NL8801622A - Bereiding van enantiomeren van dropropizine. - Google Patents

Description

BEREIDING VAN ENANTIOMEREN VAN DROPROPIZINE

De uitvinding heeft betrekking op de bereiding van enantio-meren van dropropizine. Dropropizine is de gebruiksnaam voor 3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-1,2-propaandiol. Kortheidshalve zal in deze beschrijving de gebruiksnaam "dropropizine" worden gebruikt.

Dropropizine wordt als antitussivum in de geneeskunde gebruikt.

De bereiding van de afzonderlijke enantiomeren van dropropizine is bekend uit EP-A-147.847. In die octrooipublicatie wordt ook vermeld dat het linksdraaiende enantiomeer ((-)-dropropizihe) een selectievere werking bezit en minder ongewenste bijwerkingen vertoont dan het rechtsdraaiende enantiomeer. Voor gebruik als antitussivum in de geneeskunde is het daarom gewenst het linksdraaiende enantiomeer, het (-)-dropropizine te gebruiken. Dat enantiomeer dient zo goed mogelijk vrij van het (+>-enantiomeer te zijn.

EP-A-147.847 beschrijft weliswaar bereidingen van de enantiomeren van dropropizine, maar de beschreven werkwijzen zijn omslachtig en economisch onaantrekkelijk. De winning van het gewenste enantiomeer uit racemisch dropropizine is oneconomisch. De helft van de grond- en hulpstoffen, energie e.d. wordt namelijk gebruikt voor de bereiding van het niet gewenste enantiomeer, dat van het gewenste enantiomeer moet worden gescheiden en dan wordt weggegooid. Bovendien treden bij de scheiding van enantiomeren altijd verliezen op, waardoor de toch al geringe opbrengst van het gewenste enantiomeer verder wordt verkleind. Het verdient daarom verre de voorkeur om voorzover mogelijk in hoofdzaak alleen het gewenste enantiomeer te bereiden. Een dergelijke op de afzonderlijke enantiomeren gerichte bereiding is weliswaar ook in EP-A-147.847 beschreven, maar alhoewel daaraan niet de hierboven genoemde bezwaren kleven, is die werkwijze omslachtig en daar door weinig economisch. Volgens die werkwijze wordt namelijk (-)-dropropizine bereid uit (+)-1,2-isopropylideen-sn-glycerol. Voor de bereiding van 1,2-isopropylideen-sn-glycerol zijn twee werkwijzen beschreven, die elk uit een aantal stappen bestaan. Het (+)-1,2-isopropylideen-sn-glycerol moet omgezet worden in het overeenkomstige tosylaat; dat tosylaat moet worden gedeketaliseerd en daarna moet het daarbij verkregen (-)-glyceroltosylaat met een tweevoudige hoeveelheid 1-fenylpiperazine worden gekoppeld tot (-)-dropropizine. Dat wil zeggen dat zowel de synthese van het (+)-1,2-propylideen-sn-glycerol als de synthese van dropropizine uit (+)-1,2-isopropylideen-sn-glyceroL veeltraps synthesen zijn. Een bezwaar is bovendien nog dat de koppeling van 1-fenylpiperazine met glyceroltosylaat met een tweevoudige hoeveelheid 1-fenylpiperazine in benzeen, wordt uitgevoerd. Benzeen is uit gezondheidsoverwegingen een ongewenst oplosmiddel. Het gebruik van een overmaat 1-fenylpiperazine is oneconomisch.

De werkwijzen volgens EP-A-147.847 zijn omslachtig en duur en er bestaat daarom behoefte aan een eenvoudigere en/of goedkopere werkwijze.

Een eenvoudige niet-stereospecifieke bereiding van dropropizine door koppeling van 1-fenylpiperazine met glycidol (1,2-epoxy-3-hydroxypropaan) is bekend uit BE-601.394. Reeds lang voor de indieningsdatum van BE-601.394 waren de enantiomeren van glycidol bekend, zoals blijkt uit de publicatie van John C. Sowden en Hermann O.L. Fischer in J.Am.Chem.Soc. (1942) 64, 1291 en de literatuurverwijzingen daarin. Die bekende bereidingen van de enantiomeren van glycidol zijn echter omslachtig. Toen eenmaal het belang van de afzonderlijke enantiomeren van dropropizine werd ingezien, werd voor de bereiding van (-), resp. (+)-dropropizine dan ook niet de koppeling van een glycidolenantiomeer met 1-fenylpiperazine toegepast, maar werd volgens EP-A-147.847 een andere weg gekozen.

