JPS6339870A - マレイン酸水素レボメプロマジンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はく±）−１０−（３−ジメチルアミ／−２−メ
チルプロピル）−２−メ）Ａシ７工／ナアノンからのマ
レイン酸水素レポメブロマノン（ｌｅｖｏｍｅｐｒｏｍ
ａｚｉｎｅ　　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　　ｕａｌｅａｔｅ）
の製造に関する。

レボ／プロマシン又は（−）−１０−（３−ジメチルア
ミノ−２−メチルプロピル）−２−ジドキシフェノチア
ジンは、精神安定剤、神経弛緩薬及び鎮痛剤として特に
有用な治療薬である。

（±）−１０−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロ
ピル）−２−メトキシ７エ／チアジンを種々の分割剤、
例えば酒石酸（ハンガリー特許ＨＵ第３２，８１３号、
ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅ＋ｏ、　Ａｂｓｔｒ
、　）１０２．２０３９７７１；ハン〃リー特許ＨＵ第
１５７，１５８号、ケミカル・７ブストラクツ、７２，
１３２７６２ｗ）もしくはノベンゾイルーＤ−酒石酸（
ハン〃り一特許ＨＵ第１５２．２０８号、ケミカル・ア
ブストラクツ、６３．１３２７９ｂ）ヲ用イテ又ハ（−
）−〇−ジアセチルー酒石酸を用いて（ボーランド特許
ＰＯＬ第６６，６３６号、ケミカル・アブストラクツ、
８０．３５４１ｑ）分割することによりレボ／プロマシ
ンを製造することは公知である。しかしながら、これら
の方法は必ずしも満足すべき収率をもたらさず、あるい
は得るのが時々非常に困難な分割剤を大量に用いる必要
がある。

今回、（±）−１０−（３−ジメチルアミノ−２−メト
キシプロピル）−２−／）キシフェノチアジンを（−）
−ジ（ｐ−トルオイル）−Ｌ−酒石酸を用いて分割して
（−）−ジ（ｐ　　）ルオイル）酒５Ｉ！２及び（＋）
−１０−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピル）
−２−ジドキシ７エ／チアノンの中性塩と（−）−１０
−（３−ジメチルアミ／−２−メチルプロビル）−２−
メトキシ−フェノチアノンを含有する母液とを生成させ
、次いでマレイン酸の作用により母液からマレイン酸水
素レボ／プロマシンを沈殿させ、そして任意にｐ割され
ないラセミ塩基を単離し及び／又は（−）−ジ（ｐ　　
）ルオイル）−Ｌ−酒石酸を再生することを含有するこ
とから成る方法により、（±）−１０−（３−ジメチル
アミノ−２−メチルプロピル）−２−メトキシ７二／チ
アジンからマレイン酸水素レボ／プロマシンが良好な収
率で得ることができることが見出され、かつこれが本発
明の目的を達成する。

従って本発明の（±）−１０−（３−ジメチルアミ／−
２−メチルプロピル）−２−メトキシ７エ／チアノンの
分割方法は以下の４段階：１）　ジ（ｐ−）ルオイル）
酒石酸及び右旋性塩基の中性塩の結晶化、 ２）左旋性塩基の酸性マレイン酸塩（マレイン酸水素レ
ボ／プロマシン）の結晶化、 ３）残存するラセミ塩基の単離、及び ４）再循環用ノ（ｐ−トルオイル）酒石酸の回収、で行
なうことができる０段階３及び４は任意であるが繰作の
経済性のために好ましい。

一般に、右旋性塩基とのノ（ｐ−）ルオイル）酒石酸の
中性塩は、（±）−１０−（３−ジメチルアミノ−２−
メチルプロピル）−２−ジドキシフェノチアジン及び（
−）−ジ（ｐ−トルオイル）−り一酒石酸の混合物の、
右旋性塩基の中性塩が２０℃の領域の温度にてわずかに
可溶又は不溶である有ｆｉ？Ｂ媒例えばエタノール中の
熱（はぼ６０℃）攪拌溶液を、徐々に２０℃の領域の温
度に冷却させることにより、若干の右旋性塩基とのく−
）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸の中性塩の結晶を種結
晶として入れて結晶化させた後に、得ることができる。

右旋性塩基との（−）−ジ（ｐ−）ルオイル）酒石酸の
中性塩の結晶化は一般に約４時間後に完了する。

好ましくは用いるラセミ塩基１モル当り０．２５〜０．
５モルの（−）−ジ（ｐ−トルオイル）−り一酒石酸を
、任意にギ酸の存在下で、用いる。

溶媒の量はラセミ塩基及び分割剤の混合物を熱状態で溶
解させるのに充分な量である。

一般に、マレイン酸水素レボ／プロマシンは、右旋性塩
基の中性塩の分離及び洗浄に白米する炉液に、同じ溶媒
に溶解させた充分な量のマレイン酸を加えることにより
得ることができる。沈殿するマレイン酸水素レボ／プロ
マシンを濾過により分離する。

