MXPA05006783A

MXPA05006783A - Un proceso para la preparacion de diol de citalopram racemico y/o dioles de citalopram s o r y el uso de tales dioles para la preparacion de citalopram racemico, citalopram r y/o citalopram s.

Info

Publication number: MXPA05006783A
Application number: MXPA05006783A
Authority: MX
Inventors: Eva Humble Rikke
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2002-12-23
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2005-09-08
Also published as: US7390913B2; CA2511143C; NO331181B1; HK1087994A1; PL207847B1; CY1112937T1; US20060020140A1; IL169330A0; JP2006511559A; CA2511143A1; NO20053613D0; PL377525A1; AU2003291960B2; EP1581483B1; IS2862B; WO2004056754A1; EP2363389A1; NZ540653A; JP4505335B2; NO20053613L

Abstract

En lo siguiente, el citalopram significa 4- (4- (dimetilamino) -1- (4-fluorofenilo) -1- hidroxibutilo) -3 -(hidroximetilo)- benzonitrilo, como base libre y/o sal de adicion de acido. La invencion se relaciona con un proceso para la preparacion de diol citalopram racemico y/o diol citalopram R o S, que comprende la separacion de una mezcla no racemica de diol citalopram R y S con mas de 50% de uno de los enantiomeros en una fraccion enriquecidos con diol citalopram R o S y una fraccion que comprende diol citalopram RS en donde la relacion de diol citalopram R: diol citalopram S es igual a 1:1, o mas cercana 1:1 que en la mezcla inicial. El metodo esta caracterizado porque (i) el diol citalopram de RS se precipita de una solucion de la mezcla inicial no racemica, o el diol citalopram R o S se disuelve en un solvente a partir de la mezcla inicial no racemica, y deja un residuo de diol citalopram RS y en que (ii) el residuo/precipitado formado se separa de la fase de solucion final, seguido por etapas opcionales de repeticion, recristalizacion, purificacion, aislamiento y conversion entre la base libre y las sales. La invencion se relaciona tambien con un proceso para la preparacion de citalopram RS, citalopram S o citalopram R (todos como base libre y/o sal de adicion de acido) que comprende el metodo anteriormente descrito seguido por el cierre de anillo.

Description

UN PROCESO PARA LA PREPARACION DE DIOL DE CITALOPRAM RACÉMICO Y/O DIOLES DE CITALOPRAM S O R Y EL USO DE TALES DIOLES PARA LA PREPARACIÓN DE CITALOPRAM RACÉMICO, CITALOPRAM R Y/O CITALOPRAM S invención se relaciona a un proceso para preparación de diol de citalopram racémico y diol de citalopram R o S, mediante la separación de una mezcla inicial no racémica de los compuestos diol de citalopram R y S {R- y S-4- [4-(dimetilamino) -1- ( ' -fluorofenil) -1-hidroxibu il] -3-(hidroximetil) -benzonitrilo) en una fracción de diol de citalopram racémico y una fracción enriquecida con el diol S o el diol R. La invención también ' se relaciona al uso de tales dioles de citalopram aislados para la formación del correspondiente citalopram racémico y/o citalopram S o R para comprenderse en una composición farmacéutica.

Antecedentes de la invención Citalopram es un fármaco antidepresivo muy conocido que se ha comercializado desde hace algunos años, y posee la siguiente estructura: El citalopram puede prepararse mediante el cierre de anillo de 4- [4- (dimetílamino) -1- (4 ' -fluorofenil) -1-hidroxibutil] -3- (hidroximetil) -benzonitrilo (diol de citalopram racémico) tal como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,650,884. El producto citalopram es una mezcla racémica de los enantiómeros R y S . Además, el enantiómero S de citalopram (escitalopram) es un antidepresivo de valor del tipo inhibidor de la reabsorción de serotonina selectivo (SSRI) . Escitalopram puede prepararse mediante el cierre de anillo de S-4-[4-(dimetilamino) -1- ( ' -fluorofenil) -1-hidroxibutil] -3-(hidroximetil) -benzonitrilo (diol S) con retención de la configuración, tal como se describen en ?? Bl 347066. La cantidad de citalopram R comparada con citalopram S en el producto escitalopram debería ser inferior al 3%. Además, en O 03000672 se describe un método para la preparación de una mezcla de citalopram R y S con más de 50% del enantiómero S, a partir de una mezcla de diol R y S con más de 50% del diol R. De lo anterior, pareciera que son necesarios los productos de citalopram racémico y escitalopram con la pureza enantiomérica antes mencionada para la preparación de composiciones farmacéuticas, y que pueden prepararse productos de escitaOlopram y citalopram racémico mediante el cierre de anillo del diol RS y diol i? y/o diol S. Como consecuencia, se necesitan métodos para la preparación de productos de diol racémico y diol S de manera correspondiente enantioméricamente puros . Los procesos para la preparación y purificación de productos de diol R o S están disponibles. Tales procesos involucran, por ejemplo, la síntesis enantio-selectiva como se describe en EP 0347066, resolución clásica y separación cromatográfica como se describe en WO 03006449. Dependiendo en el proceso específico y las condiciones empleadas, la pureza enantiomérica del producto de diol S deberá ser mejorada para que el producto de diol S cumpla con los requisitos mencionados en lo anterior. Sorprendentemente, se ha encontrado que mediante utilizando el proceso de la invención un precio, si bien aparentemente inútil el producto de diol S será contaminado con diol R, puede convertirse fácilmente en los dos productos de valor, diol S y diol racémico, que cumplen con los requisitos mencionados en lo anterior en cuanto a la pureza enantiomérica. Además, mediante la utilización del proceso de la invención un precio, sí bien aparentemente inútil el producto de diol R será contaminado con diol S, puede convertirse fácilmente en los dos productos de valor, diol racémico y diol R, que cumplen con los requisitos mencionados en lo anterior en cuanto a la pureza enantiomérica. Más particularmente, la presente invención proporciona un proceso para ia separación de una mezcla inicial no racémica de jR- y S-4- [4- (dimetilamino) -1- (4 ' -fluorofenil ) -1-hidroxibutil] -3~ (hidroximetil) -benzonitrilo con m s del 50% de uno de los enantiómeros en una fracción enriquecidos con el diol S o con el diol R, y una fracción que comprende diol RS , en donde la relación de diol i?: diol S es igual a 1:1 o más cercano a 1:1 que en la mezcla inicial de diol R y S. El proceso de la invención es importante y muy útil, en particular, porque proporciona una forma conveniente, económica y efectivo para transformar una mezcla de dioles R y S que no cumple con los requisitos mencionados en io anterior en cuanto a la pureza enantiomérica, en dos productos de valor, diol J?S y diol S (o diol R) , que cumplen con los requisitos mencionados en lo anterior en cuanto a la pureza enantiomérica. En otro aspecto, la invención proporciona un método conveniente, económico y efectivo para elaborar un intermediario para utilizarse en la fabricación de citalopram y escitalopram. - Con la presente invención, el proceso para la producción de citalopram racémico y escitalopram que cumplen con los requisitos de las respectivas aprobaciones del mercado, se ha tornado más racional y más económico en cuanto a la simplicidad del proceso y la utilización de reactivos y recursos .