Volgens een eerste aspect van de uitvinding werd gevonden, dat men enantiomeren van dropropizine op eenvoudige en economische wijze kan bereiden door 1-fenylpiperazine op op zichzelf bekende wijze te koppelen met glycidol dat een overmaat van één van de enantiomeren bevat en door vervolgens het zo verkregen dropropizine, dat een overmaat van één van de enantiomeren bevat uit een geschikt oplosmiddel te kristalliseren. Enantiomere overmaat wordt uitgedrukt als het verschil in de gewichtspercentages van de beide enantioméren. De gewichtspercentages worden betrokken op de gezamenlijke hoeveelheid van de enantiomeren. Volgens de uitvinding kan men zo gemakkelijk dropropizine van grote optische c.q. enantiomere zuiverheid bereiden.

Het was nu zeer verrassend dat uit dropropizine met een beperkte enantiomere overmaat door herkristallisatie uit een geschikt oplosmiddel dropropizine met sterk vergrote enantiomere overmaat kan worden verkregen. In afhankelijkheid van de oorspronkelijke enantiomere overmaat zijn in het algemeen één è twee herkristallisaties voldoende om een enantiomere overmaat van ongeveer 99 % of meer te verkrijgen.

De enantiomere overmaat van het glycidol dat men koppelt met het 1-fenylpiperazine kan binnen ruime grenzen uiteenlopen. Een enantiomere overmaat van ten minste 30 % is gewenst. Glycidol met een geringere enantiomere overmaat is wel toepasbaar, maar dat leidt er gemakkelijk toe dat er meer herkristallisaties van het dropropizine nodig zijn om een optisch zuiver dropropizine te verkrijgen en daarom geniet het geen voorkeur om glycidol met een enantiomere overmaat van minder dan 30 % te gebruiken. Naar boven toe is de enantiomere overmaat van het glycidol niet begrensd en het zal duidelijk zijn dat men optisch zuiver glycidol kan gebruiken om optisch zuiver dropropizine te bereiden. Zoals hiervoor reeds vermeld zijn de bekende bereidingen van optisch zuiver glycidol omslachtig. De bereiding van glycidol dat echter niet optisch zuiver is maar wel een enantiomere overmaat van één van de enantiomeren bevat welke enantiomere overmaat uiteen kan lopen van ongeveer 30 % tot 95 % of soms zelfs nog meer blijkt, zoals hierna uiteengezet zal worden, veel eenvoudiger uitvoerbaar dan de bekende bereiding van optisch zuiver glycidol. Een dergelijk glycidol met beperkte enantiomere overmaat blijkt men nu met voordeel te kunnen toepassen voor de synthese van dropropizine omdat het daarbij te verkrijgen dropropizine gemakkelijk door één of twee herkristallisaties omgezet kan worden in optisch zuiver of vrijwel zuiver dropropizine.

Het zal duidelijk zijn dat de werkwijze volgens de uitvinding bruikbaar is voor de bereiding van elk enantiomeer van dropropizine. Voor toepassing in de geneeskunde zal men uiteraard de bereiding op (-)-dropropizine richten, maar indien men dat om welke reden dan ook zou wensen kan men op dezelfde wijze de bereiding richten op het (+)-dropropizine.

Voor de bereiding van (-)-dropropizine moet (+)-glycidol met 1-fenylpiperazine worden gekoppeld en voor de bereiding van (+)-dropropizine moet (-)-glycidol worden gekoppeld.

Volgens een tweede aspect van de uitvinding werd gevonden dat men dropropizine dat een overmaat van één van de enantiomeren bevat kan bereiden door 1-fenylpiperazine op bekende wijze te koppelen met glycidol, dat een overmaat van één van de enantiomeren bevat, welk glycidol is verkregen door middel van een enantioselectieve enzymatische hydrolyse van een glycidylester.