本発明の特徴によれば、分割されなかったラセミ塩基は
、濃縮続いて、例えば炭酸ナトリウム水溶液での、マレ
イン酸水素レボ／プロマシンの結晶化の母液のアルカリ
化、続い−Ｃ適当な溶媒での抽出により回収することが
できる。

更に、右旋性塩基の中性塩に及び分割されないラセミ塩
基の単離に由来するアルカリ洗浄液に存在する、分割剤
として用いられる（−）−ジ（ｐ−トルオイル）−Ｌ−
酒石酸を回収し再循環させることができる。

例えば、塩基の作用により右旋性塩基はその塩から置き
換わることができ、（−）−ジ（ｐ−）ルオイル）−り
一酒石酸はその塩基性溶液の酸性化の後得られる。一般
に用いる（−）−ジ（ｐ−トルオイル）−Ｌ−酒石酸の
８０％以上を回収することが可能である。

本発明の方法により、比較的少量の分割剤のみを用いて
、一般に８５％以上の収率でラセミ塩基からマレイン酸
水素レポメブロマノンを製造することが可能になる。

以下の実施例により本発明を例証する。

実施例１ ａ）　　（±）−１０−（３−ツメチル７ミノー２−メ
チルプロピル）−２−ジドキシフェノチアゾン（１６，
５ｇ；０，０５モル）、（−）−ジ（ｐ−トルオイル）
−Ｌ−酒石酸−水和物（１０，１５ｇ；０．０２５モル
）及びエタノール（７５ｃｃ）を機械攪拌様、冷却器及
び窒素入口を備えた２５０ｃｃ三ツ首丸底フラスコに導
入する。均一溶液が得られるまで攪拌した混合物を６０
℃に加熱する。混合物を５０℃に冷却し、次いで（−）
−ジ（ｐ−）ルオイル）酒石酸及び右旋性塩基の中性塩
の若干の種結晶を加えて結晶化させる。！！１件を維持
しつつ、混合物を５０°Ｃに１時間保ち、２時間の開に
２０℃に冷却し、２０℃に１時間維持する。得られる結
晶を濾過により分離し、エタノール（２Ｘ３０ｃｃ）で
洗浄し、次いで乾燥する。それにより（−）−シ（ｐ−
）ルオイル）酒石酸及び右旋性の１Ｏ−（３−ツメチル
７ミ７−２−メチルプロピル）−２−メトキシフェノチ
アクンの中性塩（１２，９９ｇ）が得られる。

ｂ）エタ／−ル（１１ｃｃ）巾のマレイン酸（２゜９４
ｇ；０，０２５モル）の溶液を炉液及び上記得られた中
性塩の結晶の洗液に加える。結晶が自然に生成する。混
合物を２時間攪拌しつつ２０°Ｃの顎域の温度に、次い
で＋４　”Ｃに１８時間維持する。

濾過後、マレイン酸水素レボメプロマシン（９゜７６Ｆ
ｌ）が８５％収率で得られ、その旋光力は、［α］背＝
−７．７℃（ｃ＝５、ツメチルホルムアミド）である。

アリコー）　（ａｌｉｑｕｏｔ）から遊離する塩基は、
［°α］ｉ？＝−１５，５°（Ｃ＝５、クロロホルム）
の旋光力を有する。

Ｃ）　マレイン酸水素レポメブロマジンの結晶化の母液
を減圧下で濃縮し乾燥させる。残留物を塩化メチレン（
５０ｃｃ）にとり、次いで水（６０ｃｃ）中の炭酸ナト
リツム（６ｇ）の溶液を加える。混合物を１時間攪拌す
る。デカンテーションにより分離される水相を塩化メチ
レン（１０ｃｃ）で洗浄する。

有機相を水（５０ｃｃ）で洗浄し、次いで硫酸す）　Ｉ
Ｊウムで乾燥する。濾過及び減圧下での濃縮の後、（±
）−１０−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピル
）−２−メトキシフェッチアシン（１，６４ｇ）が得ら
れる。

ｄ）　　（−）−ジ（ｐ−）ルオイル）酒石酸及び右旋
性の１Ｏ−（３−：）メチルアミノ−２−メチルプロピ
ル）−２−メトキシフェノチアジンの中性塩（１２，９
９ｇ＞を塩化メチレン（５０ｃｃ）に溶解する。水（７
０ｃｃ）を加え、ＩＮ　水酸化ナトリウム溶液（２７，
３ｃｃ）を加えることによりｐＨを１１に調整する。塩
化メチレン相をデカンテーションにより分離し、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。濾過及び減圧下での濃縮後、（＋
）−１０−（３−ツメチル７ミノー２−メチルプロピル
）−２−メトキシフェノチアノン（７，５３ｇ）が得ら
れ、その旋光力は［α］甘せ＋１５．８°（ｃ＝５、ク
ロロホルム）である。

