dupla. Os pontos de ligação da cadeia de alquileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou de quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, uma cadeia de alquileno é opcionalmente substituída.

[034]“Alquilcarbonila” refere-se a um radical de fórmula –C(=O)Ra, onde Ra é um radical alquila conforme definido acima, contendo de um a doze átomos de carbono. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo alquilcarbonila é opcionalmente substituído.

[035]“Alcóxi” ou “alquilóxi” refere-se a um radical da fórmula ˗ORa onde Ra é um radical alquila conforme definido acima contendo de um a doze átomos de carbono. “Aminilalquilóxi” ou “aminilalcóxi” refere-se a um grupo alcóxi compreendendo pelo menos um substituinte da forma ˗NRaRb, onde Ra e Rb são cada um independentemente H ou C1-C6 alquila, no grupo alquila. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo alcóxi e / ou aminilalquilóxi é opcionalmente substituído.

[036]“Alcoxialquila” refere-se a um radical de fórmula ˗RbORa onde Ra é um radical alquila como definido acima contendo de um a doze átomos de carbono e Rb é um radical alquileno como definido acima contendo de um a doze átomos de carbono. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo alcoxialquila é opcionalmente substituído.

[037]“Alcoxicarbonila” refere-se a um radical de fórmula ˗C(=O)ORa onde Ra é um radical alquila como definido acima contendo de um a doze átomos de carbono.

A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo alcoxicarbonila é opcionalmente substituído.

[038]“Arilóxi” refere-se a um radical de fórmula ˗ORa onde Ra é um radical arila como definido aqui. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo arilóxi é opcionalmente substituído.

[039]“Alquilaminila” refere-se a um radical de fórmula ˗NHRa ou ˗NRaRa onde cada Ra é, independentemente, um radical alquila como definido acima contendo de um a doze átomos de carbono. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo alquilaminila é opcionalmente substituído.

[040]“Aminoalquial” refere-se a um grupo alquila compreendendo pelo menos um substituinte amino. O substituinte amino pode estar em um carbono terciário, secundário ou primário. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo aminoalquila é opcionalmente substituído.

[041]“Aminilalquila” refere-se a um grupo alquila compreendendo pelo menos um substituinte aminila (˗NRaRb em que Ra e Rb são cada um independentemente H ou C1-C6 alquila). Um “aminilalquinila” refere-se a um grupo alquinila que compreende pelo menos um substituinte aminila. O substituinte aminila pode estar em um carbono terciário, secundário ou primário. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo aminilalquila ou aminilalquinila é opcionalmente substituído.

[042]“Aminilalquilaminila” refere-se a um radical de fórmula ˗NRaRb em que Ra é H ou C1-C6 alquila e Rb é aminilalquila. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo aminilalquilaminila é opcionalmente substituído.

[043]“Aminilalquilcarbonila” refere-se a um radical de fórmula –C(=O)RaNRbRc em que Ra é alquileno e Rb e Rc são, cada um, independentemente, H ou C1-C6 alquila. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo aminilalquilcarbonila é opcionalmente substituído.

[044]“Aminilalcóxi” refere-se a um radical de fórmula ˗ORaNH2 em que Ra é alquileno. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo aminilalcóxi é opcionalmente substituído.

[045]“Aminilalquiltioéter” refere-se a um radical de fórmula –SRaNRbRc em que Ra é um alquileno e Rb e Rc são, cada um, independentemente, H ou alquila. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo aminilalquiltioéter é opcionalmente substituído.

[046]“Alquilcarbonilaminila” refere-se a um radical da fórmula ˗NRb(C=O)Ra em que Ra é um radical alquila como definido acima contendo de um a doze átomos de carbono e Rb é H ou um radical alquila como definido acima. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo alquilcarbonilaminila é opcionalmente substituído. Um grupo alquenilcarbonilaminila é um grupo alquilcarbonilaminila contendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono. Um grupo alquenilcarbonilaminila é opcionalmente substituído.

[047]“Aminilcarbonila” refere-se a um radical de fórmula ˗C(=O)NRaRb onde Ra e Rb são cada um independentemente H ou alquila. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo aminilcarbonila é opcionalmente substituído.

[048]“Aminilcarbonilalquila” refere-se a um radical de fórmula ˗RcC(=O)NRaRb, onde Ra e Rb são cada um independentemente H ou alquil ae Rc é alquileno. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo aminilcarbonilalquila é opcionalmente substituído.

[049]“Aminilcarbonilalcóxi” refere-se a um radical de fórmula ˗ORcC(=O)NRaRb, onde Ra e Rb são cada um independentemente H ou alquila e Rc é alquileno. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo aminilcarbonilalcóxi é opcionalmente substituído.

[050]“Aminilsulfonila” refere-se a um radical de fórmula ˗S(O)2NRaRb, onde Ra e Rb são cada um independentemente H ou alquila. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo aminilsulfonila é opcionalmente substituído.

[051]“Alquilsulfonila” refere-se ao radical da fórmula ˗S(O)2Ra, onde Ra é alquila como definido acima. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo alquilsulfonila é opcionalmente substituído.

[052]“Alquilsulfonilaminila” refere-se ao radical de fórmula ˗NRaS(O)2Rb, onde Ra é H ou alquila, e Rb é alquila como definido acima. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo alquilsulfonila é opcionalmente substituído.

[053]“Aminilalquilsulfonila” refere-se a um radical de fórmula ˗S(O)2RaNRbRc, onde Ra é alquileno, Rb e Rc são cada um independentemente H ou alquila. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo aminilalquilsulfonila é opcionalmente substituído.

[054]“Anel aromático” refere-se a uma porção plana cíclica de uma molécula (isto é, um radical) com um anel de ligações de ressonância que exibe estabilidade aumentada em relação a outros arranjos conectivos com os mesmos conjuntos de átomos. Geralmente, os anéis aromáticos contêm um conjunto de átomos coplanares covalentemente ligados e compreende um número de elétrons π (por exemplo, ligações duplas e simples alternadas) que é par, mas não um múltiplo de 4 (ou seja, 4n + 2 elétrons π, onde n = 0, 1, 2, 3, etc.). Os anéis aromáticos incluem, mas não estão limitados a fenila, naftenila, imidazolila, pirrolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridonila, piridazinila, pirimidonila. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um “anel aromático” inclui todos os radicais que são opcionalmente substituídos.

[055]“Arila” refere-se a um radical de sistema de anel carbocíclico compreendendo 6 a 18 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. Para os propósitos de modalidades desta invenção, o radical arila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou em ponte. Os radicais arila incluem, mas não estão limitados a radicais arila derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, o termo “arila” ou o prefixo “ar” (tal como em “aralquila”) visa incluir radicais arila que são opcionalmente substituídos.

[056]“Arilalquila” refere-se a um radical de fórmula –RbRc em que Rb é uma cadeia alquileno conforme definido acima e Rc é um ou mais radicais arila conforme definido acima, por exemplo, benzila, difenilmetila e similares. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo arilalquila é opcionalmente substituído.

[057]“Arilalquilóxi” ou “arilalcóxi” refere-se a um radical de fórmula ˗ORb˗Rc em que Rb é uma cadeia alquileno como definido acima e Rc é um radical arila como definido acima, por exemplo, benzila e similares. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo arilalquilóxi é opcionalmente substituído.

[058]“Arilalquilaminila” refere-se a um radical de fórmula ˗N(Ra)Rb-Rc onde Ra é H ou C1-C6 alquila, Rb é uma cadeia alquileno conforme definido acima e Rc é um ou mais radicais arila conforme definido acima, por exemplo, benzila, difenilmetila e similares. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo arilalquilaminila é opcionalmente substituído.

[059]“Arilaminila” refere-se a um radical de fórmula ˗N(Ra)Rb em que Ra é H ou C1-C6 alquila e Rb é um radical arila conforme definido acima, por exemplo, benzila e similares. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo arilaminila é opcionalmente substituído.

[060]“Arilcarbonilaminila” refere-se a um radical de fórmula -N(Ra)RbC(=O)Rc onde Ra é H ou C1-C6 alquila, Rb é uma cadeia de alquileno ou uma ligação direta e Rc é um ou mais radicais arila conforme definido acima. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo arilcarbonilaminila é opcionalmente substituído.

[061]“Cianoalquila” refere-se a um radical de fórmula ˗Rb˗Rc em que Rb é uma cadeia de alquileno como definido acima e Rc é um grupo ciano como definido acima. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo cianoalquila é opcionalmente substituído.

[062]“Carbocíclico” ou “carbociclo” refere-se a um sistema de anel, em que cada um dos átomos do anel é carbono.

[063]“Carboxialquila” refere-se a um grupo alquila, conforme definido neste documento, compreendendo pelo menos um substituinte carbóxi. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo carboxialquila é opcionalmente substituído.

[064]“Cicloalquila” refere-se a um radical carbocíclico monocíclico ou policíclico não aromático estável consistindo apenas de átomos de carbono e hidrogênio, que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou em ponte, tendo de três a quinze átomos de carbono, de preferência tendo de três a dez átomos de carbono, e que é saturado ou insaturado e ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. Os radicais monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclo-octila. Os radicais policíclicos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila, decalinila, 7,7 dimetil-biciclo [2.2.1] heptanila e similares. Uma “cicloalquenila” é uma cicloalquila compreendendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono dentro do anel (por exemplo, ciclobutenila, ciclopentenila,

ciclohexenila, cicloheptenila e similares). A menos que especificado de outra forma na especificação, um grupo cicloalquila (ou cicloalquenila) é opcionalmente substituído.

[065]“Cicloalquilcarbonila” refere-se a um radical de fórmula –C(=O)Ra, onde Ra é um radical cicloalquila conforme definido acima, contendo de um a doze átomos de carbono. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo cicloalquilcarbonila é opcionalmente substituído.

[066]“Cicloalquilalquila” refere-se a um radical de fórmula ˗RbRd onde Rb é uma cadeia de alquileno conforme definido acima e Rd é um radical cicloalquila conforme definido acima. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo cicloalquilalquila é opcionalmente substituído.

[067]“Cicloalquilsulfonila” refere-se ao radical de fórmula ˗S(O)2Ra, onde Ra é cicloalquila como definido acima. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo cicloalquilsulfonila é opcionalmente substituído.

[068]“Cicloalquiltioéter” refere-se a um radical de fórmula –SRa em que Ra é um radical cicloalquila conforme definido acima. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo cicloalquiltioéter é opcionalmente substituído.

[069]“Fundido” refere-se a qualquer estrutura de anel aqui descrita que é fundida a uma estrutura de anel existente nos compostos da invenção. Quando o anel fundido é um anel heterociclila ou um anel heteroarila, qualquer átomo de carbono na estrutura de anel existente que se torna parte do anel heterociclila fundido ou do anel heteroarila fundido é substituído por um átomo de nitrogênio.

[070]“Halo” ou “halogênio” refere-se a bromo, cloro, flúor ou iodo.

[071]“Haloalquila” refere-se a um radical alquila, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, conforme definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2-difluoroetil, 3- bromo-2-fluoropropila, 1,2-dibromoetila e similares. Um “perhaloalquila” é um radical alquila, conforme definido acima, em que cada átomo de H é substituído por um halogênio. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo haloalquila é opcionalmente substituído.

[072]“Haloalcóxi” refere-se a um radical de fórmula ˗ORa onde Ra é um radical haloalquila conforme definido neste documento contendo de um a doze átomos de carbono. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo haloalcóxi é opcionalmente substituído.

[073]“Heterociclila” ou “anel heterocíclico” refere-se a um radical anel não aromático estável de 3 a 18 membros tendo de um a doze átomos de carbono do anel (por exemplo, dois a doze) e de um a seis heteroátomos do anel selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, o radical heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos, spirocíclicos (“spiro-heterociclila”) e / ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclila são opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclila é parcial ou totalmente saturado. Exemplos de tais radicais heterociclila incluem, mas não estão limitados a dioxolanila, tienila[1,3]ditianila, deca-hidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octahidroindolila, octahidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetrahidrofurila, tritianila, tetrahidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1 oxo-tiomorfolinila, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinila, e 1,1-dioxo- tiomorfolinila. “Heterociclilóxi” refere-se a um grupo heterociclila ligado ao restante da molécula por meio de uma ligação de oxigênio (˗O˗). “Heterociclilaminila” refere-se a um grupo heterociclila ligado ao restante da molécula por meio de uma ligação de nitrogênio (˗NRa˗, onde Ra é H ou C1-C6 alquila). “Heterociclilcarbonila” refere-se a um grupo heterociclila ligado ao restante da molécula por meio de um grupo carbonila (- C(=O)-). “Heterociclilsulfonila” refere-se a um grupo heterociclila ligado ao restante da molécula por meio de um grupo sulfonila (-S(O)2-). A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo heterociclila, heterociclilóxi e / ou heterociclilaminila é opcionalmente substituído. Um “heterociclenila” é uma heterociclila que compreende uma ou mais ligações duplas carbono-carbono dentro do anel. A menos que especificado de outra forma na especificação, um grupo heterociclenila) é opcionalmente substituído. Por exemplo, em algumas modalidades, um grupo heterociclenila pode ter a seguinte estrutura: , em que Ra é H ou C1-C6 alquila.

[074]“Heterociclilalquila” ou “heterocicloalquila” refere-se a um radical da fórmula ˗RbRe em que Rb é uma cadeia de alquileno conforme definido acima e Re é um radical heterociclila como definido acima, e se a heterociclila for uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila está opcionalmente ligada à cadeia de alquileno no átomo de nitrogênio. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo heterociclilalquila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído.

[075]“Heterociclilalcóxi” refere-se a um radical da fórmula ˗ORbRe onde Rb é uma cadeia de alquileno conforme definido acima e Re é um radical heterociclila como definido acima, e se a heterociclila é uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila é opcionalmente ligada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo heterociclilalcóxi é opcionalmente substituído.

[076]“Heterociclilalquilaminila” refere-se a um radical da fórmula ˗N(Rc)RbRe em que Rb é uma cadeia de alquileno conforme definido acima e Re é um radical heterociclila como definido acima, e se a heterociclila for uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila está opcionalmente ligada ao radical alquila no átomo de nitrogênio, Rc é H ou C1-C6 alquila. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo heterociclilalquilaminila é opcionalmente substituído.

[077]“Heterociclilcarbonilalcóxi” refere-se a um radical de fórmula ˗ORcC(=O)Ra, onde Ra é heterociclila como definido acima. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo aminilcarbonilalcóxi é opcionalmente substituído.

[078]“Heterocicliltioéter” refere-se a um radical da fórmula –SRa, onde Ra é um radical heterociclila conforme definido acima. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo heterocicliltioéter é opcionalmente substituído.

[079]“Heterociclilcarbonilaminila” refere-se a um radical de fórmula ˗N(Ra)Rb(C=O)Rc onde Ra é H ou alquila, Rb é uma cadeia de alquileno ou uma ligação direta e Rc é um radical heterociclila como definido acima, e se a heterociclila é uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila está opcionalmente ligada ao grupo carbonila no átomo de nitrogênio. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo heterociclilcarbonilaminila é opcionalmente substituído.

[080]“Heteroarila” refere-se a um radical de sistema de anel de 5 a 14 membros compreendendo átomos de hidrogênio, de um a treze átomos de carbono do anel, de um a seis heteroátomos do anel selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e pelo menos um anel aromático compreendendo um heteroátomo. Para os propósitos de modalidades desta invenção, o radical heteroarila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundido ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, 1,4-benzodioxolila, benzonaftofuranila, benzoxazolia, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila (benzotiofenila), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo [1,2 a]piridinila, carbazolila, cinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 1- oxidopiridinila, 1-oxidopirimidinila, 1-oxidopirazinila, 1-oxidopiridazinila, 1-fenil-1H- pirrolila, fenazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, quinuclidinila, isoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e tiofenila (isto é, tienila). “Heteroarilóxi” refere-se a um grupo heteroarila ligado ao restante da molécula por meio de uma ligação de oxigênio (˗O˗). “Heteroarilaminila” refere-se a um grupo heteroarila ligado ao restante da molécula por meio de uma ligação de nitrogênio (˗NRa˗, onde Ra é H ou C1-C6 alquila). A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo heteroarila, heteroarilóxi e / ou heteroarilaminila é opcionalmente substituído.

[081]“Heteroarilalquila” refere-se a um radical de fórmula ˗RbRf em que Rb é uma cadeia de alquileno como definido acima e Rf é um radical heteroarila como definido acima. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo heteroarilalquila é opcionalmente substituído.

[082]“Heteroarilalquilóxi” ou “heteroarilalcóxi” refere-se a um radical da fórmula ˗ORbRf onde Rb é uma cadeia de alquileno conforme definido acima e Rf é um radical heteroarila conforme definido acima, e se a heteroarila for uma heteroarila contendo nitrogênio, a heteroarila está opcionalmente ligada à cadeia de alquileno no átomo de nitrogênio. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo heteroarilalquilóxi ou heteroarilalcóxi é opcionalmente substituído.

[083]“Heteroarilalquilaminila” refere-se a um radical de fórmula ˗N(Rc)RbRf onde Rb é uma cadeia de alquileno conforme definido acima e Rf é um radical heteroarila conforme definido acima, e se a heteroarila for uma heteroarila contendo nitrogênio, a heteroarila é opcionalmente ligada à cadeia de alquileno no átomo de nitrogênio, e Rc é H ou C1-C6 alquila. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo heteroarilalquilaminila é opcionalmente substituído.

[084]“Heteroarilcarbonilaminila” refere-se a um radical de fórmula ˗N(Rc)Rb(C=O)Rf em que Rb é uma cadeia de alquileno como definido acima ou uma ligação direta e Rf é um radical heteroarila como definido acima, e se a heteroarila é uma heteroarila contendo nitrogênio, a heteroarila está opcionalmente ligado ao grupo carbonila no átomo de nitrogênio, e Rc é H ou C1-C6 alquila. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo heteroarilcarbonilaminila é opcionalmente substituído.

[085]“Hidroxilalquila” refere-se a um grupo alquila compreendendo pelo menos um substituinte hidroxila. O substituinte ˗OH pode estar em um carbono primário, secundário ou terciário. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo hidroxilalquila é opcionalmente substituído.

[086]“Fosfato” refere-se ao grupo ˗OP(=O)(Ra)Rb, onde Ra é OH, O- ou ORc e Rb é OH, O-, ORc, ou um outro grupo fosfato (por exemplo, para formar um di- ou trifosfato), em que Rc é um contraíon (por exemplo, Na+ e similares).

[087]“Fosfoalcóxi” refere-se a um grupo alcóxi, como aqui definido, que é substituído por pelo menos um grupo fosfato, como aqui definido. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo fosfoalcóxi é opcionalmente substituído.

[088]“Tioalquila” ou “alquiltioéter” refere-se a um radical da fórmula ˗SRa onde Ra é um radical alquila como definido acima contendo um a doze átomos de carbono. A menos que especificamente indicado de outra forma na especificação, um grupo tioalquila ou alquiltioéter é opcionalmente substituído.

[089]O termo “substituído”, tal como aqui utilizado, significa qualquer um dos grupos acima (por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, alquileno, alquilcarbonila, alcóxi, aminilalquilóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, arilóxi, alquilaminila, aminoalquila, aminilalquila, aminilalquinila, aminilalquilaminila, aminilalquilcarbonila, aminilalcóxi, aminilalquiltioéter, alquilcarbonilaminila, aminilcarbonila, aminilcarbonilalquila, aminilcarbonilalcóxi, aminilsulfonila, alquilsulfonila, alquilsulfonilaminila, aminilalquilsulfonila, arila, arilalquila, arilalquilóxi, arilalquilamilamila, arilaminila, arilcarbonilaminila, cianoalquila, carboxialquila, cicloalquila, cicloalquileno, cicloalquilcarbonila, cicloalquilalquila, cicloalquilsulfonila, cicloalquiltioéter, haloalquila, haloalcóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilaminila, heterociclilcarbonila, heterociclilsulfonila, heterociclenila, heterociclilalquila, heterociclilalcóxi, heterociclilalquilaminila, heterociclilcarbonilalcóxi, heterocicliltioéter, heterociclilcarbonilaminila, heteroarila, heteroarilaminila, heteroarilalquila, heteroarilalquilóxi, heteroarilalquilaminila, heteroarilcarbonilaminila, hidroxilalquila, fosfoalcóxi e / ou tioalquila) em que pelo menos um átomo de hidrogênio (por exemplo, 1, 2, 3 ou todos os átomos de hidrogênio) é substituído por uma ligação a um átomo não hidrogênio tal como, mas não limitado a: um átomo de halogênio, tal como F, Cl, Br e I; um átomo de oxigênio em grupos tais como grupos hidroxila, grupos alcóxi e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos tais como grupos tiol, grupos tioalquila, grupos sulfona, grupos sulfonila e grupos sulfóxido; um átomo de nitrogênio em grupos tais como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas e enaminas; um átomo de silício em grupos tais como grupos trialquilsilila, grupos dialquilarilsilila, grupos alquildiarilsilila e grupos triarilsilila; e outros heteroátomos em vários outros grupos. “Substituído” também significa qualquer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação de ordem superior (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla) a um heteroátomo, tal como oxigênio em grupos oxo, carbonila, carboxila e éster; e nitrogênio em grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas e nitrilos. Por exemplo, “substituído” inclui qualquer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por ˗NRgRh, ˗NRgC(=O)Rh, ˗NRgC(=O)NRgRh, ˗NRgC(=O)ORh, ˗NRgSO2Rh, ˗OC(=O)NRgRh, ˗ORg, ˗SRg, ˗SORg, ˗SO2Rg, ˗OSO2Rg, ˗SO2ORg, =NSO2Rg, e ˗SO2NRgRh. “Substituído” também significa qualquer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por ˗C(=O)Rg, ˗C(=O)ORg, ˗C(=O)NRgRh, ˗CH2SO2Rg, ˗CH2SO2NRgRh. No anterior, Rg e Rh são iguais ou diferentes e independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi, alquilaminila, tioalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e / ou heteroarilalquila. “Substituído” significa ainda qualquer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação a um grupo aminila, ciano, hidroxila, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquila, alcóxi, alquilaminila, tioalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, N-heteroarila e / ou heteroarilalquila. Além disso, cada um dos substituintes anteriores também pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes anteriores.

[090]Entende-se que cada escolha para R1, R2, R3a, R3b, R3c, R4a, R4b, R5, L1, L2, L3 e E é opcionalmente substituída conforme descrito acima, a menos que especificamente indicado de outra forma, e desde que todas as valências sejam satisfeitas pela substituição. Especificamente, cada escolha para R1, R2, R3a, R3b, R3c, R4a, R4b, R5, L1, L2, L3 e E é opcionalmente substituída, a menos que especificamente indicado de outra forma, e desde que tal substituição resulte em uma molécula estável (por exemplo, grupos tais como H e halo não são opcionalmente substituídos).

[091]“Eletrófilo” ou “porção eletrofílica” é qualquer porção capaz de reagir com um nucleófilo (por exemplo, uma porção tendo um par de elétrons isolado, uma carga negativa, uma carga negativa parcial e / ou um excesso de elétrons, por exemplo, um –SH grupo). Eletrófilos tipicamente são pobres em elétrons ou compreendem átomos que são pobres em elétrons. Em certas modalidades, um eletrófilo contém uma carga positiva ou carga positiva parcial, tem uma estrutura de ressonância que contém uma carga positiva ou carga positiva parcial ou é uma porção na qual a deslocalização ou polarização de elétrons resulta em um ou mais átomos que contêm uma carga positiva ou carga positiva parcial. Em algumas modalidades, os eletrófilos compreendem ligações duplas conjugadas, por exemplo, um composto de carbonila ,β-insaturado ou tiocarbonila ,β-insaturado.

[092]O termo “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade de um composto aqui descrito que é suficiente para efetuar a aplicação pretendida, incluindo, mas não limitada ao tratamento da doença, conforme definido abaixo. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar dependendo da aplicação de tratamento destinada (in vivo), ou do sujeito e da condição de doença a ser tratada, por exemplo, o peso e a idade do sujeito, a gravidade da condição da doença, a forma de administração e similares, que pode ser facilmente determinada por um versado na técnica. O termo também se aplica a uma dose que induzirá uma resposta particular em células alvo, por exemplo, redução da adesão plaquetária e / ou migração celular. A dose específica variará dependendo dos compostos particulares escolhidos, do regime de dosagem a ser seguido, se é administrado em combinação com outros compostos, do tempo de administração, do tecido ao qual é administrado e do sistema de entrega física no qual é transportado.

[093]Tal como aqui utilizado, “tratamento” ou “tratando” refere-se a uma abordagem para fornecer resultados benéficos ou desejados em relação a uma doença, distúrbio ou condição médica incluindo, mas não limitado a um benefício terapêutico e / ou um benefício profilático. Por benefício terapêutico entende-se a erradicação ou melhora do distúrbio subjacente a ser tratado. Além disso, um benefício terapêutico é alcançado com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente, de modo que uma melhora seja observada no sujeito, no entanto o sujeito ainda pode sofrer do distúrbio subjacente. Em certas modalidades, por benefício profilático, entende-se que as composições são administradas a um sujeito em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um sujeito que relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que um diagnóstico desta doença possa não ter sido feito.

[094]Um “efeito terapêutico”, como o termo é usado neste documento, abrange um benefício terapêutico e / ou um benefício profilático como descrito acima. Um efeito profilático inclui retardar ou eliminar o aparecimento de uma doença ou condição, retardar ou eliminar o início dos sintomas de uma doença ou condição, retardar, interromper ou reverter a progressão de uma doença ou condição, ou qualquer combinação dos mesmos.

[095]O termo “coadministração”, “administrado em combinação com” e seus equivalentes gramaticais, tal como aqui utilizado, abrangem a administração de dois ou mais agentes a um animal, incluindo seres humanos, de modo que ambos os agentes e / ou seus metabólitos estejam presentes no sujeito ao mesmo tempo. A coadministração inclui a administração simultânea em composições separadas, a administração em momentos diferentes em composições separadas, ou a administração em uma composição na qual ambos os agentes estão presentes.

[096]“Sal farmaceuticamente aceitável” inclui sais de adição de ácido e base.

[097]“Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos tais como, mas não limitados a ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos tais como, mas não limitados a ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico , ácido benzoico, ácido 4- acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido caproico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidroxi-2- naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido undecilênico e similares.

[098]“Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não estão limitados a sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. Os sais inorgânicos preferenciais são os sais de amônio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados a sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas tais como amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N- etilpiperidina, resinas de poliamina e similares. As bases orgânicas particularmente preferenciais são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina e cafeína.

