PL207847B1 - Sposób wytwarzania racemicznego 4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1- hydroksybutylo]-3-(hydroksymetylo)-benzonitrylu) i /lub R-lub S-4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-( hydroksymetylo)- benzonitrylu) i sposób wytwarzania racemicznego citalopramu, R-citalopramu i/lub S-citalopramu - Google Patents
Sposób wytwarzania racemicznego 4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1- hydroksybutylo]-3-(hydroksymetylo)-benzonitrylu) i /lub R-lub S-4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-( hydroksymetylo)- benzonitrylu) i sposób wytwarzania racemicznego citalopramu, R-citalopramu i/lub S-citalopramuInfo
- Publication number
- PL207847B1 PL207847B1 PL377525A PL37752503A PL207847B1 PL 207847 B1 PL207847 B1 PL 207847B1 PL 377525 A PL377525 A PL 377525A PL 37752503 A PL37752503 A PL 37752503A PL 207847 B1 PL207847 B1 PL 207847B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- diol
- acid addition
- free base
- addition salt
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 87
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 67
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 title claims description 75
- -1 citalopram diol Chemical class 0.000 title abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 248
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 231
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 196
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 140
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 62
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 20
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 claims description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 8
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- RVGFHORHCHHPCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)-1-(4-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=C(C#N)C=C(CO)C=1C(O)(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 RVGFHORHCHHPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C253/34—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania racemicznego 4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-(hydroksymetylo)-benzonitrylu) i/lub R- lub S-4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-(hydroksymetylo)-benzonitrylu) i sposób wytwarzania racemicznego citalopramu, R-citalopramu i/lub S-citalopramu.
4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-(hydroksymetylo)-benzonitryl) zwany dalej diolem lub diolem citalopramu, jest związkiem, z którego wytwarza się citalopram przez zamknięcie pierścienia.
Citalopram jest dobrze znanym lekiem przeciwdepresyjnym, obecnym na rynku od kilku lat, i ma następujący wzór:
Citalopram można wytwarzać przez zamknięcie pierścienia w 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-(hydroksymetylo)-benzonitrylu (racemiczny diol citalopramu), jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4,650,884. Otrzymany citalopram jest racemiczną mieszaniną enancjomerów R i S.
Ponadto, enancjomer S citalopramu (escitalopram) jest wartościowym lekiem przeciwdepresyjnym z klasy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Escitalopram można wytwarzać przez zamknięcie pierścienia w S-4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-(hydroksymetylo)-benzonitrylu (S-diolu) z zachowaniem konfiguracji, jak opisano w opisie patentowym europejskim EP B1 347 056. Zawartość R-citalopramu w stosunku do zawartości S-citalopramu w escitalopramie powinna być mniejsza niż 3%.
Ponadto, sposób wytwarzania mieszaniny R- i S-citalopramu z więcej niż 50% enancjomeru S, z mieszaniny R - i S -diolu z wię cej niż 50% R -diolu, opisano w publikacji mię dzynarodowego zgł oszenia patentowego WO 03000672.
Z powyż szego wynika, ż e racemiczny citalopram i escitalopram o wymienionej powyż ej czystości enancjomerycznej są potrzebne do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych, oraz że racemiczny citalopram i escitalopram można wytwarzać przez zamknięcie pierścienia RS-diolu i R-diolu i/lub
S-diolu. W konsekwencji, potrzebne są sposoby wytwarzania racemicznego diolu i S-diolu wykazujących odpowiednią czystość enancjomeryczną.
Sposoby wytwarzania i oczyszczania R- lub S-diolu są dostępne. Takie sposoby obejmują, na przykład, enancjoselektywną syntezę, jak opisano w opisie patentowym europejskim EP 0347066, klasyczny rozdział i rozdzielanie chromatograficzne, jak opisano w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 03006449. W zależności od konkretnego sposobu i stosowanych warunków, czystość enancjomeryczną otrzymanego S-diolu może wymagać poprawienia tak, aby S-diol odpowiadał powyższym wymaganiom.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że stosując sposób według wynalazku można łatwo przekształcić drogi, ale najwyraźniej bezużyteczny S-diol zanieczyszczony R-diolem, w dwa wartościowe produkty, racemiczny diol i S-diol, odpowiadające powyższym wymaganiom w odniesieniu do czystości enancjomerycznej.
Ponadto, stosując sposób według wynalazku, można łatwo przekształcić drogi, ale najwyraźniej bezużyteczny R-diol zanieczyszczony S-diolem, w wartościowe produkty, racemiczny diol i R-diol, odpowiadające powyższym wymaganiom w odniesieniu do czystości enancjomerycznej.
Bardziej szczegółowo, obecny wynalazek dostarcza sposobu rozdzielania początkowej nieracemicznej mieszaniny R- i S-4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-(hydroksymetylo)-benzonitrylu z więcej niż 50% jednego z enancjomerów na frakcję wzbogaconą w S-diol lub
PL 207 847 B1
R-diol i frakcję zawierającą RS-diol, w której stosunek R-diol:S-diol jest równy 1:1 lub bardziej zbliżony do 1:1 niż w początkowej mieszaninie R- i S-diolu.
Sposób według wynalazku jest ważny i bardzo użyteczny, zwłaszcza ze względu na zapewnienie dogodnej, taniej i skutecznej drogi przekształcania mieszaniny R- i S-dioli nie spełniających wymagań w odniesieniu do czystości enancjomerycznej, w dwa wartościowe produkty, RS-diol i S-diol (lub R-diol), które spełniają wymagania w odniesieniu do czystości enancjomerycznej.
Sposób według wynalazku dostarcza zatem dogodnego, taniego i skutecznego sposobu wytwarzania produktów pośrednich do stosowania do wytwarzania citalopramu i escitalopramu.
Sposób wytwarzania racemicznego citalopramu i escitalopramu odpowiadających wymaganiom odpowiednich dopuszczeń do obrotu według wynalazku okazał się bardziej racjonalny i bardziej ekonomiczny ze względu na prostotę i wykorzystanie reagentów i zasobów.
Przedmiotem obecnego wynalazku jest sposób wytwarzania wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem racemicznego diolu i/lub wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- lub S-diolu obejmujący rozdzielenie początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu zawierają cej wię cej niż 50% jednego z enancjomerów, na frakcję wzbogaconą w wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem S-diolu lub R-diolu i frakcję zawierającą wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem RS-diolu, w której stosunek R-diol:S-diol jest równy 1:1 lub bardziej zbliżony do 1:1 niż w początkowej mieszaninie R- i S-diolu, w którym to sposobie:
i) wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem RS-diolu wytrąca się z roztworu początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu; lub wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem R- lub S-diolu rozpuszcza się w rozpuszczalniku z początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu w tym rozpuszczalniku, pozostawiają c pozostał o ść zawierają c ą wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem RS-diolu;
ii) utworzoną pozostałość/precypitat oddziela się od fazy końcowego roztworu; iia) jeśli pozostałość/precypitat jest krystaliczny, ewentualnie rekrystalizuje się jeden lub wię cej razy do utworzenia racemicznego diolu; iib) jeśli pozostałość/precypitat nie jest krystaliczny etapy i) i ii) ewentualnie powtarza się, aż do otrzymania krystalicznej pozostałości/precypitatu i krystaliczną pozostał o ść/precypitat ewentualnie rekrystalizuje si ę jeden lub wię cej razy do utworzenia racemicznego diolu;
iii) fazę końcowego roztworu poddaje się ewentualnie dalszemu oczyszczaniu i wyodrębnia się z fazy końcowego roztworu wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem S-diolu lub R-diolu;
iv) otrzymane wolne zasady dioli ewentualnie przekształca się w ich sole addycyjne z kwasami lub otrzymane sole addycyjne z kwasami dioli ewentualnie przekształ ca się w inne sole addycyjne z kwasami lub otrzymane sole addycyjne z kwasami dioli ewentualnie przekształ ca się w odpowiadają ce wolne zasady.
Zgodnie z powyższym, otrzymanie wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem RS-diolu daje w wyniku wzbogacenie fazy końcowego roztworu w wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem S- albo R-diolu. Nadmiar wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- albo S-diolu można następnie wyodrębniać z fazy końcowego roztworu jak opisano poniżej.
W zakres wynalazku wchodzi również sposób wytwarzania wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem racemicznego citalopramu i/lub S-citalopramu (lub R-citalopramu), który obejmuje wytwarzanie RS-diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem i/lub S-diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem i/lub R-diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem sposobem według wynalazku określonym powyżej, następnie zamknięcie pierścienia.