Sumario de la invención De este modo, la presente invención se relaciona a un proceso para la preparación de base libre diol racémica y/o sal de adición de ácido y/o base libre diol R o S y/o una sal de adición de ácido, que comprende la separación de una mezcla inicial no racémica de base libre diol R y 3 y/o sal de adición de ácido, con más de 50% de uno de los enantiómeros en una fracción enriquecidas con el diol S o base libre diol R y/o sal de adición de ácido y una fracción que comprende base libre diol RS y/o sal de adición de ácido, en donde la relación de diol i?: diol S es igual a 1:1, o más cercana a 1:1 que en la mezcla inicial de diol R y S, en donde i) la base libre diol RS y/o sal de adición de ácido se precipita de una solución de la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido; o la base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido se disuelve en un solvente a partir de la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido en el solvente, y deja un residuo que comprende base libre diol RS y/o sal de adición de ácido; ii) el residuo/precipitado formado se separa de la fase de solución final; iia) si el residuo/precipitado es cristalino, es opcionalmente recristalizado una o más veces para formar diol racémico ; iib) si ei residuo/precipitado no es cristalino, las etapas i) y ii) opcionalmente se repiten hasta obtener un residuo/precipitado cristalino, y el residuo/precipitado cristalino opcionalmente es recristalizado una o más veces para formar diol racémico; iii) la fase de solución final opcionalmente es sometida a purificación adicional, y diol S o base libre diol R y/o sal de adición de ácido es aislado de la fase de solución final ; iv) las bases libres de los dioles obtenidas opcionalmente son convertidas en sales de adición de ácido de los mismos, o sales de adición de ácido de dioles obtenidas opcionalmente son convertidas en otras sales de adición de cido, o sales de adición de ácido de dioles obtenidas opcionalmente son convertidas en las correspondientes bases libres . En consecuencia, la base libre diol RS y/o sal de adición de ácido obtenida da origen a la fase de solución final enriquecida ya sea con cada base libre diol S o R y/o sal de adición de ácido. El sobrante de base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido entonces puede aislarse de la fase de solución final, tal como se describe en lo siguiente. De acuerdo con una modalidad específica, la invención se relaciona a un proceso para la preparación de base libre diol racémica y/o sal de adición de ácido, utilizando el proceso que se describe en lo anterior. De acuerdo con otra modalidad específica, la invención se relaciona a un proceso para la preparación de base libre diol S (o diol R) y/o una sai de adición de ácido, utilizando el proceso que se describe en lo anterior. De acuerdo a aún otra modalidad específica, la invención se relaciona al uso de la base libre dicl racémica preparada y/o sal de adición de ácido, y/o base libre diol S (o diol R) y/o una sal de adición de ácido, para la preparación de citalopram racémico y/o citalopram S (o citalopram R) base libre y/o sal de adición de ácido, utilizando el proceso que se describe a continuación.

Descripción detallada de la invención Siempre que se utilicen en este documento, los términos "diol S" y "diol de citalopram S" significan 5-4- [4-(dimetilamino) -1- (4-fluorofenil) -1-hidroxibutil] -3-(hidroximetil) -benzonitrilo Siempre que se utilicen en este documento, los términos "diol R" y "diol de citalopram R" significan J?-4- [4- (dimetilamino) -1- (4-fluorofenil) -1-hidroxibutil] -3- (hidroximetil) -benzonitrilo. Siempre que se utilice en este documento, el término "diol RS" significa una mezcla de diol R y S, tal como una mezcla 0.5.-1.5, 0.9:1.1, 0.95:1.05, 0.98:1.02 ó 0.99:1.01 de diol R y S, y preferiblemente, una mezcla con una relación 1:1 de diol R y S. - Siempre que se utilicen en este documento, los • términos "diol enantiomero" y "diol isómero" significan cada uno diol S o R. Siempre que se utilice en este documento, el término "diol racémico" significa una mezcla 1:1 de los dioles R y S. El término "mezclas no racémicas de dioles" significa mezclas que contienen dioles R y S en una relación diferente de 1:1. Siempre que se utilicen en este documento, los términos "enantiomero de citalopram" e "isómero de citalopram" significan ya sea citalopram S o R. Siempre que se utilice en este documento, el término "citalopram racémico" significa una mezcla 1:1 de citalopram R y S. El término "citalopram no racémico" significa mezclas que contienen citalopram R y S en una relación diferente de 1:1. Como se utiliza en esta descripción, el término "precipitación" significa formar un precipitado, en la forma de cristales, un sólido amorfo o un aceite o mezclas de los mismos, a partir de una solución de la mezcla inicial no racémica de diol R y S en un solvente. En la presente descripción, un precipitado puede ser un aceite, un sólido amorfo o cristales, o mezclas de los mismos. Como se utiliza en esta descripción, el término "residuo" se refiere al residuo que queda después de disolver diol R o S en un solvente a partir de una mezcla inicial no racémica de dioles R o S. El residuo puede ser en la forma de cristales, un sólido amorfo o un aceite, o mezclas de los mismos . Como se utiliza en la presente, el término "residuo/precipitado" se refiere ya sea a un precipitado o a un residuo como se definen en lo anterior. Como se utiliza en la presente, el término "licor madre" significa el solvente que queda después de la eliminación o separación del precipitado. Como se utiliza en la presente, el término "fase orgánica y/o acuosa resultante de la disolución selectiva de diol R o S" se refiere a la fase en donde se disuelve el diol R o S a partir de una mezcla inicial no racémica de dioles R o S. Como se utiliza en la presente, el término "fase de solución final" se refiere a un licor madre o una fase orgánica y/o acuosa que resulta de la disolución selectiva de diol R o S, como se define en lo anterior. Como ya se mencionó, los procesos anteriores para la preparación de citalopram de base libre y/o sal de adición de ácido, y/o escitalopram de base libre y/o sal de adición de ácido pueden resultar en una mezcla de citalopram R y S base libre y/o sal de adición de ácido, que no es aceptable para uso farmacéutico. De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado un proceso sorprendentemente efectivo para la preparación de diol racémico y base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido para utilizarse en la preparación de ' citalopram racémico base libre y/o sal de adición de ácido, y citalopram R o S base libre y/o sal de adición de ácido. Este nuevo proceso involucra la ' separación de una mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido en una fracción de base libre diol racémica y/o sal de adición de ácido y una fracción de base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido. La fracción de base libre diol racémica y/o sal de adición de ácido se precipita como un aceite, un sólido amorfo o en forma cristalina o mezclas de los mismos, a partir de un solvente, y la base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido se a isla a partir de la fase de solución final. Entonces, puede formarse citalopram racémico base libre y/o sal de adición de ácido, y citalopram R o S base libre y/o sal de adición de ácido, a partir de la correspondiente base libre diol racémica y/o sal de adición de ácido, y base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido, por cierre de anillo. De acuerdo con otro aspecto de la invención, la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido se separa en una fracción enriquecida con diol S o base libre diol R y/o sal de adición de ácido, y una fracción que comprende base libre diol RS y/o sal de adición de ácido, en donde la relación de diol R: diol S es igual a 1:1, o más cercana a 1:1 que en la mezcla inicial de diol R y S, mezclando la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido con un solvente, y dejando que con preferencia el base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido se disuelva en el solvente, seguido de separación del residuo diol RS no disuelto base libre y/o sal de adición de ácido, de la fase orgánica y/o acuosa resultante de la disolución selectiva de base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido, y aislación de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido, a partir de dicho solvente. El solvente utilizado de acuerdo con esta modalidad de la invención es cualquier solvente que permita que se disuelva con preferencia la base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido, dejando una mezcla de base libre diol RS y/o una sal de adición de ácido, en donde la relación de diol i?: diol S es igual a 1:1 o más cercana a 1:1 que en la mezcla inicial de diol R y S, como un residuo. Los solventes útiles son solventes tales como los que se mencionan para la precipitación de base libre diol RS y/o diol RS sales de adición de ácido. La mezcla no racémica inicial de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido utilizada en el proceso de la invención puede ser un aceite, un sólido amorfo o en forma cristalina; o mezclas de los mismos. El residuo/precipitado formado en la etapa i} puede ser un aceite, un solido amorfo o en forma cristalina; o una mezclas de los mismos. El residuo/precipitado formado en la etapa i) preferiblemente en la forma cristalina. De conformidad con una modalidad de la invención, la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido utilizada en el proceso de la invención contiene más de 50% de diol S, o más preferido más que 70% de diol S, o más preferido que 90% de diol S. De acuerdo con otra modalidad de la invención, la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido utilizada en el proceso de la invención contiene menos de 99.9% de diol S, tal como menos de 99.5% de diol S, o menos de 99% de diol S, o menos de 98% de diol S. Por consiguiente, la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido puede contener 50%-98% de diol S, o 50%-99% de diol S, o 50%-99.5% de diol S, o 50%-99.9% de diol S, o 70%-98% de diol S, o 70%-99% de diol S, o 70%-S9.5% de diol S, o 70%-99.9% de diol S, o 90%-98% de diol S, o 90%-99% de diol S, o 90%-99.5% de diol S, o 90%-99.9% de diol S. De acuerdo con otra modalidad de la invención, la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido utilizada en el proceso de la invención contiene más de 50% de diol R, o más preferido más que 70% de diol R, o más preferido más que 90% de diol R.