[099]Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amônio quaternário, tais como sais alquil haleto de amina quaternária (por exemplo, metil brometo).

[0100]Os termos “antagonista” e “inibidor” são usados de forma intercambiável e referem-se a um composto com a capacidade de inibir uma função biológica de uma proteína alvo, seja por inibição da atividade ou expressão da proteína, tal como KRAS, HRAS ou NRAS G12C. Consequentemente, os termos “antagonista” e “inibidores” são definidos no contexto da função biológica da proteína alvo. Embora os antagonistas preferenciais neste documento interajam especificamente (por exemplo, liguem-se) ao alvo, os compostos que inibem uma atividade biológica da proteína alvo interagindo com outros membros da via de transdução de sinal da qual a proteína alvo é membro também estão especificamente incluídos nesta definição. Uma atividade biológica preferencial inibida por um antagonista está associada ao desenvolvimento, crescimento ou disseminação de um tumor.

[0101]O termo “agonista”, tal como aqui utilizado, refere-se a um composto com a capacidade de iniciar ou aumentar uma função biológica de uma proteína alvo, seja por inibição da atividade ou expressão da proteína alvo. Consequentemente, o termo “agonista” é definido no contexto da função biológica do polipeptídeo alvo. Embora os agonistas preferenciais neste documento interajam especificamente (por exemplo, liguem-se ao) com o alvo, os compostos que iniciam ou aumentam uma atividade biológica do polipeptídeo alvo interagindo com outros membros da via de transdução de sinal da qual o polipeptídeo alvo é um membro também são especificamente incluídos dentro desta definição.

[0102]Tal como aqui utilizado, “agente” ou “agente biologicamente ativo” refere-se a um composto biológico, farmacêutico ou químico ou outra porção. Exemplos não limitantes incluem uma molécula orgânica ou inorgânica simples ou complexa, um peptídeo, uma proteína, um oligonucleotídeo, um anticorpo, um derivado de anticorpo, fragmento de anticorpo, um derivado de vitamina, um carboidrato, uma toxina ou um composto quimioterápico. Vários compostos podem ser sintetizados, por exemplo, pequenas moléculas e oligômeros (por exemplo, oligopeptídeos e oligonucleotídeos) e compostos orgânicos sintéticos com base em várias estruturas centrais. Além disso, várias fontes naturais podem fornecer compostos para triagem, tal como extratos de plantas ou animais e similares.

[0103]“Transdução de sinal” é um processo durante o qual sinais estimuladores ou inibidores são transmitidos para e dentro de uma célula para provocar uma resposta intracelular. Um modulador de uma via de transdução de sinal refere-se a um composto que modula a atividade de uma ou mais proteínas celulares mapeadas para a mesma via de transdução de sinal específica. Um modulador pode aumentar (agonista) ou suprimir (antagonista) a atividade de uma molécula sinalizadora.

[0104]Um “agente anticâncer”, “agente antitumoral” ou “agente quimioterápico” refere-se a qualquer agente útil no tratamento de uma condição neoplásica. Uma classe de agentes anticâncer compreende agentes quimioterápicos. “Quimioterapia” significa a administração de um ou mais fármacos quimioterápicos e

/ ou outros agentes a um paciente com câncer por vários métodos, incluindo intravenoso, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutâneo, transdérmico, bucal ou inalação ou na forma de um supositório.

[0105]O termo “proliferação celular” refere-se a um fenômeno pelo qual o número de células mudou como um resultado da divisão. Este termo também abrange o crescimento celular pelo qual a morfologia celular mudou (por exemplo, aumento de tamanho) consistente com um sinal proliferativo.

[0106]O termo “inibição seletiva” ou “inibir seletivamente” refere-se a um agente biologicamente ativo, refere-se à capacidade do agente de reduzir preferencialmente a atividade de sinalização alvo em comparação com a atividade de sinalização fora do alvo, por meio de interação direta ou indireta com o alvo.

[0107]“Sujeito” refere-se a um animal, tal como um mamífero, por exemplo, um ser humano. Os métodos aqui descritos podem ser úteis em aplicações terapêuticas humanas e veterinárias. Em algumas modalidades, o sujeito é um mamífero e, em algumas modalidades, o sujeito é um ser humano.

[0108]“Mamífero” inclui humanos e animais domésticos, tais como animais de laboratório e animais domésticos (por exemplo, gatos, cães, suínos, bovinos, ovelhas, cabras, cavalos, coelhos) e animais não domésticos tais como animais selvagens e similares.

[0109]“Radioterapia” significa expor um sujeito, usando métodos de rotina e composições conhecidas pelo médico, a emissores de radiação tal como radionuclídeos emissores de partículas alfa (por exemplo, radionuclídeos de actínio e tório), emissores de radiação de baixa transferência de energia linear (LET) (ou seja, emissores beta), emissores de elétrons de conversão (por exemplo, estrôncio-89 e samário-153-EDTMP), ou radiação de alta energia, incluindo, sem limitação, raios-x, raios gama e nêutrons.

[0110]Um “agente anticâncer”, “agente antitumoral” ou “agente quimioterápico” refere-se a qualquer agente útil no tratamento de uma condição neoplásica. Uma classe de agentes anticâncer compreende agentes quimioterápicos. “Quimioterapia” significa a administração de um ou mais fármacos quimioterápicos e / ou outros agentes a um paciente com câncer por vários métodos, incluindo intravenoso, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutâneo, transdérmico, bucal ou inalação ou na forma de um supositório.

[0111]“Pró-fármaco” visa indicar um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise em um composto biologicamente ativo aqui descrito (por exemplo, composto de estrutura (I)). Assim, o termo “pró-fármaco” refere- se a um precursor de um composto biologicamente ativo que é farmaceuticamente aceitável. Em alguns aspectos, um pró-fármaco é inativo quando administrado a um sujeito, mas é convertido in vivo em um composto ativo, por exemplo, por hidrólise. O composto pró-fármaco frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação retardada em um organismo mamífero (ver, por exemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pág. 7 a 9, 21 a 24 (Elsevier, Amsterdam). Uma discussão de pró-fármacos é fornecida por Higuchi, T., e outros, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, ACS Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados na íntegra por referência neste documento. O termo “pró-fármaco” também visa incluir quaisquer carreadores covalentemente ligados, que liberam o composto ativo in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um sujeito mamífero. Os pró-fármacos de um composto ativo, conforme descrito neste documento, são tipicamente preparados pela modificação de grupos funcionais presentes no composto ativo de tal forma que as modificações são clivadas, seja na manipulação de rotina ou in vivo, no composto ativo original. Os pró-fármacos incluem compostos em que um grupo hidróxi, amino ou mercapto está ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco do composto ativo é administrado a um sujeito mamífero, cliva para formar um grupo hidróxi livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a derivados de acetato, formato e benzoato de um grupo funcional hidróxi, ou derivados de acetamida, formamida e benzamida de um grupo funcional amina no composto ativo e similares.

[0112]Em algumas modalidades, os pró-fármacos incluem compostos de estrutura (I) tendo um substituinte fosfato, fosfoalcóxi, éster ou éster borônico. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que tais substituintes são convertidos em um grupo hidroxila sob condições fisiológicas. Consequentemente, as modalidades incluem qualquer um dos compostos aqui descritos, em que um grupo hidroxila foi substituído por um grupo fosfato, fosfoalcóxi, éster ou éster borônico, por exemplo, um grupo fosfato ou fosfoalcóxi. Por exemplo, em algumas modalidades, um grupo hidroxila na porção R1 é substituído por um grupo fosfato, fosfoalcóxi, éster ou éster borônico, por exemplo, um grupo fosfato ou alcóxi fosfato. Pró-fármacos exemplificativos de certas modalidades incluem, portanto, porções R1 substituídas por um dos seguintes substituintes: ; ; ; ou .

[0113]O termo “in vivo” se refere a um evento que ocorre no corpo de um sujeito.

[0114]As modalidades aqui descritas também se destinam a abranger todos os compostos farmaceuticamente aceitáveis de estrutura (I) sendo isotopicamente marcados tendo um ou mais átomos substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente (ou seja, uma “forma isotópica” de um composto de estrutura (I)). Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos descritos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P,

32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, e 125I, respectivamente. Estes compostos radiomarcados podem ser úteis para ajudar a determinar ou medir a eficácia dos compostos, caracterizando, por exemplo, o local ou modo de ação, ou afinidade de ligação ao local de ação farmacologicamente importante. Certos compostos de estrutura (I) marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de fármaco e / ou tecido de substrato. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito em vista da sua facilidade de incorporação e meios de detecção rápidos.

[0115]A substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério, ou seja, 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, são preferenciais em algumas circunstâncias.

[0116]A substituição por isótopos emissores de pósitrons, tal como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos isotopicamente marcados de estrutura (I) podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos versados na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos conforme apresentado abaixo usando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado previamente empregado.

[0117]Certas modalidades também se destinam a abranger os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos. Esses produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e similares do composto administrado, principalmente devido a processos enzimáticos. Consequentemente, as modalidades incluem compostos produzidos por um processo que compreende administrar um composto desta descrição a um mamífero por um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo. Tais produtos são tipicamente identificados pela administração de um composto radiomarcado da descrição em uma dose detectável a um animal, tal como rato, camundongo, porquinho da índia, macaco ou humano, permitindo tempo suficiente para que ocorra o metabolismo, e isolando seus produtos de conversão a partir de urina, sangue ou outras amostras biológicas.

[0118]“Composto estável” e “estrutura estável” destinam-se a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico eficaz.

[0119]Frequentemente, as cristalizações produzem um solvato do composto da invenção. Tal como aqui utilizado, o termo “solvato” refere-se a um agregado que compreende uma ou mais moléculas de um composto da descrição com uma ou mais moléculas de solvente. Em algumas modalidades, o solvente é água, caso no qual o solvato é um hidrato. Alternativamente, em outras modalidades, o solvente é um solvente orgânico. Assim, os compostos da presente descrição podem existir como um hidrato, incluindo um monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato e similares, bem como as formas solvatadas correspondentes. Em alguns aspectos, o composto da descrição é um verdadeiro solvato, enquanto em outros casos, o composto da descrição apenas retém água adventícia ou é uma mistura de água mais algum solvente adventício.

[0120]“Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento de circunstâncias subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que tal evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, “arila opcionalmente substituída” significa que o radical arila pode ou não ser substituído e que a descrição inclui radicais arila substituídos e radicais arila não tendo substituição.

[0121]Uma “composição farmacêutica” refere-se a uma formulação de um composto da descrição e um meio geralmente aceito na técnica para a entrega do composto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, seres humanos. Esse meio inclui todos os carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0122]“Carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, carreador, excipiente, glidante, agente adoçante, diluente, conservante, corante, intensificador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizador, agente isotônico, solvente ou emulsificante que foi aprovado por United States Food and Drug Administration como sendo aceitável para uso em seres humanos ou animais domésticos.

[0123]Os compostos da descrição (isto é, compostos de estrutura (I) e modalidades dos mesmos), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros de assimetria geométrica e podem, assim, dar origem a enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que são definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. As modalidades, portanto, incluem todos esses isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras. Os isômeros opticamente ativos (+) e (-), (R)- e (S)- ou (D)- e (L)- podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada. As técnicas convencionais para a preparação / isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Quando os compostos descritos neste documento contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outra forma, pretende-se que os compostos incluam ambos os isômeros geométricos E e Z. Da mesma forma, todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas.

[0124]As modalidades da presente descrição incluem todos os tipos de rotâmeros e estados conformacionalmente restritos de um composto da invenção. Atropisômeros, que são estereoisômeros que surgem por causa da rotação prejudicada em torno de uma ligação simples, onde diferenças de energia devido à deformação estérica ou outros contribuintes criam uma barreira à rotação que é alta o suficiente para permitir o isolamento de conformadores individuais, também estão incluídas. Como um exemplo, certos compostos da descrição podem existir como misturas de atropisômeros ou purificados ou enriquecidos para a presença de um atropisômero.

[0125]Em algumas modalidades, o composto de estrutura (I) é uma mistura de atropisômeros. Em outras modalidades, o composto de estrutura (I) é um atropisômero substancialmente purificado. Em algumas modalidades, o composto de estrutura (I) é um R-atropisômero substancialmente purificado. Em algumas outras modalidades, o composto de estrutura (I) é um S-atropisômero substancialmente purificado.

[0126]Um “estereoisômero” refere-se a um composto feito dos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas tendo diferentes estruturas tridimensionais, que não são intercambiáveis. A presente descrição considera vários estereoisômeros e suas misturas e inclui “enantiômeros”, que se refere a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens espelhadas não sobreponíveis uma da outra.

[0127]Um “tautômero” refere-se a um deslocamento de próton de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. As modalidades incluem, portanto, tautômeros dos compostos descritos.

[0128]O protocolo de nomenclatura química e os diagramas de estrutura usados aqui são uma forma modificada do sistema de nomenclatura I.U.P.A.C., usando o programa de software ACD / Name Versão 9.07 e / ou o programa de software ChemDraw Ultra Versão 11.0.1 (CambridgeSoft). Para nomes químicos complexos aqui empregados, um grupo substituinte é tipicamente nomeado antes do grupo ao qual ele se liga. Por exemplo, o ciclopropiletila compreende uma estrutura de etila com um substituinte ciclopropila. Exceto conforme descrito abaixo, todas as ligações são identificadas nos diagramas de estrutura química aqui, exceto para todas as ligações em alguns átomos de carbono, que são assumidos como ligados a átomos de hidrogênio suficientes para completar a valência.

[0129]Compostos

[0130]Em um aspecto, a descrição fornece compostos que são capazes de se ligar seletivamente e / ou modular uma proteína KRAS, HRAS ou NRAS mutante G12C. Os compostos podem modular a proteína KRAS, HRAS ou NRAS mutante G12C por reação com um aminoácido. Embora não desejando ser limitados pela teoria, os presentes requerentes acreditam que, em algumas modalidades, os compostos da descrição reagem seletivamente com as proteínas KRAS, HRAS ou NRAS mutantes G12C formando uma ligação covalente com a cisteína na posição 12 de uma proteína KRAS, HRAS ou NRAS mutante G12C. Ao se ligarem à Cisteína 12, os compostos da descrição podem bloquear a região Switch II de KRAS, HRAS ou NRAS mutante G12C em um estágio inativo. Este estágio inativo pode ser diferente daqueles observados para KRAS, HRAS ou NRAS ligados a GTP e GDP. Alguns compostos da descrição também podem ser capazes de perturbar a conformação de Switch I. Alguns compostos da descrição podem favorecer a ligação de KRAS, HRAS ou NRAS a GDP em vez de GTP e, portanto, sequestrar o KRAS, HRAS ou NRAS em um estado KRAS, HRAS ou NRAS GDP inativo. Como a ligação efetora a KRAS, HRAS ou NRAS é altamente sensível à conformação de Switch I e II, a ligação irreversível desses compostos pode interromper a sinalização à jusante de KRAS, HRAS ou NRAS.

[0131]Conforme observado acima, em uma modalidade da presente invenção, os compostos tendo atividade como moduladores de uma proteína KRAS, HRAS ou

NRAS mutante G12C são fornecidos, os compostos têm a seguinte estrutura (I):

(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma isotópica, estereoisômero ou pró-fármaco do mesmo, em que: A1, A2, A3 e A4 são, em cada ocorrência, independentemente CR4aR4b, O ou NR5; G1 e G2 são cada um independentemente CH ou N, desde que G1 é CH quando L1 for ˗O˗, ˗S˗ ou ˗NR5˗ ou quando um A1 ou A2 adjacente for -NR5˗ ou ˗O˗, e desde que G2 é CH quando L2 for ˗NR5˗ ou quando um A3 ou A4 adjacente for ˗NR5˗ ou ˗O˗; L1 é uma ligação, ˗CR4aR4b-, ˗O˗, ˗S˗, ˗SO2˗ ou ˗NR5˗; L2 é uma ligação, C1-C6 alquileno ou ˗NR5˗ quando G2 é CH; L3 é uma ligação, ˗CR4aR4b-, ˗O˗, ˗S˗, ˗SO2˗ ou ˗NR5˗; R1 é arila, cicloalquila, heterociclila ou heteroarila; R2 é H, ciano, hidroxila, halo, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 hidroxilalquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 haloalquila, aminilalquila, alquilaminila, aminilcarbonila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, arila ou heteroarila; R3a, R3b e R3c são, em cada ocorrência, independentemente H, halo, hidroxila, ciano, amino, alquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclenila, haloalquila, alquinila, alquenila, alcóxi, haloalcóxi, aminilcarbonila, aminilcarbonilalcóxi, aminilsulfonila, alquilsulfonilaminila, alquilcarbonila, aminilalquilcarbonila, cicloalquilcarbonila,

heteroiclilcarbonila, heterociclilcarbonilalcóxi, alquilsulfonila, aminilalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, alquiltioéter, aminilalquiltioéter, cicloalquiltioéter, aminilalquila, aminilalquinila, aminilalquilaminila, aminilalcóxi, alquilcarbonilaminila, heterociclila, heterociclilaminila, heterociclilóxi, heterociclilalquila, heterociclilalquilaminila, heterociclilalcóxi, heterociclilcarbonilaminila, arila, arilalquila, arilalquilaminila, arilalcóxi, arilaminila, arilcarbonilaminila, heteroarila, heteroarilaminila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalquilaminila, heteroarilalcóxi ou heteroarilcarbonilaminila; R4a e R4b são, em cada ocorrência, independentemente H, ˗OH, ˗NH2, ˗CO2H, halo, ciano, C1-C6 alquila, cicloalquila, heterociclila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 hidroxilalquila, alcoxialquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 carboxialquila, aminilcarbonilalquila, arila, heteroarila, ou aminilcarbonila, ou R4a e R4b, quando ligados ao mesmo carbono, se unem para formar oxo ou um anel carbocíclico ou heterocíclico, ou R3a e R3b, quando ligados a diferentes carbonos, se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; R5 é, em cada ocorrência, independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 hidroxilalquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquila ou C3-C8 cicloalquilalquila; m1, m2, n1 e n2 são, em cada ocorrência, independentemente 1, 2 ou 3; e E é uma porção eletrofílica.

[0132]Em algumas modalidades mais específicas, o composto de estrutura (I) tem a seguinte estrutura (I’):

E L2 G2 3 4 m2(A ) (A )n2 m1(A 1 ) (A2)n1 G1 R2 R3a R1 L3 R3b R3c (I') ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma isotópica, estereoisômero ou pró-fármaco do mesmo.

[0133]Em algumas das modalidades anteriores, pelo menos uma ocorrência de G1 e G2 é CH. Em algumas modalidades, G1 é CH. Em algumas modalidades, G2 é CH. Em algumas modalidades, G1 e G2 são, cada um, independentemente CH ou N, desde que G1 seja CH quando pelo menos um de L1, A1 ou A2 for NR5, e desde que G2 seja CH quando pelo menos um de L2, A3 ou A4 for NR5. Em algumas modalidades, G1 e G2 são ambos N. Em certas modalidades, pelo menos uma ocorrência de A1, A2, A3 e A4 é CR4aR4b. Em algumas modalidades, cada ocorrência de A1, A2, A3 e A4 é CR4aR4b.

[0134]Em algumas modalidades, E é uma porção eletrofílica capaz de formar uma ligação covalente com um resíduo de cisteína de uma proteína alvo. Em certas modalidades mais específicas, a proteína alvo é uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C. Em algumas modalidades, o resíduo de cisteína está na posição 12 da proteína alvo. Em modalidades mais específicas, a ligação covalente com o resíduo de cisteína está na posição 12 de uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C.

[0135]Em algumas modalidades dos anteriores, cada ocorrência de C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alquileno, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 hidroxilalquila, alcoxialquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 carboxialquila, aminilsulfonila, alquilsulfonilaminila, alquilcarbonila, aminilalquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, alquilsulfonila, aminilalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, alquiltioéter, aminilalquiltioéter, cicloalquiltioéter, heterocicliltioéter, aminilcarbonilalquila, aminilcarbonila, arila, heteroarila, aminilalquilaminila, aminilalcóxi, alquilcarbonilaminila, heterociclila, heterociclilaminila, heterociclilóxi, heterociclilalquila, heterociclilalquilaminila, heterociclilalcóxi, heterociclilcarbonilaminila, heteroarila, heteroarilaminila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalquilaminila, heteroarilalcóxi, heteroarilcarbonilaminila e anéis carbocíclicos e heterocíclicos é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, a menos que especificado de outra forma.

[0136]Cada um de R1, R2, R3a, R3b, R3c, R4a, R4b, R5, L1, L2, L3 e E no composto de estrutura (I) é opcionalmente substituído, a menos que especificamente indicado de outra forma ou tal substituição resultasse em uma estrutura instável ou valência imprópria. Por exemplo, em algumas modalidades, cada ocorrência de alquila, alquinila, alquenila, alquileno, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, alquilaminila, haloalquila, hidroxilalquila, alcóxi, alcoxialquila, haloalcóxi, heterociclilalquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonila, aminilcarbonilalquila e anéis carbocíclicos e heterocíclicos é opcionalmente substituída no composto de estrutura (I) por um ou mais substituintes.

[0137]Em algumas modalidades, A1 é CR4aR4b. Em outras modalidades, A1 é NR5. Em algumas modalidades, A2 é CR4aR4b. Em outras modalidades, A2 é NR5. Em algumas modalidades, A3 é CR4aR4b. Em outras modalidades, A3 é NR5. Em algumas modalidades, A4 é CR4aR4b. Em outras modalidades, A4 é NR5.

[0138]Em algumas modalidades, n1 é 1. Em algumas modalidades, n1 é 2.

Em algumas modalidades, n1 é 3. Em algumas modalidades, m1 é 1. Em algumas modalidades, m1 é 2. Em algumas modalidades, n2 é 1. Em algumas modalidades, n2 é 2. Em algumas modalidades, n2 é 3.

[0139]Em algumas modalidades, m1 é 1. Em algumas modalidades, m1 é 2. Em algumas modalidades, m1 é 3. Em algumas modalidades, m2 é 1. Em algumas modalidades, m2 é 2. Em algumas modalidades, m2 é 3.

[0140]Em algumas modalidades, m1 é 2 e n1 é 1. Em algumas modalidades, m2 é 1 e n2 é 1. Em algumas modalidades, m2 é 2 e n2 é 1. Em algumas modalidades específicas, m1 é 2, n1 é 1, m2 é 1 e n2 é 1. Em algumas modalidades, m1 é 2 e n1 é 2. Em algumas modalidades, n1 é 2, n1 é 2, m2 é 1 e n1 é 1. Em algumas modalidades, m1 é 1 e n1 é 1. Em algumas modalidades, m1 é 1, n1 é 1, m2 é 2 e n2 é 1. Em algumas modalidades, m1 é 2, n1 é 1, m2 é 2 e n2 é 1. Em algumas modalidades, m1 é 1, n1 é 1, m2 é 2 e n2 é 2. Em algumas modalidades, m1 é 2, n1 é 1, m2 é 2 e n2 é 2. Em algumas modalidades, m1 é 2, n1 é 1, m2 é 2, e n2 é 2. Em algumas modalidades, m1 é 3, n1 é 2, m2 é 2 e n2 é 1. Em algumas modalidades, m1 é 1, n1 é 1, m2 é 3 e n2 é 1. Em algumas modalidades, m1 é 1, n1 é 1, m2 é 1 e n2 é

1. Em algumas modalidades, m1 é 2, n1 é 1, m2 é 3 e n2 é 1. Em algumas modalidades, m1 é 3, n1 é 1, m2 é 1 e n2 é 1.

[0141]Em algumas modalidades, o composto tem uma das seguintes estruturas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) ou (Il): ; ; ; (Ia) (Ib) (Ic)

; ; ; (Id) (Ie) (If) ; ; ; (Ig) (Ih) (Ii) ; ou . (Ij) (Ik) (Il)

[0142]Em algumas modalidades, o composto tem uma das seguintes estruturas (I’a), (I’b), (I’c), (I’d), (I’e), (I’f), (I’g), (I’h), (I’i), (I’j), (I’k) ou (I’l):

; ; ;

(I’a) (I’b) (I’c)

; ; ;

(I’d) (I’e) (I’f)

; ; (I’g) (I’h) ; ; ou (I’i) (I’j) (I’k) , (I’l)

[0143]em que:

representa uma ligação dupla ou tripla; Q é ˗C(=O)˗, ˗C(=NR8′)˗, ˗NR8C(=O)˗, ˗S(=O)2˗ ou ˗NR8S(=O)2˗; R8 é H, C1-C6 alquila, hidroxilalquila, aminoalquila, alcoxialquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila, C3-C8 cicloalquila ou heterociclilalquila; R8’ é H, OH, CN ou C1-C6 alquila;

[0144]Quando é uma ligação dupla, então R9 e R10 são cada um independentemente H, halo, ciano, carboxila, C1-C6 alquila, alcoxicarbonila, aminilalquila, alquilaminilalquila, arila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou hidroxilalquila, ou R9 e R10 se unem para formar um anel carbocíclico, heterocíclico ou heteroarila; e quando é uma ligação tripla, então R9 está ausente e R10 é H, C1-C6 alquila, aminilalquila, alquilaminilalquila ou hidroxilalquila, em que cada ocorrência de alquila, hidroxilalquila, aminoalquila, alcoxialquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila, cicloalquila, heterociclilalquila, alcoxicarbonila, heteroarila e anel carbocíclico, heterocíclico e heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, a menos que de outra forma especificado.

[0145]Em outras modalidades específicas, o composto tem uma das seguintes estruturas (I’a1), (I’b1), (I’c1), (Ii1), (I’e1), (I’f1), (I’g1), (I’h1), (I’i1), (I’j1), (I’k1) ou (I’l1):

; ; ;

(I’a1) (I’b1) (I’c1)

; ; ;

(I’d1) (I’e1) (I’f1)

; ; (I’g1) (I’h1) R10 Q R9 L2

N

N R2 R3a R1 L3 R3b 3c ; R ; ou (I’i1) (I’j1) (I’k1) , (I’l1) em que:

representa uma ligação dupla ou tripla; Q é ˗C(=O)˗, ˗C(=NR8′)˗, ˗NR8C(=O)˗, ˗S(=O)2˗ ou ˗NR8S(=O)2˗; R8 é H, C1-C6 alquila, hidroxilalquila, aminoalquila, alcoxialquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila, C3-C8 cicloalquila ou heterociclilalquila; R8’ é H, OH, CN ou C1-C6 alquila; quando é uma ligação dupla, então R9 e R10 são cada um independentemente H, halo, ciano, carboxila, C1-C6 alquila, alcoxicarbonila, aminilalquila, alquilaminilalquila, arila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou hidroxilalquila, ou R9 e R10 se unem para formar um anel carbocíclico, heterocíclico ou heteroarila; e quando é uma ligação tripla, então R9 está ausente e R10 é H, C1-C6 alquila, aminilalquila, alquilaminilalquila ou hidroxilalquila, em que cada ocorrência de alquila, hidroxilalquila, aminoalquila, alcoxialquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila, cicloalquila, heterociclilalquila, alcoxicarbonila, heteroarila e anel carbocíclico, heterocíclico e heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes a menos que de outra forma especificado.

