KR0140392B1 - 광학 활성 3-페닐글리시드산 에스테르의 제조방법 - Google Patents

광학 활성 3-페닐글리시드산 에스테르의 제조방법

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KR0140392B1
KR0140392B1 KR1019900014598A KR900014598A KR0140392B1 KR 0140392 B1 KR0140392 B1 KR 0140392B1 KR 1019900014598 A KR1019900014598 A KR 1019900014598A KR 900014598 A KR900014598 A KR 900014598A KR 0140392 B1 KR0140392 B1 KR 0140392B1
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다카오 모리
도시유키 후루타니
아키오 나카오
아츠히코 츠지무라
다케지 시바타니
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치바타 이치로
다나베 세이야쿠 가부시키 가이샤
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Abstract

광학적 활성 3-페닐글리시트산 에스테르의 제조방법
(2R, 3S)-3-페닐그릴드 산 에스테르 화합물을 입체 선택적으로 가수분해 할 수 있는 미생물의 배양 브로스, 세포 또는 처리된 세포를 페닐 그룹에 치환제를 또한 가질 수 있는 라세믹-3-페닐글리시드산 에스테르 화합물에 작용시켜 (2R, 3S)광학적 활성 이성체를 가수분해하고 반응혼합물로부터 (2R, 3S)대장체를 분리하고 수집함을 특징으로 하여, 광학적 활성 3-페닐글리시드산 에스테르 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다.

Description

광학 활성 3-페닐글리시드산 에스테르의 제조방법
제1도는 메틸(2S, 3R)-3-(4-메틸페닐)글리시데이트의 IR흡수 스펙트럼이고,
제2도는 동일한 화합물의 NMR스펙트럼이며,
제3도는 동일한 화합물의 질량 분석 스펙트럼이다.
본 발명은 (2S, 3R)-3-페닐글리시드산 에스테르의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
(2S, 3R)-3-페닐글리시드산 에스테르는 관상 혈관 확장 활성 또는 혈소판 응집 억제 활성을 갖는 1,5-벤조티아제핀 유도체의 합성 중간체[참조: 미합중국 특허 제4,590,188호] 및 다른 다양한 약제학적 화합물로서 중요한 화합물이다. 선행 기술에 있어서, 이러한 (2S, 3R)형 화합물을 제조하기 위한 방법으로서, 메틸 트랜스-3-(4-메톡시페닐)그릴시데이트의 라세믹 혼합물을 가수분해시켜 상응하는 카복실산을 생성시키고, 생성된 카복실산을 광학 활성 아민으로 광학 분할시킨 다음, 에스테르화하여 메틸 (2S, 3R)-3-(4-메톡시페닐)글리시데이트를 수득하는 방법이 알려져 있다[참조 : Chemical Abstract, 103, 71179w, 71180q (1985)].
그러나, 상기 방법은 많은 단계를 필요로 하며, 또한 광학 활성 메틸 3-(4-메톡시페닐)글리시데이트의 생성물을 저급 순도를 갖는 오일상 생성물로서만 수득할 수 있다는 결점을 갖는다.
본 발명자들은 이러한 결점을 해결하기 위해 집중적으로 연구하여, 결국 마이크로코커스(Micrococcus)속의 미생물이 특히 (2S, 3R)-3-페닐글리시드산 에스테르화합물을 입체선택적으로 가수분해할 수 있다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
더욱 특히, 본 발명에 따라,
(a) (2S, 3R)-3-페닐글리시드산 에스테르 화합물을 입체선택적으로 가수분해할 수 있는 미생물의 배양 브로스, 세표 또는 처리된 세포를 일반식(I)의 라세믹 3-페닐 글리시드산 에스테르 화합물에 작용시켜 (2S, 3R)광학 활성 이성체를 입체선택적으로 가수분해시키는 단계 및
(b)반응 혼합물로부터 (2S, 3R)-3-페닐글리시드산 에스테르 화합물을 분리하고 수집하는 단계를 포함하는 광학 활성 (2S, 3R)-3-페닐글리시드산 에스테르 화합물을 분리하고 수집하는 단계를 포함하는 광학 활성 (2S, 3R)-3-페닐글리시드산 에스테르 화합물의 제조방법이 제공된다.
Figure kpo00001
상기 식에서, 환 A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹이고, R은 에스테르 잔기이다.