De acuerdo con a aún otra modalidad de la invención, la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido utilizada en el proceso de la invención contiene menos que 99.9% de diol R, tal como menos que 99.5% de diol R, o menos que 99% de diol R, o menos que 98% de diol R. Por consiguiente, la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido puede contener 50%-98% de diol R, o 50%-99% de diol R, o 50%-99.5% de diol R, o 50%-99.9% de diol R, o 70%-98% de diol R, o 70%-99% de diol R, o 70%-99.5% de diol R, o 70%-99.9% de diol R, o 90%-98% de diol R, o 90%-99% de diol R, o 90%-99.5% de diol J2, o 90%-99.9% de diol R. El proceso puede repetirse hasta obtener una mezcla racémica de dioles R y S y/o hasta lograr el grado deseado de pureza enantiomérica del diol R o S. De acuerdo con una modalidad de la invención, el diol RS del residuo/precipitado es en la forma de una base libre y/o sal' de adición de ácido; y en la forma independiente de los mismos, el diol R o S de la fase de solución final es en la forma de una base libre y/o sal de adición de ácido. Por consiguiente, cuando el diol RS comprendido en el residuo/precipitado se presenta en la forma de una base libre, entonces el diol R o S comprendido en la fase de solución final puede presentarse en la forma de una base libre, una sal de adición de ácido o una mezcla de una base libre y una sal de adición de ácido. Además, cuando el diol RS comprendido en el residuo/precipitado se presenta en la forma de una sal de adición de ácido, entonces el diol R o S comprendido en la fase de solución final puede presentarse en la forma de una base libre, una sal de adición de ácido o una mezcla de una base libre y sal de adición de ácido. Finalmente, cuando el diol RS comprendido en el residuo/precipitado se presenta como una mezcla de una base libre y una sal de adición de ácido, entonces el diol R o S comprendido en la fase de solución final puede presentarse en la forma de una base libre, una sal de adición de ácido o una mezcla de una base libre y sal de adición de ácido. La mezcla inicial no racémica de diol R y S utilizada en el proceso de la invención puede presentarse como la base libre, o sales, o como una mezcla de bases libres y sales. Además, las bases libres de los dioles obtenidas opcionalmente son convertidas en sales de adición de ácido de las mismas, o sales de adición de ácido de los dioles obtenidas opcionalmente son convertidas en otras sales de adición de ácido, o sales de adición de ácido de los dioles obtenidas opcionalmente son convertidas en las correspondientes bases libres por métodos conocidos por los expertos en la técnica. - La precipitación de la base libre diol RS puede llevarse a cabo obteniendo o disolviendo la mezcla no racémica de base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido en un solvente adecuado, opcionalmente, aplicando calor, y luego dejando enfriar la solución, o enfriando a baja temperatura ambiente. Luego se separa el precipitado del licor madre, preferiblemente, por filtración o decantación. Puede formarse un residuo de base libre diol RS por disolución selectiva de base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido en un solvente a , partir de la mezcla no racétnica inicial de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido en el solvente. El residuo entonces se separa de la fase orgánica y/o acuosa resultante de la disolució selectiva de diol R o S. Si el residuo/precipitado es cristalino, los cristales opcionalmente son recristalizados una o más veces para formar base libre diol racémica. Luego, puede formarse citalopram racémico base libre a partir de la base libre diol racémica por cierre de anillo. La base libre de citalopram racémico opcionalmente puede convertirse en una sal de adición de ácido de la misma, preferiblemente, la sal de bromhidrato. Si el residuo/precipitado formado es un aceite o un sólido amorfo, pueden repetirse las etapas i) y ii) hasta obtener un producto cristalino. Los cristales obtenidos opcionalmente se recristalizan una o más veces para formar base libre diol racémica. Puede formarse citalopram racémico base libre a partir de la base libre diol racémica por cierre de anillo. La base libre de citalopram racémico opcionalmente se convierte en una sal de adición de ácido de la misma, preferiblemente, la sal de bromhidrato. La base libre diol RS preparado de acuerdo con la invención opcionalmente se convierte en sales de adición de ácido de la misma. Opcionalmente, una fase oleosa separada de la fase de solución final se somete a procesos de purificación convencionales . La base libre diol RS ??-eparado de acuerdo con la invención puede contener un exceso menor del diol S {o diol R) . De este modo, puede ser necesario repetir las etapas i) y ii) (en particular, la cristalización) de la base libre diol RS, una o más veces para obtener el diol racémico. Las fases de solución finales pueden reunirse, y el diol enantiómero contenido en la presente puede aislarse como se describe en lo siguiente . Los solventes adecuados para lograr el residuo/precipitado que comprende el base libre diol RS son solventes apolares, por ejemplo, alcanos tales como heptano o hexano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno y xileno, solventes polares tales como acetonitrilo, alcoholes tales como metanol e iso-propil alcohol o cetonas tales como metil isobutil cetona; o mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, se obtiene una base libre del diol RS en la etapa i) , preferiblemente, en forma cristalina . Si es necesario, la cristalización se puede iniciar por sembrado con diol cristalino racémico base libre. La precipitación de diol RS sal de adición de ácido puede efectuarse obteniendo o disolviendo la mezcla no racémica de base libre diol R y S o sal de adición de ácido en un solvente apropiado, si es necesario, aplicando calor, y agregando un ácido, por ejemplo, como un sólido, un liquido, en una solución o como un gas . El ácido utilizado para la precipitación de un diol RS sal de adición de ácido es un ácido que precipita una mezcla de enantiómeros R y S y deja el licor madre enriquecido ya sea con el diol R o S enantiómero del diol, como la base libre o una sal de adición de ácido. El ácido utilziado para la precipitación de un diol RS sal de adición de ácido puede: • agregarse después de obtener o disolver la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido, en un solvente adecuado,- y/o · presentarse en el solvente durante y/o antes de la disolución de la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido; y/o • presentarse en la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido durante y/o antes de la disolución en el solvente.