Stosowane tu terminy „S-diol” i „diol S-citalopramu” oznaczają S-4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-(hydroksymetylo)benzonitryl.
Stosowane tu terminy „RS-diol” i „diol R-citalopramu” oznaczają R-4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-(hydroksymetylo)benzonitryl.
Stosowany tu termin „RS-diol” oznacza mieszaninę R- i S-diolu, taką jak mieszanina R- i S-diolu 0,5:1,5 lub 0,9:1,1 lub 0,95:1,05 lub 0,98:1,02 lub 0,99:1,01, a korzystnie mieszaninę R- i S-diolu w stosunku 1:1.
Stosowane tu terminy „enancjomer diolu” i „izomer diolu” oznaczają S- lub R-diol.
PL 207 847 B1
Stosowany tu termin „racemiczny diol” oznacza mieszaninę R- i S-diolu w stosunku 1:1. Termin „nieracemiczna mieszanina dioli” oznacza mieszaniny zawierające R- i S-diole w stosunku innym niż 1:1.
Stosowane tu terminy „enancjomer citalopramu” i „izomer citalopramu” oznaczają S- lub R-citalopram.
Stosowany tu termin „racemiczny citalopram” oznacza mieszaninę R- i S-citalopramu w stosunku 1:1. Termin „nieracemiczny citalopram” oznacza mieszaninę zawierającą R- i S-citalopram w stosunku innym niż 1:1.
Stosowany w tym opisie termin „wytrącanie” oznacza tworzenie precypitatu w postaci kryształów, amorficznego ciała stałego lub oleju lub ich mieszanin, z roztworu początkowej nieracemicznej mieszaniny R- i S-diolu w rozpuszczalniku. W obecnym opisie precypitat może stanowić olej, amorficzne ciało stałe lub kryształy lub ich mieszaniny.
Stosowany w tym opisie termin „pozostałość” odnosi się do pozostałości pozostającej po rozpuszczaniu w rozpuszczalniku R- lub S-diolu z początkowej nieracemicznej mieszaniny R- lub S-dioli. Pozostałość może być w postaci kryształów, amorficznego ciała stałego lub oleju lub ich mieszanin.
Stosowany tu termin „pozostałość/precypitat” odnosi się do pozostałości albo do precypitatu jak zdefiniowano powyżej.
Stosowany tu termin „roztwór macierzysty” oznacza rozpuszczalnik pozostający po usunięciu lub oddzieleniu od precypitatu.
Stosowany tu termin „faza organiczna i/lub wodna powstała w wyniku selektywnego rozpuszczania R- lub S-diolu” odnosi się do fazy, w której rozpuszczony jest R- lub S-diol z początkowej nieracemicznej mieszaniny R- i S-dioli.
Stosowany tu termin „faza końcowego roztworu” odnosi się do roztworu macierzystego lub fazy organicznej i/lub wodnej powstałej w wyniku selektywnego rozpuszczania R- lub S-diolu jak zdefiniowano powyżej.
Jak już wspomniano, powyższe sposoby wytwarzania wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem citalopramu i/lub wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem escitalopramu mogą dawać w wyniku wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem mieszaniny R- i S-citalopramu, która nie jest dopuszczona do stosowania farmaceutycznego. Zgodnie z obecnym wynalazkiem okazało się, że sposób wytwarzania wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem racemicznego diolu i wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- lub S-diolu jest nieoczekiwanie skuteczny do stosowania do wytwarzania wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem racemicznego citalopramu i wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- lub S-citalopramu.
Ten nowy sposób obejmuje rozdzielenie początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu na frakcję wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem racemicznego diolu i frakcję wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- lub S-diolu. Frakcję wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem racemicznego diolu wytrąca się z rozpuszczalnika w postaci oleju, amorficznego ciała stałego lub w postaci krystalicznej lub ich mieszanin, i z fazy końcowego roztworu wyodrębnia się wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem R- lub S-diolu. Następnie przez zamknięcie pierścienia racemicznego diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem i/lub R- lub S-diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem można wytworzyć wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem racemicznego citalopramu i wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem R - lub S -citalopramu.
Zgodnie z jednym wykonaniem wynalazku początkową nieracemiczną mieszaninę R- i S-diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem rozdziela się na frakcję wzbogaconą w wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem S-diolu lub R-diolu i na frakcję zawierającą wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem RS-diolu, w której stosunek R-diol:S-diol jest równy 1:1 lub bardziej zbliżony do 1:1 niż w początkowej mieszaninie R- i S-diolu, przez zmieszanie z rozpuszczalnikiem początkowej nieracemicznej mieszaniny R- i S-diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem i umożliwienie uprzywilejowanego rozpuszczenia w rozpuszczalniku wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R - lub S -diolu, a nastę pnie oddzielenie nierozpuszczonej pozostał oś ci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem RS-diolu od fazy organicznej i/lub wodnej powstałej w wyniku selektywnego rozpuszczania wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- lub S-diolu, po czym wyodrębnienie wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu z tego rozpuszczalnika.
Rozpuszczalnikiem stosowanym zgodnie z wynalazkiem jest dowolny rozpuszczalnik, który pozwala na uprzywilejowane rozpuszczanie wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- lub S-diolu
PL 207 847 B1 pozostawiając jako pozostałość mieszaninę RS-diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem, w której stosunek R-diol:S-diol jest równy 1:1 lub bardziej jest zbliż ony do 1:1 niż w początkowej mieszaninie R- i S-diolu. Przydatne są takie rozpuszczalniki, jak te wymienione dla wytrącania wolnej zasady RS-diolu i/lub soli addycyjnych z kwasami RS-diolu.
Początkowa nieracemiczna mieszanina R- i S- diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem stosowana w sposobie według wynalazku może być w postaci oleju, amorficznego ciała stałego lub w postaci krystalicznej lub ich mieszanin.
Pozostałość/precypitat utworzone w etapie i) mogą być w postaci oleju, amorficznego ciała stałego lub w postaci krystalicznej lub ich mieszaniny. Pozostałość/precypitat utworzone w etapie i) korzystnie są w postaci krystalicznej.
Zgodnie z jednym z wykonań wynalazku, początkowa nieracemiczna mieszanina R- i S- diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem zawiera wię cej niż 50% S-diolu, lub bardziej korzystnie więcej niż 70% S-diolu lub najbardziej korzystnie więcej niż 90% S-diolu.
Zgodnie z innym wykonaniem wynalazku początkowa nieracemiczna mieszanina R- i S- diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem zawiera mniej niż 99,9% S-diolu, tak jak mniej niż 99,5% S-diolu lub mniej niż 99% S-diolu lub mniej niż 98% S-diolu.
Zgodnie z tym, początkowa nieracemiczna mieszanina R- i S- diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem może zawierać 50%-98% S-diolu lub 50%-99% S-diolu lub 50%-99,5% S-diolu lub 50%-99,9% S-diolu lub 70%-98% S-diolu lub 70%-99% S-diolu lub 70%-99,5% S-diolu lub 70%-99,9% S-diolu lub 90%-98% S-diolu lub 90%-99% S-diolu lub 90%-99,5% S-diolu lub 90%-99,9% S-diolu.
Zgodnie z innym wykonaniem wynalazku początkowa nieracemiczna mieszanina R- i S- diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem zawiera wię cej niż 50% R-diolu lub bardziej korzystnie więcej niż 70% R-diolu i najbardziej korzystnie więcej niż 90% R-diolu.
Zgodnie z jeszcze innym wykonaniem wynalazku początkowa nieracemiczna mieszanina Ri S-diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem zawiera mniej niż 99,9% R-diolu, tak jak mniej niż 99,5% R-diolu lub mniej niż 99% R-diolu lub mniej niż 98% R-diolu.
Zgodnie z tym, początkowa nieracemiczna mieszanina R- i S- diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem może zawierać 50%-98% R-diolu lub 50%-99% R-diolu lub 50%-99,5% R-diolu lub 50%-99,9% R-diolu lub 70%-98% R-diolu lub 70%-99% R-diolu lub 70%-99,5% R-diolu lub 70%-99,9% R-diolu lub 90%-98% R-diolu lub 90%-99% R-diolu lub 90%-99,5% R-diolu lub 90%99,9% R-diolu.
Sposób można powtarzać, aż do uzyskania racemicznej mieszaniny R- i S-dioli i/lub do uzyskania pożądanego stopnia czystości enancjomerycznej R- lub S-diolu.