본 발명의 방법은 환 A가 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 및 할로겐 원자중에서 선택된 치환체인 경우이든 아니든 간에 유사하게 수행될 수 있다. 이러한 치환체로서는, 예를 들어, 환의 4번 위치의 메틸 그룹, 메톡시 그룹 또는 염소 원자가 있다. 에스테르 잔기 R로서는 저급 알킬 그룹이 일반적으로 바람직하고, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 이소프로필 그룹 또는 t-부틸 그룹이 있다.
본 발명에 있어서, 출발물질인 라세믹 3-페닐글리시드 산 에스테르 화합물(I)로서 (2S, 3R)이성체와 (2S, 3R) 이성체를 동량으로 함유하는 화합물뿐 아니라, 이러한 광학 활성 이성체 둘다를 함유하는 어떠한 화합물도 사용할 수 있다.
본 발명에 사용할 수 있는 미생물로서는, (2S, 3R)-3-페닐글리시드산 에스테르 화합물(I)을 입체선택적으로 가수분해할 수 있는 미생물을 사용할 수 있다. 예를 들어, 이러한 능력을 갖춘 세균, 효모, 사상균 및 방선균류와 같은 미생물을 적합하게 사용할 수 있다. 더욱 특히, 마이크로코커스 (Micrococcus)속, 아크로모박터(Achromobacter)속, 아그로박테리움(Agrobacterium)속, 코리네박테리움(Corynebacterium)속, 엔테로박터(Enterobacter) 속, 플라보박테리움(Flavobacterium)속, 마이크로박테리움 (Microbacterium)속, 슈도모나스(Pseudomonas)속, 리조비움(Rhizobium) 사르키나(Sarcina)속, 바실러스(Bacillus)속, 브레비박테리움(Brevibacterium)속, 시트로박터(Citrobacter)속 및 크산토모나스(Xanthomonas)속에 속하는 세균, 칸디다 (Candida)속, 데바리오마이세스(Debaryomyces)속, 한세니아스포라(Hanseniaspora)속, 한세눌라(Hansenula)속, 피키아(Pichia)속, 로도스포리디움(Rhodosporidium)속, 스키조사카로마이세스(Schisosaccharomyces)속, 스포로볼로마이세스(Sporobolomyces)속, 토룰라(Torula)속, 클로엑케라(Kloeckera)속, 로도토룰라(Rhodotorula)속, 사카로마이콥시스(Saccharomycopsis)속, 토룰라스포라(Torulaspora)속 및 트리고놉시스(Trigonopsis)속에 속하는 효모, 압시디아(Absidia)속 및 아스퍼길러스(Aspergillus)속에 속하는 사상균, 및 스트렙토마이세스(Streptomyces)속에 속하는 방선균류가 포함될 수 있다. 이러한 미생물의 구체적 예로는, 예를 들어, 마이크로코커스 우레아에(Micrococcus ureae) IAM 1010 (FERM BP-2996), 아크로모박터 부타이리(Achromobacter butyri) OUT 8004, 아크로모박터 덴드리티쿰(Achromobacter dendriticum) OUT 8009, 아크로모박터 리퀴둠(Achromobacter liquidum) OUT 8012, 아그로박테리움 라디오박터(Agrobacterium radiobacter) IAM 1526 IFO 13259 코리네박테리움 무리셉티쿰(Corynebacterium murisepticum) ATCC 21374, 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae) NCTC 9394, 플라보박테리움 아르보레센스(Flavobacterium arbirescens) IAM 1100, 플라보박테리움 종 FERM P-6901, 마이크로박테리움 종 ATCC 21376, 슈도모나스 다쿤하에 (Pseudomonas dacunhae) IAM 1199, 슈도모나스 겔리디콜라(Pseudomonas gelidecola) OUT 8116, 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomosan fluorescens) IAM 1219 및 IAM 1236, 슈도모나스 타에트롤렌스(Pseudomonas taetrolens) IFO 3460, 슈도모나스 오발리스(Pseudomonas ovalis) IAM 1002 및 IAM 1177, 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida) IAM 1512 FERM P-3505, 리조비움 멜리로티(Rhizobium meliloti) IFO 13336, 사르키나 섭플라바(Sarcina subflava) AHU 1485, 바실러스 섭틸리스(Bacillus subtilis) OUT 8234, 브레비박테리움 헬볼룸(Brevibacterium helvolum) IAM 1637, 브레비박테리움 임페리알레(Brevibacterium imperiale) IAM 