[0146]Em algumas modalidades, o composto tem uma das seguintes estruturas (I’’a), (I’’b), (I’’c), (I’’d) ou (I’’e):

; ; ;

(I’’a) (I’’b) (I’’c)

ou ,

(I’’d) (I’’e)

em que: representa uma ligação dupla ou tripla; Q é ˗C(=O)˗, ˗C(=NR8′)˗, ˗NR8C(=O)˗, ˗S(=O)2˗ ou ˗NR8S(=O)2˗; R8 é H, C1-C6 alquila, hidroxilalquila, aminoalquila, alcoxialquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila, C3-C8 cicloalquila ou heterociclilalquila; R8’ é H, OH, CN ou C1-C6 alquila; Quando é uma ligação dupla, então R9 e R10 são cada um independentemente H, halo, ciano, carboxila, C1-C6 alquila, alcoxicarbonila,

aminilalquila, alquilaminilalquila, arila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou hidroxilalquila, ou R9 e R10 se unem para formar um anel carbocíclico, heterocíclico ou heteroarila; e Quando é uma ligação tripla, então R9 está ausente e R10 é H, C1-C6 alquila, aminilalquila, alquilaminilalquila ou hidroxilalquila, em que cada ocorrência de alquila, hidroxilalquila, aminoalquila, alcoxialquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila, cicloalquila, heterociclilalquila, alcoxicarbonila, heteroarila e anel carbocíclico, heterocíclico e heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes a menos que especificado de outra forma.

[0147]Em algumas modalidades, o composto tem uma das seguintes estruturas (I’’’a), (I’’’b), (I’’’c), (I’’’d) ou (I’’’e): ; ; ; (I’’’a) (I’’’b) (I’’’c)

ou ,

(I’’’d) (I’’’e)

em que: representa uma ligação dupla ou tripla; Q é ˗C(=O)˗, ˗C(=NR8′)˗, ˗NR8C(=O)˗, ˗S(=O)2˗ ou ˗NR8S(=O)2˗; R8 é H, C1-C6 alquila, hidroxilalquila, aminoalquila, alcoxialquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila, C3-C8 cicloalquila ou heterociclilalquila; R8’ é H, OH, CN ou C1-C6 alquila; Quando é uma ligação dupla, então R9 e R10 são cada um independentemente H, halo, ciano, carboxila, C1-C6 alquila, alcoxicarbonila, aminilalquila, alquilaminilalquila, arila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou hidroxilalquila, ou R9 e R10 se unem para formar um anel carbocíclico, heterocíclico ou heteroarila; e Quando é uma ligação tripla, então R9 está ausente e R10 é H, C1-C6 alquila, aminilalquila, alquilaminilalquila ou hidroxilalquila, em que cada ocorrência de alquila, hidroxilalquila, aminoalquila, alcoxialquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila, cicloalquila, heterociclilalquila, alcoxicarbonila, heteroarila e anel carbocíclico, heterocíclico e heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes a menos que especificado de outra forma.

[0148]Sem desejar serem limitados pela teoria, os requerentes acreditam que a seleção correta do substituinte R1 pode desempenhar um papel na atividade inibitória dos compostos (por exemplo, contra KRAS, HRAS ou NRAS G12C). Em algumas modalidades, R1 é capaz de interação reversível com a proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C. Em algumas modalidades, R1 tem alta afinidade em direção a KRAS, HRAS ou NRAS e é altamente específico em direção a G12C KRAS, HRAS ou NRAS. Em algumas modalidades, R1 é capaz de interação hidrofóbica com KRAS, HRAS ou NRAS G12C. Em algumas modalidades, R1 é capaz de formar ligações de hidrogênio com vários resíduos da proteína G12C KRAS, HRAS ou NRAS.

[0149]Em qualquer uma das modalidades anteriores, R1 é arila, por exemplo, fenila ou naftila. Em algumas de tais modalidades, R1 é substituído por um ou mais substituintes. Por exemplo, em modalidades exemplificativas, R1 é substituído por halo, amino, hidroxila, C1-C6 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, etc.), ciano, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, alquilaminila, cicloalquila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, fosfato, fosfoalcóxi, ácido borônico, éster de ácido borônico, OC(=O)R, -C(=O)NH2 ou C1-C6 alquilcarbonilóxi, ou combinações dos mesmos, em que R é C1-C6 alquila. Em outras modalidades, R1 é substituído por flúor, cloro, hidroxila, metila, isopropila, ciclopropila, trifluorometila ou metóxi, ou combinações dos mesmos.

[0150]Em certas modalidades, R1 tem uma das seguintes estruturas: ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

F ; H2N O ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ou .

[0151]Em uma modalidade específica, R1 tem a seguinte estrutura: .

[0152]Em diferentes modalidades, R1 é heteroarila, tal como indazolila, indolila, benzoimidazolila, benzotriazolila, pirrolopiridila ou quinolinila. Em algumas dessas modalidades, R1 é substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, substituído por ciano, nitro, -NH2, -(C=O)NH2, hidroxila, alquilhidróxi, halo ou C1-C6 alquila ou combinações dos mesmos.

[0153]Em algumas modalidades diferentes, R1 tem uma das seguintes estruturas:

; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

N NH H2N ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ou .

[0154]Em certas modalidades específicas, R1 tem uma das seguintes estruturas: ; ; ; ; ; ; ou .

[0155]Em ainda mais modalidades, R1 é heterociclila, por exemplo, heterociclo substituído. Em algumas modalidades, o heterociclo é substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de hidroxila, hidroxilalquila, oxo e aminilcarbonila.

[0156]Em outras modalidades exemplares, R1 tem uma das seguintes estruturas:

O H2N N ; ; ; ; ; ou

O H2N N .

[0157]Em algumas outras modalidades, R2 é H, ciano, hidroxila, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxilalquila, C3-C8 cicloalquila, aminilalquila, alquilaminila ou aminilcarbonila. Em algumas modalidades, R2 é H. Em outras modalidades, R2 tem uma das seguintes estruturas: ; ; ; ; ; ; ; -CH2CH3; -CH2CF3; ; ;

OH ; ; ; ;; ; ; ; ; ou .

[0158]Em algumas modalidades, R2 é ciano. Em algumas modalidades, R2 é flúor. Em certas modalidades, R2 é metóxi.

[0159]Em algumas modalidades, R3a, R3b e R3c são, em cada ocorrência, independentemente H, halo, hidroxila, ciano, amino, alquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclenila, haloalquila, alquinila, alquenila, alcóxi, haloalcóxi, aminilcarbonila, aminilcarbonilalcóxi, aminilsulfonila, alquilsulfonilaminila, alquilcarbonila, aminylalquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterociclilcarbonilalcóxi, alquilsulfonila, aminilalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, alquiltioéter, aminilalquiltioéter, cicloalquiltioéter, heterocicliltioéter, aminilalquila, aminilalquinila, aminilalquilaminila, aminilalcóxi, alquilcarbonilaminila, heterociclila, heterociclilaminila, heterociclilóxi, heterociclilalquila, heterociclilalquilaminila, heterociclilalcóxi, heterociclilcarbonilaminila, arila, arilalquila, arilalquilaminila, arilalcóxi, arilcarbonilaminila, heteroarila, heteroarilaminila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalquilaminila, heteroarilalcóxi ou heteroarilcarbonilaminila.

[0160]Em algumas modalidades específicas, R3a é H. Em algumas modalidades, R3b é H. Em outras modalidades, R3c é H. Em algumas modalidades,

R3b ou R3c são, cada um, independentemente H, alquila, halo, heterociclila, alcóxi, heteroarilalcóxi, heterociclilalcóxi ou aminilalcóxi. Em algumas modalidades mais específicas, R3b é alcóxi, heterociclila, heteroarilalcóxi, heterociclilalcóxi ou aminilalcóxi. Em algumas modalidades, R3c é alquila, halo ou alcóxi. Em certas modalidades, R3b ou R3c cada um, independentemente, tem uma das seguintes estruturas: ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

N N N N

N N ; ; ; ; ou .

[0161]Em algumas modalidades específicas, R3b ou R3c tem uma das seguintes estruturas: ; ; ; ; ; ; ;

O N ; ; ; ; ; ; O O N N ; ; ; ; ;

; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

O F

N ; ; ; ; F; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ou .

[0162]Em algumas modalidades específicas, R3b ou R3c tem uma das seguintes estruturas:

; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

O O O N N N ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; O F N F; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ou .

[0163]Em mais modalidades de qualquer um dos compostos anteriores de estruturas (I), e sub-modalidades das mesmas, R4a e R4b são H em cada ocorrência. Em outras modalidades, pelo menos uma ocorrência de R4a ou R4b não é H. Em diferentes modalidades, pelo menos uma das ocorrências R4a ou R4b é C1-C6 alquila, por exemplo, em algumas modalidades, C1-C6 alquila é metila.

[0164]Em certas modalidades, R4a e R4b são, em cada ocorrência, independentemente H, OH, NH2, CO2H, halo, ciano, hidroxilalquila, aminilalquila, cianoalquila, carboxialquila ou aminilcarbonila.

[0165]Em outra das modalidades anteriores, R4a e R4b são, em cada ocorrência, independentemente H, OH, hidroxilalquila, ciano ou aminilcarbonila.

[0166]Em certas outras modalidades, R4a e R4b são, em cada ocorrência, independentemente H, OH, NH2, CO2H, halo, ciano, hidroxilalquila, aminilalquila, cianoalquila, carboxialquila ou aminilcarbonila.

[0167]Em diferentes modalidades, pelo menos um de R4a e R4b é cianoalquil C1-C6, tal como cianometila.

[0168]Em outras modalidades, pelo menos uma ocorrência de R4a se une a um R4b para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico.

[0169]Em ainda mais modalidades, pelo menos uma ocorrência de R4a se une a um R4b para formar oxo.

[0170]Em ainda outras modalidades, pelo menos uma ocorrência de R4a ou R4b é aminilcarbonila. Por exemplo, em certas modalidades, a aminilcarbonila é

. Em outras modalidades, pelo menos uma ocorrência de R4a ou R4b é ciano. Em outras modalidades, pelo menos uma ocorrência de R4a ou R4b é OH. Em outras modalidades, pelo menos uma ocorrência de R4a ou R4b é hidroxilalquila, por exemplo, hidroxilmetila.

[0171]Em ainda mais de qualquer uma das modalidades anteriores, E tem a seguinte estrutura: , em que: Q é ˗C(=O)˗, ˗C(=NR8′)˗, ˗NR8C(=O)˗, ˗S(=O)2˗ ou ˗NR8S(=O)2˗; R8 é H, C1-C6 alquila ou hidroxilalquila; R8’ é H, OH, CN ou C1-C6 alquila; e R9 e R10 são, cada um, independentemente, H, halo, ciano, carboxila, C1-C6 alquila, alcoxicarbonila, aminilalquila, alquilaminilalquila, arila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou hidroxilalquila, ou R9 e R10 se unem para formar um anel carbocíclico, heterocíclico ou heteroarila.

[0172]Em ainda outra de qualquer uma das modalidades anteriores, E tem a seguinte estrutura: , em que: Q é ˗C(=O)˗, ˗C(=NR8′)˗, ˗NR8C(=O)˗, ˗S(=O)2˗ ou ˗NR8S(=O)2˗; R8 é H, C1-C6 alquila ou hidroxilalquila; e R10 é H, C1-C6 alquila, aminilalquila, alquilaminilalquila ou hidroxilalquila.

[0173]A porção Q é tipicamente selecionada para otimizar a reatividade (ou seja, eletrofilicidade) de E. Em algumas das modalidades anteriores, Q é ˗C(=O)˗, ˗NR8C(=O)˗, ˗S(=O)2˗ ou ˗NR8S(=O)2˗. Em algumas das modalidades anteriores, Q é ˗C(=O) ˗. Em outras modalidades, Q é ˗S(=O)2˗. Em ainda mais modalidades, Q é

˗NR8C(=O)˗. Em ainda mais modalidades diferentes, Q é ˗NR8S(=O)2˗.

[0174]Em algumas outras das modalidades anteriores, Q é ˗C(=NR8’)˗, em que R8’ é H, ˗OH, ˗CN ou C1-C6 alquila. Por exemplo, em algumas modalidades R8’ é H. Em outras modalidades, R8’ é ˗CN. Em outras modalidades, R8’ é ˗OH.

[0175]Em algumas das modalidades anteriores, R8 é H. Em outras dessas modalidades, R8 é hidroxilalquila, por exemplo, em algumas modalidades, a hidroxilalquila é 2-hidroxilalquila.

[0176]Em algumas das modalidades anteriores, pelo menos um de R9 ou R10 é H. Por exemplo, em algumas modalidades, cada um de R9 e R10 é H.

[0177]Em outras modalidades anteriores, R10 é alquilaminilalquila. Em algumas dessas modalidades, R10 tem a seguinte estrutura: .

[0178]Em outras modalidades, R10 é hidroxilalquila, tal como 2-hidroxilalquila.

[0179]Em algumas outras modalidades diferentes das modalidades anteriores, R9 e R10 se unem para formar um anel carbocíclico. Por exemplo, em algumas dessas modalidades, o anel carbocíclico é um anel ciclopenteno, ciclohexeno ou fenila. Em outras modalidades, o anel carbocíclico é um anel ciclopenteno ou ciclohexeno. Em outras modalidades, o anel carbocíclico é um anel fenila, por exemplo, um anel fenila com a seguinte estrutura: .

[0180]Em algumas das modalidades anteriores, E é um eletrófilo capaz de se ligar a uma proteína KRAS, HRAS ou NRAS compreendendo a mutação G12C. Em algumas modalidades, o eletrófilo E é capaz de formar uma ligação covalente irreversível com uma proteína KRAS, HRAS ou NRAS mutante G12C. Em alguns casos, o eletrófilo E pode se ligar ao resíduo de cisteína na posição 12 de uma proteína KRAS, HRAS ou NRAS mutante G12C. Em várias modalidades de qualquer uma das anteriores, E tem uma das seguintes estruturas: ; ; ; ; ; ; ; , ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ou .

[0181]Em algumas modalidades, E é . Em algumas modalidades, E é . Em algumas modalidades E é . Em algumas modalidades, E é . Em certas modalidades, E é .

[0182]Em qualquer uma das modalidades anteriores, L1 é uma ligação. Em outras modalidades, L1 é ˗NR5˗.

[0183]L2 pode ser selecionado para fornecer espaçamento e / ou orientação adequados para o grupo E para formar uma ligação com a proteína KRAS, HRAS ou NRAS. Em algumas das modalidades anteriores, L2 é uma ligação. Em outras modalidades anteriores, L2 é alquileno.

[0184]Em algumas modalidades, L3 é uma ligação.

[0185]Algumas modalidades dos compostos incluem mais de um estereoisômero. Outras modalidades são direcionadas a um único estereoisômero. Em algumas modalidades, os compostos são racêmicos (por exemplo, mistura de atropisômeros), enquanto em outras modalidades os compostos são substancialmente um único isômero, por exemplo, um atropisômero substancialmente purificado. Em algumas modalidades, o composto é um S-atropisômero substancialmente purificado. Em algumas modalidades diferentes, o composto é um R-atropisômero substancialmente purificado.

[0186]Em várias modalidades diferentes, o composto tem uma das estruturas apresentadas na Tabela 1 abaixo. Os compostos exemplificativos na Tabela 1 foram preparados pelo método indicado ou métodos conhecidos na técnica e analisados por espectrometria de massas e / ou 1H NMR. Tabela 1. Compostos representativos de estrutura (I) No. Estrutura Nome [M+H]+ 2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6-(5- I-1 398,5 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

No.

Estrutura Nome [M+H]+

1-(6-(2-metoxi- 3-(5-metil-1H- indazol-4- I-2 il)fenil)-2,6- 403,9 diazaspiro[3.4]o ctan-2-il)prop-2- en-1-ona

1-(6-(3-(1,6- dimetil-1H- indazol-7-il)-2- I-3 fluorofenil)-2,6- 405,4 diazaspiro[3.4]o ctan-2-il)prop-2- en-1-ona

2-(2-(but-2- inoil)-2,6- diazaspiro[3.4]o I-4 ctan-6-il)-6-(5- 410,4 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

1-(6-(3-(1,6- dimetil-1H- indazol-7-il)-2- metoxifenil)- I-5 417,9 2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-2-il)prop-2- en-1-ona

No. Estrutura Nome [M+H]+ 3-(7-acriloil-2,7- diazaspiro[4.4]n onan-2-il)-2'- I-6 fluoro-6'- 392,7 hidroxi-[1,1'- bifenil]-2- carbonitrilo

O

N 2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6-(5- I-7 N metil-1H- 483,4 N indazol-4-il)-4- N morfolinobenzo HN nitrilo

N

O 1-(6-(2-fluoro-3- (5-metil-1H- indazol-4- I-8 il)fenil)-2,6- 391,4 diazaspiro[3.4]o ctan-2-il)prop-2- en-1-ona 2-(6-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-2-il)-6-(5- I-9 398,4 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

No.

Estrutura Nome [M+H]+

3-(6-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-2-il)-2'- I-10 fluoro-6'- 378,4 hidroxi-[1,1'- bifenil]-2- carbonitrilo

2-(6-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-2-il)-6- I-11 412,4 (1,6-dimetil-1H- indazol-7- il)benzonitrilo

2-(2-(but-2- inoil)-2,6- diazaspiro[3.4]o I-12 ctan-6-il)-6- 424,5 (1,6-dimetil-1H- indazol-7- il)benzonitrilo

No.

Estrutura Nome [M+H]+

2-(7-acriloil-2,7- diazaspiro[4.4]n onan-2-il)-6- I-13 426,4 (1,6-dimetil-1H- indazol-7- il)benzonitrilo

2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-4- I-14 metoxi-6-(5- 428,7 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

2-(7-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-2-il)-6- I-15 426,4 (1,6-dimetil-1H- indazol-7- il)benzonitrilo

2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6- I-16 (1,6-dimetil-1H- 497,3 indazol-7-il)-4- morfolinobenzo nitrilo

No.

Estrutura Nome [M+H]+

3-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-2'- I-17 fluoro-6'- 378,4 hidroxi-[1,1'- bifenil]-2- carbonitrilo

3-(2-(but-2- inoil)-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-2'- I-18 390,4 fluoro-6'- hidroxi-[1,1'- bifenil]-2- carbonitrilo

2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6-(3- I-19 413,4 amino-5-metil- 1H-indazol-4- il)benzonitrilo

2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6-(5- metil-1H- I-20 505,4 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

No. Estrutura Nome [M+H]+ 2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6-(5- metil-1H- I-21 indazol-4-il)-4- 511,5 (((S)-1- metilpirrolidin-2- il)metoxi)benzo nitrilo 2-(7-acriloil-2,7- diazaspiro[4.4]n onan-2-il)-6-(5- I-22 412,4 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

O

N 2-(3-amino-5- metil-1H- indazol-4-il)-6- N (2-(but-2-inoil)- I-23 N 425,4 2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6- il)benzonitrilo NH2

HN N O

N 2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-4-(4- N (dimetilamino)pi I-24 N 524,5 peridin-1-il)-6- N (5-metil-1H- HN indazol-4- N il)benzonitrilo

N

No. Estrutura Nome [M+H]+ 6-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-3- I-25 412,5 metil-2-(5-metil- 1H-indazol-4- il)benzonitrilo 2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-4-(3- (dimetilamino)a I-26 496,6 zetidin-1-il)-6- (5-metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo 2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-4-(3- (dimetilamino)p I-27 499,4 ropoxi)-6-(5- metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

O

N 2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6- N (1,6-dimetil-1H- I-28 N 519,4 indazol-7-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon O itrilo

N N N

No.

Estrutura Nome [M+H]+

6-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-3- I-29 fluoro-2-(5- 416,4 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6-(5- metil-1H- I-30 510,4 indazol-4-il)-4- (4-metil-3- oxopiperazin-1- il)benzonitrilo

2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-4-(3- I-31 hidroxipiperidin- 497,4 1-il)-6-(5-metil- 1H-indazol-4- il)benzonitrilo

2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-4-(4- ((dimetilamino) I-32 538,5 metil)piperidin- 1-il)-6-(5-metil- 1H-indazol-4- il)benzonitrilo

No. Estrutura Nome [M+H]+

O N 2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-4-(3- (dimetilamino)pi I-33 N 514,6 N peridin-1-il)-6- (5-metil-1H-

N indazol-4- HN N il)benzonitrilo

N (E)-2-(2-(4- (dimetilamino)b ut-2-enoil)-2,6- diazaspiro[3.4]o I-34 ctan-6-il)-6-(5- - metil-1H- indazol-4-il)-4- morfolinobenzo nitrilo 2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6- (1,6-dimetil-1H- I-35 indazol-7-il)-4- - (3- (dimetilamino)p ropoxi)benzonit rilo (E)-2-(2-(4- (dimetilamino)b ut-2-enoil)-2,6- diazaspiro[3.4]o I-36 455,4 ctan-6-il)-6-(5- metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

No. Estrutura Nome [M+H]+ 6-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-3- I-37 metoxi-2-(5- 428,4 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo 2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-4-(4- ((R)-3,4- I-38 dimetilpiperazin 593,5 -1-il)piperidin-1- il)-6-(5-metil- 1H-indazol-4- il)benzonitrilo

O

N 2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6-(5- N metil-1H- I-39 N indazol-4-il)-4- 579,3 N (4-(4- HN metilpiperazin- N 1-il)piperidin-1- il)benzonitrilo

N N

No. Estrutura Nome [M+H]+

O

N 2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6- N (1,6-dimetil-1H- I-40 N indazol-7-il)-4- 526,2 (((S)-1- metilpirrolidin-2- O il)metoxi)benzo nitrilo

N N

N 2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6-(5- metil-1H- I-41 indazol-4-il)-4- 536,9 (7-metil-2,7- diazaspiro[4.4]n onan-2- il)benzonitrilo (S)-6-(2-acriloil- 2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-3- I-42 416,6 fluoro-2-(5- metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo (R)-6-(2-acriloil- 2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-3- I-43 416,7 fluoro-2-(5- metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

No.

Estrutura Nome [M+H]+

(S)-6-(2-acriloil- 2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-2- I-44 430,4 (1,6-dimetil-1H- indazol-7-il)-3- fluorobenzonitril o

(R)-6-(2-acriloil- 2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-2- I-45 430,4 (1,6-dimetil-1H- indazol-7-il)-3- fluorobenzonitril o

(E)-6-(2-(4- (dimetilamino)b ut-2-enoil)-2,6- diazaspiro[3.4]o I-46 ctan-6-il)-3- 473,4 fluoro-2-(5- metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

No. Estrutura Nome [M+H]+ (E)-2-(1,6- dimetil-1H- indazol-7-il)-6- (2-(4- (dimetilamino)b I-47 487,4 ut-2-enoil)-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-3- fluorobenzonitril o

O N 2-(6-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-2-il)-6-(5- metil-1H- I-48 N 505,4 indazol-4-il)-4-

N (piridin-2- N ilmetoxi)benzon HN N itrilo

O 2-(6-(but-2- inoil)-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-2-il)-6-(5- I-49 metil-1H- 517,4 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo 2-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-6-(5- metil-1H- I-50 519,5 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

No. Estrutura Nome [M+H]+ 2-(2-(but-2- inoil)-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-6-(5- I-51 metil-1H- 531,4 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

O

N 2-(2-acriloil-2,8- diazaspiro[4.5]d ecan-8-il)-6-(5- metil-1H- I-52 533,5 N indazol-4-il)-4- N (piridin-2- N ilmetoxi)benzon itrilo

HN N O O

N 2-(2-(but-2- inoil)-2,8- diazaspiro[4.5]d ecan-8-il)-6-(5- I-53 N metil-1H- 545,4 N indazol-4-il)-4- N (piridin-2- HN ilmetoxi)benzon

N O itrilo

No.

Estrutura Nome [M+H]+

(E)-2-(1,6- dimetil-1H- indazol-7-il)-6- (2-(4- (dimetilamino)b I-54 ut-2-enoil)-2,6- 576,9 diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6-(5- metil-1H- indazol-4-il)-4- I-55 605,6 (4-(4-metil-4,7- diazaspiro[2.5]o ctan-7- il)piperidin-1- il)benzonitrilo

2-(7-(but-2- inoil)-2,7- diazaspiro[4.4]n onan-2-il)-6-(5- I-56 metil-1H- 531,4 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

6-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-3-(3- (dimetilamino)p I-57 499,5 ropoxi)-2-(5- metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

No.