Zgodnie z jednym z wykonań wynalazku, RS-diol z pozostałości/precypitatu jest w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem; i niezależnie od tego R- lub S-diol z fazy końcowego roztworu jest w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem. Zgodnie z tym, jeśli RS-diol zawarty w pozostało ści/precypitacie jest w postaci wolnej zasady, to R- lub S-diol zawarty w fazie końcowego roztworu może być w postaci wolnej zasady, soli addycyjnej z kwasem lub mieszaniny wolnej zasady i soli addycyjnej z kwasem. Ponadto, jeśli RS-diol zawarty w pozostałości/precypitacie jest w postaci soli addycyjnej z kwasem, to R- lub S-diol zawarty w fazie końcowego roztworu może być w postaci wolnej zasady, soli addycyjnej z kwasem lub mieszaniny wolnej zasady i soli addycyjnej z kwasem. Wreszcie, jeśli RS-diol zawarty w pozostałości/precypitacie jest mieszaniną wolnej zasady i soli addycyjnej z kwasem, to R- lub S-diol zawarty w fazie końcowego roztworu może być w postaci wolnej zasady, soli addycyjnej z kwasem lub mieszaniny wolnej zasady i soli addycyjnej z kwasem.
Początkowa nieracemiczna mieszanina R- i S- diolu stosowana w sposobie według wynalazku może być obecna jako wolna zasada, jako sole lub jako mieszanina wolnych zasad i soli.
Ponadto sposobami znanymi specjalistom, otrzymane wolne zasady dioli są ewentualnie przekształcane w ich sole addycyjne z kwasami lub otrzymane sole addycyjne z kwasami dioli są ewentualnie przekształcane w inne sole addycyjne z kwasami lub otrzymane sole addycyjne dioli są ewentualnie przekształcane w odpowiadające wolne zasady.
Wytrącanie wolnej zasady RS-diolu można przeprowadzać przez otrzymanie lub rozpuszczenie nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej R- i S- diolu w odpowiednim rozpuszczalniku, ewentualnie przy zastosowaniu ogrzewania, a następnie pozostawienie roztworu do ochłodzenia, lub przez ochłodzenie poniżej temperatury otoczenia. Następnie oddziela się precypitat od roztworu macierzystego, korzystnie przez odsączenie lub dekantowanie.
PL 207 847 B1
Wolną zasadę RS-diolu jako pozostałość można wytworzyć przez selektywne rozpuszczenie w rozpuszczalniku wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R - lub S -diolu z począ tkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-dioli w tym rozpuszczalniku. Pozostałość następnie oddziela się od fazy organicznej i/lub wodnej powstałej w wyniku selektywnego rozpuszczania R- lub S-diolu.
Jeśli pozostałość/precypitat są krystaliczne, kryształy ewentualnie rekrystalizuje się jeden lub więcej razy do utworzenia wolnej zasady racemicznego diolu. Następnie przez zamknięcie pierścienia wolnej zasady racemicznego diolu można wytworzyć wolną zasadę racemicznego citalopramu. Wolną zasadę racemicznego citalopramu można ewentualnie przekształcać w sól addycyjną z kwasem, korzystnie bromowodorek.
Jeśli utworzona pozostałość/precypitat jest olejem lub amorficznym ciałem stałym, etapy i) i ii) można powtarzać do uzyskania produktu krystalicznego. Otrzymane kryształy ewentualnie rekrystalizuje się jeden lub więcej razy do utworzenia wolnej zasady racemicznego diolu. Wolną zasadę racemicznego citalopramu można wytworzyć przez zamknięcie pierścienia w wolnej zasadzie racemicznego diolu. Wolną zasadę racemicznego citalopramu ewentualnie przekształca się w jego sól addycyjną z kwasem, korzystnie bromowodorek.
Wolną zasadę RS-diolu wytworzoną sposobem według wynalazku ewentualnie przekształca się w jego sole addycyjne z kwasami.
Fazę olejową oddzieloną od fazy końcowego roztworu ewentualnie poddaje się typowym procesom oczyszczania.
Wolna zasada RS-diolu wytworzona sposobem według wynalazku może zawierać nieznaczny nadmiar S-diolu (lub R-diolu). Z tego względu może być konieczne powtórzenie etapów i) oraz ii) (w szczególności krystalizacji) wolnej zasady RS-diolu jeden lub więcej razy w celu uzyskania racemicznego diolu. Fazy końcowego roztworu mogą być połączone razem i zawarty w nich enancjomer diolu można wyodrębnić jak opisano poniżej.
Rozpuszczalniki odpowiednie do otrzymania pozostałości/precypitatu zawierających wolną zasadę RS-diolu stanowią rozpuszczalniki niepolarne, na przykład alkany, takie jak heptan lub heksan, węglowodory aromatyczne, takie jak toluen, benzen i ksylen, rozpuszczalniki polarne, takie jak acetonitryl, alkohole, takie jak metanol i alkohol izopropylowy lub ketony, takie jak keton metylowo-izobutylowy lub ich mieszaniny.
W korzystnym wykonaniu, w etapie i) otrzymuje się wolną zasadę RS-diolu, korzystnie w postaci krystalicznej.
W razie potrzeby krystalizację można inicjować przez zaszczepienie kryształami wolnej zasady racemicznego diolu.
Wytrącanie soli addycyjnej z kwasem RS-diolu można przeprowadzać przez otrzymanie lub rozpuszczenie nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu w odpowiednim rozpuszczalniku, w razie potrzeby przez zastosowanie ogrzewania oraz dodanie kwasu, na przykład w postaci stałej, w postaci cieczy, roztworu lub gazu.
Kwasem stosowanym do wytrącenia soli addycyjnej z kwasem RS-diolu w etapie i) jest kwas, który wytrąca mieszaninę enancjomerów R i S i pozostawia roztwór macierzysty wzbogacony w enancjomer R lub enancjomer S diolu w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.
Kwas stosowany do wytrącania soli addycyjnej z kwasem RS-diolu może być:
• dodawany po otrzymaniu lub rozpuszczeniu począ tkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu w odpowiednim rozpuszczalniku; i/lub • obecny w rozpuszczalniku podczas i/lub przed rozpuszczeniem począ tkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R - i S -diolu; i/lub • obecny w począ tkowej nieracemicznej mieszaninie wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu podczas i/lub przed rozpuszczaniem w rozpuszczalniku.
Pozostałość soli addycyjnej z kwasem RS-diolu można uzyskiwać przez selektywne rozpuszczanie w rozpuszczalniku wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- lub S-diolu z początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-dioli w tym rozpuszczalniku, w razie potrzeby przez dodanie kwasu, na przykład w postaci ciała stałego, cieczy, w roztworze lub w postaci gazowej; lub ich mieszanin.
Kwasową część soli addycyjnej z kwasem RS-diolu w pozostałości utworzonej w etapie i) stanowi kwas, który pozwala na selektywne rozpuszczanie wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem Ralbo S-diolu i pozostawia nie rozpuszczony produkt wzbogacony w sól addycyjną z kwasem RS-diolu.
PL 207 847 B1
Kwas stosowany do utworzenia soli addycyjnej z kwasem RS-diolu pozostałości może być:
• obecny w rozpuszczalniku przed zmieszaniem z rozpuszczalnikiem począ tkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R - i S-diolu; i/lub • zmieszany z rozpuszczalnikiem razem z początkową nieracemiczną mieszaniną wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R - i S -diolu; i/lub • zmieszany z rozpuszczalnikiem po zmieszaniu z rozpuszczalnikiem początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R - i S-diolu; i/lub • obecny w począ tkowej nieracemicznej mieszaninie wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu podczas i/lub przed zmieszaniem z rozpuszczalnikiem.
Kwasami odpowiednimi do utworzenia pozostałości/precypitatu soli addycyjnej z kwasem RSdiolu z początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem Ri S-diolu są kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy i siarkowy, lub kwasy organiczne, takie jak kwas szczawiowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy i kwas octowy. Korzystne są kwasy bromowodorowy, chlorowodorowy i szczawiowy. Przy stosowaniu tych kwasów tworzą się sole - bromowodorek, chlorowodorek lub szczawian RS-diolu, korzystnie w postaci krystalicznej. Odpowiednio stosuje się do 10 równoważników kwasu. Odpowiednio:
• moż na stosować 0,2-10 moli kwasu, tak jak 0,2-0,4 mola lub 0,4-0,6 mola lub 0,9-1,1 mola lub 1,8-2,2 mola kwasu na każ dy mol S - i R -diolu zawartego w począ tkowej nieracemicznej mieszaninie wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R - i S -diolu; i/lub • stosuje się 0,3-4,0 mola kwasu, tak jak 0,4-0,6 mola lub 0,9-1,1 mola lub 1,8-2,2 mola kwasu na każdy mol RS-diolu zawartego w pozostałoś ci/precypitacie.