1654, 시트로박터 프로인디(Citrobacter freundii) ATCC 8090, 크산토모나스 캄페스트리스(Xanthomonas camestris) IAM 1671, 칸디다 보이디니(Candida boidinii) IFO 10240, 칸디다 귈리어몬디(Candida guilliermondii) IFO 0566, 칸디다 멜리니(Candida Melinii) IFO 0747, 칸디다 루고사(Candida rugosa) ATCC 10571 및 IFO 0591, 칸디다 서시필라(Candida succiphila) IFO 1911, 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis) IFO 1400, 칸디다 유틸리스(Candida utilis) IFO 0626 및 IFO 1086, 데바리오마이세스 한세니 변종 파브리(Debaryomyces hansenii var. fabryi) IFO 0015, 데바리오마이세스 네팔렌시스(Debaryomyces nepalensis) IFO 0039, 한세니아스포라 발바이엔시스(Hanseniaspora valbyensis) IFO 0115, 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha) IFO 1024, 한세눌라 사투르누스(Hansenula 사투르누스) HUT 7087, 피키아 파리노사(Pichia farinosa) IFO 0607,피키아 파스토리스(Pichia pastoris) IFO 0948, IFO 1013 및 IAM 12267, 피키아 위커하미(Pichia wicherhamii) IFO 1278, 로도스포리디움 토룰로이데스(Rhodosporidium toruloides) IFO 0559, 스키조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe) IFO 0358, 스포로볼로마이세스 그라실리스(Sporobolmyces gracillis) IFO 1033, 토룰라 퍼멘타티(Torula fermentati) HUT 7524, 토룰라 유틸리스(Torula utilis) HUT 7526, 클로에케라 코르티시스(Kloeckera corticis) IFO 0633, 로도토룰라 미누타(Rhodotorula minuta) OUT 6153, 로도토룰라 루브라(Rhodotorula rubra) OUT 6158, 토룰라스포라 델브루에키(Torulaspora delbrueckii) IFO 0422, 사카로마이콥시스 캅술라리스(Saccharomycopsis capsularis) IFO 0672, 칸디다 사이토아나(Candida saitoana) IFO 0768, 칸디다 글라브라타(Candida glabrata) IFO 0005, 트리고놉시스 바리아빌리스(Trigonopsis variabilis) IFO 0671, 압시디아 글라우카 변종 파라독사(Absidia glauca var. paradoxa) IFO 4007, 아스퍼길러스 플라부스(Aspergillus flavus) IFO 5839, 아스퍼길러스 오리자에(Aspergillus oryzae) IFO 5710, 스트렙토마이세스 그리세우스 아종 그리세우스(Streptomyces griseus subsp. griseus) IFO 3430 및 IFO 3355, 스트렙토 마이세스 라벤둘라에 아종 라벤둘라에(Streptomyces lavendulae subsp. lavendulae) IFO 3361, IFO 3145 및 IFO 3146이 포함될 수 있다. 이들은 야생 균주이거나 돌연변이 균주일 수 있으며, 또한 유전자 재조합 및 세포 융합과 같은 생물공학적 방법에 따라 상기 미생물로부터 유도된 균주일 수 있다.
미생물을 배양하기 위한 배지로서, 상기 미생물이 자랄 수 있는 모든 배지를 사용할 수 있다. 예를 들어, 탄소원으로서 글루코오즈, 슈크로오즈 및 몰라세와 같은 당류, 푸마르산 및 시트르산과 같은 유기산 또는 글리세롤과 같은 알콜을 0.4내지 15%로 함유하고 질소원으로서 황산 암모늄 및 염화암모늄 또는 우레아와 같은 무기 암모늄염, 또는 펩톤, 육류 추출물, 옥수수-담금액, 효모 추출물 및 카제인 가수분해물을 0.3 내지 2.0%로 함유하는 배지가 바람직하게 사용될 수 있다. 또한, 필요한 경우, 인산염, 마그네슘염, 칼륨염 및 갈슘염과 같은 무기염, 및 망간 및 아연과 같은 금속 이온들이 배지에 적당량으로 존재할 수도 있다. 합성 배지를 사용할 경우에는, 경우에 따라, 프롤린 및 히스티딘과 같은 아미노산, 또는 비오틴 또는 티아민을 가하는 것이 효과적이다. 또한, 경우에 따라, 효소활성을 향상시키기 위한 효소 유도 물질 또는거품 제거제로서 식물성 오일, 라세믹 3-페닐글리시드산 에스테르 화합물(I)및 계면활성제를 가할 수 있다. 이러한 배지들은 바람직하게는 pH5 내지 7로 조정하여 사용한다.