Puede formarse un residuo de diol RS sal de adición de ácido por disolución selectiva de base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido en un solvente, a partir de la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido en el solvente, y si es necesario, agregando un ácido, por ejemplo, como un sólido, un liquido, en una solución o como un gas o mezclas de los mismos. La parte ácida de un diol RS sal de adición de ácido del residuo formado en la etapa i) es un ácido, que permite la disolución selectiva ya sea de base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido, y deja el material no disuelto enriquecido con el diol RS sal de adición de ácido. El ácido empleado para la formación diol RS sal de adición de ácido, del residuo puede: · presentarse en el solvente antes de que la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido es mezclada con el solvente; y/o • mezclarse con el solvente junto con la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido; y/o • mezclarse con el solvente después de que la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido es mezclada con el solvente,- y/o • presentarse en la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y¡o sal de adición de ácido, durante y/o antes de la mezcla con el solvente. Los ácidos adecuados para la formación de un residuo/precipitado de diol RS sal de adición de ácido a partir de una mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico, o ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico y ácido acético. Se prefieren ácido bromhídrico, ácido clorhídrico y ácido oxálico. Cuando se usan estos ácidos, se forma una sal de bromhidrato, sal de clorhidrato o sal de oxalato del diol RS , preferiblemente, en forma cristalina. Adecuadamente, se utilizan hasta 10 equivalentes de ácido. Por consiguiente: • se puede utilizar 0.2-10 mol de ácido, tal como 0.2-0.4 mol, o se utiliza 0.4-0.6 mol, o 0.9-1.1 mol o 1.8-2.2 mol de ácido por cada mol de diol S y R comprendido en la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido; y/o • se utiliza 0.3-4.0 mol, tal como 0.4-0.6 mol, o 0.9-1.1 mol, o 1.8-2.2 mol de ácido por cada mol de diol RS comprendido en el residuo/precipitado. Para incrementar la intensidad iónica de la solución, pueden agregarse a la solución sales tales como NaCl , antes, durante o después de obtener el diol RS sal de adición de ácido en la etapa i) . Los expertos en la técnica sabrán cómo ajusfar la cantidad de sal agregada para lograr el efecto deseado. Los solventes adecuados para la formación de un residuo/precipitado de diol RS sal de adición de ácido a partir de una mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido son solventes polares y apolares tales como tolueno, acetato de etilo, éter dietílico, THF, alcoholes tales como iso-propil alcohol, acetonitrilo y cetonas tales como acetona y metil isobutil cetona, y agua. Si el residuo/precipitado formado en la etapa i) es cristalino, los cristales se separan de la fase de solución final, preferiblemente, por filtración o decantación. Los cristales opcionalmente son recristalizados por disolución de los cristales en un solvente, preferiblemente por calentamiento, y dejando enfriar la solución, o enfriando a una temperatura inferior a temperatura ambiente. Puede formarse citalopram racémico a partir del diol racémico cristalino, sal de adición de ácido, por cierre de anillo. El citalopram racémico se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente la sal de HBr. Si el residuo/precipitado formado en la etapa i) no es cristalino, sino amorfo o un aceite o mezclas de los mismos, se pueden repetir las etapas i) y ii) hasta lograr un producto cristalino. Los cristales opcionalmente son recristalizados una o más veces como se describe en lo anterior. Puede formarse citalopram racémico a partir del diol racémico cristalino sal de adición de ácido, por cierre de anillo. El citalopram racémico se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente, la sal de HBr. Opcionalmente, una fase oleosa separada de la fase de solución final se somete a procesos convencionales de purificación . De este modo, el diol RS sal de adición de ácido preparado de acuerdo con la invención puede contener un exceso menor del diol S (o diol R) . De este modo puede ser necesario repetir la precipitación (en particular, la cristalización) del diol RS sal de adición de ácido, una o más veces, para lograr una mezcla racémica. La fase de solución final puede reunirse, y el diol enantiómero contenido en la presente puede aislarse como se describe más en lo siguiente. Si es necesario, la cristalización del diol RS sal de adición de ácido se puede iniciar por sembrado con el diol cristalino racémico sal de adición de ácido. El diol RS sal de adición de ácido preparado de acuerdo con la invención opcionalmente se puede convertir en otras sales de adición de ácido, o la correspondiente base libre . De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, se obtiene una base libre del diol RS o una sal de clorhidrato, sal de bromhidrato o sal de oxalato del diol RS , preferiblemente en forma cristalina en las etapas i) , iia) y iib) . La fase de solución final, extractos de la misma, o una fase enriquecida con base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido pueden someterse a procesos convencionales de purificación (tales como tratamiento con carbono activo, cromatografía, etc.) antes de la evaporación del solvente, y/o pueden someterse a una o más otras precipitaciones de base libre diol RS o diol RS sal de adición de ácido, conforme a la invención, para mejorar la pureza enantiomérica del producto diol enantiómero. La base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido puede aislarse de la fase de solución final utilizando procedimientos convencionales tales como evaporación del solvente, o en el caso de que la fase de solución final sea ácida, por alcalinización seguida de separación de fases, o por extracción de base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido seguida de evaporación del solvente. La fase de solución final, extractos de la misma, o una fase enriquecida con base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido pueden someterse a procesos convencionales de purificación (tales como tratamiento con carbono activo, cromatografía, etc.) antes de la aislación de la base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido. Apropiadamente, el diol R o S se puede precipitar como una sal de fosfato o una sal de oxalato, por métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Se ha encontrado que la pureza enantiomérica (la relación entre el isómero deseado y la suma de ambos isómeros) del diol S o R base libre y/o sal de adición de ácido que queda en la fase de solución final puede ser tan alto como 97-98%, o aún superior (es decir, mejor) , dependiendo de las condiciones específicas utilizadas. Por consiguiente, el base libre diol S (o diol R) y/o sal de adición de ácido preparado de acuerdo con la invención puede contener una cantidad menor del diol R (o diol 3) base libre y/o sal de adición de ácido. En una modalidad, esta cantidad menor puede ser menor que 3%, o más preferido menor que 2%, o más preferido menor que 1% (la relación entre el isómero contenido en una cantidad menor y la suma de ambos isómeros) . La base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido puede purificarse y aislarse del solvente o fase de solución final, como se describe en lo anterior. En una modalidad, se obtiene el base libre diol R o Sal de adición de ácido. En otra modalidad, se obtiene el diol S base libre o sal de adición de ácido. Cuando se obtiene la base libre diol R o S, opcionalmente es convertido en sales de adición de ácido del mismo. Cuando se obtiene el diol R o S sal de adición de ácido, opcionalmente se convierte en otras sales de adición de ácido, o en la correspondiente base libre. El diol R o S enantiómeramenté puro, base libre y/o sal de adición de ácido, puede mezclarse con una mezcla no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido para obtener base libre diol racémica y/o sal de adición de ácido. La base libre diol racémica y/o sal de adición de ácido entonces puede obtenerse por medio de una o más precipitaciones de base libre diol racémica y/o sal de adición de ácido · del mismo, seguido de recristalización como se describe en lo anterior. El citalopram R o S base libre y/o sal de adición de ácido se puede formar a partir del correspondiente base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido, por cierre de anillo con retención de conf guración. S-citalopram (o R-citalopram) base libre y/o sal de adición de ácido opcionalmente se puede convertir en una sal de adición de ácido del mismo, preferiblemente, la sal de oxalato y opcionalmente, recristalizar . El cierre de anillo de la base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido puede efectuarse por media de un intermediario éster lábil, por ejemplo, ante la presencia de cloruro de tosilo, en un medio ambiente básico, como se describe en EP-B1-347 066. Luego, la reacción de cierre de anillo precede con retención de la estereoquímica. Entonces se obtiene R- o S-citalopram base libre y/o sal de adición de ácido de una pureza enantiomérica sustancialmente igual al diol inicial . El cierre de anillo del diol racémico obtenido base libre y/o sal de adición de ácido puede efectuarse en un medio ambiente ácido, como se describe en US 4,650,884, o mediante un éster lábil como se describe en lo anterior. Por consiguiente, se obtiene citalopram racémico. El citalopram R o S enantioméricamente puro obtenido de este modo, base libre y/o sal de adición de ácido, puede mezclarse con una mezcla no racémica de citalopram R y S base libre y/o sal de adición de ácido, para lograr citalopram racémico base libre y/o sal de adición de ácido. Entonces citalopram racémico base libre y/o sal de adición de ácido puede obtenerse por medio de una o más precipitaciones de citalopram base libre o una sal del adición de ácido del mismo, seguido de recristalización, como se describe en lo anterior. Una modalidad particular de la invención se relaciona con un proceso para la preparación de base libre diol racémica o una sal de adición de ácido del mismo y/o diol R o S como la base libre o una sal de adición de ácido del mismo, por medio de la separación de una mezcla inicial no racémica de diol R y S con más de 50% de uno de los enantiómeros en una fracción enriquecidos con diol S o diol R y una fracción que consiste en diol RS en donde la relación de diol R: diol S es igual a 1:1 o más cercana a 1:1 que en la mezcla inicial de diol R y S, en donde i) el diol RS se precipita a partir de un solvente como la base libre o como una sal de adición de ácido del mismo; ii) el precipitado formado se separa del licor madre,- iia) si _ el precipitado es cristalino, es opcionalmente recristalizado una o más veces para formar diol racémico ,· iib) si el precipitado no es cristalino, las etapas i) y ii) opcionalmente se repiten hasta obtener un precipitado cristalino, y el precipitado cristalino opcionalmente es recristalizado una o más veces para formar diol racémico,- iii) el licor madre opcionalmente es sometido a purificación adicional, y diol S o diol R es aislado del licor madre; iv) las bases libres de los dioles obtenidas opcionalmente son convertidas en sales de adición de ácido de las mismas, o las sales de adición de ácido de los dioles obtenidas opcionalmente son convertidas en otras sales de adición de ácido, o sales de adición de ácido de los dioles obtenidas opcionalmente son convertidas en las correspondientes bases libres. Otra modalidad particular de la invención se relaciona con un proceso para la preparación de base libre diol racémica o una sal de adición de ácido del mismo y/o diol R o S como la base libre o una sal de adición de ácido del mismo, por medio de la separación de una mezcla inicial no racémica de diol R y S con más de 50% de uno de los enantiómeros en una fracción enriquecidos con diol S o diol R y una fracción que consiste en diol RS en donde la relación de diol R-. diol S es igual al:l o más cercana a 1:1 que en la mezcla inicial de diol R Y S, en donde i) el diol RS se precipita a partir de un solvente como la base libre o como una sal de adición de ácido del mismo; o el diol R o S se disuelve en un solvente a partir de la mezcla inicial no racémica de dioles R o S como la base libre o como una sal de adición de ácido del mismo en dicho solvente, y deja un residuo; ii) el precipitado formado se separa del licor madre; iia) si el precipitado es cristalino, es opcionalmente recristalizado una o más veces para formar diol raeétnico ; iib) si el precipitado no es cristalino, las etapas i) y ii) opcionalmente se repiten hasta obtener un precipitado cristalino, y el precipitado cristalino opcionalmente es recristalizado una o más veces para formar diol racémico; iii) el licor madre opcionalmente es sometido a purificación adicional, y diol S o diol R es aislado del licor madre ; iv) las bases libres de los dioles obtenidas opcionalmente son convertidas en sales de adición de ácido de las mismas, o las sales de adición de ácido de los dioles obtenidas opcionalmente son convertidas en otras sales de adición de ácido, o sales de adición de ácido de los dioles obtenidas opcionalmente son convertidas en las correspondientes bases libres. La invención se ilustra por los siguientes ejemplos, los cuales no deben interpretarse como limitantes.