W celu zwię kszenia sił y jonowej roztworu przed, podczas lub po otrzymaniu soli addycyjnej z kwasem RS-diolu w etapie i) do roztworu można dodawać sole, takie jak NaCl. Dostosowanie iloś ci dodawanej soli do otrzymania pożądanego efektu jest znane specjalistom.
Do utworzenia pozostałości/precypitatu soli addycyjnej z kwasem RS-diolu z początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu odpowiednie są rozpuszczalniki polarne i niepolarne, takie jak toluen, octan etylu, eter dietylowy, THF, alkohole takie jak alkohol izo-propylowy, acetonitryl, i ketony takie jak aceton i keton metylowo-izobutylowy, oraz woda.
Jeśli pozostałość/precypitat utworzona w etapie i) jest krystaliczna, kryształy oddziela się od fazy końcowego roztworu, korzystnie przez odsączenie lub dekantowanie. Kryształy ewentualnie rekrystalizuje się przez rozpuszczenie ich w rozpuszczalniku, korzystnie przez ogrzewanie i pozostawienie roztworu do ochłodzenia, lub przez ochłodzenie poniżej temperatury otoczenia. Racemiczny citalopram można wytworzyć z krystalicznej soli addycyjnej z kwasem racemicznego diolu przez zamknięcie pierścienia. Racemiczny citalopram można przekształcać w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, korzystnie sól z HBr.
Jeśli pozostałość/precypitat utworzona w etapie i) nie jest krystaliczna, ale jest w postaci amorficznej lub w postaci oleju lub ich mieszanin, etapy i) i ii) można powtarzać, aż do uzyskania produktu krystalicznego. Otrzymane kryształy ewentualnie rekrystalizuje się jeden lub więcej razy, jak opisano powyżej. Racemiczny citalopram można tworzyć z krystalicznej soli addycyjnej z kwasem racemicznego diolu przez zamknięcie pierścienia. Racemiczny citalopram można przekształcać w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, korzystnie sól z HBr.
Fazę olejową oddzieloną od fazy końcowego roztworu ewentualnie poddaje się typowym procesom oczyszczania.
Zatem, sól addycyjna z kwasem RS-diolu wytwarzana sposobem według wynalazku może zawierać nieznaczny nadmiar S-diolu (lub R-diolu). Zatem w celu otrzymania mieszaniny racemicznej może być konieczne powtórzenie wytrącania (w szczególności krystalizacji) soli addycyjnej z kwasem RS-diolu jeden lub więcej razy. Fazy końcowego roztworu można połączyć razem i zawarty w nich enancjomer diolu można wyodrębniać, jak opisano poniżej.
W razie potrzeby krystalizację soli addycyjnej z kwasem RS-diolu można zainicjować przez zaszczepienie kryształami soli addycyjnej z kwasem krystalicznego racemicznego diolu.
Sól addycyjną z kwasem RS-diolu wytworzoną sposobem według wynalazku ewentualnie przekształca się w inne sole addycyjne z kwasami lub odpowiadającą wolną zasadę.
Zgodnie z korzystnym wykonaniem wynalazku, w etapach i), iia) i iib) otrzymuje się wolną zasadę RS-diolu lub jego sole - chlorowodorek, bromowodorek lub szczawian, korzystnie w postaci krystalicznej.
PL 207 847 B1
Zgodnie z wynalazkiem, w celu poprawienia czystości enancjomerycznej enancjomerycznego diolu, fazę końcowego roztworu, jej ekstrakty lub fazę wzbogaconą w wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem R- lub S-diolu można poddawać przed odparowaniem rozpuszczalnika typowym procesom oczyszczania (takim jak działanie węglem aktywnym, chromatografia, itp.), i/lub można poddawać jednemu lub więcej dalszemu wytrącaniu wolnej zasady RS-diolu lub soli addycyjnej z kwasem RSdiolu.
Wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem R- lub S-diolu można wyodrębnić z fazy końcowego roztworu stosując typowe procedury, takie jak odparowanie rozpuszczalnika, lub w przypadku, gdy faza końcowego roztworu jest kwasowa, przez alkalizowanie i następnie rozdzielenie faz lub przez ekstrakcję wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- lub S-diolu, po czym odparowanie rozpuszczalnika.
Fazę końcowego roztworu, jej ekstrakty lub fazę wzbogaconą w wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem R- lub S-diolu można poddawać typowym procesom oczyszczania (takim jak działanie węglem aktywnym, chromatografia, itp.) przed wyodrębnieniem wolnej zasady i/lub soli addycyjnych z kwasami R- lub S-diolu. Odpowiednio, R- lub S-diol może być wytrącony w postaci soli - fosforanu lub szczawianu sposobami znanymi specjalistom.
Stwierdzono, że w zależności od konkretnych stosowanych warunków czystość enancjomeryczna (stosunek pożądanego izomeru do sumy dwóch izomerów) wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem S - lub R -diolu pozostał ej w fazie koń cowego roztworu moż e wynosić 97-98%, a nawet wię cej (tzn. może być lepsza).
Zgodnie z tym, wolna zasada i/lub sól addycyjna z kwasem S-diolu (lub R-diolu) wytwarzana sposobem według wynalazku może zawierać nieznaczną ilość wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R -diolu (lub S -diolu). W jednym z wykonań ta nieznaczna ilość moż e być mniejsza niż 3%, lub bardziej korzystnie mniejsza niż 2%, lub najbardziej korzystnie mniejsza niż 1% (stosunek izomeru obecnego w nieznacznej ilości do sumy obu izomerów).
Wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem R- lub S-diolu można oczyszczać i wyodrębniać z rozpuszczalnika lub fazy końcowego roztworu, jak opisano powyż ej.
W jednym z wykonań wynalazku otrzymuje się wolną zasadę lub sól addycyjną z kwasem R-diolu.
W innym wykonaniu wynalazku otrzymuje się wolną zasadę lub sól addycyjną z kwasem S-diolu.
Gdy otrzymuje się wolną zasadę R- lub S-diolu, można ewentualnie przekształcić ją w sól addycyjną z kwasem. Gdy otrzymuje się sól addycyjną z kwasem R- lub S-diolu, można ewentualnie przekształcić ją w inną sól addycyjną z kwasem lub w odpowiadającą wolną zasadę.
Enancjomerycznie czystą wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem R- lub S-diolu można mieszać z nieracemiczną mieszaniną wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu i otrzymać wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem racemicznego diolu. Wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem racemicznego diolu można wtedy otrzymać przez jeden lub więcej procesów wytrącania wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem racemicznego diolu, a następnie rekrystalizację, jak opisano powyżej.
Wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem R- lub S-citalopramu można wytworzyć z odpowiadającej wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- lub S-diolu przez zamknięcie pierścienia z zachowaniem konfiguracji. Wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem S -citalopramu (lub R -citalopramu) można ewentualnie poddawać przekształceniu w jej sól addycyjną z kwasem, korzystnie szczawian, po czym ewentualnie rekrystalizować.
Zamknięcie pierścienia w R- lub S-diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem można przeprowadzić poprzez nietrwały ester pośredni, na przykład w obecności chlorku tosylu, w środowisku zasadowym, jak opisano w opisie patentowym europejskim EP-B1-347 056. Zamknię cie pierścienia w ten sposób przebiega z zachowaniem stereochemii. Otrzymuje się wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem R- lub S-citalopramu o czystości enancjomerycznej zasadniczo takiej samej jak w wyjściowym diolu.
Zamknięcie pierścienia w otrzymanym racemicznym diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem można przeprowadzać w środowisku kwasowym, jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych US 4,650,884, lub poprzez nietrwały ester, jak opisano powyżej. W ten sposób otrzymuje się racemiczny citalopram.
PL 207 847 B1
Tak otrzymaną wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem enancjomerycznie czystego R- albo S-citalopramu można mieszać z nieracemiczną mieszaniną wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-citalopramu w celu otrzymania wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem racemicznego citalopramu. Wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem racemicznego citalopramu można następnie otrzymać przez jeden lub więcej procesów wytrącania wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem citalopramu, a następnie rekrystalizację, jak opisano powyżej.