배양은 상기 배지 위에 미생물을 접종한 후, 예를 들어, 진탕 배양, 통기 교반 배양, 정치 배양 및 연속 배양 중의 어느 하나에 따른 통상의 방법으로 수행할 수 있다.
배양 조건은, 상기 미생물이 자라서 에스테라제를 생성할 수 있는 한 특별히 제한되지는 않지만, 배지의 종류, 배양 방법에 의해 적절히 선택할 수 있다. 일반적으로, 배양 초기에 pH를 5내지 7로 조정하고, 실온 또는 가열하에, 예를 들어, 20내지 40℃에서 배양을 수행하는 것이 바람직하다.
이러한 미생물 세포의 처리된 생성물로서는, 상기 미생물 세포의 동결 건조세포, 아세톤 건조 세포, 세포의 자가 분해 생성물, 세포 추출물, 분쇄된 세포, 초음파처리된 세포, 및 배양 상층액이 포함된다. 또한 본 발명의 미생물 세포나 처리된 세포는 사용 전에, 폴리아크릴아미드 방법, 황-함유 폴리사카라이드 겔방법(예: 카라지난 겔 방법), 알긴산 겔 방법 또는 한천 겔 방법과 같은 공지된 방법에 의해 고정시킬 수도 있다. 또한, 공지된 방법의 조합에 의해 미생물 세포의 추출물로부터 정제하여 수득한 효소를 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 입체선택적 가수분해 반응은 미생물의 배양 브로스, 상기 배양 브로스로부터 수집된 세포 또는 처리된 세포를 라세믹 3-페닐글리시드산 에스테르 화합물(I)과 접촉시켜 수행할 수 있다.
기질 농도는 일반적으로 0.1내지 80중량%, 특히 바람직하게는 20내지 80중량%일 수 있고, 반응은 실온 또는 가열하에, 바람직하게는 10내지 50℃에서, 특히 바람직하게는 20 내지 40℃에서 진행할 수 있다. 반응시키는 동안, 반응 혼합물의 pH를 4내지 9, 특히 5내지 7로 조정하는 것이 바람직하다. 반응 혼합물로서, 물 또는 물-메탄올 혼합물과 같은 수성 용매를 사용할 수 있지만, 기질의 안정화 견지에서, 반응을 물 또는 수성 용매와 유기 용매의 2-상 용매 시스템에서 수행할 수도 있다. 그러한 유기 용매로서는, 예를 들어, 톨루엔, 크실렌, 사염화 탄소, 디클로로메탄, 트리클로로에틸렌, 클로로벤젠, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 이소옥탄, 아세톤, 3급-부틸 메틸 에테르, 메틸 알콜, 에틸 알콜, 이소프로필 에테르, n-프로필 알콜, 이소프로필 알콜, n-부틸 알콜 및 t-부틸 알콜이 포함될 수 있으며 톨루엔, 메틸 이부틸 케톤, 에탄올 및 사염화탄소가 특히 바람직하다. 또한, 계면활성제의 존재하에서 상기 반응을 수행함으로써 반응 시간의 단축 및 (2S, 3R)-3-페닐글리시드산 에스테르 화합물(I)의 수율의 증가를 달성할 수 있다. 이러한 계면활성제로서는, 세틸피리디늄 브로마이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐 에테르를 사용할 수 있으며, 이의 첨가량은 바람직하게는 반응 혼합물을 기준으로 하여 약 0.0001 내지 0.1% 중량%이다.