Ejemplos En los siguientes ejemplos, las purezas ópticas se midieron por SCFC quiral (cromatografía de fluido supercrítico) HPLC.

Ejemplo 1 Purificación de diol S por precipitación de diol racémico como la sal de clorhidrato Método general Una mezcla de dioles R y S (como se define en la tabla siguiente) (10 g) se disolvió en tolueno (60 mL) . Se agregó solución de ácido clorhídrico acuoso (32 mL, 1 M) y en algunos casos se agregó cloruro de sodio sólido (suficiente de manera de que la concentración de NaCl en el agua fuera aproximadamente 1 M) . La mezcla se agicó durante la noche y se filtró. Se secó el residuo para lograr cristales de diol racémico, clorhidrato, contaminados con alga de diol S, clorhidrato. Se alcalinizó el licor madre con solución de amoniaco acuoso a pH > 9, y se separó la capa de tolueno. Se lavó la capa acuosa una vez más con tolueno, y los extractos de tolueno combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron en condiciones de presión reducida, para lograr principalmente diol S contaminado con una pequeña cantidad de diol R. véase tabla para detalles. La recuperación de material fue prácticamente cuantitativa, con la esperada partición de peso entre las respectivas muestras. s ignifica q ue se a gregó aCl sólido a la mezcla, suficiente para q ue la agua resultante tuviera NaCI aproximadamente 1 M. En los siguientes ejemplos, la pureza óptica se mide por HPLC quiral .