Jedno ze szczególnych wykonań wynalazku dotyczy sposobu wytwarzania wolnej zasady racemicznego diolu lub jego soli addycyjnej z kwasem i/lub wolnej zasady R- lub S-diolu lub jego soli addycyjnej z kwasem przez rozdzielenie początkowej nieracemicznej mieszaniny R- i S-diolu z więcej niż 50% jednego z enancjomerów na frakcję wzbogaconą w S-diol lub R-diol i frakcję zawierającą RSdiol, w której stosunek R-diol:S-diol jest równy 1:1 lub bardziej zbliżony do 1:1 niż w początkowej mieszaninie R- i S-diolu w którym to sposobie:
i) RS-diol wytrąca się z rozpuszczalnika w postaci wolnej zasady lub jej soli addycyjnej z kwasem;
ii) utworzony precypitat oddziela się od roztworu macierzystego;
iia) jeśli precypitat jest krystaliczny, ewentualnie rekrystalizuje się go jeden lub więcej razy uzyskując racemiczny diol;
iib) jeśli precypitat nie jest krystaliczny, etapy i) i ii) ewentualnie powtarza się, aż do uzyskania krystalicznego precypitatu i krystaliczny precypitat ewentualnie rekrystalizuje się jeden lub wię cej razy uzyskując racemiczny diol;
iii) roztwór macierzysty poddaje się ewentualnie dalszemu oczyszczaniu i wyodrębnia się z niego S -diol lub R -diol;
iv) otrzymane wolne zasady dioli ewentualnie przekształca się w ich sole addycyjne z kwasami lub otrzymane sole addycyjne z kwasami dioli ewentualnie przekształ ca się w inne sole addycyjne z kwasami lub otrzymane sole addycyjne z kwasami dioli ewentualnie przekształca się w odpowiadające wolne zasady.
Inne szczególne wykonanie wynalazku dotyczy sposobu wytwarzania wolnej zasady lub jej soli addycyjnej z kwasem racemicznego diolu i/lub R- lub S-diolu w postaci wolnej zasady lub jej soli addycyjnej z kwasem przez rozdzielenie początkowej nieracemicznej mieszaniny R- i S-diolu z więcej niż 50% jednego z enancjomerów na frakcję wzbogaconą w S-diol lub R-diol i frakcję zawierającą RS-diol, w której stosunek R-diol:S-diol jest równy 1:1 lub bardziej zbliżony do 1:1 niż w początkowej mieszaninie R- i S-diolu w którym to sposobie:
i) RS-diol wytrąca się z rozpuszczalnika w postaci wolnej zasady lub w postaci jej soli addycyjnej z kwasem; lub R- lub S-diol rozpuszcza się w rozpuszczalniku z początkowej nieracemicznej mieszaniny R - lub S -dioli w postaci wolnej zasady lub w postaci jej soli addycyjnej z kwasem w tym rozpuszczalniku, pozostawiając pozostałość;
ii) utworzony precypitat oddziela się od roztworu macierzystego; iia) jeśli precypitat jest krystaliczny, ewentualnie rekrystalizuje się go jeden lub więcej razy uzyskując racemiczny diol;
iib) jeśli precypitat nie jest krystaliczny, etapy i) i ii) ewentualnie powtarza się, aż do uzyskania krystalicznego precypitatu i krystaliczny precypitat ewentualnie rekrystalizuje się jeden lub wię cej razy, uzyskują c racemiczny diol;
iii) roztwór macierzysty poddaje się ewentualnie dalszemu oczyszczaniu i wyodrębnia się z niego S -diol lub R -diol;
iv) otrzymane wolne zasady dioli ewentualnie przekształca się w ich sole addycyjne z kwasami lub otrzymane sole addycyjne z kwasami dioli ewentualnie przekształ ca się w inne sole addycyjne z kwasami lub otrzymane sole addycyjne z kwasami dioli ewentualnie przekształca się w odpowiadają ce wolne zasady.
Wynalazek zilustrowano poniżej podanymi przykładami, które nie mogą być interpretowane jako ograniczające.
Przykłady
W poniższych przykładach czystość optyczną oznaczano metodą Chiral SCFC HPLC (chromatografii cieczowej nadkrytycznej).
P r z y k ł a d 1
Oczyszczanie S-diolu przez wytrącanie racemicznego diolu w postaci soli - chlorowodorku
PL 207 847 B1
Procedura ogólna:
Mieszaninę R- i S-dioli (zdefiniowaną jak w tabeli poniżej) (10 g) rozpuszczono w toluenie (60 ml). Dodano wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (32 ml, 1M), a w niektórych przypadkach dodano stałego chlorku sodu (w ilości wystarczającej do otrzymania stężenia około 1M NaCl w wodzie). Mieszaninę mieszano przez noc, po czym osaczono. Pozostał o ść wysuszono otrzymują c kryształy racemicznego chlorowodorku diolu zanieczyszczonego pewną ilością chlorowodorku S-diolu. Roztwór macierzysty zalkalizowano roztworem wodnym amoniaku do pH > 9, a następnie oddzielono warstwę toluenową. Warstwę wodną przemyto ponownie toluenem i połączone ekstrakty toluenowe wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując głównie S-diol, zanieczyszczony niewielką ilością R-diolu. Szczegóły podano w tabeli. Odzyskiwanie substancji było praktycznie ilościowe, z przewidywanym podziałem masy pomiędzy odpowiednie próbki.
| Przed wytrącaniem | Po wytrącaniu | ||||
| Mieszanina izomerów | Precypitat (mieszanina R i S-dioli) | Olej po zalkalizowaniu, rozdzieleniu i odparowaniu (wzbogacony w enancjomer S) | |||
| S% | R% | S% | R% | S% | R% |
| 98,4 | 1,6 | 54 | 46 | 97,9 | 2,1* |
| 95,4 | 4,6 | 55 | 45 | 98,7 | 1,3* |
| 90,3 | 9,7 | 51 | 49 | 96,7 | 3,3 |
| 80 | 20 | 51 | 49 | 96,7 | 3,3 |
| 69 | 31 | 50 | 50 | 94,8 | 5,2 |
| 59 | 41 | 54 | 46 | 92 | 8,0 |
*oznacza, że do mieszaniny dodano stałego NaCl w ilości wystarczającej do uzyskania około 1 M NaCl w fazie wodnej.
W następujących przykładach czystość optyczną oznaczano metodą chiralnej HPLC.
P r z y k ł a d 2
Oczyszczanie S-diolu przez wytrącanie wolnej zasady racemicznego diolu
Roztwór S-diolu w acetonitrylu (500 ml, około 50 - 55% wag./wag., stosunek S:R - 95,72:4,28) w temperaturze pokojowej podczas mieszania ochł odzono do -14°C. Mieszaninę zaszczepiano kryształami diolu zbliżonego do racemicznego (stosunek S:R około 60:40) po każdym obniżeniu temperatury o 2°C. Po upływie 16 godzin mieszaninę odsączono, a placek filtracyjny wysuszono. Analizy placka filtracyjnego wykazały, że stosunek enancjomerów S:R wynosił 57,97:42,03. Analizy roztworu macierzystego wykazały, że stosunek enancjomerów S:R wynosił 98,065:1,935.
P r z y k ł a d 3
Oczyszczanie S-diolu przez wytrącanie wolnej zasady racemicznego diolu
Roztwór S-diolu w acetonitrylu (500 ml, około 50 - 55% wag./wag., stosunek S:R - 95,72:4,28) w temperaturze pokojowej podczas mieszania ochł odzono do temperatury -10°C z prę dkoś cią chłodzenia 1°C/h. Mieszaninę zaszczepiano kryształami diolu zbliżonego do racemicznego (stosunek S:R ok. 60:40) po każdym obniżeniu temperatury o 5°C. Po upływie 40 godzin w temperaturze -10°C mieszaninę odsączono, a placek filtracyjny wysuszono. Analizy placka filtracyjnego wykazały, że stosunek enancjomerów S:R wynosił 59,19:40,81. Analizy roztworu macierzystego wykazały, że stosunek enancjomerów S:R wynosił 98,52:1,48.