가수 분해 반응 혼합물로부터 이렇게 수득된 (2S, 3R)-3-페닐글리시드산 에스테르 화합물(I)의 분리는 통상의 방법에 따라 쉽게 수행할 수 있다. 예를 들어, 가수분해 반응이 물-유기 용매 2-상 시스템에서 수행되는 경우, (2S, 3R)-3-페닐글리시드산 에스테르형 화합물(I)은 가수분해되어 수상층으로 이동하게 되는 반면, (2S, 3R) 광학 활성 이성체는 유기 용매에 잔류하게 되므로, 유기 용매층을 분리하고 그것을 감압하에서 농축시킴으로써 (2S, 3R)-3-페닐글리시드산 에스테르 화합물을 결정으로서 수집할 수 있다. 한편, 가수분해 반응이 수성 용매 속에서 수행되는 경우, 목적하는 생성물은 반응 후에 톨루엔과 같은 유기 용매로 추출하고, 추출물을 감압하에서 농축시킴으로써 수득할 수 있다.
상기와 같이, 본 발명의 방법은 라세믹 3-페닐 글리시드산 에스테르 화합물로부터 목적하는 (2S, 3R)-3-페닐글리시드산 에스테르 화합물을 고순도의 결정임에도 불구하고 단일단계로 수득할 수 있으므로, 산업적으로 유리한 제조방법이 될 수 있다.
이렇게 수득된 (2S, 3R)-3-페닐글리시드산 에스테르 화합물은 본 명세서에서 참조문헌으로 인용된 문헌[참조: 미합중국 특허 제4,567,175호 및 제4,590,188호]에 공지된 방법에 따라 (-)-시스-2-(4'-메틸페닐)-3-아세틸옥시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-메틸-2,3-디하이드로-1,5-베조티아제핀-4(5H)-온으로 전환될 수 있다.
[실시예 1]
글루코오즈 0.5%, 펩톤 1%, 육류 추출물 1%, 효모 추출물 1.25%, 염화 나트륨 0.5%, 폴리알킬렌글리콜 유도체 계열 계면활성제[상표명: 카랄린(Karalin), 사뇨가세이고교가부시키가이샤(Sanyo Kasei Kogyo K.K)제품] 0.3% 및 폴리옥시에틸렌 유도체 계열 계면활성제[상표명: 트윈 80 (Tween 80), 아틀라스 파우더 캄파니 (Atlas Powder Co., USA)제품]0.5%를 함유하는 배지(pH7) 100㎖를 500㎖용적의 진탕 플라스크에 충전ㅎ하고, 120℃에서 10분간 멸균시킨다. 마이크로코커스 우레아에 IAM 1010 (FERM BP-2996)의 백금 루우프를 배지에 접종하고, 30℃에서 24시간 동안 진탕 배양을 수행한다. 상기 배양 브로스(250㎖)를 한외여과막(분자량 분획: 10,000)에 의해 1/10로 농축하여 농축된 미생물 세포를 수득한다. 농축된 미생물 세포에 1M인산염 완충액 (pH 7) 25㎖, 및 라세믹 메틸-3-(4-메틸페닐)글리시데이트 10g을 함유하는 메탄올 50㎖를 가하고, 30℃에서 48시간 동안 입체선택적 가수분해 반응 후, 추출을 위해 톨루엔을 첨가하고, 톨루엔 층을 분리하고 감압하에 농축시켜 메틸 (2S, 3R)-3-(4-메틸페닐)글리시데이트 3.2g을 조결정으로서 수득한다. 3.2g의 조결정에 n-헥산을 가하고, 가열시켜 결정을 용해시킨 다음, 냉각시켜 재결정화하여 메틸 (2S, 3R)-3-(4-메틸페닐) 글리시데이트의 결정을 2.5g 수득한다.
융점: 50℃
Figure kpo00002
광학 순도 : 100%
IR-흡수 스펙트럼 : 제1도 참조.
NMR 스펙트럼 : 제2도 참조.
질량 분석 스펙트럼 : 제3도 참조.
상기 광학 활성 이성체의 정량은 키랄 셀 OB Φ4.6×250mm[다이셀가가쿠고교가부시키가이샤(Daicel Kagaku kogyo K.K)제품]를 사용하여 고성능 액체 그로마토그래피하여 수행한다.