Estrutura Nome [M+H]+

2-(8-acriloil-2,8- diazaspiro[4.5]d ecan-2-il)-6-(5- metil-1H- I-58 533,4 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

2-(8-(but-2- inoil)-2,8- diazaspiro[4.5]d ecan-2-il)-6-(5- I-59 metil-1H- 545,5 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

(E)-2-(2-(4- (dimetilamino)b ut-2-enoil)-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6-(5- I-60 562,4 metil-1H- indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

2-(7-acriloil-2,7- diazaspiro[4.4]n onan-2-il)-6-(5- metil-1H- I-61 519,4 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

No. Estrutura Nome [M+H]+

O N 2-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[4.5]d N ecan-7-il)-6-(5- N metil-1H- I-62 533,5 N indazol-4-il)-4- (piridin-2- HN N ilmetoxi)benzon

O itrilo

O N 2-(2-(but-2- inoil)-2,7- diazaspiro[4.5]d N ecan-7-il)-6-(5- I-63 N metil-1H- 545,4 N indazol-4-il)-4- HN N (piridin-2- O ilmetoxi)benzon itrilo 2-(7-(but-2- inoil)-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-2-il)-6-(5- I-64 metil-1H- 531,4 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo 2-(7-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-2-il)-6-(5- metil-1H- I-65 519,4 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

No. Estrutura Nome [M+H]+ 2-(6-acriloil-2,6- diazaspiro[3.5]n onan-2-il)-6-(5- metil-1H- I-66 519,4 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo 2-(6-(but-2- inoil)-2,6- diazaspiro[3.5]n onan-2-il)-6-(5- I-67 metil-1H- 532,1 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo 2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6-(3- ciclopropil-5- I-68 metil-1H- 545,4 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

N

O (E)-2-(1,6- N dimetil-1H- indazol-7-il)-6- (2-(4- (dimetilamino)b I-69 N 568,5 N ut-2-enoil)-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-4-(3- OH hidroxipiperidin- N 1-il)benzonitrilo

N N

No. Estrutura Nome [M+H]+ (E)-2-(2-(4- (dimetilamino)b ut-2-enoil)-2,6- diazaspiro[3.4]o I-70 ctan-6-il)-4-(3- 554,8 hidroxipiperidin- 1-il)-6-(5-metil- 1H-indazol-4- il)benzonitrilo

O

N 2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6- N (3,5-dimetil-1H- I-71 N 519,4 indazol-4-il)-4- (piridin-2- N ilmetoxi)benzon O itrilo

HN N 2-(6-acriloil-2,6- diazaspiro[3.3]h eptan-2-il)-6-(5- metil-1H- I-72 491,4 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

O 2-(6-(but-2- N inoil)-2,6- diazaspiro[3.3]h eptan-2-il)-6-(5- I-73 metil-1H- 503,4 N indazol-4-il)-4-

N (piridin-2- N ilmetoxi)benzon HN N itrilo

O

No.

Estrutura Nome [M+H]+

2-(7-(but-2- inoil)-2,7- diazaspiro[4.5]d ecan-2-il)-6-(5- I-74 metil-1H- 545,9 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

2-(7-acriloil-2,7- diazaspiro[4.5]d ecan-2-il)-6-(5- metil-1H- I-75 534 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6- (3,5-dimetil-1H- I-76 511,4 indazol-4-il)-4- (3- hidroxipiperidin- 1-il)benzonitrilo

2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6-(3- ciclopropil-5- I-77 metil-1H- 537,4 indazol-4-il)-4- (3- hidroxipiperidin- 1-il)benzonitrilo

No. Estrutura Nome [M+H]+ 2-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.5]n onan-6-il)-6-(5- metil-1H- I-78 519,4 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

O 2-(2-(but-2- N inoil)-2,6- diazaspiro[3.5]n onan-6-il)-6-(5- I-79 N metil-1H- 531,4

N indazol-4-il)-4- N (piridin-2- HN N ilmetoxi)benzon O itrilo 6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- fluoro-2-(5- I-80 515,3 metil-1H- indazol-4-il)-4- morfolinobenzo nitrilo 2-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-4-(4- I-81 hidroxipiperidin- 511,4 1-il)-6-(5-metil- 1H-indazol-4- il)benzonitrilo

No.

Estrutura Nome [M+H]+

2-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-4-(4- ((S)-3,4- I-82 dimetilpiperazin 607,5 -1-il)piperidin-1- il)-6-(5-metil- 1H-indazol-4- il)benzonitrilo

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3-(3- (dimetilamino)p I-83 513,4 ropoxi)-2-(5- metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- metoxi-2-(5- I-84 527,4 metil-1H- indazol-4-il)-4- morfolinobenzo nitrilo

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- I-85 446,4 cloro-2-(5-metil- 1H-indazol-4- il)benzonitrilo

No.

Estrutura Nome [M+H]+

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-2- (1,6-dimetil-1H- I-86 541,4 indazol-7-il)-3- metoxi-4- morfolinobenzo nitrilo

1-(7-(4-metil-3- (5-metil-1H- indazol-4- I-87 il)fenil)-2,7- 401,5 diazaspiro[3.5]n onan-2-il)prop- 2-en-1-ona

1-(6-(4-metil-3- (5-metil-1H- indazol-4- I-88 il)fenil)-2,6- 387,5 diazaspiro[3.4]o ctan-2-il)prop-2- en-1-ona

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- metoxi-2-(5- I-89 metil-1H- 549,4 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

No. Estrutura Nome [M+H]+

O N 2-(2-acriloil-2- azaspiro[3.5]no nan-7-il)-6-(5- metil-1H- I-90 - indazol-4-il)-4- N (piridin-2- ilmetoxi)benzon

N itrilo

HN N

O 2-(2-acriloil-2- azaspiro[3.4]oct an-6-il)-6-(5- metil-1H- I-91 - indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo 2-(2-acriloil-1- metil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6-(5- I-92 metil-1H- - indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo 2-(2-acriloil-7- oxo-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6-(5- I-93 metil-1H- - indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

No.

Estrutura Nome [M+H]+

6-(2-acriloil-2,8- diazaspiro[4.5]d ecan-8-il)-3- I-94 fluoro-2-(5- 445,45 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

6-(6-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-2-il)-3- I-95 fluoro-2-(5- 416,6 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

6-(7-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-2-il)-3- I-96 fluoro-2-(5- 430,16 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

No.

Estrutura Nome [M+H]+

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-2- (1,6-dimetil-1H- I-97 529,35 indazol-7-il)-3- fluoro-4- morfolinobenzo nitrilo

6-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-3- I-98 432,35 cloro-2-(5-metil- 1H-indazol-4- il)benzonitrilo

6-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-3- I-99 fluoro-2-(5- 391,45 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

No.

Estrutura Nome [M+H]+

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-2-(5- metil-1H- I-100 indazol-4-il)-3- 525,45 ((1- metilpiperidin-4- il)oxi)benzonitril o

4-(2-acriloil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-2-(5- I-101 398,45 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

1-(7-(4-fluoro-3- (5-metil-1H- indazol-4- I-102 il)fenil)-2,7- 405,45 diazaspiro[3.5]n onan-2-il)prop- 2-en-1-ona

1-(7-(3-(3- (dimetilamino)p ropoxi)-4- metoxi-5-(5- metil-1H- I-103 543,55 indazol-4- il)fenil)-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-2-il)prop- 2-en-1-ona

No.

Estrutura Nome [M+H]+

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-4-(3- (dimetilamino)p I-104 557,5 ropoxi)-3-etoxi- 2-(1-etil-6-metil- 1H-indazol-7- il)benzonitrilo

4-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-2-(5- I-105 412,4 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- I-106 fluoro-2-(5- 430,45 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

No. Estrutura Nome [M+H]+ 1-(7-(3-(5-metil- 1H-indazol-4-il)- 5-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)- I-107 494,4 2,7- diazaspiro[3.5]n onan-2-il)prop- 2-en-1-ona 2-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-6-(5- I-108 metil-1H- 497,5 indazol-4-il)-4- morfolinobenzo nitrilo

O

N 6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-2- (1,6-dimetil-1H-

N I-109 N indazol-7-il)-3- 539,45 ((1- metilpiperidin-4- il)oxi)benzonitril o

O N

N N 6-(6-acriloil-2,6- diazaspiro[3.3]h eptan-2-il)-3- I-110 fluoro-2-(5- 402,65 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

No.

Estrutura Nome [M+H]+

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- I-111 fluoro-2-(5- 423,4 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-2-(5- I-112 metil-1H- 480,4 indazol-4-il)-3- (trifluorometil)b enzonitrilo

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-4-(3- (dimetilamino)p I-113 531,45 ropoxi)-3-fluoro- 2-(5-metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-4-(3- (dimetilamino)a I-114 zetidin-1-il)-3- 528,5 fluoro-2-(5- metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

No. Estrutura Nome [M+H]+ 6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-2-(5- I-115 metil-1H- 503,4 indazol-4-il)-3- (fenilamino)ben zonitrilo 2-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-6-(5- I-116 412,4 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

O N 6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- fluoro-2-(5- I-117 metil-1H- 536,3

N indazol-4-il)-4- NC ((piridin-2-

N ilmetil)amino)be HN N nzonitrilo

N H

F 1-(7-(2-cloro-4- fluoro-3-(5- metil-1H- indazol-4- I-118 440,35 il)fenil)-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-2-il)prop- 2-en-1-ona

No. Estrutura Nome [M+H]+ 6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-2- (1,6-dimetil-1H- indazol-7-il)-4- I-119 545,5 (3- (dimetilamino)p ropoxi)-3- fluorobenzonitril o 6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- fluoro-2-(5- I-120 metil-1H- 542,55 indazol-4-il)-4- ((2-(pirrolidin-1- il)etil)amino)ben zonitrilo 6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- fluoro-2-(5- I-121 499,55 metil-1H- indazol-4-il)-4- (pirrolidin-1- il)benzonitrilo

O

N 6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- cloro-2-(5-metil- I-122 553,25 N 1H-indazol-4-il)- NC 4-(piridin-2- N ilmetoxi)benzon HN N itrilo

O Cl

No.

Estrutura Nome [M+H]+

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- fluoro-2-(5- metil-1H- I-123 570,7 indazol-4-il)-4- (3- morfolinoazetidi n-1- il)benzonitrilo

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- cloro-2-(5-metil- I-124 531,25 1H-indazol-4-il)- 4- morfolinobenzo nitrilo

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- cloro-4-(3- I-125 (dimetilamino)p 547,5 ropoxi)-2-(5- metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

2-(2-acriloil-1- metil-2,6- diazaspiro[3.4]o I-126 ctan-6-il)-6-(5- 412,4 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

No.

Estrutura Nome [M+H]+

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- fluoro-2-(5- metil-1H- I-127 543,45 indazol-4-il)-4- (((R)-1- metilpirrolidin-2- il)metoxi)benzo nitrilo

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- fluoro-2-(5- metil-1H- I-128 543,35 indazol-4-il)-4- (((S)-1- metilpirrolidin-2- il)metoxi)benzo nitrilo

2-(2-acriloil-1- metil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-6-(5- I-129 metil-1H- 519,35 indazol-4-il)-4- (piridin-2- ilmetoxi)benzon itrilo

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-2-(5- metil-1H- I-130 510,35 indazol-4-il)-3- (2,2,2- trifluoroetoxi)be nzonitrilo

No. Estrutura Nome [M+H]+ 6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- fluoro-4- (metil(2- I-131 556,35 (pirrolidin-1- il)etil)amino)-2- (5-metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo 6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- I-132 cloro-4-metoxi- 476,3 2-(5-metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

O N 6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- fluoro-2-(5- I-133 metil-1H- 550,4

N indazol-4-il)-4- NC ((2-(piridin-2-

N N il)etil)amino)ben HN zonitrilo

N H

F 6-(2-acriloil-1- metil-2,6- diazaspiro[3.4]o ctan-6-il)-3- I-134 430,4 fluoro-2-(5- metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

No.

Estrutura Nome [M+H]+

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- fluoro-2-(5- I-135 metil-1H- 543,35 indazol-4-il)-4- (2-(pirrolidin-1- il)etoxi)benzonit rilo

6-(2-acriloil-2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-4-(4- ((dimetilamino) I-136 metil)piperidin- 570,5 1-il)-3-fluoro-2- (5-metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

2-(2-acriloil-1- etil-2,6- diazaspiro[3.4]o I-137 ctan-6-il)-6-(5- 426,4 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

2-(2-acriloil-1- isopropil-2,6- diazaspiro[3.4]o I-138 ctan-6-il)-6-(5- 533,55 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

No. Estrutura Nome [M+H]+ 2-(2-acriloil-1- isopropil-2,6- diazaspiro[3.4]o I-139 ctan-6-il)-6-(5- 440,7 metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo (R)-6-(2-acriloil- 2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- I-140 430,5 fluoro-2-(5- metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo (S)-6-(2-acriloil- 2,7- diazaspiro[3.5]n onan-7-il)-3- I-141 430,5 fluoro-2-(5- metil-1H- indazol-4- il)benzonitrilo

[0187]Entende-se que na presente descrição, combinações de substituintes e / ou variáveis das fórmulas representadas são permitidas apenas se tais contribuições resultarem em compostos estáveis.

[0188]Além disso, todos os compostos da descrição que existem na forma de base ou ácido livre podem ser convertidos em seus sais farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com a base ou ácido inorgânico ou orgânico apropriado por métodos conhecidos por um versado na técnica. Os sais dos compostos da descrição podem ser convertidos na sua forma de base ou ácido livre por meio de técnicas padrão.

[0189]Os compostos de estrutura (I) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos de estrutura (I) podem ser preparados de acordo com métodos análogos aos descritos em WO 2015/054572, cuja descrição completa é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Em geral, os componentes de partida podem ser obtidos a partir de fontes tais como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI e Fluorochem USA, etc. ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas pelos versados na técnica (ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5ª edição (Wiley, dezembro de 2000)) ou preparado como aqui descrito.

[0190]Esquema de Reação Geral 1 (“Método A”) Desproteção Estrutura (I)

[0191]As modalidades do composto de estrutura (I) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 1 (“Método A”), em que R1, L1, L2, L3, A1, A2, A3, A4, G1, G2, E, m1, m2, n1 e n2 são conforme aqui definidos. X1, X2, Y1, Y2 e Y3 são grupos funcionais reativos (por exemplo, F, Cl, Br, ácido / éster borônico, cloreto de ácido, etc.) selecionados com base na compatibilidade com o esquema de reação geral e seletividade de reação e a posição desejadas. PG representa um grupo de proteção (por exemplo, Boc, Fmoc, etc.), cuja utilização é conhecida na técnica. Como mostrado no Esquema de Reação Geral 1, o composto A-1 é preparado de acordo com métodos conhecidos ou adquirido como um reagente comercial e acoplado com um nucleófilo apropriado (por exemplo, A-2 em que Y1 é uma amina secundária) para formar A-3. O substituinte -L3-R1 desejado pode então ser adicionado por meio de acoplamento de Suzuki (por exemplo, em que Y3 é uma porção de ácido borônico e X1 é Cl) para produzir A-4. A remoção do grupo de proteção (por exemplo, Boc removido com TFA ou ácido clorídrico), seguida pela reação com uma porção E apropriadamente substituída (por exemplo, onde X3-E é cloreto de acriloíla ou anidrido acrílico) produz o composto desejado de estrutura (I). Alternativamente, o esquema de reação acima pode ser modificado em qualquer etapa para adicionar e / ou modificar um substituinte (por exemplo, R2, R3a, R3b, R3c, etc.).

[0192]Esquema de Reação Geral 2 (“Método B”)

PG 3 Y2 m2(A ) G2 1 m1(A ) (A4)n2 X 2 X 2 G1 2 L1 (A )n1 R2 R3a R2 R3a R 1 L3 Y 3 Y1 B-3 R1 3b 1 3b 3 R

X R L R3c R3c B-1 B-2

E 3 L2 m2(A ) G2 1 PG m1(A ) 3 Y2 (A4)n2 m2(A ) G 2 G1 2 1 Desproteção Deprotection L1 (A )n1 m1(A ) 4 2 3a (A )n2 R R G1 X3 E L 1 (A2)n1 1

R R2 R3a L3 R3b 3c

R R1 L3 R3b Structure(I) Estrutura (I) R3c B-4

[0193]As modalidades do composto de estrutura (I) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 2 (“Método B”), em que R1, L1, L2, L3, A1, A2, A3, A4, G1, G2, E, m1, m2, n1 e n2 são conforme aqui definidos. X1, X2, Y1, Y2 e Y3 são grupos funcionais reativos (por exemplo, F, Cl, Br, ácido / éster borônico, cloreto ácido, etc.) selecionados com base na compatibilidade com o esquema de reação geral e seletividade de reação e posição desejadas. PG representa um grupo de proteção (por exemplo, Boc, Fmoc, etc.), cuja utilização é conhecida na técnica. Como mostrado no Esquema de Reação Geral 2, o composto B-1 é preparado de acordo com métodos conhecidos ou adquirido como um reagente comercial e acoplado com um parceiro (por exemplo, um ácido ou éster borônico sob condições de acoplamento de Suzuki) para formar B-2. B-2 é então reagido com B-3 sob condições apropriadas (por exemplo, Pd2(dba)3, BINAP e ter-butóxido de sódio) para produzir B-4. A remoção do grupo de proteção (por exemplo, Boc removido com TFA ou ácido clorídrico), seguida pela reação com uma porção E apropriadamente substituída (por exemplo, onde X3-E é cloreto de acriloíla ou anidrido acrílico) produz o composto desejado de estrutura (I).

[0194]Qualquer um dos esquemas de reação acima pode ser modificado em qualquer etapa para adicionar e / ou modificar um substituinte (por exemplo, R2, R3a, R3b, R3c, etc.). Será apreciado por aqueles versados na técnica que substituintes (por exemplo, R2, R3a, R3b R3c, etc.) podem ser adicionados ou modificados conforme apropriado durante qualquer estágio da síntese geral de compostos desejados (por exemplo, conversão de um aldeído em um ciano).

[0195]Também será apreciado por aqueles versados na técnica que nos processos para preparar os compostos descritos neste documento, os grupos funcionais de compostos intermediários podem precisar ser protegidos por grupos de proteção adequados. Esses grupos funcionais incluem, mas não estão limitados a hidróxi, amino, mercapto e ácido carboxílico. Os grupos de proteção adequados para hidróxi incluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, t-butildimetilsilila, t- butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetrahidropiranila, benzila e similares. Os grupos de proteção adequados para amino, amidino e guanidino incluem t-butoxicarbonila,

benziloxicarbonila e similares. Os grupos de proteção adequados para mercapto incluem -C-(O)-R’’ (em que R’’ é alquila, arila ou arilalquila), p-metoxibenzila, tritila e similares. Os grupos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem alquila, arila ou arilalquil ésteres. Os grupos de proteção são opcionalmente adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são conhecidas por um versado na técnica e conforme descrito neste documento. O uso de grupos de proteção é descrito em detalhes por Green, T.W. e P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3ª Ed., Wiley. Como um versado na técnica apreciaria, o grupo de proteção também pode ser uma resina de polímero, tal como uma resina Wang, resina Rink ou uma resina de 2-clorotritil-cloreto.

[0196]Também será apreciado por aqueles versados na técnica, embora tais derivados protegidos de compostos desta descrição possam não ter atividade farmacológica como tal, eles podem ser administrados a um mamífero e, posteriormente, metabolizados no corpo para formar compostos da descrição que são farmacologicamente ativos. Tais derivados podem, portanto, ser descritos como “pró- fármacos”. Os pró-fármacos dos compostos desta descrição estão incluídos no escopo das modalidades da invenção. Composições Farmacêuticas

[0197]Outras modalidades são direcionadas a composições farmacêuticas. A composição farmacêutica compreende qualquer um (ou mais) dos compostos anteriores e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração oral. Em outras modalidades, a composição farmacêutica é formulada para injeção. Em ainda mais modalidades, as composições farmacêuticas compreendem um composto conforme descrito neste documento e um agente terapêutico adicional (por exemplo, agente anticâncer). Exemplos não limitantes de tais agentes terapêuticos são descritos abaixo.

[0198]As vias de administração adequadas incluem, mas não estão limitadas a administração oral, intravenosa, retal, aerossol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosa, transdérmica, vaginal, ótica, nasal e tópica. Além disso, a título de exemplo apenas, a distribuição parenteral inclui injeções intramuscular, subcutânea, intravenosa, intramedular, bem como injeções intratecal, intraventricular direta, intraperitoneal, intralinfática e intranasal.

[0199]Em certas modalidades, um composto como aqui descrito é administrado de uma maneira local em vez de sistêmica, por exemplo, por meio de injeção do composto diretamente em um órgão, frequentemente em uma preparação de depósito ou formulação de liberação sustentada. Em modalidades específicas, as formulações de ação prolongada são administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Além disso, em outras modalidades, o fármaco é entregue em um sistema de entrega de fármaco direcionado, por exemplo, em um lipossoma revestido com anticorpo específico de órgão. Em tais modalidades, os lipossomas são direcionados e absorvidos seletivamente pelo órgão. Em ainda outras modalidades, o composto conforme descrito neste documento é fornecido na forma de uma formulação de liberação rápida, na forma de uma formulação de liberação prolongada ou na forma de uma formulação de liberação intermediária. Em ainda outras modalidades, o composto aqui descrito é administrado topicamente.

[0200]Os compostos de acordo com a descrição são eficazes em uma ampla faixa de dosagem. Por exemplo, no tratamento de humanos adultos, dosagens de 0,01 a 1000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por dia e de 5 a 40 mg por dia são exemplos de dosagens que são usadas em algumas modalidades. Uma dosagem exemplificativa é de 10 a 30 mg por dia. A dosagem exata dependerá da via de administração, da forma em que o composto é administrado, do sujeito a ser tratado, do peso corporal do sujeito a ser tratado e da preferência e experiência do médico.

[0201]Em algumas modalidades, um composto da descrição é administrado em uma dose única. Tipicamente, essa administração será por injeção, por exemplo, injeção intravenosa, a fim de introduzir o agente rapidamente. No entanto, outras vias são usadas conforme apropriado. Uma dose única de um composto da descrição também pode ser usada para o tratamento de uma condição aguda.

[0202]Em algumas modalidades, um composto da descrição é administrado em doses múltiplas. Em algumas modalidades, a dosagem é cerca de uma, duas, três vezes, quatro vezes, cinco vezes, seis vezes ou mais de seis vezes por dia. Em outras modalidades, a dosagem é cerca de uma vez por mês, uma vez a cada duas semanas, uma vez por semana ou uma vez a cada dois dias. Em outra modalidade, um composto da descrição e outro agente são administrados juntos cerca de uma vez por dia a cerca de 6 vezes por dia. Em outra modalidade, a administração de um composto da descrição e um agente continua por menos de cerca de 7 dias. Em ainda outra modalidade, a administração continua por mais de cerca de 6, 10, 14, 28 dias, dois meses, seis meses ou um ano. Em alguns casos, a dosagem contínua é alcançada e mantida pelo tempo necessário.

[0203]A administração dos compostos da descrição pode continuar enquanto for necessário. Em algumas modalidades, um composto da descrição é administrado por mais de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 ou 28 dias. Em algumas modalidades, um composto da descrição é administrado por menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 dia. Em algumas modalidades, um composto da descrição é administrado cronicamente em uma base contínua, por exemplo, para o tratamento de efeitos crônicos.

[0204]Em algumas modalidades, os compostos da descrição são administrados em dosagens. É conhecido na técnica que, devido à variabilidade intersujeitos na farmacocinética do composto, a individualização do regime de dosagem é necessária para a terapia ideal. A dosagem para um composto da descrição pode ser encontrada por experimentação de rotina face à presente descrição.

[0205]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento são formulados em composições farmacêuticas. Em modalidades específicas, as composições farmacêuticas são formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação adequada depende da via de administração escolhida. Quaisquer técnicas, carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis são usados como adequados para formular as composições farmacêuticas aqui descritas: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova Iorque, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7ª Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).

[0206]São fornecidas aqui composições farmacêuticas que compreendem um composto de estrutura (I) e um diluente(s), excipiente(s) ou carreador(es) farmaceuticamente aceitável(eis). Em certas modalidades, os compostos descritos são administrados como composições farmacêuticas nas quais os compostos de estrutura (I) são misturados com outros ingredientes ativos, como em terapia de combinação. São abrangidas neste documento todas as combinações de ativos apresentados na seção de terapias de combinação abaixo e ao longo desta descrição. Em modalidades específicas, as composições farmacêuticas incluem um ou mais compostos de estrutura (I).

[0207]Uma composição farmacêutica, tal como aqui utilizada, refere-se a uma mistura de um composto de estrutura (I) com outros componentes químicos, tais como carreadores, estabilizadores, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão,

agentes espessantes e / ou excipientes. Em certas modalidades, a composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Em algumas modalidades, praticando os métodos de tratamento ou uso fornecidos neste documento, quantidades terapeuticamente eficazes de compostos de estrutura (I) fornecidos neste documento são administradas em uma composição farmacêutica a um mamífero tendo uma doença, distúrbio ou condição médica a ser tratada. Em modalidades específicas, o mamífero é um ser humano. Em certas modalidades, as quantidades terapeuticamente eficazes variam de acordo com a gravidade da doença, a idade e a saúde relativa do sujeito, a potência do composto usado e outros fatores. Os compostos aqui descritos são usados isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas.

[0208]Em uma modalidade, um ou mais compostos de estrutura (I) são formulados em soluções aquosas. Em modalidades específicas, a solução aquosa é selecionada a partir, apenas a título de exemplo, de um tampão fisiologicamente compatível, tal como solução de Hank, solução de Ringer ou tampão salino fisiológico. Em outras modalidades, um ou mais compostos de estrutura (I) são formulados para administração transmucosa. Em modalidades específicas, as formulações transmucosa incluem penetrantes que são apropriados para a barreira a ser permeada. Em ainda outras modalidades em que os compostos descritos neste documento são formulados para outras injeções parenterais, as formulações apropriadas incluem soluções aquosas ou não aquosas. Em modalidades específicas, tais soluções incluem tampões e / ou excipientes fisiologicamente compatíveis.

[0209]Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento são formulados para administração oral. Os compostos aqui descritos são formulados combinando os compostos ativos com, por exemplo, carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em várias modalidades, os compostos aqui descritos são formulados em formas de dosagem oral que incluem, a título de exemplo apenas,

comprimidos, pós, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, elixires, pastas, suspensões e similares.

[0210]Em certas modalidades, as preparações farmacêuticas para uso oral são obtidas misturando-se um ou mais excipientes sólidos com um ou mais dos compostos descritos neste documento, opcionalmente triturando-se a mistura resultante e processando-se a mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequados, se desejado, para fornecer comprimidos ou núcleos de drágeas. Os excipientes adequados são, em particular, excipientes tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, celulose microcristalina, hidroxipropilmetil celulose, carboximetil celulose de sódio; ou outros tais como: polivinil pirrolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Em modalidades específicas, agentes desintegrantes são opcionalmente adicionados. Os agentes desintegrantes incluem, apenas a título de exemplo, croscarmelose de sódio reticulada, polivinil pirrolidona, ágar ou ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio.

[0211]Em uma modalidade, as formas de dosagem, tais como núcleos de drágeas e comprimidos, são fornecidas com um ou mais revestimentos adequados. Em modalidades específicas, soluções concentradas de açúcar são usadas para revestir a forma de dosagem. As soluções de açúcar, opcionalmente, contêm componentes adicionais, tais como, apenas a título de exemplo, goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol e / ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Corantes e / ou pigmentos também são opcionalmente adicionados aos revestimentos para fins de identificação. Além disso, os corantes e / ou pigmentos são opcionalmente utilizados para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.