De enantioselectieve enzymatische hydrolyse van o,a. glycidylesters is recentelijk beschreven door W.E. Ladner en G.M. Whitesides in J. Am. Chem. Soc. (1984) 106 7250. Blijkbaar verloopt de hydrolyse van de enantiomeren met verschillende snelheden. Bij een gedeeltelijke hydrolyse van de d,l-ester verkrijgt men glycidol met een overmaat van één van de enantiomeren en het overblijvende, niet géhydrolyseerde deel van de ester bevat een overmaat van de ester van het andere glycidolenantiomeer. Na scheiding van het door enantioselectieve enzymatische hydrolyse ontstane glycidol van de nog resterende ester kan men de ester op elke geschikte wijze, zowel enzymatisch als door basische of zure hydrolyse hydrolyseren of omesteren met lagere alcoholen. Het zal duidelijk zijn dat men daarhij glycidol met een Overmaat van het andere enantiomeer verkrijgt. Men kan zo racemisch glycidol via een ester en de enantioselectieve enzymatische hydrolyse daarvan scheiden in twee fracties waarvan de ene een overmaat van het (+)-enantiomeer en de andere een overmaat van het (-)-enantiomeer van glycidol bevat. Men kan uiteraard zowel het in eerste instantie gevormde glycidol als het in tweede instantie verkregen glycidol koppelen met 1-fenylpiperazine en kan door opwerken van het 20 verkregen dropropizine elk van de beide enantiomeren bereiden. Voor medische toepassingen als antitussivum is het (-)-dropropizine van belang. Volgens de uitvinding wordt C-)-dropropizine bereid door koppeling van 1-fenytpiperazine met glycidol dat een overmaat van het C+)-enantiomeer bevat. Bij de enantiospecifieke enzymatische hydrolyse bevat meestal het glycidol een overmaat van het (+)-enantiomeer én de overblijvende ester een overmaat van het C-J-enantiomeer, Het glycidol kan men van de ester scheiden en gebruiken voor de koppeling met 1-fenylpiperazine. Wanneer men een enzym gebruikt waarmee bij de hydrolyse glycidol met een overmaat van het (-)-enantiomeer wordt verkregen, dan zal het duidelijk zijn dat men voor de bereiding van (-)-dropropizine glycidol dient te gebruiken dat verkregen is door hydrolyse van de ester die resteert na de enantiospecifieke enzymatische hydrolyse. In dat laatste geval is het niet nodig om de resterende ester eerst te hydrolyseren. Men kan een dergelijke ester ook in een lagere alcohol bijvoorbeeld methanol laten reageren met 1-fenylpiperazine. Daarbij wordt simultaan de zuurrest afgesplitst en glycidol aan 1-fenyLpiperazine gekoppeld. Zelfs kan met 1-fenylpiperazine met glycidytester koppelen buiten aanwezigheid van een lagere alcohol waarbij daarna de estergroep op bekende wijze kan worden verwijderd.

Voor de enzymatische hydrolyse van een glycidylester gaat men uit van een ester van een alifatisch of aromatisch carbonzuur en bij voorkeur van een glycidylester van een alifatisch carbonzuur met 1-18 koolstofatomen. Met de meeste voorkeur gaat men uit van glycidyl-butyraat. Glycidylbutyraat kan gemakkelijk worden bereid, bijvoorbeeld uit glycidol en butyrylchloride.

Wanneer bij de beschrijving van de uitvinding hierna gerefereerd wordt aan de bereiding en de omzetting van glycidylbutyraat, dan geschiedt dit eenvoudigheidshalve en andere glycidytesters moeten dan mede omvat geacht worden.

Enzymatische hydrolyse van esters is algemeen bekend en vele en velerlei enzymen kunnen daarvoor worden gebruikt, met name hydrola-ses, bijvoorbeeld esterases zoals bijvoorbeeld varkenstever-esterase, pancreatine, lipases, bijvoorbeeld uit varkenspancreas-extract, cholineesterases, proteolytische enzymen e.d. Proteolytische enzymen zijn eiwitsplitsende enzymen, die bijvoorbeeld uit verschillende bacteriën van de soort Bacillus kunnen worden gewonnen. Ze worden op technische schaal geproduceerd, zijn in de handel verkrijgbaar en zijn in staat om esters te hydrolyseren. Lipases zijn vetsplitsende enzymen. Ze kunnen bacteriëel worden gekweekt, maar ook uit gist- en/of schimmelsoorten en uit dierlijke organen zoals varkenslevers, varkens-alvleesklieren e.d. worden verkregen. Ook lipases worden op technische schaal geproduceerd en zijn in de handel verkrijgbaar.