[실시예 2]
실시예 1과 동일한 방법으로 수득한 250㎖의 배양 브로스로부터 원심분리에 의해 수집된 미생물 세포에 0.05M 인산염 완충액 (pH 7) 25㎖를 가하고, 혼합물을 초음파처리 및 원심 분리한다. 상층액에 황산 암모늄을 가하고, 수득된 침전물을 0.05M 인산염 완충액에 대해 투석하여 투석된 내부 용액 25㎖를 수득한다. 투석된 내부 용액에 0.5M인산염 완충액 (pH 7) 25㎖ 및 라세믹 메틸 3-(4-메틸페닐)글리시데이트 5g을 함유하는 톨루엔 용액 25㎖를 가하고, 입체선택적 가수분해 반응을 30℃에서 48시간 동안 수행하여, 메틸 (2S, 3R)-3-(4-메틸페닐)글리시데이트를 완전하게 분해한다. 톨루엔 층을 분리하고 감압하에 농축시켜 메틸 (2S, 3R)-3-(4-메틸페닐)글리시데이트를 1.5g수득한다. 이 생성물의 물리적 상수는 실시예 1에서 수득한 생성물에 대한 것과 동일하다.
[실시예 3]
글루코오즈 1%, 펩톤 0.5%, 효모 추출물 0.3%, 맥아 추출물 0.3%, 올리브유 1%, 인산일칼륨 0.1% 및 탄산칼슘 1.0%를 함유하는 배지(pH 6.0) 50㎖를 500㎖용적의 진탕 플라스크에 충전하고, 120℃에서 10분간 멸균한다. 하기 표 1에 명시되어 있는 효모 또는 사상균의 백금 루우프를 배지에 접종하고, 효모는 27℃에서 20시간 동안, 진탕 배양하고, 사상균은 68시간 동안 진탕 배양한다. 45㎖의 상기 배양 브로스에 60㎎의 라세믹 메틸 3-(4-메틸페닐)-글리시데이트를 함유하는 에탄올을 1.5㎖가하고, 또한 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드를 반응 혼합물 속에서의 최종 농도가 0.01%가 되는 양으로 가하고 염화칼슘을 반응 혼합물 속에서의 최종 농도가 1mM이 되는 양으로 가하여, 입체 선택적 가수분해 반응을 30℃에서 20내지 68시간 동안 수행한다. 반응 후, 기질 및 반응 생성물인 (2S, 3R)형 광학 활성 이성체를 15㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 반응 혼합물 속에서의 (2S, 3R)이성체의 함량은 하기 표 1에 명시되어 있는 것과 같으며, 이의 광학 대장체인 (2S, 3R)이성체는 반응 혼합물에서 실질적으로 검출되지 않는다.
상기 광학적 활성 이성체의 정량은 키랄 셀 OJ Φ4.6×250MM(다이셀가가쿠고교가부시키가이샤 제품)을 사용하는 고성능 액체 크로마토그라피에 의해 수행한다(이후는 동일하다).
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
[실시예 4]
글루코오즈 0.4%, 효모 추출물 0.4%, 맥아 추출물 1%, 올리브유 1%, 인산일칼륨 0.1% 및 탄산칼슘 1.0%를 함유하는 50㎖의 배지(pH 7.0)를 500㎖용적의 진탕 플라스크에 충전하고, 120℃에서 10분간 멸균한다. 하기 표 2에 명시된 방선균의 백금 루우프를 배지에 접종하고 방선균을 30℃에서 68시간 동안 진탕배양한다. 상기 배양 브로스 45㎖에 라세믹 메틸 3-(4-메틸페닐)-글리시데이트 60㎎을 함유하는 에탄올 1.5㎖를 가하고, 또한 세틸 트리메틸암모늄을 반응 혼합물 속에서의 최종농도가 0.01%가 되는 양으로 가하고 염화칼슘을 반응 혼합물 속에서의 최종 농도가 1mM이 되는 양으로 가하여 30℃에서 20내지 68시간 동안 입체선택적 가수분해 반응을 수행한다. 반응 후, 기질 및 (2S, 3R)광학 활성 이성체를 에틸아세테이트 15㎖로 추출한다. 반응 혼합물속에서의 (2S, 3R) 이성체의 함량이 표 2에 명시되어 있고, 이의 광학 대장체인 (2S, 3R) 이성체는 반응 혼합물에서 실질적으로 검출되지 않는다.