[0212]Em certas modalidades, as quantidades terapeuticamente eficazes de pelo menos um dos compostos aqui descritos são formuladas em outras formas de dosagem oral. As formas de dosagem oral incluem cápsulas “push-fit” feitas de gelatina, bem como cápsulas moles seladas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. Em modalidades específicas, as cápsulas “push-fit” contêm os ingredientes ativos em adição com um ou mais excipientes. Os excipientes incluem, apenas a título de exemplo, lactose, ligantes tais como amidos, e / ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em outras modalidades, as cápsulas moles contêm um ou mais compostos ativos que são dissolvidos ou suspensos em um líquido adequado. Os líquidos adequados incluem, apenas a título de exemplo, um ou mais de óleo graxo, parafina líquida ou polietileno glicol líquido. Além disso, os estabilizadores são opcionalmente adicionados.

[0213]Em outras modalidades, quantidades terapeuticamente eficazes de pelo menos um dos compostos aqui descritos são formuladas para administração bucal ou sublingual. As formulações adequadas para administração bucal ou sublingual incluem, apenas a título de exemplo, comprimidos, pastilhas ou géis. Em ainda outras modalidades, os compostos descritos neste documento são formulados para injeção parental, incluindo formulações adequadas para injeção em bolus ou infusão contínua. Em modalidades específicas, as formulações para injeção são apresentadas na forma de dosagem unitária (por exemplo, em ampolas) ou em recipientes multidoses. Conservantes são, opcionalmente, adicionados às formulações de injeção. Em ainda outras modalidades, as composições farmacêuticas são formuladas em uma forma adequada para injeção parenteral como suspensões estéreis, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos. As formulações de injeção parenteral opcionalmente contêm agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização e / ou dispersão. Em modalidades específicas, as formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos na forma solúvel em água. Em modalidades adicionais, as suspensões dos compostos ativos (por exemplo, compostos de estrutura (I)) são preparadas como suspensões de injeção oleosa apropriadas. Solventes ou veículos lipofílicos adequados para uso nas composições farmacêuticas aqui descritas incluem, a título de exemplo apenas, óleos graxos tal como óleo de gergelim, ou ésteres de ácidos graxos sintéticos tal como etil oleato ou triglicerídeos, ou lipossomas. Em certas modalidades específicas, as suspensões de injeção aquosa contêm substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tal como carboximetil celulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão contém estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, em outras modalidades, o ingrediente ativo está na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio, antes do uso.

[0214]Em ainda outras modalidades, os compostos de estrutura (I) são administrados topicamente. Os compostos aqui descritos são formulados em uma variedade de composições topicamente administráveis, tais como soluções, suspensões, loções, géis, pastas, bastões medicamentosos, bálsamos, cremes ou pomadas. Essas composições farmacêuticas contêm opcionalmente solubilizantes, estabilizadores, agentes de aumento da tonicidade, tampões e conservantes.

[0215]Em ainda outras modalidades, os compostos de estrutura (I) são formulados para administração transdérmica. Em modalidades específicas, as formulações transdérmicas empregam dispositivos de entrega transdérmica e emplastros de entrega transdérmica e podem ser emulsões lipofílicas ou soluções aquosas tamponadas, dissolvidas e / ou dispersas em um polímero ou adesivo. Em várias modalidades, esses emplastros são construídos para entrega contínua, pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos. Em modalidades adicionais, a entrega transdérmica dos compostos de estrutura (I) é realizada por meio de emplastros iontoforéticos e similares. Em certas modalidades, os emplastros transdérmicos fornecem entrega controlada dos compostos de estrutura (I). Em modalidades específicas, a taxa de absorção é retardada usando membranas de controle de taxa ou aprisionando o composto dentro de uma matriz polimérica ou gel. Em modalidades alternativas, intensificadores de absorção são usados para aumentar a absorção. Os intensificadores de absorção ou carreadores incluem solventes absorvíveis farmaceuticamente aceitáveis que ajudam a passagem através da pele. Por exemplo, em uma modalidade, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem compreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com carreadores, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para entregar o composto à pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e meios para fixar o dispositivo à pele.

[0216]Em outras modalidades, os compostos de estrutura (I) são formulados para administração por inalação. Várias formas adequadas para administração por inalação incluem, mas não estão limitadas a, aerossóis, névoas ou pós. As composições farmacêuticas de qualquer composto de estrutura (I) são convenientemente entregues na forma de uma apresentação de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado (por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado). Em modalidades específicas, a unidade de dosagem de um aerossol pressurizado é determinada fornecendo uma válvula para entregar uma quantidade medida. Em certas modalidades, cápsulas e cartuchos, tal como, a título de exemplo apenas, de gelatina para uso em um inalador ou insuflador são formulados contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido.

[0217]Em ainda outras modalidades, os compostos de estrutura (I) são formulados em composições retais, tais como enemas, géis retais, espumas retais,

aerossóis retais, supositórios, supositórios em gel, ou enemas de retenção, contendo bases de supositório convencionais, tal como manteiga de cacau ou outros glicerídeos, bem como polímeros sintéticos, tais como polivinil pirrolidona, PEG e similares. Nas formas de supositório das composições, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como, mas não limitada a uma mistura de glicerídeos de ácido graxo, opcionalmente em combinação com manteiga de cacau, é primeiro derretida.

[0218]Em certas modalidades, as composições farmacêuticas são formuladas de qualquer maneira convencional usando um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação adequada depende da via de administração escolhida. Quaisquer técnicas, carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis são opcionalmente usados como adequados. As composições farmacêuticas compreendendo um composto de estrutura (I) são fabricadas de maneira convencional, tal como, a título de exemplo apenas, por meio de processos convencionais de misturação, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou compressão.

[0219]As composições farmacêuticas incluem pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto de estrutura (I), aqui descrito como um ingrediente ativo. O ingrediente ativo está na forma de ácido ou base livre, ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. Além disso, os métodos e composições farmacêuticas aqui descritos incluem o uso de N-óxidos, formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), bem como metabólitos ativos desses compostos tendo o mesmo tipo de atividade. Todos os tautômeros dos compostos descritos neste documento estão incluídos no escopo dos compostos apresentados neste documento. Além disso, os compostos descritos neste documento abrangem formas não solvatadas, bem como solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tal como água, etanol e similares. As formas solvatadas dos compostos aqui apresentados também são consideradas como aqui descritas. Além disso, as composições farmacêuticas incluem opcionalmente outros agentes medicinais ou farmacêuticos, carreadores, adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica, tampões e / ou outras substâncias terapeuticamente valiosas.

[0220]Os métodos para a preparação de composições compreendendo os compostos descritos neste documento incluem formular os compostos com um ou mais excipientes ou carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis para formar um sólido, semissólido ou líquido. As composições sólidas incluem, mas não estão limitadas a pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, pílulas e supositórios. As composições líquidas incluem soluções em que um composto é dissolvido, emulsões compreendendo um composto, ou uma solução contendo lipossomas, micelas, ou nanopartículas compreendendo um composto como aqui descrito. As composições semissólidas incluem, mas não estão limitadas a géis, suspensões e cremes. A forma das composições farmacêuticas aqui descritas inclui soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em um líquido antes do uso, ou como emulsões. Estas composições também contêm opcionalmente quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes molhantes ou emulsionantes, agentes tamponantes de pH e assim por diante.

[0221]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de estrutura (I), de forma ilustrativa, assume a forma de um líquido, onde os agentes estão presentes em solução, em suspensão ou em ambos. Tipicamente, quando a composição é administrada como uma solução ou suspensão, uma primeira porção do agente está presente em solução e uma segunda porção do agente está presente na forma de partículas, em suspensão em uma matriz líquida. Em algumas modalidades, uma composição líquida inclui uma formulação de gel. Em outras modalidades, a composição líquida é aquosa.

[0222]Em certas modalidades, as suspensões aquosas úteis contêm um ou mais polímeros como agentes de suspensão. Os polímeros úteis incluem polímeros solúveis em água, tais como polímeros celulósicos, por exemplo, hidroxipropil metil celulose, e polímeros insolúveis em água, tais como polímeros reticulados contendo carboxila. Certas composições farmacêuticas aqui descritas compreendem um polímero mucoadesivo, selecionado, por exemplo, a partir de carbóxi metil celulose, carbômero (polímero de ácido acrílico), poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, policarbofil, copolímero de ácido acrílico / butil acrilato, alginato de sódio e dextrano.

[0223]As composições farmacêuticas úteis também, opcionalmente, incluem agentes solubilizantes para auxiliar na solubilidade de um composto de estrutura (I). O termo “agente solubilizante” geralmente inclui agentes que resultam na formação de uma solução micelar ou uma solução verdadeira do agente. Certos tensoativos não iônicos aceitáveis, por exemplo, polissorbato 80, são úteis como agentes solubilizantes, assim como glicóis oftalmicamente aceitáveis, poliglicóis, por exemplo, polietileno glicol 400, e glicol éteres.

[0224]Além disso, as composições farmacêuticas úteis incluem opcionalmente um ou mais agentes de ajuste de pH ou agentes tamponantes, incluindo ácidos tais como ácidos acético, bórico, cítrico, lático, fosfórico e clorídrico; bases, tais como hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio e tris-hidroximetilaminometano; e tampões tais como citrato / dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amônio. Esses ácidos, bases e tampões são incluídos em uma quantidade necessária para manter o pH da composição em uma faixa aceitável.

[0225]Adicionalmente, as composições úteis também, opcionalmente, incluem um ou mais sais em uma quantidade necessária para levar a osmolalidade da composição para uma faixa aceitável. Esses sais incluem aqueles que têm cátions de sódio, potássio ou amónio e ânions de cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito; os sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, tiossulfato de sódio, bissulfito de sódio e sulfato de amônio.

[0226]Outras composições farmacêuticas úteis incluem opcionalmente um ou mais conservantes para inibir a atividade microbiana. Os conservantes adequados incluem substâncias contendo mercúrio, tais como merfen e tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; e compostos de amônio quaternário, tais como cloreto de benzalcônio, brometo de cetiltrimetilamônio e cloreto de cetilpiridínio.

[0227]Ainda outras composições úteis incluem um ou mais tensoativos para aumentar a estabilidade física ou para outros fins. Os tensoativos não iônicos adequados incluem glicerídeos de ácido graxo de polioxietileno e óleos vegetais, por exemplo, óleo de rícino hidrogenado com polioxietileno (60); e polioxietileno alquiléteres e alquilfenil éteres, por exemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.

[0228]Ainda outras composições úteis incluem um ou mais antioxidantes para aumentar a estabilidade química quando necessário. Os antioxidantes adequados incluem, apenas a título de exemplo, ácido ascórbico e metabissulfito de sódio.

[0229]Em certas modalidades, as composições de suspensão aquosa são empacotadas em recipientes não reutilizáveis de dose única. Alternativamente, recipientes reutilizáveis de doses múltiplas são usados, caso em que é típico incluir um conservante na composição.

[0230]Em modalidades alternativas, outros sistemas de entrega para compostos farmacêuticos hidrofóbicos são empregados. Lipossomas e emulsões são exemplos de veículos de entrega ou carreadores úteis aqui. Em certas modalidades, solventes orgânicos, tal como N-metilpirrolidona, também são empregados. Em modalidades adicionais, os compostos descritos neste documento são entregues usando um sistema de liberação sustentada, tal como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais de liberação sustentada são úteis aqui. Em algumas modalidades, as cápsulas de liberação sustentada liberam os compostos por algumas semanas até mais de 100 dias. Dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do reagente terapêutico, estratégias adicionais para estabilização de proteínas são empregadas.

[0231]Em certas modalidades, as formulações aqui descritas compreendem um ou mais antioxidantes, agentes quelantes de metal, compostos contendo tiol e / ou outros agentes estabilizadores gerais. Exemplos de tais agentes estabilizadores incluem, mas não estão limitados a: (a) cerca de 0,5% a cerca de 2% p / v de glicerol, (b) cerca de 0,1% a cerca de 1% p / v de metionina, (c) cerca de 0,1% a cerca de 2% p / v de monotioglicerol, (d) cerca de 1 mM a cerca de 10 mM de EDTA, (e) cerca de 0,01% a cerca de 2% p / v de ácido ascórbico, (f) 0,003% a cerca de 0,02% p / v de polissorbato 80, (g) 0,001% a cerca de 0,05% p / v de polissorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (l) polissulfato de pentosano e outros heparinoides, (m) cátions divalentes tais como magnésio e zinco; ou (n) combinações dos mesmos.

[0232]Em algumas modalidades, a concentração do composto de estrutura (I) fornecido nas composições farmacêuticas da presente descrição é menor do que 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002%, ou 0,0001% p / p, p / v ou v / v.

[0233]Em algumas modalidades, a concentração do composto de estrutura (I) fornecido nas composições farmacêuticas da presente descrição é maior do que 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25% 19%, 18,75%,

18,50%, 18,25%, 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25%, 17%, 16,75%, 16,50%, 16,25%, 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25%, 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25%, 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25%, 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25%, 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25%, 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25%, 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25%, 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25%, 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25%, 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25%, 6%, 5,75%, 5,50%, 5,25%, 5%, 4,75%, 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2%, 1,75%, 1,50%, 1,25%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002%, ou 0,0001% p / p, p / v ou v / v.

[0234]Em algumas modalidades, a concentração do composto de estrutura (I) fornecido nas composições farmacêuticas da presente descrição está na faixa de aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 50%, aproximadamente 0,001% a aproximadamente 40%, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 30%, aproximadamente 0,02% a aproximadamente 29%, aproximadamente 0,03% a aproximadamente 28%, aproximadamente 0,04% a aproximadamente 27%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 26%, aproximadamente 0,06% a aproximadamente 25%, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 24%, aproximadamente 0,08% a aproximadamente 23%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 22%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 21%, aproximadamente 0,2% a aproximadamente 20%, aproximadamente 0,3% a aproximadamente 19%, aproximadamente 0,4% a aproximadamente 18%, aproximadamente 0,5% a aproximadamente 17%, aproximadamente 0,6% a aproximadamente 16%, aproximadamente 0,7% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0,8% a aproximadamente 14%, aproximadamente 0,9% a aproximadamente 12%, aproximadamente 1% a aproximadamente 10% p / p, p / v ou v / v.

[0235]Em algumas modalidades, a concentração do composto de estrutura (I) fornecido nas composições farmacêuticas da presente descrição está na faixa de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0,02% a aproximadamente 4,5%, aproximadamente 0,03% a aproximadamente 4%, aproximadamente 0,04% a aproximadamente 3,5%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 3%, aproximadamente 0,06% a aproximadamente 2,5%, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0,08% a aproximadamente 1,5%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,9% p / p, p / v ou v / v.

[0236]Em algumas modalidades, a quantidade do composto de estrutura (I) fornecido nas composições farmacêuticas da presente descrição é igual ou menor do que 10 g, 9,5 g, 9,0 g, 8,5 g, 8,0 g, 7,5 g, 7,0 g, 6,5 g, 6,0 g, 5,5 g, 5,0 g, 4,5 g, 4,0 g, 3,5 g, 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g, 1,5 g, 1,0 g, 0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g, 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0,009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0,0002 g, ou 0,0001 g.

[0237]Em algumas modalidades, a quantidade do composto de estrutura (I) fornecida nas composições farmacêuticas da presente descrição é maior do que 0,0001 g, 0,0002 g, 0,0003 g, 0,0004 g, 0,0005 g, 0,0006 g, 0,0007 g, 0,0008 g, 0,0009 g, 0,001 g, 0,0015 g, 0,002 g, 0,0025 g, 0,003 g, 0,0035 g, 0,004 g, 0,0045 g, 0,005 g, 0,0055 g, 0,006 g, 0,0065 g, 0,007 g, 0,0075 g, 0,008 g, 0,0085 g, 0,009 g, 0,0095 g, 0,01 g, 0,015 g, 0,02 g, 0,025 g, 0,03 g, 0,035 g, 0,04 g, 0,045 g, 0,05 g, 0,055 g, 0,06 g, 0,065 g, 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g, 0,085 g, 0,09 g, 0,095 g, 0,1 g, , 0,15 g, 0,2 g, , 0,25 g, 0,3 g, , 0,35 g, 0,4 g, 0,45 g, 0,5 g, 0,55 g, 0,6 g, , 0,65 g, 0,7 g, 0,75 g, 0,8 g, 0,85 g, 0,9 g, 0,95 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5, 3 g, 3,5, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5g, 7 g,

7,5g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g, ou 10 g.

[0238]Em algumas modalidades, a quantidade do composto de estrutura (I) fornecida nas composições farmacêuticas da presente descrição está na faixa de 0,0001 a 10 g, 0,0005 a 9 g, 0,001 a 8 g, 0,005 a 7 g, 0,01 a 6 g, 0,05 a 5 g, 0,1 a 4 g, 0,5 a 4 g ou 1 a 3 g. Kits / Artigos de Fabricação

[0239]Para uso nas aplicações terapêuticas aqui descritas, kits e artigos de fabricação também são fornecidos. Em algumas modalidades, tais kits compreendem um carreador, embalagem ou recipiente que é compartimentado para receber um ou mais recipientes tais como frascos, tubos e similares, cada um dos recipientes compreendendo um dos elementos separados a serem usados em um método aqui descrito. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas e tubos de ensaio. Os recipientes são formados a partir de uma variedade de materiais, tal como vidro ou plástico.

[0240]Os artigos de fabricação fornecidos neste documento contêm materiais de embalagem. Os materiais de embalagem para uso em produtos farmacêuticos de embalagem incluem aqueles encontrados, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos.

5.323.907, 5.052.558 e 5.033.252. Exemplos de materiais de embalagem farmacêuticos incluem, mas não estão limitados a embalagens blister, garrafas, tubos, inaladores, bombas, bolsas, frascos, recipientes, seringas, garrafas e qualquer material de embalagem adequado para uma formulação selecionada e modo de administração e tratamento pretendido. Por exemplo, o(s) recipiente(s) inclui um ou mais compostos descritos neste documento, opcionalmente em uma composição ou em combinação com outro agente, conforme descrito neste documento. O(s) recipiente(s) tem opcionalmente uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente é um saco de solução intravenosa ou um frasco com um tampão perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Esses kits compreendem opcionalmente um composto com uma descrição ou rótulo de identificação ou instruções relacionadas ao seu uso nos métodos descritos neste documento.

[0241]Por exemplo, um kit inclui tipicamente um ou mais recipientes adicionais, cada um com um ou mais de vários materiais (tais como reagentes, opcionalmente na forma concentrada, e / ou dispositivos) desejáveis a partir do ponto de vista comercial e do usuário para o uso de um composto aqui descrito. Exemplos não limitantes de tais materiais incluem, mas não estão limitados a tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; carreador, embalagem, recipiente, frasco e / ou tubo listando o conteúdo e / ou instruções de uso, e bulas com instruções de uso. Tipicamente, também será incluído um conjunto de instruções. Um rótulo está opcionalmente sobre ou associado ao recipiente. Por exemplo, um rótulo está sobre um recipiente quando letras, números ou outros caracteres que formam o rótulo são anexados, moldados ou gravados no próprio recipiente, um rótulo é associado a um recipiente quando está presente dentro de um recipiente ou carreador que também contém o recipiente, por exemplo, tal como uma bula. Além disso, um rótulo é usado para indicar que o conteúdo deve ser usado para uma aplicação terapêutica específica. Além disso, o rótulo indica as instruções de uso do conteúdo, tal como nos métodos descritos neste documento. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas são apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que contém uma ou mais formas de dosagem unitária contendo um composto aqui fornecido. A embalagem, por exemplo, contém uma folha de metal ou plástico, tal como uma embalagem tipo blister. Ou, a embalagem ou dispositivo dispensador é acompanhado de instruções para administração. Ou, o pacote ou dispensador é acompanhado de um aviso associado ao recipiente na forma prescrita por uma agência governamental que regulamenta a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, aviso esse que reflete a aprovação pela agência da forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Tal aviso, por exemplo, é a rotulagem aprovada pela U.S. Food and Drug Administration para fármacos prescritos, ou a bula do produto aprovado. Em algumas modalidades, as composições contendo um composto fornecido aqui formulado em um carreador farmacêutico compatível são preparadas, colocadas em um recipiente apropriado, e rotuladas para o tratamento de uma condição indicada. Métodos

[0242]As modalidades da presente descrição fornecem um método de inibir a sinalização celular mediada por RAS, compreendendo colocar em contato uma célula com uma quantidade eficaz de um ou mais compostos aqui descritos. A inibição da transdução de sinal mediada por RAS pode ser avaliada e demonstrada por uma ampla variedade de formas conhecidas na técnica. Os exemplos não limitantes incluem uma demonstração de (a) uma diminuição na atividade GTPase de RAS; (b) uma diminuição na afinidade de ligação a GTP ou um aumento na afinidade de ligação a GDP; (c) um aumento no Koff de GTP ou uma diminuição no Koff de GDP; (d) uma diminuição nos níveis de moléculas de transdução de sinalização à jusante na via RAS, tal como uma diminuição no nível de pMEK; e / ou (e) uma diminuição na ligação do complexo RAS a moléculas de sinalização à jusante incluindo, mas não limitadas a Raf. Os kits e os ensaios disponíveis comercialmente podem ser utilizados para determinar um ou mais dos anteriores.

[0243]As modalidades também fornecem métodos de uso dos compostos ou composições farmacêuticas da presente descrição para tratar condições de doença, incluindo, mas não limitadas a condições implicadas por G12C KRAS, mutação HRAS ou NRAS, mutação G12C HRAS e / ou mutação G12C NRAS (por exemplo, câncer).

[0244]Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratamento de câncer, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de qualquer uma das composições farmacêuticas anteriores compreendendo um composto de estrutura (I) a um sujeito em necessidade de tratamento. Em algumas modalidades, o câncer é mediado por uma mutação KRAS, HRAS ou NRAS G12C. Em outras modalidades, o câncer é câncer pancreático, câncer de cólon, polipose associada a MYH, câncer colorretal ou câncer de pulmão.

[0245]Em algumas modalidades, a descrição fornece um método de tratamento de um distúrbio em um sujeito em necessidade de tratamento, em que o dito método compreende determinar se o sujeito tem uma mutação KRAS, HRAS ou NRAS G12C e se o sujeito é determinado como tendo mutação KRAS, HRAS ou NRAS G12C, então administrar ao sujeito uma dose terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de estrutura (I) ou um sal, éster, pró-fármaco, tautômero, solvato, hidrato ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0246]Os compostos descritos inibem fortemente o crescimento de células independentes de ancoragem e, portanto, têm o potencial de inibir a metástase tumoral. Consequentemente, em outra modalidade, a descrição fornece um método para inibir a metástase tumoral, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos descritos neste documento e um carreador farmaceuticamente aceitável a um sujeito em necessidade de tratamento.

[0247]Mutações KRAS, HRAS ou NRAS G12C também foram identificadas em malignidades hematológicas (por exemplo, cânceres que afetam o sangue, a medula óssea e / ou os nódulos linfáticos). Consequentemente, certas modalidades são direcionadas à administração de compostos descritos (por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica) a um paciente em necessidade de tratamento de uma malignidade hematológica. Essas malignidades incluem, mas não estão limitadas a leucemias e linfomas. Por exemplo, os compostos presentemente descritos podem ser usados para o tratamento de doenças tais como leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crônica (LLC), linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC), leucemia mielógena crônica (LMC), leucemia monocítica aguda (LMA) e / ou outras leucemias. Em outras modalidades, os compostos são úteis para o tratamento de linfomas, tais como todos os subtipos de linfoma de Hodgkin ou linfoma não-Hodgkin.

[0248]A determinação de se um tumor ou câncer compreende uma mutação G12C KRAS, HRAS ou NRAS pode ser realizada avaliando-se a sequência de nucleotídeos codificando a proteína KRAS, HRAS ou NRAS, avaliando-se a sequência de aminoácidos da proteína KRAS, HRAS ou NRAS, ou avaliando-se as características de uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS putativa. A sequência de KRAS, HRAS ou NRAS humano de ocorrência natural é conhecida na técnica, (por exemplo, No. de Acesso NP203524).

[0249]Os métodos para detectar uma mutação em uma sequência de nucleotídeos de KRAS, HRAS ou NRAS são conhecidos por aqueles versados na técnica. Esses métodos incluem, mas não estão limitados a, ensaios de reação em cadeia da polimeRASe – polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição (PCR-RFLP), ensaios de reação em cadeia da polimeRASe – polimorfismo de conformação de fita simples (PCR-SSCP), ensaios de PCR em tempo real, sequenciamento de PCR, ensaios de amplificação PCR alelos mutantes-específicos (MASA), sequenciamento direto, reações de extensão de iniciador, eletroforese, ensaios de ligação de oligonucleotídeos, ensaios de hibridização, ensaios TaqMan, ensaios de genotipagem SNP, ensaios de fusão de alta resolução e análises de microarranjos. Em algumas modalidades, as amostras são avaliadas quanto a mutações G12C KRAS, HRAS ou NRAS por PCR em tempo real. Na PCR em tempo real, são utilizadas sondas fluorescentes específicas para a mutação KRAS, HRAS ou NRAS G12C. Quando uma mutação está presente, a sonda se liga e a fluorescência é detectada. Em algumas modalidades, a mutação KRAS, HRAS ou NRAS G12C é identificada usando um método de sequenciamento direto de regiões específicas (por exemplo, éxon 2 e / ou éxon 3) no gene KRAS, HRAS ou NRAS. Esta técnica identificará todas as possíveis mutações na região sequenciada.

[0250]Os métodos para detectar uma mutação em uma proteína KRAS, HRAS ou NRAS são conhecidos por aqueles versados na técnica. Esses métodos incluem, mas não estão limitados à detecção de um KRAS, HRAS ou NRAS mutante usando um agente de ligação (por exemplo, um anticorpo) específico para a proteína mutante, eletroforese de proteína e Western blotting, e sequenciamento de peptídeo direto.

[0251]Os métodos para determinar se um tumor ou câncer compreende uma mutação G12C KRAS, HRAS ou NRAS podem usar uma variedade de amostras. Em algumas modalidades, a amostra é retirada de um sujeito tendo um tumor ou câncer. Em algumas modalidades, a amostra é retirada de um sujeito com câncer ou tumor. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra fresca de tumor / câncer. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra congelada de tumor / câncer. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra fixada em formalina e embebida em parafina. Em algumas modalidades, a amostra é processada em um lisado celular. Em algumas modalidades, a amostra é processada em DNA ou RNA.