De enantiospecifieke enzymatische hydrolyse kan uitgevoerd worden met elk enzym dat enantiospecifieke hydrolyse bewerkstelligt.

In het algemeen zal men een enzym toepassen dat een goede combinatie van activiteit, selectiviteit en kosten oplevert. Lipase en in het bijzonder varkenspancreaslipase vormt een goede keus.

De reactieomstandigheden voor de hydrolyse zijn niet kritisch. Men voert de hydrolyse meestal uit in water, maar ook mengsels van water met daarmee mengbare organische oplosmiddelen kunnen worden gebruikt. Het enzym is in het algemeen op het water-organische vloêistof-grensvlak actief. De gLycidylester hoeft niet in water oplosbaar te zijn en daarom is meestal ook het gebruik van organische oplosmiddelen niet nodig. De pH wordt ingesteld op een waarde binnen het activiteitsgebied van het enzym. De hydrolyse wordt in het aLge-meen uitgevoerd bij omgevingstemperatuur, alhoewel verlaagde temperaturen van -1 On tot -20«C maar ook matig verhoogde temperaturen tot ongeveer 60hc kunnen worden toegepast.

Bij een volledige hydrolyse van het racemisch estermengsel verkrijgt men racemisch glycidol. De hydrolyse dient daarom onvolledig te worden uitgevoerd. Men voert de hydrolyse van de glycidylester zo uit, dat na vermenging met hét enzym en toevoeging van een buffer door middel van titratie met base de pH binnen het activiteitsgebied van het enzym constant wordt gehouden. Het baseverbruik is een maat voor het voortschrijden van de hydrolyse. Wanneer de gewenste hydroly-segraad is bereikt, wordt de hydrolyse gestopt en wordt de niet omgezette glycidylester met een geschikt niet met water mengbaar oplosmiddel geëxtraheerd.

De enantiomere overmaat In het door de hydroLyse gevormde glycidot neemt af met het voortschrijden van de conversie. Door kort te hydrolyseren en de conversie laag te houden kan men stérk enantiomeer verrijkt glycidol verkrijgen, maar dat gaat wel ten koste van de opbrengst. Langer durende hydrolyse en vergroting van de conversie levert een hogere opbrengst op maar het glycidol is dan minder enantiomeer verrijkt. Wanneer het om het andere glycidolenantiomeer gaat dan dient men de niet gehydrolyseerde ester te winnen die een overmaat van het enantiomeer b.evat dat in ondermaat in het gehydroLyseerde gty-cidol aanwezig is en uit deze overblijvende ester door hydrotyse glycidol te winnen. Bij de niet-gehydrolyseerde ester neemt de enantiomere overmaat toe met het voortschrijden van de hydrolyse, maar ook dat gaat weer ten koste van de opbrengst. De deskundiae is gemakkelijk in staat om de optimale uitvoeringsvorm te kiezen.

Uit het voorgaande zal duidelijk zijn geworden dat voor de koppeling met 1-fenylpiperazine tot dropropizine en de winning van optisch zuiver dropropizine daaruit de enantiomere overmaat van het glycidol niet erg kritisch is en binnen zeer ruime grenzen uiteen kan lopen. De onderhavige werkwijze is zowel uitvoerbaar met glycidol met een geringe enantiomere overmaat van niet meer dan 30 % en zelfs minder, alhoewel dat geen voorkeur verdient, als met glycidol met een grote enantiomere overmaat van 95 % of meer.