Figure kpo00006
[실시예 5]
가용성 전분 1%, 펩톤 0.5%, 효모 추출물 0.5%, 올리브유 1% 및 인산일칼륨 0.1%를 함유하는 배지 A(pH 7.0) 50㎖를 500㎖용적의 진탕 플라스크에 충전하고, 120℃에서 10분간 멸균한다. 배지 A또는 60㎎의 라세믹 메틸3-(4-메틸페닐)글리시데이트를 함유하는 1.5㎖의 에탄올을 배지 A에 가한 50㎖의 배지 B에 하기 표 3에 명시된 세균의 백금 루우프를 접종시키고, 30℃에서 20시간 동안 진탕배양시킨다. 상기 배양 브로스 A 45㎖에 라세믹 메틸 3-(4-메틸페닐)글리시데이트 60㎎을 함유하는 에탄올을 1.5㎖가한다. 배지 A및 B에 세틸트리메틸암모늄 브로마이드를 반응 혼합물 속에서의 최종 농도가 0.01%가 되는 양으로 가하고 염화칼슘을 반응 혼합물 속에서의 최종 농도가 1mM이 되는 양으로 가하고, 입체선택적 가수분해 반응을 30℃에서 20 내지 68시간 동안 수행한다. 반응 후, 기질 및 반응 생성물인 광학 활성 (2S, 3R) 이성체를 15㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 반응 혼합물에서 (2S, 3R) 이성체의 함량은 하기 표 3에 명시되어 있고, 이의 광학 대장체인 (2S, 3R) 이성체는 실질적으로 검출되지 않는다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
[실시예 6]
글루코오즈 0.5%, 펩톤 1%, 육류 추출물 1%, 효모 추출물 1.25%, 인산일칼륨 0.1%, 염화나트륨 0.5% 및 올리브유 1%를 함유하는 배지(pH 7) 50㎖를 500㎖용적의 진탕 플라스크에 충전하고, 120℃에서 10분간 멸균한다. 배지에, 마이크로코커스 우레아에 IAM 1010(FERM BP-2996)의 백금 루우프를 접종하고, 진탕하에 30℃에서 20시간 동안 배양한다. 한외여과 막[컷-오프(cut-off)분자량: 10,000]으로 처리하여 10배 농축된 상기 미생물 세포 용액 3.75㎖에 Mcl Ivaine 완충액(pH 5.0)3.75㎖및 표 4에 명시된 30㎎의 라세믹 메틸 3-(4-메틸페닐)글리시데이트를 함유하는 유기 용매 7.5㎖를 가한다. 그 다음에, 입체선택적 가수분해 반응을 에멀션 상태에서 30℃에서 20시간 동안 수행한다. 반응 후, 유기 용매 층을 분리하여 (2S, 3R)이성체를 함유하는 반응 혼합물을 수득한다. 반응 혼합물에서 (2S, 3R)이성체의 함량은 표4에 명시되어 있으며, 이의 광학 대장체인 (2S, 3R) 이성체는 반응 혼합물에서 실질적으로 검출되지 않는다.
Figure kpo00009
[실시예 7]
글루코오즈 0.5%, 펩톤 1%, 육류 추출물 1%, 효모 추출물 1.25%, 염화나트륨 0.5%, 폴리알킬렌글리콜 유도체 계열 계면활성제(상표명:카랄린, 사뇨가세이고교가부시키가이샤 제품) 0.03% 및 폴리옥시에틸렌 유도체 계열 계면 활성제(상표명: 트윈 80: 미국 아틀라스 파우더 캄파니 제품) 0.1%를 함유하는 배지 (pH 7.0) 50㎖ 를 500㎖ 용적의 진탕 플라스크에 충전하고, 120℃에서 10분간 멸균한다. 배지에 하기 표 5에 명시된 세균을 접종하고, 30℃ 에서 24시간 동안 진탕 배양시킨다.