P r z y k ł a d 4
Oczyszczanie S-diolu przez wytrącanie racemicznego diolu w postaci soli - chlorowodorku
Procedura ogólna:
Mieszaninę R- i S-dioli (określoną w tabeli poniżej) (1 g) rozpuszczono w toluenie (10 ml). Dodano wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (1,0 równoważnik; stężenie określone w tabeli poniżej) i dodano stałego chlorku sodu (w ilości wystarczającej do uzyskania stężenia około 1 lub 2M NaCl w wodzie; patrz tabela poniżej). Mieszaninę mieszano przez noc i odsączono. Pozostałość wysuszono, uzyskując kryształy chlorowodorku racemicznego diolu zanieczyszczonego pewną ilością chlorowodorku S-diolu. Roztwór macierzysty zalkalizowano za pomocą wodnego roztworu amoniaku do pH > 9, po czym warstwę toluenową oddzielono. Warstwę wodną przemyto ponownie toluenem,
PL 207 847 B1 połączone ekstrakty toluenowe wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując głównie S-diol, zanieczyszczony niewielką ilością R-diolu. Szczegóły podano w tabeli. Odzyskiwanie materiału było praktycznie ilościowe, z przewidywanym podziałem masy pomiędzy odpowiednie próbki.
| Przed wytrącaniem | Po wytrącaniu | ||||||
| Mieszanina izomerów | Wodny roztwór HCl stęż. [M] | Wodny roztwór NaCl stęż. [M] | Precypitat (mieszanina R i S-dioli) | Olej, po zalkalizowaniu oddzieleniu i odparowaniu (wzbogacony w enancjomer S) | |||
| S% | R% | S% | R% | S% | R% | ||
| 82,3 | 17,7 | 1,0 | 1,0 | 58,4 | 41,6 | 99,4 | 0,6 |
| 82,3 | 17,7 | 2,0 | 1,0 | 49,7 | 50,3 | 97,7 | 2,3 |
| 82,3 | 17,7 | 1,0 | 2,0 | 81,3 | 18,7 | 86,2 | 13,8 |
| 82,3 | 17,7 | 2,0 | 2,0 | 60,1 | 39,9 | 99,7 | 0,3 |
P r z y k ł a d 5
Oczyszczanie S-diolu przez wytrącanie racemicznego diolu w postaci soli z kwasem p-toluenosulfonowym, metanosulfonowym lub octowym
Procedura ogólna:
Mieszaninę R- i S-dioli (określoną w tabeli poniżej) (1 g) rozpuszczono w toluenie lub eterze (10 ml; jak w tabeli poniżej). Dodano wodnego roztworu NaCl (1 M, 3 ml). Dodano samego kwasu (jak podano w tabeli poniżej) w postaci ciekłej. Mieszaninę mieszano przez noc i odsączono lub zdekantowano. Pozostałość wysuszono, uzyskując olej lub ciało stałe. Roztwór macierzysty zalkalizowano za pomocą wodnego roztworu amoniaku do pH > 9, i warstwę toluenową lub eterową oddzielono. Warstwę wodną przemyto jeszcze raz toluenem lub eterem, połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując głównie ciało stałe lub olej. Szczegóły podano w tabeli. Odzyskiwanie materiału było praktycznie ilościowe, z przewidywanym podziałem masy pomiędzy odpowiednie próbki.
| Przed wytrącaniem | Po wytrącaniu | ||||||
| Mieszanina izomerów | Rozpuszczalnik | Kwas (równ.) | Precypitat (mieszanina R i S-dioli) | Olej po zalkalizowaniu, oddzieleniu i odparowaniu (wzbogacony w enancjomer S) | |||
| S% | R% | S% | R% | S% | R% | ||
| 82,3 | 17,7 | Toluen | MsOH (1) | 64,4 | 35,6 | 94,3 | 5,7 |
| 82,3 | 17,7 | Toluen | MsOH (2) | 48,2 | 51,8 | 90,0 | 10,0 |
| 82,3 | 17,7 | Eter | MsOH (1) | 62,9 | 37,1 | 91,0 | 9,0 |
| 82,3 | 17,7 | Eter | MsOH (2) | 55,1 | 44,9 | 89,3 | 10,7 |
| 82,3 | 17,7 | Toluen | AcOH (1) | 71,3 | 28,7 | 96,2 | 3,8 |
| 82,3 | 17,7 | Toluen | AcOH (2) | 65,9 | 34,1 | 94,8 | 5,2 |
| 82,3 | 17,7 | Eter | AcOH (1) | 65,0 | 35,0 | 91,6 | 8,4 |
| 82,3 | 17,7 | Eter | AcOH (2) | 65,7 | 34,3 | 87,2 | 12,8 |
P r z y k ł a d 6
Oczyszczanie S-diolu przez wytrącanie soli racemicznego diolu bez obecności wody
Procedura ogólna:
Mieszaninę R- i S-dioli (określoną w tabeli poniżej) (1 g) rozpuszczono w toluenie lub eterze (10 ml; jak opisano w tabeli poniżej). Dodano samego kwasu (jak podano w tabeli poniżej) w postaci stałej. Mieszaninę mieszano przez noc i odsączono. Pozostałość wysuszono, uzyskując olej lub ciało stałe. Do roztworu macierzystego dodano wody i roztwór macierzysty zalkalizowano za pomocą wod12
PL 207 847 B1 nego roztworu amoniaku do pH > 9, po czym oddzielono warstwę toluenową lub eterową. Warstwę wodną przemyto ponownie toluenem lub eterem, połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując głównie ciało stałe lub olej. Szczegóły podano w tabeli. Odzyskiwanie materiału było praktycznie ilościowe, z przewidywanym podziałem masy pomiędzy odpowiednie próbki.
| Przed wytrącaniem | Po wytrącaniu | ||||||
| Mieszanina izomerów | Rozpuszczalnik | Kwas (równow.) | Precypitat (mieszanina R i S-dioli) | Olej po zalkalizowaniu, oddzieleniu i odparowaniu (wzbogacony w enancjomer S) | |||
| S% | R% | S% | R% | S% | R% | ||
| 82,3 | 17,7 | Toluen | TsOH (0,4) | 54,9 | 45,1 | 90,9 | 8,1 |
| 82,3 | 17,7 | Eter | TsOH (0,4) | 57,4 | 42,6 | 98,1 | 7,9 |
| 82,3 | 17,7 | Toluen | (CO2H)2 (0,2) | 78,4 | 21,6 | 93 | 7 |
| 82,3 | 17,7 | Toluen | (CO2H)2 (0,4) | 72,1 | 27,8 | 99,97 | 0,03 |
| 82,3 | 17,7 | Toluen | (CO2H)2 (1) | 82,2 | 17,8 | 99,6 | 0,4 |
| 82,3 | 17,7 | Eter | (CO2H)2 (0,2) | 58,0 | 42,0 | 97,7 | 2,3 |
| 82,3 | 17,7 | Eter | (CO2H)2 (0,4) | 55,4 | 44,6 | 98,4 | 1,6 |
| 82,3 | 17,7 | Eter | (CO2H)2 (1) | 72,0 | 28,0 | 99,5 | 0,5 |
P r z y k ł a d 7
Oczyszczanie S-diolu przez wytrącanie soli racemicznego diolu bez obecności wody z zastosowaniem różnych rozpuszczalników
Procedura ogólna:
Mieszaninę R- i S-dioli (jak określona w tabeli poniżej) (1 g) rozpuszczono w rozpuszczalniku (10 ml; jak opisano w tabeli poniżej). Dodano samego kwasu (jak podano w tabeli poniżej) w postaci stałej. Mieszaninę mieszano przez noc, po czym jeśli utworzył się precypitat, odsączono lub zdekantowano. Jeśli utworzył się precypitat, pozostałość osuszono uzyskując olej lub ciało stałe. Roztwór macierzysty odparowano, a pozostałość przeniesiono do mieszaniny eteru i wody. Mieszaninę zalkalizowano za pomocą wodnego roztworu amoniaku do pH > 9, po czym warstwę eterową oddzielono. Warstwę wodną przemyto ponownie eterem, połączone ekstrakty eterowe osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując głównie ciało stałe lub olej. Szczegóły podano w tabeli. Odzyskiwanie materiału było praktycznie ilościowe, z przewidywanym podziałem masy pomiędzy odpowiednie próbki.