[0252]As modalidades da descrição também se referem a um método de tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o dito método se refere ao tratamento de câncer, tal como leucemia mieloide aguda, câncer em adolescentes, carcinoma adrenocortical infantil, cânceres relacionados à AIDS (por exemplo, linfoma e sarcoma de Kaposi), câncer anal, câncer de apêndice, astrocitomas, teratoide atípico, carcinoma basocelular, câncer do duto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, glioma do tronco cerebral, tumor cerebral, câncer de mama, tumores brônquicos, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, teratoide atípico, tumores embrionários, tumor de células germinativas, linfoma primário, câncer cervical, cânceres da infância, cordoma, tumores cardíacos, leucemia linfocítica crônica (LLC),

leucemia mielógena crônica (LMC), distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, linfoma de células T cutâneas, carcinoma ductal extra-hepático in situ (DCIS), tumores embrionários, câncer do SNC, câncer endometrial, ependimoma, câncer de esôfago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor de células germinativas extracranianas, tumor de células germinativas extragonadais, câncer dos olhos, histiocitoma fibroso de osso, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores estromais gastrointestinais (GIST), tumor de células germinativas, tumor trofoblástico gestacional, leucemia de células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de coração, câncer de fígado, linfoma de Hodgkin, câncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de células das ilhotas, tumores neuroendócrinos pancreáticos, câncer de rim, câncer de laringe, câncer de lábio e cavidade oral, câncer de fígado, carcinoma lobular in situ (LCIS), câncer de pulmão, linfoma, câncer de pescoço escamoso metastático com primário oculto, carcinoma do trato da linha média, câncer de boca, síndromes de neoplasia endócrina múltipla, mieloma múltiplo / neoplasia de células plasmáticas, micose fungoide, síndromes mielodisplásicas, neoplasias mielodisplásicas / mieloproliferativas, mieloma múltiplo, carcinoma de células de merkel ósseas, mesotelioma maligno, histiocitima fibroso maligno de ossos e osteossarcoma, câncer de cavidade nasal e seios paranasais, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma não Hodgkin, câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC), câncer oral, câncer de lábio e cavidade oral, câncer orofaríngeo, câncer de ovário, câncer de pâncreas, papilomatose, paraganglioma, câncer de seios paranasais e cavidade nasal, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer de faringe, blastoma pleuropulmonar, linfoma primário do sistema nervoso central (SNC), câncer de próstata, câncer retal, câncer de células transicionais, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, câncer de pele, câncer de estômago (gástrico), câncer de pulmão de pequenas células, câncer de intestino delgado,

sarcoma de tecidos moles, linfoma de células T, câncer testicular, câncer de garganta, timoma e carcinoma tímico, câncer de tireoide, câncer de células transicionais da pelve renal e ureter, tumor trofoblástico, cânceres incomuns da infância, câncer uretral, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, ou câncer induzido por vírus. Em algumas modalidades, o dito método se refere ao tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não canceroso, tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), reestenose ou próstata (por exemplo, hipertrofia benigna da próstata (BPH)).

[0253]Em certas modalidades particulares, a descrição refere-se a métodos para o tratamento de cânceres de pulmão, os métodos compreendem administrar uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos descritos acima (ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo) a um sujeito em necessidade de tratamento. Em certas modalidades, o câncer de pulmão é um carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC), por exemplo, adenocarcinoma, carcinoma de pulmão de células escamosas ou carcinoma de pulmão de grandes células. Em outras modalidades, o câncer de pulmão é um carcinoma de pulmão de pequenas células. Outros cânceres de pulmão tratáveis com os compostos descritos incluem, mas não estão limitados a tumores glandulares, tumores carcinoides e carcinomas indiferenciados.

[0254]Os indivíduos que podem ser tratados com os compostos da invenção, ou sal, éster, pró-fármaco, solvato, tautômero, hidrato ou derivado farmaceuticamente aceitável dos ditos compostos, de acordo com os métodos desta descrição incluem, por exemplo, indivíduos que foram diagnosticados como tendo leucemia mieloide aguda, câncer em adolescentes, carcinoma adrenocortical infantil, cânceres relacionados à AIDS (por exemplo, linfoma e sarcoma de Kaposi), câncer anal, câncer de apêndice, astrocitomas, teratoide atípico, carcinoma basocelular, câncer de duto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, glioma do tronco cerebral, tumor cerebral,

câncer de mama, tumores brônquicos, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, teratoide atípico, tumores embrionários, tumor de células germinativas, linfoma primário, câncer cervical, cânceres da infância, cordoma, tumores cardíacos, leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mielógena crônica (LMC), distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, linfoma de células T cutâneas, carcinoma ductal extra-hepático in situ (DCIS), tumores embrionários, câncer do SNC, câncer endometrial, ependimoma, câncer de esôfago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor de células germinativas extracranianas, tumor de células germinativas extragonadais, câncer dos olhos, histiocitoma fibroso de osso, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores estromais gastrointestinais (GIST), tumor de células germinativas, tumor trofoblástico gestacional, leucemia de células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de coração, câncer de fígado, linfoma de Hodgkin, câncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de células das ilhotas, tumores neuroendócrinos pancreáticos, câncer de rim, câncer de laringe, câncer de lábio e cavidade oral, câncer de fígado, carcinoma lobular in situ (LCIS), câncer de pulmão, linfoma, câncer de pescoço escamoso metastático com primário oculto, carcinoma do trato da linha média, câncer de boca, síndromes de neoplasia endócrina múltipla, mieloma múltiplo / neoplasia de células plasmáticas, micose fungoide, síndromes mielodisplásicas, neoplasias mielodisplásicas / mieloproliferativas, mieloma múltiplo, carcinoma de células de merkel ósseas, mesotelioma maligno, histiocitima fibroso maligno de ossos e osteossarcoma, câncer de cavidade nasal e seios paranasais, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma não Hodgkin, câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC), câncer oral, câncer de lábio e cavidade oral, câncer orofaríngeo, câncer de ovário, câncer de pâncreas, papilomatose, paraganglioma, câncer de seios paranasais e cavidade nasal, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer de faringe, blastoma pleuropulmonar, linfoma primário do sistema nervoso central (SNC), câncer de próstata, câncer retal, câncer de células transicionais, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, câncer de pele, câncer de estômago (gástrico), câncer de pulmão de pequenas células, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, linfoma de células T, câncer testicular, câncer de garganta, timoma e carcinoma tímico, câncer de tireoide, câncer de células transicionais da pelve renal e ureter, tumor trofoblástico, cânceres incomuns da infância, câncer uretral, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, ou câncer induzido por vírus. Em algumas modalidades, os sujeitos que são tratados com os compostos da descrição incluem sujeitos que foram diagnosticados como tendo um distúrbio hiperproliferativo não canceroso, tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), reestenose ou próstata (por exemplo, hipertrofia benigna da próstata (BPH)).

[0255]As modalidades da descrição fornecem ainda métodos para modular a atividade de uma proteína KRAS, HRAS ou NRAS mutante G12C através de colocar em contato a proteína com uma quantidade eficaz de um composto da invenção. A modulação pode ser inibir ou ativar a atividade da proteína. Em algumas modalidades, a descrição fornece métodos de inibir a atividade da proteína colocando em contato a proteína KRAS, HRAS ou NRAS mutante G12C com uma quantidade eficaz de um composto da descrição em solução. Em algumas modalidades, a descrição fornece métodos de inibir a atividade da proteína KRAS, HRAS ou NRAS mutante G12C colocando em contato uma célula, tecido ou órgão que expressa a proteína de interesse. Em algumas modalidades, a descrição fornece métodos de inibir a atividade da proteína em um sujeito, incluindo, mas não limitando a roedores e mamíferos (por exemplo, humanos) por meio de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Em algumas modalidades, a porcentagem de modulação excede 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%. Em algumas modalidades, a porcentagem de inibição excede 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%.

[0256]Em algumas modalidades, a descrição fornece métodos de inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em uma célula por meio de colocar em contato a dita célula com uma quantidade de um composto da descrição suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C na dita célula. Em algumas modalidades, a descrição fornece métodos de inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um tecido por meio de colocar em contato o dito tecido com uma quantidade de um composto da descrição suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no dito tecido. Em algumas modalidades, a descrição fornece métodos de inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um organismo por meio de colocar em contato o organismo com uma quantidade de um composto da descrição suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no dito organismo. Em algumas modalidades, a descrição fornece métodos de inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um animal por meio de colocar em contato o animal com uma quantidade de um composto da descrição suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no dito animal. Em algumas modalidades, a descrição fornece métodos de inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um mamífero por meio de colocar em contato o dito mamífero com uma quantidade de um composto da descrição suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no dito mamífero. Em algumas modalidades, a descrição fornece métodos de inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um ser humano por meio de colocar em contato o dito ser humano com uma quantidade de um composto da descrição suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no dito ser humano. Em outras modalidades, a presente descrição fornece métodos de tratar de uma doença mediada pela atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um sujeito em necessidade de tal tratamento.

[0257]Outras modalidades fornecem métodos para terapias de combinação em que um agente conhecido por modular outras vias, ou outros componentes da mesma via, ou mesmo conjuntos sobrepostos de enzimas alvo são usados em combinação com um composto da presente invenção, ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, tautômero, hidrato ou seu derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, tal terapia inclui, mas não está limitada à combinação de um ou mais compostos da descrição com agentes quimioterápicos, anticorpos terapêuticos e tratamento de radiação, para fornecer um efeito terapêutico sinérgico ou aditivo.

[0258]Muitos quimioterápicos são atualmente conhecidos na técnica e podem ser usados em combinação com os compostos da invenção. Em algumas modalidades, o quimioterápico é selecionado a partir do grupo que consiste de inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos intercalantes, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomeRASe, modificadores da resposta biológica, anti-hormônios, inibidores da angiogênese, e antiandrógenos.

[0259]Exemplos não limitantes são agentes quimioterápicos, agentes citotóxicos e pequenas moléculas não peptídicas tal como Gleevec® (Mesilato de Imatinib), Velcade® (bortezomib), Casodex (bicalutamida), Iressa® (gefitinib) e Adriamicina, bem como um hospedeiro de agentes quimioterápicos. Exemplos não limitantes de agentes quimioterápicos incluem agentes alquilantes, tais como tiotepa e ciclosfosfamida (CYTOXAN®); alquil sulfonatos tais como busulfano, improsulfano e piposulfano; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolomelamina; mostardas de nitrogênio tal como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tais como aclacinomisinas, actinomicina, auttramicina, azasserina, bleomicinas,

cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, Casodex®, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L- norleucina, 6-doxorrubicina, epurrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabólitos tais como metotrexato e 5-fluorouracila (5-FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6- mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reforçador de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glicosídeo; ácido aminolevulínico; ansacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptínio; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinana; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; pró-carbazina; PSK.RTM.; razoxano; sizofiran; spirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2’,2’’-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosídeo (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por exemplo, paclitaxel (TAXOLTM, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) e docetaxel (TAXOTERETM, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, França); ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina; e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.

Também incluídos como condicionadores de células quimioterápicos adequados estão os agentes anti-hormonais que atuam para regular ou inibir a ação do hormônio em tumores, tais como antiestrogênios,

incluindo, por exemplo, tamoxifeno, (NolvadexTM), raloxifeno, inibidor de aromatase 4(5)-imidazóis, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY 117018, onapristona e toremifeno (Fareston); e antiandrogênios tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida e goserelina; clorambucil; gencitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina, tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; platina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; teniposídeo; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecina-11 (CPT-11); inibidor topoisomeRASe RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO). Quando desejado, os compostos ou composição farmacêutica da presente descrição podem ser usados em combinação com fármacos anticâncer comumente prescritos, tal como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, Abagovomab, Acridina carboxamida, Adecatumumab, 17-N-Alilamino-17- demetoxigeldanamicina, Alpharadin, Alvocidib, 3-Aminopiridina-2-carboxaldeído tiosemicarbazona, Amonafida, Antracenodiona, imunotoxinas anti-CD22, antineoplásciso, ervas antitumorigênicas, Apaziquone, Atiprimod, Azatioprine, Belotecan, Bendamustina, BIBW 2992, Biricodar, Brostallicin, Briostatina, Butionina sulfoximina, CBV (quimioterapia), Caliculina, agentes antineoplásicos não específicos do ciclo celular, ácido dicloroacético, Discodermolida, Elsamitrucina, Enocitabina, Epotilona, Eribulina, Everolimuns, Exatecano, Exisulind, Ferruginol, Forodesina, Fosfestrol, regime de quimioterapia ICE, IT-101, Imexon, Imiquimod, Indolocarbazol, Irofulven, Laniquidar, Larotaxel, Lenalidomida, Lucantona, Lurtotecano, Mafosfamida, Mitozolomida, Nafoxidina, Nedaplatina, Olaparib, Ortataxel, PAC-1, Pawpaw, Pixantrona, Inibidor de Proteassoma, Rebeccamicina, Resiquimod, Rubitecan, SN-38, Salinosporamida A, Sapacitabina, Stanford V, Swainsonina, Talaporfina, Tariquidar, Tegafur-uracila, Temodar, Tesetaxel, tetranitrato de triplatina, Tris(2-cloroetil)amina, Troxacitabina, Uramustina, Vadimezan, Vinflunina, ZD6126 ou Zosuquidar.

[0260]As modalidades referem-se ainda a um método para usar os compostos ou composições farmacêuticas aqui fornecidas, em combinação com radioterapia para inibir o crescimento celular anormal ou tratar o distúrbio hiperproliferativo no mamífero. As técnicas para administrar radioterapia são conhecidas na técnica e essas técnicas podem ser usadas na terapia de combinação aqui descrita. A administração do composto da descrição nesta terapia de combinação pode ser determinada como aqui descrito.

[0261]A radioterapia pode ser administrada através de um de vários métodos, ou uma combinação de métodos, incluindo, sem limitação, terapia de feixe externo, radioterapia interna, radiação de implante, radiocirurgia estereotáxica, radioterapia sistêmica, radioterapia e braquiterapia intersticial permanente ou temporária. O termo “braquiterapia”, como aqui utilizado, refere-se à radioterapia entregue por um material radioativo espacialmente confinado inserido no corpo em ou próximo a um tumor ou outro sítio de doença proliferativa de tecido. O termo é destinado, sem limitação, a incluir a exposição a isótopos radioativos (por exemplo, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re- 186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 e isótopos radioativos de Lu). As fontes de radiação adequadas para uso como um condicionador celular da presente descrição incluem sólidos e líquidos. A título de exemplo não limitante, a fonte de radiação pode ser um radionuclídeo, tal como I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 como uma fonte sólida, I- 125 como uma fonte sólida, ou outros radionuclídeos que emitem fótons, partículas beta, radiação gama ou outros raios terapêuticos. O material radioativo também pode ser um fluido feito de qualquer solução de radionuclídeo(s), por exemplo, uma solução de I-125 ou I-131, ou um fluido radioativo pode ser produzido usando uma pasta de um fluido adequado contendo pequenas partículas de radionuclídeos sólidos, tal como Au-198, Y-90. Além disso, o(s) radionuclídeo(s) podem ser incorporados em um gel ou microesferas radioativas.

[0262]Sem estar limitado por qualquer teoria, os compostos da presente descrição podem tornar as células anormais mais sensíveis ao tratamento com radiação para fins de matar e / ou inibir o crescimento de tais células. Consequentemente, esta descrição se refere ainda a um método para sensibilizar células anormais em um mamífero para tratamento com radiação que compreende administrar ao mamífero uma quantidade de um composto da presente descrição ou sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, quantidade essa que é eficaz em sensibilizar células anormais ao tratamento com radiação. A quantidade do composto, sal ou solvato neste método pode ser determinada de acordo com os meios para determinar as quantidades eficazes de tais compostos aqui descritos.

[0263]Os compostos ou composições farmacêuticas da descrição podem ser usados em combinação com uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas a partir de agentes antiangiogênese, inibidores de transdução de sinal, agentes antiproliferativos, inibidores de glicólise ou inibidores de autofagia.

[0264]Os agentes antiangiogênese, tais como inibidores de MMP-2 (matriz- metaloproteinase 2), inibidores de MMP-9 (matriz-metaloproteinase 9) e inibidores de COX-11 (ciclo-oxigenase 11), podem ser usados em conjunto com um composto da descrição e composições farmacêuticas aqui descritas. Os agentes antiangiogênese incluem, por exemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib e bevacizumab. Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib e rofecoxib. Exemplos de inibidores de metaloproteinase de matriz úteis são descritos em WO 96/33172 (publicado em 24 de outubro de 1996), WO 96/27583 (publicado em 7 de março de 1996), Pedido de Patente Europeia No. 97304971.1 (depositado em 8 de julho de 1997), Pedido de Patente Europeia No. 99308617.2 (depositado em 29 de outubro de 1999), WO 98/07697 (publicado em 26 de fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicado em 29 de janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicado em 13 de agosto de 1999), WO 98/34915

(publicado em 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado em 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado em 16 de julho de 1998), Publicação de Patente Europeia 606.046 (publicada em 13 de julho de 1994), Publicação de Patente Europeia 931.788 (publicada em 28 de julho de 1999), WO 90/05719 (publicado em 31 de maio de 1990), WO 99/52910 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/52889 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/29667 (publicado em 17 de junho de 1999), Pedido de Patente Internacional PCT No. PCT/IB98/01113 (depositado em 21 de julho de 1998), Pedido de Patente Europeia No. 99302232.1 (depositado em 25 de março de 1999), Pedido de Patente da Grã-Bretanha No.

9912961.1 (depositado em 3 de junho de 1999), Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 60/148.464 (depositado em 12 de agosto de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.863.949 (concedida em 26 de janeiro de 1999), Patente dos Estados Unidos

5.861.510 (concedida em 19 de janeiro de 1999) e Publicação de Patente Europeia

780.386 (publicada em 25 de junho de 1997), todas as quais são incorporadas aqui em sua totalidade por referência. Os inibidores de MMP-2 e MMP-9 preferenciais são aqueles que têm pouca ou nenhuma atividade de inibição de MMP-1. Mais preferenciais, são aqueles que inibem seletivamente MMP-2 e / ou AMP-9 em relação às outras metaloproteinases de matriz (isto é, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP- 6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-II, MMP-12 e MMP-13). Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis na descrição são AG-3340, RO 32-3555 e RS 13-0830.

[0265]Os inibidores de autofagia incluem, mas não estão limitados a cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina (Plaquenil™), bafilomicina A1, 5-amino- 4-imidazol carboxamida ribosídeo (AICAR), ácido ocadaico, toxinas de algas supressoras de autofagia que inibem as proteínas fosfatases tipo 2A ou tipo 1, análogos de cAMP, e fármacos que elevam os níveis de cAMP, tais como adenosina, LY204002, N6-mercaptopurina ribosídeo, e vinblastina. Além disso, antissenso ou siRNA que inibe a expressão de proteínas, incluindo, mas não limitados a ATG5 (que estão implicados na autofagia), também podem ser usados.

[0266]As modalidades também se referem a um método e a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença cardiovascular em um mamífero que compreende uma quantidade de um composto da invenção, ou um sal, éster, pró- fármaco, solvato, tautômero, hidrato ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um derivado marcado isotopicamente do mesmo, e uma quantidade de um ou mais agentes terapêuticos usados para o tratamento de doenças cardiovasculares.

[0267]Agentes exemplificativos para uso em aplicações de doenças cardiovasculares são agentes antitrombóticos, por exemplo, prostaciclina e salicilatos, agentes trombolíticos, por exemplo, estreptoquinase, uroquinase, ativador do plasminogênio tecidual (TPA) e complexo ativador de plasminogênio-estreptoquinase anisoilado (APSAC), agentes antiplaquetários, por exemplo, ácido acetil-salicílico (ASA) e clopidrogel, agentes vasodilatadores, por exemplo, nitratos, fármacos bloqueadoras de canais de cálcio, agentes antiproliferativos, por exemplo, colchicina e agentes alquilantes, agentes intercalantes, fatores moduladores de crescimento tais como interleucinas, fator de crescimento de transformação beta e congêneres do fator de crescimento derivado de plaquetas, anticorpos monoclonais dirigidos contra fatores de crescimento, agentes anti-inflamatórios, tanto esteroidais quanto não esteroidais, e outros agentes que podem modular o tônus do vaso, função, arteriosclerose e a resposta de cura à lesão no vaso ou órgão pós-intervenção. Os antibióticos também podem ser incluídos em combinações ou revestimentos compreendidos pela invenção. Além disso, um revestimento pode ser usado para afetar a entrega terapêutica focalmente dentro da parede do vaso. Por incorporação do agente ativo em um polímero expansível, o agente ativo será liberado após a expansão do polímero.

[0268]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento são formulados ou administrados em conjunto com barreiras de tecido líquidas ou sólidas, também conhecidas como lubrificantes. Exemplos de barreiras de tecido incluem, mas não estão limitados a polissacarídeos, poliglicanos, seprafilm, interceed e ácido hialurônico.

[0269]Em algumas modalidades, os medicamentos que são administrados em conjunto com os compostos descritos neste documento incluem quaisquer fármacos adequados entregues de forma útil por inalação, por exemplo, analgésicos, por exemplo, codeína, di-hidromorfina, ergotamina, fentanil ou morfina; preparações anginais, por exemplo, diltiazem; antialérgicos, por exemplo, cromoglicato, cetotifeno ou nedocromil; anti-infecciosos, por exemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas ou pentamidina; anti-histamínicos, por exemplo, metapirileno; anti-inflamatórios, por exemplo, beclometasona, flunisolida, budesonida, tipredano, triancinolona acetonida ou fluticasona; antitussígenos, por exemplo, noscapina; broncodilatadores, por exemplo, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina ou (-)-4-amino-dicloro--[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]-amino]metil] benzenometanol; diuréticos, por exemplo, amilorida; anticolinérgicos, por exemplo, ipratrópio, atropina ou oxitrópio; hormônios, por exemplo, cortisona, hidrocortisona ou prednisolona; xantinas, por exemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina ou teofilina; e proteínas e peptídeos terapêuticos, por exemplo, insulina ou glucagon. Estará claro para um versado na técnica que, quando apropriado, os medicamentos são usados na forma de sais (por exemplo, como sais de metais alcalinos ou sais de amina ou como sais de adição de ácido) ou como ésteres (por exemplo, alquil ésteres inferiores) ou como solvatos (por exemplo, hidratos) para otimizar a atividade e / ou a estabilidade do medicamento.

[0270]Outros agentes terapêuticos exemplificativos úteis para uma terapia de combinação incluem, mas não estão limitados a agentes como descrito acima, radioterapia, antagonistas hormonais, hormônios e seus fatores de liberação, fármacos para tireoide e antitireoidianos, estrogênios e progestinas, andrógenos, hormônio adrenocorticotrópico; esteroides adrenocorticais e seus análogos sintéticos; inibidores da síntese e das ações dos hormônios adrenocorticais, insulina, agentes hipoglicêmicos orais, e a farmacologia do pâncreas endócrino, agentes que afetam a calcificação e a renovação óssea: cálcio, fosfato, hormônio da paratireoide, vitamina D, calcitonina, vitaminas tais como vitaminas solúveis em água , complexo de vitamina B, ácido ascórbico, vitaminas solúveis em gordura, vitaminas A, K e E, fatores de crescimento, citocinas, quimiocinas, agonistas e antagonistas do receptor muscarínico; agentes anticolinesterásicos; agentes que atuam na junção neuromuscular e / ou gânglios autonômicos; catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos, e agonistas ou antagonistas do receptor adrenérgico; e agonistas e antagonistas do receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina).

[0271]Os agentes terapêuticos também podem incluir agentes para dor e inflamação, tal como histamina e antagonistas de histamina, bradicinina e antagonistas de bradicinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina), substâncias lipídicas que são geradas por biotransformação dos produtos da hidrólise seletiva de fosfolipídeos de membrana, eicosanoides, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, aspirina, agentes anti-inflamatórios não esteroides, agentes analgésicos antipiréticos, agentes que inibem a síntese de prostaglandinas e tromboxanos, inibidores seletivos da ciclo- oxigenase induzível, inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 induzível, autacoides, hormônios parácrinos, gastrina, citocinas que medeiam as interações envolvidas nas respostas imunes humorais e celulares, autacoides derivados de lipídios, eicosanoides, agonistas β-adrenérgicos, ipratrópio, glicocorticoides, metilxantinas, bloqueadores dos canais de sódio, agonistas do receptor de opioides, bloqueadores dos canais de cálcio, estabilizadores de membrana e inibidores de leucotrieno.

[0272]Agentes terapêuticos adicionais aqui considerados incluem diuréticos, vasopressina, agentes que afetam a conservação renal de água, renina, angiotensina, agentes úteis no tratamento de isquemia miocárdica, agentes anti-hipertensivos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas do receptor β- adrenérgico, agentes para o tratamento da hipercolesterolemia, e agentes para o tratamento da dislipidemia.

[0273]Outros agentes terapêuticos considerados incluem fármacos usados para controle da acidez gástrica, agentes para o tratamento de úlceras pépticas, agentes para o tratamento da doença do refluxo gastroesofágico, agentes procinéticos, antieméticos, agentes usados na síndrome do intestino irritável, agentes usados para diarreia, agentes usados para constipação, agentes usados para doenças inflamatórias do intestino, agentes usados para doenças biliares, agentes usados para doenças pancreáticas, agentes terapêuticos usados para tratar infecções por protozoários, fármacos usados para tratar malária, amebíase, giardíase, tricomoníase, tripanossomíase e / ou leishmaniose e / ou fármacos usados na quimioterapia de helmintíase. Outros agentes terapêuticos incluem agentes antimicrobianos, sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol quinolonas, e agentes para infecções do trato urinário, penicilinas, cefalosporinas e outros, antibióticos β- lactâmicos, um agente que compreende um aminoglicosídeo, inibidores da síntese de proteínas, fármacos usados na quimioterapia da tuberculose, doença do complexo mycobacterium avium, e lepra, agentes antifúngicos, agentes antivirais, incluindo agentes não retrovirais e agentes antirretrovirais.

[0274]Exemplos de anticorpos terapêuticos que podem ser combinados com um composto da descrição incluem, mas não estão limitados a anticorpos antirreceptor tirosina quinase (cetuximab, panitumumab, trastuzumab), anticorpos anti-CD20 (rituximab, tositumomab) e outros anticorpos tais como alemtuzumab,

bevacizumab e gemtuzumab.

[0275]Além disso, os agentes terapêuticos usados para imunomodulação, tais como imunomoduladores, agentes imunossupressores, tolerogênios e imunoestimulantes são considerados pelos métodos aqui descritos. Além disso, agentes terapêuticos que atuam no sangue e nos órgãos formadores de sangue, agentes hematopoiéticos, fatores de crescimento, minerais e vitaminas, anticoagulantes, trombolíticos e fármacos antiplaquetários.