상기 배양 브로스 45㎖에 라세믹 메틸 3-(4-메틸페닐)글리시데이트를 450㎎함유하는 메탄올을 4.5㎖가하고, 또한 염화 칼슘을 반응 혼합물 속에서의 최종 농도가 1mM이 되는 양으로 가하고 세틸트리메틸암모늄 브로마이드를 반응 혼합물 속에서의 최종 농도가 0.01%가 되는 양으로 가하여 30℃에서 72시간 동안 입체선택적 가수분해를 수행한다. 반응 후, 혼합물을 45㎖의 톨루엔을 가하여 추출하고, 메틸 (2S, 3R)-3-(4-메틸페닐)-글리시데이트의 함량을 측정한다. 결과로서, 반응 혼합물 속의 (2S, 3R) 이성체의 함량이 하기 표 5에 명시되어 있고 이의 광학 대장체인 (2S, 3R)이성체는 반응 혼합물 속에서 실질적으로 검출되지 않는다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[실시예 8]
글루코오즈 1%, 펩톤 0.5%, 효모 추출물 0.3%, 맥아 추출물 0.3%, 폴리알킬렌 글리콜 유도체 계열 계면활성제(상표명: 카랄린, 사뇨가세이고교가부시키가이샤 제품)0.03% 및 폴리옥시에틸렌 유도체 계열 계면 활성제(상표명 : 트윈 80, 미국 아틀라스 파우더 캄파니 제품) 0.1%를 함유하는 배지 (pH 6.2) 50㎖ 를 500㎖용적의 진탕 플라스크에 충전하고, 120℃에서 10분간 멸균한다. 배지에 하기 표 6에 명시된 사상균 또는 효모를 접종하고, 27℃에서 사상균의 경우 72시간 동안, 효모의 경우 48시간동안 진탕 배양시킨다. 45㎖ 의 상기 배양 브로스를 사용하여, 반응을 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하고 메틸 (2S, 3R)-3-(4-메틸페닐)글리시데이트의 함량을 측정한다. 결과로서, 반응 혼합물 속의 (2S, 3R) 이성체의 함량이 하기 표 6에 명시되어 있고, 이의 광학 대장체인 (2S, 3R) 이성체는 반응 혼합물 속에서 실질적으로 검출되지 않는다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014

Claims (7)

  1. (a) (2S, 3R)-3-페닐글리시드산 에스테르 화합물을 입체선택적으로 가수분해할 수 있는 미생물의 배양 브로스, 세포 또는 처리된 세포를 일반식(I)의 라세믹 3-페닐 글리시드산 에스테르 화합물에 작용시켜 (2S, 3R)광학 활성 이성체르 입체 선택적으로 가수분해시키는 단계 및,
    (b) 반응 혼합물로부터 (2S, 3R)-3-페닐글리시드산 에스테르 화합물을 분리하고 수집하는 단계를 포함하여, 광학 활성 (2S, 3R)-3-페닐글리시드산 에스테르 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기 식에서, 환 A는 치환되거나 치환되지 않는 페닐 그룹이고, R은 에스테르 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, 미생물이 마이크로코커스(Micrococcus)속, 아크로모박터(Achromobacter)속, 아그로박테리움(Agrobacterium)속, 코리네박테리움(Corynebacterium)속, 엔테로박터(Enterobacter) 속, 플라보박테리움(Flavobacterium)속, 마이크로박테리움 (Microbacterium)속, 슈도모나스(Pseudomonas)속, 리조비움(Rhizobium) 사르키나(Sarcina)속, 바실러스(Bacillus)속, 브레비박테리움(Brevibacterium)속, 시트로박터(Citrobacter)속 및 크산토모나스(Xanthomonas)속, 칸디다 (Candida)속, 데바리오마이세스(Debaryomyces)속, 한세니아스포라(Hanseniaspora)속, 한세눌라(Hansenula)속, 피키아(Pichia)속, 로도스포리디움(Rhodosporidium)속, 스키조사카로마이세스(Schisosaccharomyces)속, 스포로볼로마이세스(Sporobolomyces)속, 토룰라(Torula)속, 클로엑케라(Kloeckera)속, 로도토룰라(Rhodotorula)속, 사카로마이콥시스(Saccharomycopsis)속, 토룰라스포라(Torulaspora)속 및 트리고놉시스(Trigonopsis)속, 압시디아(Absidia)속, 스퍼길러스(Aspergillus)속, 스트렙토마이세스(Streptomyces)속에 속하는 미생물인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 분리되고 수집되는 화합물의 배위가 (2S, 3R)인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 분리되고 수집되는 화합물이 저급 알킬 (2S, 3R)-3-(4-메틸페닐)글리시데이트인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 분리되고 수집되는 화합물이 메틸 (2S, 3R)-3-(4-메틸페닐)글리시데이트인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 입체선택적 가수분해 반응이 미생물과 라세믹 3-페닐글리시드산 에스테르 화합물을 용매 속에서 접촉시킴으로써 수행되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 반응이 10내지 50℃의 온도 및 4 내지 9의 pH에서 0.1내지 80%의 기질 농도로 수행되는 방법.
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