Meestal zal men het 1-fenylpiperazine koppelen met het bij de hydrolyse gevormde glycidol, omdat bij de meeste enantiospecifieke enzymatische hydrolyses dit glycidol een overmaat van het (+)-isomeer bevat en derhalve geschikt is voor de bereiding van (-)-dropropizine. Die koppeling voert men meestal in water uit. Men kan het dropropizine uit de waterige oplossing winnen door de oplossing af te koelen waarbij het dropropizine neerslaat, maar het is ook zeer geschikt om het dropropizine te extraheren met een niet met water mengbaar organisch oplosmiddel en het daaruit te winnen door afkoelen en/of indampen of door toevoegen van een vloeistof waarin het produkt slecht oplost. Vervolgens kan men het dropropizine enantiomeer zuiveren door herkristalliseren uit een geschikt oplosmiddel zoals bijvoorbeeld ace- ton, dichloormethaan, alcohot e.d., of een mengsel van oplosmiddelen.

Meestal zijn twee kristallisaties voldoende om de enantiomere overmaat tot boven 99 % op te voeren.

De uitvinding wordt verder verduidelijkt door het volgende voorbeeld, zonder daardoor te.worden beperkt.

Voorbeeld a) Bereiding glycidol met enantiomere overmaat.

In een kolf van 1 l werd 250 g racemisch glycidylbutyraat (1,74 mol) gemengd met 250 ml TRIS-HCl-buffer (TRIS = Tris(hydroxy-methyl) aminomethaan; 50 mM, pH = 7,8). Onder roeren werd 6 gram varkenspancreaslipase toegevoegd en men bleef roeren en neutraliseerde het boterzuur dat ontstond door automatische titratie met 10 M NaOH, waarbij de pH op 7,8 werd gehouden. Nadat 78 ml 10 M NaOH was toegevoegd (4 uur; 0,78 mol; 45 % conversie) werd het niet-omgezette (-)-glycidylbutyraat 2 maal geëxtraheerd met telkens 500 ml dichloor-methaan. De overmaat (+)-glycidol bevattende waterfase werd gebruikt voor de bereiding van (-)-dropropizine.

b) Koppeling met 1-fenylpiperazine.

Aan de waterfase werd onder roeren 120,5 g 1-fenylpiperazine (0,74 mol); 0,95 eq.) toegevoegd, waarbij een exotherme reactie optrad. Men roerde nog 2 h bij 50«C. Daarna werd tot omgevingstemperatuur afgekoeld en het (-)-dropropizine tweemaal met 500 ml dichloor-methaan uit de waterfase geëxtraheerd, De dichloormethaanoplossing werd drooggedampt, waarbij men 168 g onzuiver (-)-dropropizine verkreeg.

CcO20d = -18,2« Cc - 3, 1 n HCl).

Co320d = -15,3« (C = 3, CHCl3).

Het onzuivere (-)-dropropizine werd tweemaal uit aceton herkristalli-seerd. Men verkreeg 86 g (-)-dropropizine.

Xoü20d = -30,8n (c = 3, 1 n HCl);

Cc020d = -25,9« (c = 3, CHCI3); sm.p. 103,3-104,6«C.

Na een derde herkristallisatié uit aceton bleven deze fysische eigenschappen onveranderd.

Claims (8)

1» Werkwijze voor de bereiding van enantiomeren van dropropizine C3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-1,2-propaandioÜ, met het kenmerk, dat men 1—fenylpiperazine op op zichzelf bekende wijze koppelt met glycidol dat een overmaat van één van de ehantiomeren bevat en het als koppelingsprodukt verkregen dropropizine dat een overmaat van één van de enantiomeren bevat door herkristalLisatie zuivert.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men glycidol met een enantiomere overmaat van ten minste 30 % toepast.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men glycidol met een enantiomere overmaat van ten hoogste 95 % toepast.

4. Werkwijze volgens één der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat men glycidol toepast, dat is verkregen door middel van een enantio-selectieve enzymatische hydrolyse van een glycidylester.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat men glycidoL toepast, dat is verkregen door middel van een enantioselectieve enzymatische hydrolyse van een glycidylester met lipase.

6. Werkwijze volgens één der conclusies 4-5, met het kenmerk, dat de glycidylester glycidylbutyraat is.

7. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men (-)-dropropizine bereidt uit een overmaat (+)-enantiomeer bevattend glycidol.

8. Werkwijze zoals beschreven in de beschrijving en/of in het voorbeeld.