[0276]Para o tratamento de carcinoma renal, pode-se combinar um composto da presente descrição com sorafenib e / ou avastina. Para o tratamento de um distúrbio endometrial, pode-se combinar um composto da presente descrição com doxorrubicina, taxotere (taxol) e / ou cisplatina (carboplatina). Para o tratamento de câncer de ovário, pode-se combinar um composto da presente descrição com cisplatina (carboplatina), taxotere, doxorrubicina, topotecano e / ou tamoxifeno. Para o tratamento de câncer de mama, pode-se combinar um composto da presente descrição com taxotere (taxol), gencitabina (capecitabina), tamoxifeno, letrozol, tarceva, lapatinib, PD0325901, avastina, herceptina, OSI-906 e / ou OSI-930. Para o tratamento de câncer de pulmão, pode-se combinar um composto da presente descrição com taxotere (taxol), gencitabina, cisplatina, pemetrexed, Tarceva, PD0325901 e / ou avastina.

[0277]Em outras modalidades, os agentes úteis em métodos para terapia de combinação com um ou mais compostos de estrutura (I) incluem, mas não estão limitados a: Erlotinib, Afatinib, Iressa, GDC0941, MLN1117, BYL719 (Alpelisib), BKM120 (Buparlisib), CYT387, GLPG0634, Baricitinib, Lestaurtinib, momelotinib, Pacritinib, Ruxolitinib, TG101348, Crizotinib, tivantinib, AMG337, cabozantinib, foretinib, onartuzumab, NVP-AEW541, Dasatinib, Ponatinib, saracatinib, bosutinib, trametinib, selumetinib, cobimetinib, PD0325901, RO5126766, Axitinib, Bevacizumab, Bostutinib, Cetuximab, Crizotinib, Fostamatinib, Gefitinib, Imatinib, Lapatinib,

Lenvatinib, Ibrutinib, Nilotinib, Panitumumab, Pazopanib, Pegaptanib, Ranibizumab, Ruxolitinib, Sorafenib, Sunitinib, SU6656, Trastuzumab, Tofacitinib, Vandetanib, Vemurafenib, Irinotecano, Taxol, Docetaxel, Rapamicina ou MLN0128.

[0278]Outros agentes terapêuticos que podem ser combinados com um composto da descrição são encontrados em Goodman e Gilman’s “The Pharmacological Basis of Therapeutics” Décima Edição editada por Hardman, Limbird e Gilman ou o Physician’s Desk Reference, ambos os quais são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

[0279]Os compostos aqui descritos podem ser usados em combinação com os agentes aqui descritos ou outros agentes adequados, dependendo da condição a ser tratada. Portanto, em algumas modalidades, um ou mais compostos da descrição serão coadministrados com outros agentes, conforme descrito acima. Quando usados em terapia de combinação, os compostos descritos neste documento são administrados com o segundo agente simultânea ou separadamente. Esta administração em combinação pode incluir a administração simultânea dos dois agentes na mesma forma de dosagem, administração simultânea em formas de dosagem separadas, e administração separada. Ou seja, um composto aqui descrito e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser formulados juntos na mesma forma de dosagem e administrados simultaneamente. Alternativamente, um composto da descrição e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser administrados simultaneamente, em que ambos os agentes estão presentes em formulações separadas. Em outra alternativa, um composto da presente descrição pode ser administrado imediatamente seguido por qualquer um dos agentes descritos acima, ou vice-versa. Em algumas modalidades do protocolo de administração separado, um composto da descrição e qualquer um dos agentes descritos acima são administrados com alguns minutos de intervalo, ou algumas horas de intervalo, ou alguns dias de intervalo.

[0280]Os exemplos e preparações fornecidos abaixo ilustram e exemplificam ainda mais os compostos da presente descrição e métodos de preparação de tais compostos. Deve ser entendido que o escopo da presente descrição não é limitado de forma alguma pelo escopo dos seguintes exemplos e preparações. Nos exemplos a seguir, e ao longo da especificação e reivindicações, as moléculas com um único estereocentro, a menos que indicado de outra forma, existem como uma mistura racêmica. Essas moléculas com dois ou mais estereocentros, a menos que indicado de outra forma, existem como uma mistura racêmica de diastereômeros. Os enantiômeros / diastereômeros únicos podem ser obtidos por métodos conhecidos dos versados na técnica.

EXEMPLOS

[0281]Os exemplos a seguir são fornecidos para fins exemplificativos. Os métodos para a preparação de compostos de estrutura (I) são conhecidos na técnica ou podem ser derivados por um versado na técnica. EXEMPLO 1 Ensaio Bioquímico dos Compostos

[0282]Os compostos de teste foram preparados como soluções estoque 10 mM em DMSO (Fisher cat. # BP-231-100). KRAS G12C 1-169, proteína marcada com his, carregada com GDP, é diluída para 2 µM ou 0,5 μM em tampão (Hepes 20 mM, NaCl 150 mM, MgCl2 1 mM). Os compostos foram testados quanto à atividade da seguinte forma:

[0283]Os compostos foram diluídos para 50 × a concentração de teste final em DMSO em placas de armazenamento de 96 poços. As soluções estoque do composto submetidas a vórtice antes do uso e observadas cuidadosamente quanto a qualquer sinal de precipitação. As diluições foram as seguintes: • Para a concentração final de composto de 32 μM, os compostos foram diluídos para 1600 μM (3 μL de estoque de composto 10 mM + 15,75 μL de DMSO e bem misturados por pipetagem. • Para a concentração final de composto de 8 μM, os compostos foram diluídos para 400 μM (2 μL de estoque de composto 10 mM + 48 μL de DMSO) e bem misturados por pipetagem.

[0284]49 μL da solução estoque de proteína foram adicionados a cada poço de uma placa de PCR de 96 poços (Fisher cat # 1423027). 1 µl dos compostos diluídos 50 × foi adicionado aos poços apropriados na placa de PCR usando um pipetador de 12 canais. As reações foram misturadas cuidadosa e completamente pipetando para cima / para baixo com um pipetador multicanal de 200 μL. A placa foi bem selada com selo de placa de alumínio, e a proteína e o composto foram deixados reagir por um período de tempo desejado. 5 μL de ácido fórmico 2% (Fisher cat # A117) em H2O desionizada foram então adicionados a cada poço seguido por misturação com uma pipeta para resfriar rapidamente a reação. A placa foi então novamente selada com selo de alumínio e armazenada congelada em gelo seco até ser analisada como descrito abaixo.

[0285]Os ensaios descritos acima foram analisados por espectrometria de massas de acordo com um dos dois procedimentos a seguir: Ensaio RapidFire / TOF:

[0286]O instrumento MS foi configurado para polaridade positiva, resolução de 2 GHz e modo de baixa massa (1700) e permitiu o equilíbrio por 30 minutos. O instrumento foi então calibrado, alternado para o modo de aquisição e o método apropriado carregado.

[0287]Após outro tempo de equilíbrio de 30 minutos, um lote em branco (ou seja, tampão) foi corrido para garantir que o equipamento está operando corretamente. As amostras foram descongeladas a 37° C por 10 minutos, brevemente centrifugadas, e transferidas para a bancada. Os poços A1 e H12 foram enriquecidos com 1 µL de peptídeo padrão interno 500 µM, e as placas centrifugadas a 2.000 × g por 5 minutos. O método foi então executado e as massas de cada poço individual registradas.

[0288]As massas (para as quais os dados de integração são desejados) para cada poço foram coladas no mapa de placas e exportadas a partir da análise. As massas para os padrões internos também foram exportadas. Os dados a 50 ppm foram extraídos para o estado de carga +19, e a identidade do poço A1 foi atribuída usando o pico de padrão interno e integrado. Os dados de pico foram exportados como uma lista TOF e as etapas acima foram repetidas individualmente, para os estados de carga +20, +21, +22, +23, +24 e +25. Ensaio Q-Exactive:

[0289]As massas e as intensidades de pico das espécies de proteína KRAS G12C foram medidas usando um sistema Dionex RSLCnano (Thermo Scientific) conectado a um espectrômetro de massas Q Exactive Plus (Thermo Scientific).

[0290]20 µL da amostra foram carregados em um Aeris™ 3,6 µm WIDEPORE C4 200 Å, coluna LC 50 × 2,1 mm mantida a 40° C a uma taxa de fluxo de 600 µL / min com 80% de Solvente A (ácido fórmico 0,1% em H2O) e 20% de Solvente B (0,1% de ácido fórmico em acetonitrilo). As condições de cromatografia líquida foram 20% de solvente B por 1 minuto, 20% a 60% de solvente B por 1,5 minutos, 60% a 90% de solvente por 0,5 minutos, 90% de solvente B por 0,2 minutos, 90% a 20% de solvente B por 0,2 minuto, e então equilibrado por 1,6 minutos antes da seguinte injeção de amostra. A taxa de fluxo foi mantida a 600 µL / min ao longo da análise da amostra.

[0291]O espectrômetro de massas foi operado no modo de perfil com uma resolução de 17.500, 5 micro-varreduras, usando tempo de injeção máximo de 50 ms e um alvo AGC de 1 × 106, e uma faixa de massa completa de 800 a 1850 m / z foi registrada. O modo de proteína intacta foi aplicado para transferência de íons ideal e sensibilidade máxima. O método de ionização foi a ionização por eletropulverização, que utilizou uma tensão de pulverização de 4 kV, fluxo de gás de bainha ajustado para

50 AU, fluxo de gás auxiliar ajustado para 10 AU e fluxo de gás de varredura ajustado para 1 AU. A temperatura de transferência de íons capilares foi de 320° C e o nível de RF da lente S está definido para tensão 50. O software Protein Deconvolution (Thermo Scientific) foi usado para deconvolução quantitativa dos envelopes de carga de cada espécie de proteína em amostras para determinar a massa e a intensidade de cada espécie de origem (proteína modificada ou não modificada). As porcentagens de modificação foram calculadas com base nas intensidades dos picos deconvoluídos. Outras análises in vitro são as seguintes: Inibição do Crescimento Celular:

[0292]A capacidade dos compostos em questão de inibir o crescimento celular mediado por RAS é avaliada e demonstrada como segue. As células que expressam um RAS de ocorrência natural ou mutante são plaqueadas em placas de 96 poços de fundo transparente e branco a uma densidade de 5.000 células por poço. As células podem se ligar por cerca de 2 horas após o plaqueamento antes de um composto descrito neste documento ser adicionado. Após certas horas (por exemplo, 24 horas, 48 horas ou 72 horas de crescimento celular), a proliferação celular é determinada medindo o teor de ATP total usando o reagente Cell Titer Glo (Promega) de acordo com as instruções do fabricante. A EC50 de proliferação é determinada analisando respostas de dose de composto de 8 pontos em intervalos de meio log diminuindo a partir de 100 µM. Inibição da transdução de sinalização mediada por RAS:

[0293]A capacidade dos compostos aqui descritos de inibir a sinalização mediada por RAS é avaliada e demonstrada como segue. As células que expressam RAS de ocorrência natural ou mutante (como G12C, G12V ou G12A) são tratadas com ou sem (células de controle) um composto em questão. A inibição da sinalização de RAS por um ou mais compostos em questão é demonstrada por uma diminuição no nível de estado estacionário de MEK fosforilado, ERK fosforilado, RSK fosforilado e / ou ligação de Raf em células tratadas com um ou mais dos compostos em questão em comparação com as células de controle.

[0294]Os compostos representativos na Tabela 1 foram testados de acordo com os métodos acima e verificou-se que se ligam covalentemente a KRAS G12C. Os dados representativos são fornecidos na Tabela 2. Tabela 2. Atividade de modificação de compostos representativos * % de % de % de % de % de No. No. No. No. No. Ligação Ligação Ligação Ligação Ligação I-1 +++ I-2 + I-3 + I-4 + I-5 ++ I-6 + I-7 +++ I-8 + I-9 + I-10 + I-11 + I-12 + I-13 + I-14 +++ I-15 + I-16 +++ I-17 + I-18 + I-19 +++ I-20 +++ I-21 +++ I-22 + I-23 + I-24 +++ I-25 ++ I-26‡ +++ I-27‡ ++ I-28‡ +++ I-29‡ +++ I-30‡ ++ I-31‡ +++ I-32‡ +++ I-33‡ +++ I-34‡ + I-35‡ ++ I-36 + I-37‡ + I-38‡ +++ I-39‡ +++ I-40‡ +++ I-41 +++ I-42 - I-43‡ +++ I-44‡ +++ I-45‡ + I-46 + I-47 + I-48 + I-49 + I-50‡ + I-51 + I-52 + I-53 + I-54 +++ I-55 - I-56 + I-57 + I-58 + I-59 + I-60‡ + I-61 + I-62 + I-63 + I-64 + I-65 + I-66 + I-67 + I-68 - I-69 + I-70 ++ I-71‡ +++ I-72‡ +++ I-73 + I-74 + I-75 + I-76‡ ++ I-77 - I-78 + I-79 + I-80‡ + I-81 + I-82 + I-83 + I-84 + I-85 + I-86 - I-87 - I-88 - I-89 - I-90 - I-91 - I-92 - I-93 - I-94 + I-95 + I-96 + I-97 + I-98‡ ++ I-99 ++ I-100 + I-101 + I-102 + I-103 ++ I-104 + I-105 + I-106 + I-107 + I-108 + I-109 + I-110‡ + I-111 + I-112 + I-113‡ + I-114 + I-115 + I-116 + I-117 ++ I-118 + I-119 + I-120 + I-121 + I-122 ++ I-123 + I-124 + I-125 ++ I-126‡ + I-127 ++ I-128 + I-129‡ ++ I-130 + I-131 + I-132 + I-133 + I-134‡ ++ I-135 + I-136‡ + I-137 + I-138 ++ I-139 + I-140 + I-141 + * Os compostos foram testados a 32 µM, a menos que indicado de outra forma - indica que o composto não foi testado + indica atividade de ligação maior do que 0% e até 50% ++ indica atividade de ligação de 50 a 75% +++ indica atividade de ligação maior do que 75% ‡ testado a uma concentração de 8 µM EXEMPLO 2 Síntese do Composto I-7

[0295]2,6-dicloro-4-morfolinobenzonitrilo

[0296]A uma solução de 4-bromo-2,6-diclorobenzonitrilo (251 mg, 1 mmol) em NMP (15 mL) foram adicionados DIEA (645 mg, 5 mmol) e morfolino (87 mg, 1 mmol). A mistura resultante foi agitada a 110° C durante a noite. A mistura reacional foi particionada entre etil acetato e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel (20% EA / PE) para fornecer o produto desejado (110 mg, 43%). ESI-MS m / z: 257,3 [M + H]+.

[0297]ter-butil 6-(3-cloro-2-ciano-5-morfolinofenil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano- 2-carboxilato

[0298]A uma solução de 2,6-dicloro-4-morfolinobenzonitrilo (514 mg, 2 mmol) em tolueno (25 mL) foram adicionados ter-butil 2,6-diazaspiro[3.4]octano-2- carboxilato (424 mg, 2 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (288 mg, 3 mmol), BINAP (80 mg) e Pd2(dba)3 (80 mg) sob argônio. A mistura resultante foi agitada a 110° C durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel (50% EA / PE) para fornecer o produto desejado (430 mg, 50%). ESI-MS m / z: 433,2 [M + H]+.

[0299]ter-butil 6-(2-ciano-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-5-morfolinofenil)-2,6-

diazaspiro [3.4]octano-2-carboxilato

[0300]A uma solução de ter-butil 6-(3-cloro-2-ciano-5-morfolinofenil)-2,6- diazaspiro [3.4]octano-2-carboxilato (50 mg, 0,115 mmol) e ácido (5-metil-1H-indazol- 4-il) borônico (40 mg, 0,23 mmol) em tolueno (15 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (10 mg), Na2CO3 (61 mg, 0,58 mmol) e S-fos (10 mg) sob argônio. A mistura resultante foi agitada a 110° C durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel (5% MeOH / DCM) para fornecer o produto desejado (50 mg, 82%). ESI-MS m / z: 529,3 [M + H]+.

[0301]2-(2-acriloil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-6-(5-metil-1H-indazol-4-il)-4- morfolinobenzonitrilo

[0302]A uma solução de ter-butil 6-(2-ciano-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-5- morfolinofenil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato (50 mg, 0,095 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido. O resíduo foi particionado entre Et3N / DCM 10% e NaHCO3 aquoso. À camada orgânica foi adicionado cloreto de acriloíla (27 mg, 0,3 mmol) a 0° C, e a mistura resultante foi agitada durante 10 min. A mistura foi particionada entre água e diclorometano. A camada orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (5 mL) e resfriado a 0° C, LiOH (21 mg, 0,5 mmol) e H2O (5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0° C durante 20 min. A mistura foi particionada entre água e etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por placa de TLC prep. para fornecer o produto desejado (13 mg, 28,4%). ESI-MS m / z: 483,3 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,04 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 6,4 - 6,2 (m, 2H), 6,15 - 6,05 (m, 2H), 5,68 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1H), 4,4 - 4,2 (m, 1H), 4,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,0 - 3,9 (m, 2H), 3,8 - 3,75 (m, 2H), 3,75 - 3,6,5 (m, 4H), 3,65 - 3,6 (m, 2H), 3,4 - 3,2 (m, 4H), 2,3 - 2,1 (m, 5H).

EXEMPLO 3 Síntese do Composto I-14 Dioxano/H2O 2,6-dicloro-4-metoxibenzaldeído

[0303]A uma solução de 2,6-dicloro-4-hidroxibenzaldeído (18 g, 95,23 mmol) em DMF (150 mL) foram adicionados K2CO3 (39,49 g, 285,69 mmol) e iodometano (14,87 g, 104,76 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi particionada entre etil acetato e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel (20% EA / PE) para fornecer o produto desejado (18 g, 100%). ESI-MS m / z: 203,9 [M + H]+. 2,6-dicloro-4-metoxibenzonitrilo

[0304]A uma solução de 2,6-dicloro-4-metoxibenzaldeído (10 g, 49,26 mmol) em H2O (100 mL) foram adicionados PhI(OAc)2 (23,8 g, 73,8 mmol), NH4OAc (5,67 g, 73,8 mmol), tridecil sulfato de sódio (2,84 g, 9,85 mmol). A mistura resultante foi agitada a 70° C durante 3 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, Na2S2O3 (18,33 g, 73,89 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi particionada entre etil acetato e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel para fornecer o produto desejado (10 g, 55%). ESI-MS m / z: 200,9 [M + H]+. ter-butil 6-(3-cloro-2-ciano-5-metoxifenil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano-2- carboxilato

[0305]A uma solução de 2,6-dicloro-4-metoxibenzonitrilo (100 mg, 0,5 mmol) e ter-butil 2,6-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato (136 mg, 0,64 mmol) em NMP (50 mL) foi adicionado DIEA (193,5 mg). A mistura resultante foi agitada a 50° C durante 1 h. A mistura reacional foi particionada entre etil acetato e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel (25% PE / EA) para fornecer o produto desejado (100 mg, 100%). ESI-MS m / z: 377,1 [M + H]+.

[0306]ter-butil 6-(2-ciano-5-metoxi-3-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol-4-il) fenil)-2,6-diazaspiro [3.4] octano-2-carboxilato

[0307]A uma solução de ter-butil 6-(3-cloro-2-ciano-5-metoxifenil)-2,6- diazaspiro [3.4]octano-2-carboxilato (100 mg, 0,28 mmol) em dioxano / H2O (20 / 6 mL) sob argônio foram adicionados 5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (177,8 mg, 0,52 mmol), Pd(PPh3)4 (36,65 mg, 0,03 mmol) e Na2CO3 (82,68 mg, 0,78 mmol). A mistura resultante foi agitada a 120° C durante a noite. A mistura reacional foi particionada entre etil acetato e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel para proporcionar o produto desejado (90 mg, 90%). ESI-MS m / z: 557,3 [M + H]+.

[0308]4-metoxi-2-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6-(2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il) benzonitrilo

[0309]A uma solução de ter-butil 6-(2-ciano-5-metoxi-3-(5-metil-1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-1H-indazol-4-il) fenil)-2,6-diazaspiro [3.4] octano-2-carboxilato (90 mg, 0,16 mmol) em MeOH foi adicionado HCl. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 h. A mistura reacional foi particionada entre etil acetato e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto desejado (50 mg, 55%). ESI-MS m / z: 373,1 [M + H]+.

[0310]2-(2-acriloil-2,6-diazaspiro [3.4] octan-6-il)-4-metoxi-6-(5-metil-1H- indazol-4-il) benzonitrilo

[0311]A uma solução de 4-metoxi-2-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6-(2,6-diazaspiro [3.4] octan-6-il) benzonitrilo (50 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada trietilamina (2 mL). Em seguida, foi adicionado cloreto de acriloíla (12 mg). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. O solvente foi removido. O resíduo foi particionado entre diclorometano e NaHCO3 aquoso. A camada orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por placa de TLC prep. para fornecer o produto desejado (18 mg, 36%). ESI-MS m / z: 427,2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,08 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,50 - 7,48 (m, 1H), 7,31 - 7,29 (m, 1H), 6,36 - 6,29 (m, 3H), 6,14 - 6,09 (m, 1H), 5,70 - 5,67 (m, 1H), 3,99 - 3,97 (m, 1H), 3,92 - 3,90 (m, 1H), 3,83 (m, 3H), 3,80 - 3,75 ( m, 2H), 3,66 - 3,63 (m, 2H), 2,23 - 2,19 (m, 5H), 1,24 (m, 2H). EXEMPLO 4 Síntese do Composto I-2

4-(3-bromo-2-metoxifenil)-5-metil-1H-indazol

[0312]Para uma solução agitada de 1, 3-dibromo-2-metoxibenzeno (527 mg, 2 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e H2O (2 mL), ácido (5-metil-1H-indazol-4-il)borônico (350 mg, 2 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (23 mg, 0,02 mmol) e Na2CO3 (636 mg, 6 mmol) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada e recarregada com argônio (vários ciclos) e, em seguida, foi agitada a 100° C durante a noite. A mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e particionada entre água e etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia à média pressão em sílica gel (20% EA / PE) para se fornecer o produto desejado (450 mg, 71% de rendimento).

[0313]ter-butil 6-(2-metoxi-3-(5-metil-1H-indazol-4-il) fenil)-2,6-diazaspiro[3.4] octano-2-carboxilato

[0314]A uma solução agitada de 4-(3-bromo-2-metoxifenil)-5-metil-1H-indazol (450 mg, 1,42 mmol) em tolueno (10 mL), ter-butil 2,6-diazaspiro [3.4] octano-2- carboxilato (451 mg, 2,1 mol), Pd2(dba)3 (130 mg, 0,14 mmol) e BINAP (87 mg, 0,14 mmol) e ter-butóxido de sódio (336 mg, 3,5 mmol) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada e preenchida com nitrogênio (vários ciclos) e depois agitada a 100° C durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia à média pressão em sílica gel (20% EA / PE) para fornecer o produto desejado (330 mg, 51,8% de rendimento). ESI-MS m / z: 449 [M + H]+. 4-(2-metoxi-3-(2,6-diazaspiro [3.4] octan-6-il) fenil)-5-metil-1H-indazol

[0315]A uma solução agitada de ter-butil 6-(2-metoxi-3-(5-metil-1H-indazol-4- il) fenil) -2,6-diazaspiro [3.4] octano-2-carboxilato (330 mg, 0,73 mmol) em DCM (4 mL) a 0o C foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 45 min. A mistura foi concentrada em vácuo para remover o solvente e então vertida em H2O gelada lentamente. A mistura foi extraída com etil acetato, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para se fornecer o produto em bruto (250 mg, 98% de rendimento). ESI-MS m / z: 349 [M + H]+. 1-(6-(2-metoxi-3-(5-metil-1H-indazol-4-il) fenil)-2,6-diazaspiro [3.4] octan-2-il) prop-2-en-1-ona

[0316]O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na última etapa do Exemplo 2. ESI-MS m / z: 403 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 12,96 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,272 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,79 (d , 1H), 6,62 ~ 6,60 (m, 1H), 6,37 ~ 6,29 (m, 1H), 6,13 ~ 6,09 (m, 1H), 5,69 ~ 5,65 (m, 1H), 4,27 ~ 4,16 (m, 2H), 4,04 ~ 3,88 (m, 2H), 3,58 ~ 3,48 (m, 2H), 3,44 ~ 3,33 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,18 ~ 2,13 (m, 2H). EXEMPLO 5 Síntese do Composto I-25 H2O/Dioxano 2-bromo-6-fluoro-3-metilbenzaldeído

[0317]A um frasco de 3 pescoços de 250 mL foram adicionados 2-bromo-4- fluoro-1-metilbenzeno (5 g, 26,4 mmol) e THF (50 mL), a mistura foi purgada com nitrogênio 3 vezes e resfriada a -78° C, LDA (26,4 mL, 52,8 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78° C durante 1 h e, em seguida, DMF (5,78 g, 79,2 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a -78° C durante 1 h e depois foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi resfriada rapidamente com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o produto desejado (4,5 g, 78%). ESI-MS m / z: 217,04 [M + H]+. 2-bromo-6-fluoro-3-metilbenzonitrilo

[0318]A uma solução de 2-bromo-6-fluoro-3-metilbenzaldeído (4,5 g, 20,7 mmol) em H2O (50 mL) foram adicionados PhI(OAc)2 (10 g, 31 mmol), NH4OAc (7,9 g, 10,4 mmol) e Me(CH2)11SO3Na (1,19 g, 4,1 mmol). A mistura foi agitada a 70° C durante 2 h e depois foi deixada resfriar rapidamente até a temperatura ambiente. Na2S2O3.5H2O (7,7 g, 31 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi extraída com etil acetato e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel (PE) para fornecer o produto desejado (3 g, 68%). ESI-MS m / z: 214,4 [M + H]+.

[0319]ter-butil 6-(3-bromo-2-ciano-4-metilfenil)-2,6-diazaspiro [3.4] octano-2- carboxilato

[0320]A uma solução de 2-bromo-6-fluoro-3-metilbenzonitrilo (500 mg, 2,3 4 mmol) e ter-butil 2,6-diazaspiro [3,4] octano-2-carboxilato (522 mg, 2,5 mmol) em NMP (15 mL) foi adicionado DIEA (0,8 mL, 4,7 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 100° C durante 1 h. A mistura foi extraída com etil acetato. A camada orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel (PE / EA = 5:1) para fornecer o produto desejado (300 mg, 31,4%). ESI-MS m / z: 406,23 [M + H]+.