Ej emplo 2 Purificación de diol S por precipitación de base libre diol racémica Una solución de diol S en acetonitrilo (500 mL, ca . 50-55% p/p, relación S:R 95.72:4.28) a temperatura ambiente se enfrió con agitación hasta -14°C. La mezcla se sembró con diol casi racémico (relación S:R ca . 60:40) después de cada caída de temperatura de 2°C. Después de 16 horas, la mezcla se filtró y la torta filtro se secó. El análisis de la torta filtro indicando que la relación de S:R fue de 57.97:42.03. El análisis del licor madre indicó que la relación de S:R fue de 98.065 :1.935.

Ejemplo 3 Purificación de diol S por precipitación de base libre diol racémica Una solución de diol S en acetonitrilo (500 mL, ca. 50-55% p/p, relación S:R 95.72:4.28) a temperatura ambiente se enfrió con agitación hasta -10 °C, con enfriamiento a una velocidad de l°C/h. La mezcla se sembró con diol casi racémico (relación S:R ca . 60:40) después de cada caída de temperatura de 5°C. Luego de 40 horas a -10°C, la mezcla se filtró y la torta filtro se secó. El análisis de la torta filtro indicó que la relación de S:R era de 59.19:40.81. El análisis del licor madre indicó que la relación de S:R era de 98.52:1.48.

Ej emplo 4 Purificación de diol S por precipitación de diol racémico como la sal de clorhidrato Método general Una mezcla de dioles R y S (según se define en la tabla a continuación) (1 g) se disolvió en tolueno (10 mL) . Se agregó solución de ácido clorhídrico acuoso (1.0 equivalente,-concentración según se define en la tabla a continuación) y se agregó cloruro de sodio sólido (suficiente de manera de que la concentración de NaCl en el agua fuera aproximadamente 1 ó 2 M; ver la tabla a continuación) . La mezcla se agitó durante la noche y se filtró. Se secó el residuo para lograr cristales de diol racémico, clorhidrato, contaminados con algo de diol S, clorhidrato. Se alcalinizó el licor madre con solución de amoniaco acuoso a pH > 9, y se separó la capa de tolueno. Se lavó la capa acuosa una vez más con tolueno, y los extractos de tolueno combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron en condiciones de presión reducida, para lograr principalmente diol S contaminado con una pequeña cantidad de diol R. Ver la tabla para más detalles. La recuperación de material fue prácticamente cuantitativa, con la esperada partición de peso entre las respectivas muestras.

Antes de la precipitación Después de la preci Ditación Mezcla de HCI ac. NaC! ac. Precipitado Aceite después de isómeros conc. conc. (mezcla de dioles alcalinización, (M) (M) RyS) separación y evaporación (enriquecimiento de enantiómero S) %S %R %S %R %S %R 82,3 17,7 1 ,0 1 ,0 58,4 41 ,6 99,4 0,6 82,3 17,7 2,0 1 ,0 49,7 50,3 97,7 2,3 82,3 17,7 1 ,0 2,0 81 ,3 j 18.7 86,2 13,8 82,3 17,7 2,0 2,0 60,1 39,9 99,7 0,3 Ejemplo 5 Purificación de diol S por precipitación de diol racémico como las sales de acetato, p-toluensulfonilo o metansulfonilo Método general Una mezcla de dioles R y S (según se define en la tabla a continuación) (1 g) se disolvió en tolueno o éter (10 mL según se describe en la siguiente tabla) . Se agregó solución de NaCl acuoso (1 ¡ , 3 mL) . El ácido (según se define en la siguiente tabla) se agregó puro como un líquido. La mezcla se agitó durante la noche y se filtró o decantó. Se secó el residuo para lograr un aceite o un sólido. Se alcalinizó el licor madre con solución de amoniaco acuoso a pH > 9, y se separó la capa de tolueno o éter. Se lavó la capa acuosa una vez más con tolueno o éter, y JOS extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron en condiciones de presión reducida, para lograr principalmente un sólido o un aceite. Ver la tabla para más detalles. La recuperación de material fue prácticamente cuantitativa, con la esperada partición de peso entre las respectivas muestras.

Antes de la precipitación Después de la precipitación Mezcla de Solvente Ácido Precipitado Aceite después de isómeros (equiv.) (mezcla de dioles alcalinización, RyS) separación y evaporación (enriquecimiento de enantiómero S) %S %R %S %R %S %R 82,3 17,7 Tolueno MsOH 64,4 35,6 94,3 5,7 (1 ) 82,3 17,7 Tolueno MsOH 48,2 51 ,8 90,0 10,0 (2) 82,3 17,7 Éter MsOH 62,9 ¡ 37,1 91 ,0 9,0 (1 ) 82,3 17,7 Éter MsOH 55, 1 44,9 89,3 10,7 (2) ! 82,3 17,7 Tolueno AcOH - 71 ,3 28,7 96,2 3,8 ( ) : 82,3 17,7 Tolueno AcOH 65,9 34,1 94,8 5,2 (2) 82,3 17,7 Éter AcOH 65,0 35,0 91,6 8,4 (1) 82,3 17,7 Éter AcOH 65,7 34,3 87,2 12,8 (2) 1 E emplo 6 Purificación de diol S por precipitación de una sal de diol racémico ante la ausencia de agua Método general Una mezcla de dioles R y S (según se define en la tabla a continuación) (1 g) se disolvió en tolueno o éter (10 mL; según se describe en la siguiente tabla) . El ácido (según se define en la siguiente tabla) se agregó puro como un sólido. La mezcla se agitó durante la noche y se filtró. Se secó el residuo para lograr un aceite o un sólido. Se agregó agua al licor madre, y éste se alcalinizó con solución de amoníaco acuoso a pH > 9, y se separó la capa de tolueno o éter. Se lavó la capa acuosa una vez más con tolueno o- éter, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron en condiciones de presión reducida, para lograr principalmente un sólido o un aceite. Ver la tabla para más detalles. La recuperación de material fue prácticamente cuantitativa, con la esperada partición de peso entre las respectivas muestras.