水相とラセミ塩基の単離に由来する洗液とを合わせる。

酢酸エチル（１００ｃｃ）を加え、２Ｎ塩酸（６９，３
ｃｃ）を加えることによりｐＨを２に調整する。有機相
をデカンテーションにより分離し、次いで硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。濾過及１／減圧下での濃縮乾燥後、（−
）−ジ（ｐ−トルオイル）−り一酒石ｉ％２（８、７５
ｃｃ；　８６％収率）が得られ、その旋光力は［α１ぢ
＝−１２２，８°（Ｃ＝１、工タノール）である。

実施例２ ａ）　　（±）−１０−（３−ジメチルアミノ−２−メ
チルプロピル）−２−メトキシ７エ／チアジン（６，５
７ｇ；０，０２モル）、（−）−ジ（ρ−トルオイル）
−Ｌ−酒石酸−水和物（２，０９ｇ）、９８％濃度ギ酸
（０，３８ｅｅ）及びエタノール（３０ｃｃ）をｆｉ械
攪＃機、冷却器及び窒素入口を備えた１００ｃｃ三つ首
丸底フラスコに導入する。攪拌された混合物を均一媒体
が得られるまで６０℃に加熱する。

混合物を５０℃に冷却し、次いで若干の（−）−ジ（ｐ
−トルオイル）酒石酸及び右旋性塩基の中性塩の結晶を
加える。

温度をｓｏ’ｃに１時間保ち、次いで混合物を５０　’
Ｃから２０℃に２時間の間に冷却する。混合物を攪拌し
つつ２０°Ｃに１時間維持する。得られる結晶を濾過に
より分離し、エタノール（２Ｘ１２ｃｃ）で洗浄し、乾
燥する。それにより（−）−ジ（ｐ−トルオイル）酒石
酸及び右旋性１Ｏ−（３−ジメチル７ミノー２−メチル
プロピル）−２−７トキシフエノチ７ジンの中性塩（３
，９８ｇ）が得られ、その旋光力は［α１背”＋１６．
６’　（ｃ＝５、クロロホルム）である。

ｂ）　マレイン酸（１，１６ｇ）をン戸液及ゾ上記得ら
れた中性塩の結晶の洗液に加える。結晶が２０℃の領域
の温度で自然に発展する。混合物を２０゛Ｃの領域の温
度にて２時間、次いで４℃にて１８時間攪拌する。濾過
後、マレイン酸水素レボメプロマシン（３，５２ｇ）が
得られる。

アリコートから遊離する塩基は、［α］Ｕ＝−１３，７
°（ｃ＝５、クロロホルム）の旋光力を有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（±）−１０−（３−ジメチルアミノ−２−メチル
   プロピル）−２−メトキシフェノチアジンからのマレイ
   ン酸水素レボメプロマジンの製造において、（±）−１
   ０−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピル）−２
   −メトキシフェノチアジンを（−）−ジ（ｐ−トルオイ
   ル）−Ｌ−酒石酸を用いて分割して（−）−ジ−（ｐ−
   トルオイル）酒石酸及び（＋）−１０−（３−ジメチル
   アミノ−２−メチルプロピル）−２−メトキシフェノチ
   アジンの中性塩並びに（−）−１０−（３−ジメチルア
   ミノ−２−メチルプロピル）−２−メトキシ−フェノチ
   アジンを含有する母液を生成させ、次いでマレイン酸の
   作用により母液からマレイン酸水素レボメプロマジンを
   沈殿させ、そして任意に分割されていないラセミ塩基を
   単離し及び／又は（−）−ジ（ｐ−トルオイル）−Ｌ−
   酒石酸を再生させることを特徴とする方法。 ２、該分割を、熱い状態で（±）−１０−（３−ジメチ
   ルアミノ−２−メチルプロピル）−２−メトキシフエノ
   チアジン及び（−）−ジ（ｐ−トルオイル）−Ｌ−酒石
   酸を溶解さすのに充分な量のエタノール中で行なう特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ３、（±）−１０−（３−ジメチルアミノ−２−メチル
   プロピル）−２−メトキシフエノチアジン１モル当り０
   ．２５〜０．５モルの（−）−ジ（ｐ−トルオイル）−
   Ｌ−酒石酸を用いる特許請求の範囲第１又は２項記載の
   方法。 ４、分割されるラセミ塩基１モル当り１モルのマレイン
   酸を用いる特許請求の範囲第１、２又は３項の何れかに
   記載の方法。