[0321]ter-butil 6-(2-ciano-4-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il) fenil)-2,6- diazaspiro [3.4] octano-2-carboxilato

[0322]A uma solução de ter-butil 6-(3-bromo-2-ciano-4-metilfenil)-2,6- diazaspiro [3.4] octano-2-carboxilato (150 mg, 0,37 mmol) em dioxano (20 mL) e H2O (5 mL) foram adicionados (5-metil-1H-indazol-4-il) ácido borônico (130 mg, 0,74 mmol), Na2CO3 (118 mg, 1,11 mmol) e Pd(PPh3)4 (43 mg, 0,037 mmol). A mistura foi agitada a 100° C sob nitrogênio durante a noite. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel (PE: EA = 4:1) para fornecer o produto desejado (30 mg, 17%). ESI-MS m / z: 457,58 [M + H]+.

[0323]3-metil-2-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6-(2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il) benzonitrilo

[0324]A uma solução de ter-butil 6-(2-ciano-4-metil-3-(5-metil-1H-indazol-4-il) fenil)-2,6-diazaspiro [3.4] octano-2-carboxilato ( 30 mg, 0,066 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado TFA (5 mL), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o produto em bruto (40 mg). ESI-MS m / z: 357,46 [M + H]+.

[0325]6-(2-acriloil-2,6-diazaspiro [3.4] octan-6-il)-3-metil-2-(5-metil-1H- indazol-4-il) benzonitrilo

[0326]A uma solução de 3-metil-2-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6-(2,6-diazaspiro [3.4] octan-6-il) benzonitrilo (40 mg) em THF (20 mL) foi adicionado NaOH 2N (5 mL) seguido por cloreto de acriloíla (5,9 mg, 0,066 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. A mistura foi particionada entre água e etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por placa de TLC prep. para fornecer o produto desejado (10 mg, 21,7%). ESI-MS m / z: 411,51 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,09 (s, 1H), 7,51 - 7,4 (m, 3H), 7,35 - 7,33 (d, 1H), 6,84 - 6,82 (d, 1H), 6,35 - 6,82 ( m, 1H), 6,14 - 6,09 (dd, 1H), 5,69 - 5,66 (dd, 1H), 4,26 - 4,16 (m, 2H), 3,94 - 3,91 (m, 2H), 3,70 - 3,69 (m, 2H), 3,60 - 3,57 (m, 2H), 2,20 - 2,18 (m, 2H), 2,09

- 2,09 (d, 3H), 1,749 (s, 3H). EXEMPLO 6 Síntese do Composto I-50

N Cl HO Cl O Cl O Cl TIPSOTF/ DCM 1. DMF/BuLi/THF Ph3P/THF

N 2,6-dimethylpyridine 2. 1N HCl DIAD 2,6-dimetilpiridina Cl O Cl OH Cl OH Cl O

TIPS Boc

N HO N Cl N Cl Pd2(dba)3/BINAP N NH2-OH-HCl SOCl 2 N Cl O Cl O K2CO3/MeOH DCM DCM // reflux refluxo t-BuoNa/PhMe

N N reflux/3.0h refluxo / 3,0 h Cl O

N O

H Boc N N

N

O TFA:DCM=5:1 Cl pd2(dba)3/s-phos/Na2CO3 N N N N

N N dioxane:H2O=20:4 dioxano:H2O=20:4 2N NaOH/THF à noite / refluxo overnight/reflux

O O O N N N HN N HN N

HN N (3,5-diclorofenoxi)triisopropilsilano

[0327]A uma solução de 3,5-diclorofenol (10 g, 6,13 mmol) em DCM (150 mL) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (19,67 g, 18,39 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0° C sob argônio durante 15 min. Em seguida, TIPSOTF foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0° C durante 2 h. A mistura foi lavada com NH4Cl (aq) e salmoura e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel (100% PE) para se fornecer o produto desejado (18,0 g, 92%). ESI-MS m / z: 320,3 [M + H]+. 2,6-dicloro-4-hidroxibenzaldeído

[0328]A uma solução agitada de (3,5-diclorofenoxi)triisopropilsilano (10 g, 31,35 mmol) em THF (100 mL). A mistura foi arrefecida a -78° C sob argônio. Foi adicionado n-BuLi (24 mL, 1,6 M) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -78° C durante 1 h. Em seguida, DMF (3,44 g, 47,02 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -78° C durante 3 min e depois foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Foi adicionado HCl 1 N (150 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. NH4Cl (aq, 50 mL) foi adicionado e extraído com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. Foi adicionado diclorometano e o sólido foi coletado por filtração para fornecer o produto desejado (4,67 g, 78%). ESI-MS m / z: 192 [M + H]+. 2,6-dicloro-4-(piridin-2-ilmetoxi) benzaldeído

[0329]A uma solução de 2,6-dicloro-4-hidroxibenzaldeído (2,1 g, 11,05 mmol) em THF (50 mL) foram adicionados Ph3P (4,34g, 16,57 mmol) e piridin-2-ilmetanol (1,44 g, 13,26 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0° C sob argônio durante 1 h. Em seguida, DIAD (3,34 g, 16,57 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada sob argônio de 0° C em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi extraída com etil acetato e lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel (30% PE / EA) para fornecer o produto desejado (2,9 g, 89%). ESI-MS m / z: 282 [M + H]+. (E)-2,6-dicloro-4-(piridin-2-ilmetoxi) benzaldeído oxima

[0330]A uma solução agitada de 2,6-dicloro-4-(piridin-2-ilmetoxi) benzaldeído (3,7g 13,12 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado K2CO3 (5,43 g, 39,36 mmol). A mistura foi agitada sob argônio em refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada para remover o MeOH. A mistura foi extraída com etil acetato, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel (30% PE / EA) para fornecer o produto desejado (3,7 g, 95%). ESI-MS m / z: 297 [M + H]+.

2,6-dicloro-4-(piridin-2-ilmetoxi) benzonitrilo

[0331]A uma solução agitada de (E)-2,6-dicloro-4-(piridin-2-ilmetoxi) benzaldeído oxima (3,7 g, 12,46 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicionado SOCl2 (4 mL, 37,91 mmol) e a mistura foi agitada sob argônio em refluxo durante 2,5 h. A mistura foi vertida em água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel (50% PE / EA) para fornecer o produto desejado (3,1 g, 90%). ESI-MS m / z: 279 [M + H]+.

[0332]ter-butil 7-(3-cloro-2-ciano-5-(piridin-2-ilmetoxi) fenil)-2,7- diazaspiro[3.5] nonano-2-carboxilato

[0333]A uma solução de 2,6-dicloro-4-(piridin-2-ilmetoxi) benzonitrilo (300 mg, 1,07 mmol) em tolueno (30 mL) foram adicionados ter-butil 2,7-diazaspiro [3.5] nonano-2- carboxilato (194 mg, 0,86 mmol), t-BuONa (310 mg, 3,22 mmol), BINAP (67 mg, 0,12 mmol) e Pd2(dba)3 (98 mg, 0,12 mmol). A mistura resultante foi agitada sob argônio a 110° C durante 3 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel (75% EA / PE) para fornecer o produto desejado (160 mg, 32%). ESI-MS m / z: 469,2 [M + H]+.

[0334]ter-butil 7-(2-ciano-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-5-(piridin-2-ilmetoxi) fenil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonano-2-carboxilato

[0335]A uma solução de ter-butil 7-(3-cloro-2-ciano-5-(piridin-2-ilmetoxi) fenil)- 2,7-diazaspiro [3.5] nonano-2-carboxilato (160 mg, 0,34 mmol) e ácido (5-metil-1H- indazol-4-il) borônico (240 mg, 1,36 mmol) em dioxano (20 mL) e H2O (5 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (32 mg, 0,04 mmol), Na2CO3 (180 mg, 1,7 mmol) e S-phos (14 mg, 0,04 mmol). A mistura resultante foi agitada sob argônio a 110° C durante a noite. A mistura foi extraída com etil acetato, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel (5% MeOH / DCM) para fornecer o produto desejado

(173 mg, 90%). ESI-MS m / z: 565,3 [M + H]+.

[0336]2-(5-metil-1H-indazol-4-il)-4-(piridin-2-ilmetoxi)-6-(2,7-diazaspiro [3.5] nonan-7-il) benzonitrilo

[0337]A uma solução de ter-butil 7-(2-ciano-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-5- (piridin-2-ilmetoxi) fenil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonano-2-carboxilato (94 mg, 0,17 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionado TFA (4 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o produto desejado (55 mg, 71%). ESI-MS m / z: 465,3 [M + H]+.

[0338]2-(2-acriloil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-7-il)-6-(5-metil-1H-indazol-4-il)- 4- (piridin-2-ilmetoxi) benzonitrilo

[0339]O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na última etapa do Exemplo 5. ESI-MS m / z: 518,2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,1 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 6,83 (s , 1H), 6,68 (s, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,1 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,15 (d, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,0 (s, 3H). EXEMPLO 7 Síntese do Composto I-84

Na2CO3, Pd2(dba)3 Tolueno, H2O Tolueno 1,3-dicloro-5-fluoro-2-metoxibenzeno

[0340]A uma solução de 2,6-dicloro-4-fluorofenol (2 g, 11 mmol) em DMF foram adicionados K2CO3 (3 g, 22 mmol) e MeI (2,3 g, 16,6 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 30 min. A mistura foi particionada entre etil acetato e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto (1 g, 47,6%). ESI-MS m / z: 195 [M + H]+. 2,4-dicloro-6-fluoro-3-metoxibenzaldeído

[0341]A uma solução de 1,3-dicloro-5-fluoro-2-metoxibenzeno (1 g, 5,1 mmol) em THF (20 mL) a -78° C sob nitrogênio, LDA (5,1 mL, 10,2 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada a -78° C durante 1 h. DMF (1,1 g, 15,8 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78° C durante 1 h, e então foi permitido que aquecesse até a temperatura ambiente. A reação foi resfriada rapidamente com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o produto desejado (713 mg, 62%). ESI-MS m / z: 195 [M + H]+. 2,4-dicloro-6-fluoro-3-metoxibenzonitrilo

[0342]A uma solução de 2,4-dicloro-6-fluoro-3-metoxibenzaldeído (713 mg, 20,7 mmol) em H2O (15 mL) foram adicionados PhI(OAc)2 (1,54 g, 3,32 mol), NH4OAc (1,23 g, 11,07 mmol) e Me(CH2)11SO3Na (184 mg, 0,44 mmol). A mistura foi agitada a 70° C durante 2 h e depois foi deixada resfriar rapidamente até a temperatura ambiente. Na2S2O3.5H2O (1,2 g, 3,32 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi particionada entre etil acetato e água. A camada orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o produto desejado (880 mg). ESI-MS m / z: 220,02 [M + H]+.

[0343]ter-butil 7-(3,5-dicloro-2-ciano-4-metoxifenil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonano-2-carboxilato

[0344]A uma solução de 2,4-dicloro-6-fluoro-3-metoxibenzonitrilo (880 mg, 4 mmol) e ter-butil 2,7-diazaspiro [3,5] nonano-2-carboxilato (1,35 g, 6 mmol) em NMP (20 mL) foi adicionado DIEA (1,5 g, 12 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100° C durante 1 h. A mistura foi particionada entre etil acetato e água. A camada orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE / EA = 5:1) para fornecer o produto desejado (300 mg, 17,6%). ESI-MS m / z: 426,34 [M + H]+.

[0345]ter-butil 7-(3-cloro-2-ciano-4-metoxi-5-morfolinofenil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonano-2-carboxilato

[0346]A uma solução de ter-butil 7-(3,5-dicloro-2-ciano-4-metoxifenil)-2,7- diazaspiro [3.5] nonano-2-carboxilato (150 mg, 0,71 mmol) em tolueno (16 mL) foram adicionados morfolina (49 mg, 0,56 mmol), BINAP (87 mg, 0,14 mmol), Pd2(dba)3 (64 mg, 0,071 mmol) e t-BuONa (171 mg, 1,76 mmol). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 100° C durante 3 h. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel (PE: EA = 4:1) para fornecer o produto desejado (156 mg, 46,4%). ESI-MS m / z: 477 [M + H]+.

[0347]ter-butil 7-(2-ciano-4-metoxi-3-(5-metil-1H-indazol-4-il)-5- morfolinofenil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonano-2-carboxilato

[0348]A uma solução de ter-butil 7-(3-cloro-2-ciano-4-metoxi-5-morfolinofenil)- 2,7-diazaspiro [3.5] nonano-2-carboxilato (20 mg, 0,04 mmol) em tolueno (8 mL) foram adicionados ácido (5-metil-1H-indazol-4-il) borônico (14,7 mg, 0,084 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 0,004 mmol), s-phos (2 mg, 0,004 mmol) e H2O (1 mL). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 100° C durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em sílica gel (PE: EA = 1:1) para fornecer o produto desejado (16 mg, 66,7%). ESI-MS m / z: 572,71 [M + H]+.

[0349]3-metoxi-2-(5-metil-1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(2,7-diazaspiro [3.5] nonan-7-il) benzonitrilo

[0350]A uma solução de ter-butil 7-(2-ciano-4-metoxi-3-(5-metil-1H-indazol-4- il)-5-morfolinofenil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonano-2-carboxilato (16 mg, 0,028 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TFA (5 mL), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada em vácuo para proporcionar o produto desejado (20 mg). ESI-MS m / z: 461,61 [M + H]+.

[0351]6-(2-acriloil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-7-il)-3-metoxi-2-(5-metil-1H- indazol-4-il)-4-morfolinobenzonitrilo

[0352]O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na última etapa do Exemplo 5. ESI-MS m / z: 515,66 [M + H]+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,52 - 7,51 (d, 2H), 7,38 - 7,36 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,41 - 6,34 (m, 1H), 6,27 - 6,23 (dd, 1H), 5,76 - 5,73 (dd, 1H), 4,072 (s, 2H), 3,85 - 3,84 (m, 6H), 3,36 - 3,34 (m, 5H), 3,27 - 3,23 (m, 2H), 3,16 - 3,15 ( m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,04 - 1,98 (m, 4H).

[0353]Todas as patentes U.S., publicações de pedidos de patentes U.S., pedidos de patentes U.S., patentes estrangeiras, pedidos de patentes estrangeiras e publicações não relacionadas a patentes citadas nesta especificação ou na Folha de Dados do Aplicativo anexada são incorporados neste documento por referência, em sua totalidade, na medida em que não inconsistente com a presente descrição.

[0354]O Pedido Provisório U.S. 62/750.009, depositado em 24 de outubro de 2018, é incorporado aqui por referência em sua totalidade.

[0355]A partir do exposto anteriormente, será apreciado que, embora modalidades específicas da descrição tenham sido descritas neste documento para fins de ilustração, várias modificações podem ser feitas sem abandonar o espírito e o escopo da invenção. Consequentemente, a descrição não é limitada, exceto pelas reivindicações em anexo.

Claims (65)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma isotópica, estereoisômero ou pró-fármaco do mesmo, em que: A1, A2, A3 e A4 são, em cada ocorrência, independentemente CR4aR4b, O ou NR5; G1 e G2 são cada um independentemente CH ou N, desde que G1 seja CH quando L1 for ˗O˗, ˗S˗ ou ˗NR5˗ ou quando um A1 ou A2 adjacente for -NR5˗ ou ˗O˗, e desde que G2 seja CH quando L2 for ˗NR5˗ ou quando um A3 ou A4 adjacente é ˗NR5˗ ou ˗O˗; L1 é uma ligação, ˗CR4aR4b-, ˗O˗, ˗S˗, ˗SO2˗ ou ˗NR5˗; L2 é uma ligação, C1-C6 alquileno ou ˗NR5˗; L3 é uma ligação, ˗CR4aR4b-, ˗O˗, ˗S˗, ˗SO2˗ ou ˗NR5˗; R1 é arila, cicloalquila, heterociclila ou heteroarila; R2 é H, ciano, hidroxila, halo, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 hidroxilalquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 haloalquila, aminilalquila, alquilaminila, aminilcarbonila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, arila ou heteroarila; R3a, R3b e R3c são, em cada ocorrência, independentemente H, halo, hidroxila, ciano, amino, alquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclenila, haloalquila, alquinila,

alquenila, alcóxi, haloalcóxi, aminilcarbonila, aminilcarbonilalcóxi, aminilsulfonila, alquilsulfonilaminila, alquilcarbonila, aminilalquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterociclilcarbonilalcóxi, alquilsulfonila, aminilalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, alquiltioéter, aminilalquiltioéter, cicloalquiltioéter, heterocicliltioéter, aminilalquila, aminilalquinila, aminilalquilaminila, aminilalcóxi, alquilcarbonilaminila, heterociclila, heterociclilaminila, heterociclilóxi, heterociclilalquila, heterociclilalquilaminila, heterociclilalcóxi, heterociclilcarbonilaminila, arila, arilalquila, arilalquilaminila, arilalcóxi, arilaminila, arilcarbonilaminila, heteroarila, heteroarilaminila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalquilaminila, heteroarilalcóxi ou heteroarilcarbonilaminila; R4a e R4b são, em cada ocorrência, independentemente H, ˗OH, ˗NH2, ˗CO2H, halo, ciano, C1-C6 alquila, cicloalquila, heterociclila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 hidroxilalquila, alcoxialquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 carboxialquila, aminilcarbonilalquila, arila, heteroarila, ou aminilcarbonila, ou R4a e R4b, quando ligados ao mesmo carbono, se unem para formar oxo ou um anel carbocíclico ou heterocíclico, ou R3a e R3b, quando ligados a diferentes carbonos, se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; R5 é, em cada ocorrência, independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 hidroxilalquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 haloalquila ou C3-C8 cicloalquilalquila; m1, m2, n1 e n2 são, em cada ocorrência, independentemente 1, 2 ou 3; e E é uma porção eletrofílica.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos uma ocorrência de G1 ou G2 é CH.

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que G1 e G2 são ambos N.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos uma ocorrência de A1, A2, A3 e A4 é CR4aR4b.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem uma das seguintes estruturas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) ou (Il): ; ; ; (Ia) (Ib) (Ic) ; ; ; (Id) (Ie) (If)

; ; ; (Ig) (Ih) (Ii) ; ou . (Ij) (Ik) (Il)

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que E é uma porção eletrofílica capaz de formar uma ligação covalente com um resíduo de cisteína de uma proteína alvo.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que E é uma porção eletrofílica capaz de formar uma ligação covalente com o resíduo de cisteína na posição 12 de uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem uma das seguintes estruturas (I’a), (I’b), (I’c), (I’d), (I’e), (I’f), (I’g), (I’h), (I’i), (I’j), (I’k) ou (I’l):

; ; ;

(I’a) (I’b) (I’c)

; ; ;

(I’d) (I’e) (I’f)

; ;

(I’g) (I’h)

; ; ou

(I’i) (I’j) (I’k)

, (I’l)

em que:

representa uma ligação dupla ou tripla; Q é ˗C(=O)˗, ˗C(=NR8′)˗, ˗NR8C(=O)˗, ˗S(=O)2˗ ou ˗NR8S(=O)2˗; R8 é H, C1-C6 alquila, hidroxilalquila, aminoalquila, alcoxialquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila, C3-C8 cicloalquila ou heterociclilalquila; R8’ é H, OH, CN ou C1-C6 alquila; quando é uma ligação dupla, então R9 e R10 são cada um independentemente H, halo, ciano, carboxila, C1-C6 alquila, alcoxicarbonila, aminilalquila, alquilaminilalquila, arila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou hidroxilalquila, ou R9 e R10 se unem para formar um anel carbocíclico, heterocíclico ou heteroarila; e quando é uma ligação tripla, então R9 está ausente e R10 é H, C1-C6 alquila, aminilalquila, alquilaminilalquila ou hidroxilalquila, em que cada ocorrência de alquila, hidroxilalquila, aminoalquila, alcoxialquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila, cicloalquila, heterociclilalquila, alcoxicarbonila, heteroarila, e anel carbocíclico, heterocíclico e heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, a menos que especificado de outra forma.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem uma das seguintes estruturas (I’a1), (I’b1), (I’c1), (Ii1), (I’e1), (I’f1), (I’g1), (I’h1), (I’i1), (I’j1), (I’k1) ou (I’l1):

; ; ;

(I’a1) (I’b1) (I’c1)

; ; ; (I’d1) (I’e1) (I’f1)

; ;

(I’g1) (I’h1)

; ; ou

(I’i1) (I’j1) (I’k1)

, (I’l1)

em que: representa uma ligação dupla ou tripla; Q é ˗C(=O)˗, ˗C(=NR8′)˗, ˗NR8C(=O)˗, ˗S(=O)2˗ ou ˗NR8S(=O)2˗; R8 é H, C1-C6 alquila, hidroxilalquila, aminoalquila, alcóxialquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila, C3-C8 cicloalquila ou heterociclilalquila; R8’ é H, OH, CN ou C1-C6 alquila; quando é uma ligação dupla, então R9 e R10 são cada um independentemente H, halo, ciano, carboxila, C1-C6 alquila, alcoxicarbonila, aminilalquila, alquilaminilalquila, arila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou hidroxilalquila, ou R9 e R10 se unem para formar um anel carbocíclico, heterocíclico ou heteroarila; e quando é uma ligação tripla, então R9 está ausente e R10 é H, C1-C6 alquila, aminilalquila, alquilaminilalquila ou hidroxilalquila, em que cada ocorrência de alquila, hidroxilalquila, aminoalquila, alcoxialquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila, cicloalquila, heterociclilalquila, alcoxicarbonila, heteroarila, e anel carbocíclico, heterocíclico e heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, a menos que especificado de outra forma.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é arila.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é fenila ou naftila.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é substituído por um ou mais substituintes.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é substituído por halo, amino, hidroxila, C1-C6 alquila, ciano, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, alquilaminila, cicloalquila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, fosfato, fosfoalcóxi, ácido borônico, éster de ácido borônico, OC(=O)R ou C1-C6 alquilcarbonilóxi, ou combinações dos mesmos, em que R é C1-C6 alquila.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é substituído por flúor, cloro, hidroxila, metila, isopropila, ciclopropila, trifluorometila ou metóxi, ou combinações dos mesmos.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 tem uma das seguintes estruturas: ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

F ; H2N O ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

; ; ; ; ; ; ou .

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 tem a seguinte estrutura: .

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é heteroarila.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou 17, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é indazolila, indolila, benzoimidazolila, benzotriazolila, pirrolopiridila ou quinolinila.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 ou 18, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é substituído por um ou mais substituintes.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é substituído por ciano, nitro, -NH2, -(C=O)NH2, hidroxila, alquilhidróxi, halo ou C1-C6 alquila, ou combinações dos mesmos.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 tem uma das seguintes estruturas: ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

N NH H2N ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ou .

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 tem uma das seguintes estruturas: ; ; ; ; ; ; ou .

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é heterociclila.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é substituído.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de hidroxila, hidroxilalquila, oxo e aminilcarbonila.

26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 tem uma das seguintes estruturas:

O H2N N ; ; ; ; ; ou

O H2N N .

27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H, ciano, hidroxila, halo, C1-C6 alquila, C1- C6 cianoalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxilalquila, C3-C8 cicloalquila, aminilalquila, alquilaminila ou aminilcarbonila.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 tem uma das seguintes estruturas: ; ; ; ; ; ; ; -CH2CH3; -CH2CF3; ; ;

OH ; ; ; ; ; ; ; ; ou .

30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é ciano.

31. Composto, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é flúor.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é metóxi.

33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, CARACTERIZADO pelo fato de que R3a é H.

34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, CARACTERIZADO pelo fato de que R3b é H.

35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, CARACTERIZADO pelo fato de que R3c é H.

36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, CARACTERIZADO pelo fato de que R3b ou R3c são, cada um, independentemente H, alquila, halo, heterociclila, alcóxi, heteroarilalcóxi, heterociclilalcóxi ou aminilalcóxi.

37. Composto, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que R3b é alcóxi, heterociclila, heteroarilalcóxi, heterociclilalcóxi ou aminilalcóxi.

38. Composto, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que R3c é alquila, halo, alcóxi ou aminilalcóxi.

39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 38, CARACTERIZADO pelo fato de que R3b ou R3c cada um, independentemente, tem uma das seguintes estruturas: ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

N N

N N

N N ; ; ; ; ou .

40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, CARACTERIZADO pelo fato de que R3b ou R3c tem uma das seguintes estruturas:

; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

O O

O

N N N ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

O F

N F; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ou .

41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um R4a não é H.

42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos dois R4a não são H.

43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-42, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um R4a é C1-C6 alquila.

44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que C1-C6 alquila é metila.

45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos uma ocorrência de R4a e R4b se unem para formar oxo.

46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 45, CARACTERIZADO pelo fato de que Q é ˗C(=O)˗.

47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 45, CARACTERIZADO pelo fato de que Q é ˗S(=O)2˗.

48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 45, CARACTERIZADO pelo fato de que Q é ˗NR8C(=O)˗.

49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 45, CARACTERIZADO pelo fato de que Q é ˗NR8S(=O)2˗.

50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, CARACTERIZADO pelo fato de que E tem uma das seguintes estruturas:

; ; ; ; ; ; ; , ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ou .

51. Composto, de acordo com a reivindicação 50, CARACTERIZADO pelo fato de que E é .

52. Composto, de acordo com a reivindicação 50, CARACTERIZADO pelo fato de que E é .

53. Composto, de acordo com a reivindicação 50, CARACTERIZADO pelo fato de que E é .

54. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, CARACTERIZADO pelo fato de que L2 é uma ligação.

55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54,

CARACTERIZADO pelo fato de que L3 é uma ligação.

56. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir de um composto na Tabela 1.

57. Atropisômero substancialmente purificado, CARACTERIZADO pelo fato de que está de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 56.

58. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

59. Método para tratar câncer, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 58 a um sujeito em necessidade de tratamento.

60. Método, de acordo com a reivindicação 59, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é mediado por uma mutação KRAS G12C, HRAS G12C ou NRAS G12C.

61. Método, de acordo com a reivindicação 59 ou 60, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é um câncer hematológico, câncer pancreático, polipose associada a MYH, câncer colorretal ou câncer de pulmão.

62. Método para inibir metástase tumoral, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 58 a um sujeito em necessidade de tratamento.

63. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 58, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso em um método para tratar câncer em um sujeito em necessidade de tratamento.

64. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 63, CARACTERIZADA pelo fato de que o câncer é mediado por uma mutação KRAS G12C, HRAS G12C ou NRAS G12C.

65. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 63 ou 64,

CARACTERIZADA pelo fato de que o câncer é um câncer hematológico, câncer pancreático, polipose associada a MYH, câncer colorretal ou câncer de pulmão.