Antes de la precipitación Después de la preci )itación Mezcla de Solvente Ácido Precipitado Aceite después de isómeros (equiv.) (mezcla de dioles alcalinización, R y S) separación y evaporación (enriquecimiento de enantiómero S) %S %R %S %R %S %R 82,3 17,7 Tolueno TsOH 54,9 45, 1 90,9 8,1 (0,4) 82,3 17,7 Éter TsOH 57,4 42,6 98, 1 7,9 (0,4) 82,3 17,7 Tolueno (C02H)2 78,4 21 ,6 93 7 (0,2) 82,3 17,7 Tolueno (C02H)2 72,1 i 27,8 99,97 0,03 I (0,4) 82,3 17,7 Tolueno (C02H)2 82,2 17,8 99,6 0,4 0) 82,3 17,7 Éter (C02H)2 58,0 42,0 97,7 2,3 (0,2) 82,3 17,7 Éter (C02H)2 55,4 j 44,6 98,4 1 ,6 ¡ (0,4) 82,3 17,7 Éter i (C02H)2 72,0 ; 28,0 99,5 0,5 Í ) Ejemplo 7 Purificación de diol S por precipitación de una sal de diol racémico ante la ausencia de agua usando varios solventes Método general Una mezcla de dioles R y S (según se define en la tabla a continuación) (1 g) se disolvió en un solvente (10 mL; según se describe en la siguiente tabla) . El ácido (según se define en la siguiente tabla) se agregó puro como un sólido. La mezcla se agitó durante la noche y se filtró o decantó en caso de haberse formado un precipitado. En dicho caso, el residuo se secó para lograr un aceite o un sólido. El licor madre se evaporó, y el residuo absorbió una mezcla de éter y agua. Esta mezcla se alcalina zó con solución de anoníaco acuoso a pH > 9, y se separó la capa de éter. Se lavó la capa acuosa una vez más con éter, y los extractos de éter combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron en condiciones de presión reducida, para lograr principalmente un sólido o un aceite. Ver la tabla para más detalles. La recuperación de material fue prácticamente cuantitativa, con la esperada partición de peso entre las respectivas muestras. 82,3 17,7 Acetona (C02H)2 56,7 43,3 98,2 1 ,8 (0,2) 82,3 17,7 MIBK TsOH 56,8 43,2 98,5 1.5 (0,4) 82,3 17,7 IBK (C02H)2 58,7 41 ,3 99,6 0,4 (0,2) E j emplo 8 Purificación de diol S por precipitación de diol racémico oxalato Método general Una mezcla de dioles R y S (según se define en la tabla a continuación) (1 g) se disolvió en tolueno (10 mL) . Se agregó una solución acuosa de NaCl (1 M, 3 mL) y se agregó ácido oxálico (según se define en la siguiente tabla) puro como un sólido. La mezcla se agitó durante la noche y se filtró o decantó en caso de haberse formado un precipitado. En dicho caso, el residuo se secó para lograr un aceite o un sólido. El licor madre se alcalinizó con solución de amoníaco acuoso a pH > 9, y se separó la capa de tolueno. Se lavó la capa acuosa una vez más con tolueno, y los extractos de tolueno combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron en condiciones de presión reducida, para lograr principalmente un sólido o un aceite. Ver la tabla para más detalles. La recuperación de material fue prácticamente cuantitativa, con la esperada partición de peso entre las respectivas muestras.

Ejemplo 9 Purificación de diol S por precipitación de diol racémico clorhidrato en agua Método general Una mezcla de dioles R y S (según se define en la tabla a continuación) (1 g) se agitó con una solución acuosa de HCl (1 equivalente; ver tabla a continuación) . La mezcla se agitó durante la noche y se agregó suficiente cantidad de NaCl (como sólido) de manera que la concentración de NaCl fuera 1 . Se filtró la mezcla para obtener un sólido. Se agregaron agua y éter al licor madre, éste se alcalinizó con solución de amoníaco acuoso a pH > 9, y se separó la capa de éter. Se lavó la capa acuosa una vez más con éter, y los extractos de éter combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron en condiciones de presión reducida, para lograr principalmente un sólido o un aceite. Ver la tabla para más detalles. La recuperación de material fue prácticamente cuantitativa, con la esperada partición de peso entre las respectivas muestras.