| Przed wytrącaniem | Po wtrącaniu | ||||||
| Mieszanina izomerów | Rozpuszczalnik | Kwas (równow.) | Precypitat (mieszanina R i S-dioli) | Olej po zalkalizowaniu, oddzieleniu i odparowaniu (wzbogacony w enancjomer S) | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| S% | R% | S% | R% | S% | R% | ||
| 82,3 | 17,7 | MeOH | TsOH (0,4) | Brak wytrącania | |||
| 82,3 | 17,7 | MeOH | (CO2H)2 (0,2) | Brak wytrącania | |||
| 82,3 | 17,7 | IPA | TsOH (0,4) | 51,5 | 48,5 | 91,6 | 8,4 |
| 82,3 | 17,7 | IPA | (CO2H)2 (0,2) | 54,9 | 45,1 | 98,3 | 1,7 |
| 82,3 | 17,7 | Aceton itryl | TsOH (0,4) | Brak wytrącania | |||
| 82,3 | 17,7 | Aceto nitryl | (CO2H)2 (0,2) | 57,2 | 42,8 | 97,2 | 2,8 |
PL 207 847 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 82,3 | 17,7 | THF | TsOH (0,4) | Brak wytrącania | |||
| 82,3 | 17,7 | THF | (CO2H)2 (0,2) | 53,2 | 46,8 | 98,9 | 1,1 |
| 82,3 | 17,7 | Aceton | TsOH (0,4) | Brak wytrącania | |||
| 82,3 | 17,7 | Aceton | (CO2H)2 (0,2) | 56,7 | 43,3 | 98,2 | 1,8 |
| 82,3 | 17,7 | MIBK | TsOH (0,4) | 56,8 | 43,2 | 98,5 | 1,5 |
| 82,3 | 17,7 | MIBK | (CO2H)2 (0,2) | 58,7 | 41,3 | 99,6 | 0,4 |
P r z y k ł a d 8
Oczyszczanie S-diolu przez wytrącanie szczawianu racemicznego diolu
Procedura ogólna:
Mieszaninę R- i S-dioli (jak określona w tabeli poniżej) (1 g) rozpuszczono w toluenie (10 ml). Dodano wodnego roztworu NaCl (1 M, 3 ml) i samego kwasu szczawiowego (jak podano w tabeli poniżej) w postaci stałej. Mieszaninę mieszano przez noc, po czym jeśli utworzył się precypitat, odsączono lub zdekantowano. Jeśli utworzył się precypitat, pozostałość osuszono uzyskując olej lub ciało stałe. Roztwór macierzysty zalkalizowano za pomocą wodnego roztworu amoniaku do pH > 9, po czym warstwę toluenową oddzielono. Warstwę wodną przemyto ponownie toluenem, połączone ekstrakty toluenowe osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując głównie ciało stałe lub olej. Szczegóły podano w tabeli. Odzyskiwanie materiału było praktycznie ilościowe, z przewidywanym podziałem masy pomiędzy odpowiednie próbki.
| Przed wytrącaniem | Po wytrącaniu | |||||
| Mieszanina izomerów | Kwas szczawiowy (równow.) | Precypitat (mieszania R i S-dioli) | Olej po zalkalizowaniu, oddzieleniu i odparowaniu (wzbogacony w enancjomer S) | |||
| S% | R% | S% | R% | S% | R% | |
| 82,3 | 17,7 | 0,2 | 51,8 | 48,2 | 98,5 | 1,5 |
| 82,3 | 17,7 | 0,4 | 62,6 | 37,4 | 99,8 | 0,2 |
| 82,3 | 17,7 | 1,0 | 58,6 | 41,4 | 97,0 | 3,0 |
| 82,3 | 17,7 | 2,0 | 56,7 | 43,3 | 92,7 | 7,3 |
P r z y k ł a d 9
Oczyszczanie S-diolu przez wytrącanie chlorowodorku racemicznego diolu w wodzie
Procedura ogólna:
Mieszaninę R- i S-dioli (zdefiniowaną jak w tabeli poniżej) (1 g) zmieszano z wodnym roztworem HCl (1 równoważnik; stężenie patrz tabela poniżej). Mieszaninę mieszano przez noc, po czym dodano NaCl (w postaci stałej) w ilości wystarczającej, aby stężenie NaCl wynosiło 1M. Mieszaninę odsączono uzyskując produkt stały. Do roztworu macierzystego dodano wody i eteru, zalkalizowano za pomocą wodnego roztworu amoniaku pH > 9 i oddzielono warstwę eterową. Warstwę wodną przemyto ponownie eterem, połączone ekstrakty eterowe osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując głównie ciało stałe lub olej. Szczegóły podano w tabeli. Odzyskiwanie materiału było praktycznie ilościowe, z przewidywanym podziałem masy pomiędzy odpowiednie próbki.
| Przed wytrącaniem | Po wytrącaniu | |||||
| Mieszanina izomerów | HCl stęż. [M] | Precypitat (mieszanina R i S-dioli) | Olej po zalkalizowaniu, oddzieleniu i odparowaniu (wzbogacony w enancjomer S) | |||
| S% | R% | S% | R% | S% | R% | |
| 82,3 | 17,7 | 1 | 59,4 | 40,6 | 99,2 | 0,8 |
| 82,3 | 17,7 | 2 | 63,7 | 36,3 | 99,3 | 0,7 |
PL 207 847 B1
P r z y k ł a d 10
Oczyszczanie S-diolu przez uprzywilejowane rozpuszczanie chlorowodorku S-diolu w wodzie
Procedura ogólna:
Mieszaninę chlorowodorków R- i S-diolu (17,7:82,3; 5,5 g) zmieszano z wodnym roztworem NaCl (1M, 12 ml). Mieszaninę mieszano przez noc, po czym odsączono, uzyskując stały produkt. Do roztworu macierzystego dodano wody i eteru, zalkalizowano za pomocą wodnego roztworu amoniaku do pH > 9 i warstwę eterową oddzielono. Warstwę wodną przemyto ponownie eterem, połączone ekstrakty eterowe osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując głównie ciało stałe lub olej. Pozostałość po odsączeniu zawierała R-diol i S-diol w stosunku 1,0:99,0. Produkt po obróbce przesączu zawierał R-diol i S-diol w stosunku 38,8:61,2. Odzyskiwanie materiału było praktycznie ilościowe, z przewidywanym podziałem masy pomiędzy odpowiednie próbki.
Claims (26)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania racemicznego 4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo-1-hydroksybutylo]-3-(hydroksymetylo)-benzonitrylu (diolu) w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem i/lub R- lub S-diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem, obejmujący rozdzielenie początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu, zawierającej więcej niż 50% jednego z enancjomerów, na frakcję wzbogaconą w wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem S-diolu lub R-diolu oraz na frakcję zawierającą wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem RS-diolu, w której stosunek R-diol:S-diol jest równy 1:1 lub bardziej zbliżony do 1:1 niż w początkowej mieszaninie R- i S-diolu, znamienny tym, żei) wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem RS-diolu wytrąca się z roztworu początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu; lub wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem R- lub S-diolu rozpuszcza się w rozpuszczalniku z początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R - i S -diolu w tym rozpuszczalniku, pozostawiają c pozostał o ść zawierają c ą wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem RS-diolu;ii) utworzoną pozostałość/precypitat oddziela się od fazy końcowego roztworu; iia) jeśli pozostałość/precypitat jest krystaliczny, ewentualnie rekrystalizuje się jeden lub wię cej razy do utworzenia racemicznego diolu; iib) jeśli pozostałość/precypitat nie jest krystaliczny etapy i) i ii) ewentualnie powtarza się, aż do otrzymania krystalicznej pozostałości/precypitatu i krystaliczną pozostał o ść/precypitat ewentualnie rekrystalizuje si ę jeden lub wię cej razy do utworzenia racemicznego diolu;iii) fazę końcowego roztworu poddaje się ewentualnie dalszemu oczyszczaniu i wyodrębnia się z fazy końcowego roztworu wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem S-diolu lub R-diolu;iv) otrzymane wolne zasady dioli ewentualnie przekształca się w ich sole addycyjne z kwasami lub otrzymane sole addycyjne z kwasami dioli ewentualnie przekształca się w inne sole addycyjne z kwasami lub otrzymane sole addycyjne z kwasami dioli ewentualnie przekształca się w odpowiadają ce wolne zasady.
- 2. Sposób według zastrz. 1, do wytwarzania wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem S-diolu lub R-diolu, znamienny tym, żei) wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem RS-diolu wytrąca się z roztworu początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R - i S-diolu; lub wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem R - lub S -diolu rozpuszcza się w rozpuszczalniku z począ tkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R i S -diolu w tym rozpuszczalniku, pozostawiają c pozostał o ść zawierają c ą wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem RS-diolu;ii) utworzoną pozostałość/precypitat oddziela się od fazy końcowego roztworu, i iii) fazę końcowego roztworu ewentualnie poddaje się dalszemu oczyszczaniu i wyodrębnia się z fazy koń cowego roztworu wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem S -diolu lub R -diolu.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że wytwarzany diol stanowi wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem S-diolu.PL 207 847 B1
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że wytwarzany diol stanowi wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem R-diolu.
- 5. Sposób wedł ug zastrz. 1, do wytwarzania wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem racemicznego diolu, znamienny tym, żei) wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem RS-diolu wytrąca się z roztworu początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu; lub R - lubS-diol rozpuszcza się w rozpuszczalniku z początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R - i S -diolu w tym rozpuszczalniku, pozostawiają c pozostałość zawierającą wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem RS-diolu;ii) utworzoną pozostałość/precypitat oddziela się od fazy końcowego roztworu, iia) jeśli pozostałość/precypitat jest krystaliczny, ewentualnie rekrystalizuje się jeden lub wię cej razy do utworzenia racemicznego diolu; iib) jeśli pozostałość/precypitat nie jest krystaliczny etapy i) i ii) powtarza się aż do otrzymania krystalicznej pozostałości/precypitatu i krystaliczną pozostałość/precypitat ewentualnie rekrystalizuje się jeden lub więcej razy do utworzenia racemicznego diolu.