Ejemplo 10 Purificación de diol 3 por disolución preferente de diol S clorhidrato en agua Método general Una mezcla de dioles R y S, sales de clorhidrato ( 17 . 7 : 82 . 3 ; 5 . 5 g) se agitó con una solución acuosa de NaCl (1M, 12ml) . La mezcla se agitó durante la noche y se filtró para obtener un sólido. Se agregaron agua y éter al licor madre, éste se alcalinizó con solución de amoniaco acuoso a pH > 9, y se separó la capa de éter. Se lavó la capa acuosa una vez más con éter, y los extractos de éter combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron en condiciones de presión reducida, para lograr principalmente un- sólido o un aceite. El residuo de la filtración contenía diol R y diol S en una relación de 1.0:99.0. El producto del trabajo del filtrado contenía diol R y diol S en una relación de 38.8:61.2. La recuperación de material fue prácticamente cuantitativa, con la esperada partición de peso entre las respectivas muestras.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Proceso para la preparación de base libre diol racémica y/o sal de adición de ácido y/o base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido, que comprende la separación de una mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de cido, con más de 50% de uno de los enantiómeros en una fracción enriquecidos con el diol S o base libre diol R y/o sal de adición de ácido y una fracción que comprende base libre diol RS y/o sal de adición de ácido, en donde la relación de diol R : diol S es igual a 1:1, o más cercana a 1:1 que en la mezcla inicial de diol R y diol S, caracterizado porque i) la base libre diol RS y/o sal de adición de ácido se precipita de una solución de la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido o la base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido se disuelve en un solvente a partir de la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido en dicho solvente, y deja un residuo que comprende base libre diol RS y/o sal de adición de ácido; ii) el residuo/precipitado formado se separa de la fase de solución final; iia) si el residuo/precipitado es cristalino, es opcionalmente recristalizado una o más veces para formar diol racémico; iib) si el residuo/precipitado no es cristalino, las etapas i) y ii) opcionalmente se repiten hasta obtener un residuo/precipitado cristalino, y el residuo/precipitado cristalino opcionalmente es recristalizado una o más veces para formar diol racéraico; iii) la fase de solución final opcionalmente es sometida a purificación adicional, y diol S o base libre diol R y/o sal de adición de ácido es aislado de la fase de solución final; iv) las bases libres de los dioies obtenidas opcionalmente son convertidas en sales de adición de ácido de las mismas, o las sales de adición de ácido de los dioles obtenidas opcionalmente son convertidas en otras sales de adición de ácido, o sales de adición de ácido de los dioles obtenidas opcionalmente son convertidas en las correspondientes bases libres.
2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de diol S o base libre diol R y/o sal de adición de ácido, caracterizado porgue i) la base libre diol RS y/o sal de adición de ácido se precipita de una solución de la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido; o la base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido se disuelve en un solvente a partir de la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido en dicho solvente, y deja un residuo que comprende base libre diol RS y/o sal de adición de ácido; ii) el residuo/precipitado formado se separa de la fase de solución final; y iii) la fase de solución final opcionalmente es sometida a purificación adicional, y diol S o base libre diol R y/o sai de adición de ácido es aislado de la fase de solución final.
3. Proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el diol preparado es el diol S base libre y/o sal de adición de ácido.
4. Proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el diol preparado es la base libre diol R y/o sal de adición de ácido.
5. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de base libre diol racémica y/o sal de adición de ácido, caracterizado porque i) la base libre diol RS y/o sal de adición de ácido se precipita de una solución de la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido; o el diol R o S se disuelve en un solvente a partir de la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido en dicho solvente, y deja un residuo que comprende base libre diol RS y/o sal de adición de ácido; ii) el residuo/precipitado formado se separa de la fase de solución final; iia) si el residuo/precipitado es cristalino, es opcionalmente recristalizado una o más veces para formar diol racémico; iib) si el residuo/precipitado no es cristalino, las etapas i) y ii) opcionalmente se repiten hasta obtener un residuo/precipitado cristalino, y el residuo/precipitado cristalino opcionalmente es recristalizado una o más veces para formar diol racémico.
6. Proceso -de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido con más de 50% de uno de los enantiómeros contiene más de 50% de diol S, más preferiblemente, más de 70% de diol S, o con mayor preferencia, más de 90% de diol S.
7. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracter zado porque la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido con más de 50% de uno de los enantiómeros contiene más de 50% de diol R, más preferiblemente, más de 70% de diol R, o con mayor preferencia, más de 90% de diol R.
8. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la relación de diol R-. diol S en el diol RS del residuo/precipitado es 0.5:1.5 ó 0.9:1.1 ó 0.95:1.05 Ó 0-.99:1.01 Ó 0.98:1.02, o preferiblemente, 1:1.
9. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el diol RS comprendido en el residuo/precipitado se presenta en la forma de una base libre y/o sal de adición de ácido del mismo,- y en forma independiente del mismo, el diol R o S comprendido en la fase de solución final se presenta en la forma de una base libre y/o como una sal de adición de ácido del mismo.
10. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la base libre diol RS y/o sai de adición de ácido se precipita de una solución de la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido.
11. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el ácido utilizado para la precipitación de diol RS como una sal en la etapa i) es un ácido que precipita una mezcla de los enantiómeros R y S y deja el licor madre enriquecido ya sea con el enantiómero R o S del diol, base libre' y/o sal de adición de ácido .
12. Proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el ácido puede ser: · agregado después de obtener o disolver la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido, en un solvente adecuado; y/o · presentarse en el solvente durante y/o antes de la disolución de la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido; y/o · presentarse en la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido durante y/o antes de la disolución en el solvente .
13. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido se disuelve en un solvente a partir de la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y/o S y/o sal de adición de ácido en dicho solvente, y deja un residuo que comprende base libre diol RS y/o sal de adición de ácido .
14. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y 13, caracterizado porque la parte acida del diol RS sal de adición de ácido comprendida en el residuo formado en la etapa i) es un ácido que permite la disolución selectiva ya sea de base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido, y deja el material no disuelto enriquecido con el diol RS sal de adición de ácido.
15. Proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el ácido puede: · presentarse en el solvente antes de que la mezcla inicial no racemica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido es mezclada con el solvente; y/o · mezclarse con el solvente junto con la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido; y/o · mezclarse con el solvente después de que la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido es mezclada con el solvente; y/o · presentarse en la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido, durante y/o antes de la mezcla con el solvente.
16. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el diol RS sal de adición de ácido se obtiene a partir de la mezcla inicial no racémica de base libre diol R y S y/o sal de adición de ácido en un solvente seleccionado entre el grupo que consisce de tolueno, acetato de etilo, éter dietílico, THF, agua, alcoholes tales como iso-propil alcohol, acetonitrilo y cetonas tales como acetona y metilisobu'tilcetona ; o mezclas de los mismos.
17. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el ácido utilizado en la etapa i) es HC1, HBr, K2S0 , ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico , ácido acético o ácido oxálico.
18. Proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el ácido utilizado en la etapa i) es HCl, HBr o ácido oxálico; de allí se forma una sal de bromhidrato, sal de clorhidrato o sal de oxalato del diol RS , preferiblemente, en forma cristalina.
19. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque se puede usar 0.2-10 mol de ácido, tal como 0.2-0.4 'mol, o se usa 0.4-0.6 mol, ó 0.9-1.1 mol ó 1.8-2.2 mol de ácido para cada mol de diol S y R comprendido en la mezcla inicial no rac¿mica de base libre diol i? y S y/o sal de adición de ácido.
20. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque se usa 0.3-4.0 mol, tal como 0.4-0.6 mol, ó 0.9-1.1 mol, ó 1.3-2.2 mol de ácido por cada mol de diol RS comprendido en el residuo/precipitado .
21. Proceso de conformidad con cualuuiera de las reivindicaciones i a 10 y 13, caracterizado porque se obtiene una base libre de diol RS en la etapa i) , preferiblemente en forma cristalina .
22. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, 13 y 21, caracterizado porque la base libre diol RS se obtiene a partir de la mezcla inicial no racémica de dioles R y S en un solvente seleccionado entre el grupo que consiste de alcanos tales como hep ano o hexano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno y xileno, solventes polares tales como acetonitrilo, alcoholes tales como metanol e isopropil alcohol y cetonas, tales como metilisobutilcetona; o mezclas de los mismos.
23. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque la fase de solución final se somete a una o más otras separaciones de diol RS, según se describe en las etapas i) y ii) , antes de la aislación del diol S o (diol R) de la fase de solución final.
24. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6 a 23, caracterizado porque el diol S (o diol R) es aislado de la fase de solución final por evaporación del solvente .
25. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6 a 24, caracterizado ..orque la fase de solución final es ácida y el diol S (o diol R¡ es aislado de la lase de solución final por alcalinización C la fase de solución final, seguido de separación de fases o xtracción con un solvente, seguido de la evaporación del solver, e.
26. Proceso de conformidad con cual uiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6 a 24, caracterizado ; rrque la base libre diol S (o diol R) y/o sal de adición de ác_ Jo es aislado de la fase de solución final por precipitación d-_ la base libre diol R o S y/o sal de adición de ácido; adc cadamente, se precipita una sal de fosfato o una sal de oxalat .< de diol R o S.
27. Proceso de conformidad con cual aiera de las reivindicaciones I a 4 y 6 a 26, caracterizado que el diol S (o diol R) obtenido contiene una cantidad menor c. ,1 enantiómero opuesto, tal como inferior al 3%, más preferiblen.inte , inferior al 2%, o con mayor preferencia, inferior al 1%.
28. Uso de la base libre diol RS y/o ^1 de adición de ácido y/o diol S base libre y/o sal de adicic.. de ácido y/o base libre diol R y/o sal de adición de ácid preparado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones- 1 a 27, para la preparación de citalopram base libre y/o sal ie adición de ácido y/o R-citalopram base libre y/o sal de ai. jión de ácido y/o S-citalopram base libre y/o sal de adición d._ ácido.
29. Método para la preparación de calopram base libre y/o sal de adición de ácido, y/o S-citaio¿: , · -¡a base libre y/o sal de adición de ácido, y/o R-citalopram je libre y/o sai de adición de ácido, caracterizado pe. · _ie comprende preparar base libre diol RS y/o sal de adición de ácido, y/o diol S base libre y/o sal de adición de ácido, -/o base libre diol R y/o sal de adición de ácido, de c --formidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, segr do del cierre de anillo.