- 6. Sposób według zastrz. 1-5, znamienny tym, ż e począ tkowa nieracemiczna mieszanina wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S- diolu zawierająca więcej niż 50% jednego z enancjomerów, zawiera więcej niż 50% S-diolu, bardziej korzystnie więcej niż 70% S-diolu lub najbardziej korzystnie więcej niż 90% S-diolu.
- 7. Sposób według zastrz. 1-5, znamienny tym, ż e począ tkowa nieracemiczna mieszanina wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S- diolu zawierająca więcej niż 50% jednego z enancjomerów, zawiera więcej niż 50% R-diolu, bardziej korzystnie więcej niż 70% R-diolu lub najbardziej korzystnie więcej niż 90% R-diolu.
- 8. Sposób wedł ug zastrz. 1-7, znamienny tym, ż e RS-diol zawarty w pozostał o ś ci/precypitacie jest w postaci wolnej zasady i/lub jej soli addycyjnej z kwasem; i niezależnie od tego R- lub S-diol zawarty w fazie końcowego roztworu jest w postaci wolnej zasady i/lub jej soli addycyjnej z kwasem.
- 9. Sposób według zastrz. 1-8, znamienny tym, że wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem RS-diolu wytrąca się z roztworu początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu.
- 10. Sposób według zastrz. 1-9, znamienny tym, że kwas stosowany do wytrącania RS-diolu w postaci soli w etapie i) stanowi kwas, który wytrąca mieszaninę enancjomerów R i S, pozostawiając roztwór macierzysty wzbogacony w wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem enancjomeru S albo enancjomeru R-diolu.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że kwas może być:• dodawany po otrzymaniu lub po rozpuszczeniu w odpowiednim rozpuszczalniku począ tkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R - i S -diolu; i/lub • obecny w rozpuszczalniku podczas i/lub przed rozpuszczeniem począ tkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R - i S -diolu; i/lub • obecny w począ tkowej nieracemicznej mieszaninie wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu podczas i/lub przed rozpuszczaniem w rozpuszczalniku.
- 12. Sposób według zastrz. 1-8, znamienny tym, że wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem R- lub S-diolu rozpuszcza się w rozpuszczalniku z początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i/lub S-diolu w tym rozpuszczalniku, pozostawiając pozostałość zawierającą wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem RS-diolu.
- 13. Sposób według zastrz. 1-8 i 12, znamienny tym, że kwasową część soli addycyjnej z kwasem RS-diolu zawartej w pozostałości utworzonej w etapie i) stanowi kwas, który pozwala na selektywne rozpuszczanie wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- lub S-diolu i pozostawia nierozpuszczony produkt wzbogacony w sól addycyjną z kwasem RS-diolu.
- 14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że kwas może być:• obecny w rozpuszczalniku przed zmieszaniem z rozpuszczalnikiem począ tkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R - i S-diolu; i/lub • zmieszany z rozpuszczalnikiem razem z początkową nieracemiczną mieszaniną wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu; i/lub • zmieszany z rozpuszczalnikiem po zmieszaniu z rozpuszczalnikiem początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R - i S-diolu; i/lubPL 207 847 B1 • obecny w początkowej nieracemicznej mieszaninie wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu podczas i/lub przed zmieszaniem z rozpuszczalnikiem.
- 15. Sposób według zastrz. 1-14, znamienny tym, że sól addycyjną z kwasem RS-diolu otrzymuje się z początkowej nieracemicznej mieszaniny wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem Ri S-diolu w rozpuszczalniku wybranym z grupy składającej się z toluenu, octanu etylu, eteru dietylowego, THF, wody, alkoholi, takich jak alkohol izo-propylowy, acetonitrylu i ketonów, takich jak aceton i keton metylowo-izobutylowy, lub ich mieszanin.
- 16. Sposób według zastrz. 1-15, znamienny tym, że kwas stosowany w etapie i) stanowi HCl, HBr, H2SO4, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas octowy lub kwas szczawiowy.
- 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że kwas stosowany w etapie i) stanowi HCl, HBr lub kwas szczawiowy, tworząc chlorowodorek, bromowodorek lub szczawian - sól RS-diolu, korzystnie w postaci krystalicznej.
- 18. Sposób według zastrz. 1-17, znamienny tym, że stosuje się 0,2-10 moli kwasu, tak jak 0,20,4 mola lub 0,4-0,6 mola lub 0,9-1,1 mola lub 1,8-2,2 mola kwasu na każdy mol S- i R-diolu zawartego w początkowej nieracemicznej mieszaninie wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- i S-diolu.
- 19. Sposób według zastrz. 1-17, znamienny tym, że na każdy mol RS-diolu zawarty w pozostałości/precypitacie stosuje się 0,3-4,0 moli kwasu, tak jak 0,4-0,6 mola lub 0,9-1,1 mola lub 1,8-2,2 mola.
- 20. Sposób według zastrz. 1-9 i 12, znamienny tym, że w etapie i) otrzymuje się wolną zasadę RS-diolu, korzystnie w postaci krystalicznej.
- 21. Sposób według zastrz. 1-9, 12 i 20, znamienny tym, że wolną zasadę RS-diolu otrzymuje się z początkowej nieracemicznej mieszaniny R- i S-dioli w rozpuszczalniku wybranym z grupy składającej się z alkanów, takich jak heptan lub heksan, węglowodorów aromatycznych, takich jak toluen, benzen i ksylen, rozpuszczalników polarnych takich jak acetonitryl, alkohole, takie jak metanol i alkohol izopropylowy i ketony, takie jak keton metylowo-izobutylowy, lub ich mieszanin.
- 22. Sposób według zastrz. 1-21, znamienny tym, że przed wyodrębnieniem z fazy końcowego roztworu S-diolu (lub R-diolu) fazę końcowego roztworu poddaje się jednemu lub więcej oddzielaniu RS-diolu jak opisano w etapach i) i ii).
- 23. Sposób według zastrz. 1-4 i 6-22, znamienny tym, że S-diol (lub R-diol) wyodrębnia się z fazy koń cowego roztworu przez odparowanie rozpuszczalnika.
- 24. Sposób według zastrz. 1-4 i 6-23, znamienny tym, że faza końcowego roztworu ma odczyn kwasowy i S-diol (lub R-diol) wyodrębnia się z fazy końcowego roztworu przez zalkalizowanie fazy końcowego roztworu, a następnie rozdzielenie faz lub ekstrakcję rozpuszczalnikiem i odparowanie rozpuszczalnika.
- 25. Sposób według zastrz. 1-4 i 6-23, znamienny tym, że wolną zasadę i/lub sól addycyjną z kwasem S-diolu (lub R-diolu) wyodrę bnia się z fazy koń cowego roztworu przez wytrą canie wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem R- lub S-diolu; przy czym wytrąca się odpowiednio fosforan sól lub szczawian - sól R- lub S-diolu.
- 26. Sposób wytwarzania racemicznego citalopramu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem i/lub S-citalopramu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem i/lub R-citalopramu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że obejmuje wytwarzanie RS-diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem i/lub S-diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem i/lub R-diolu w postaci wolnej zasady i/lub soli addycyjnej z kwasem sposobem okreś lonym w zastrz. 1-25, nastę pnie zamknię cie pierś cienia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43611702P | 2002-12-23 | 2002-12-23 | |
| DKPA200202004 | 2002-12-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL377525A1 PL377525A1 (pl) | 2006-02-06 |
| PL207847B1 true PL207847B1 (pl) | 2011-02-28 |
Family
ID=32683721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL377525A PL207847B1 (pl) | 2002-12-23 | 2003-12-18 | Sposób wytwarzania racemicznego 4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1- hydroksybutylo]-3-(hydroksymetylo)-benzonitrylu) i /lub R-lub S-4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-( hydroksymetylo)- benzonitrylu) i sposób wytwarzania racemicznego citalopramu, R-citalopramu i/lub S-citalopramu |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7390913B2 (pl) |
| EP (2) | EP2363389A1 (pl) |
| JP (1) | JP4505335B2 (pl) |
| AU (1) | AU2003291960B2 (pl) |
| CA (1) | CA2511143C (pl) |
| CY (1) | CY1112937T1 (pl) |
| HK (1) | HK1087994A1 (pl) |
| IL (1) | IL169330A0 (pl) |
| IS (1) | IS2862B (pl) |
| MX (1) | MXPA05006783A (pl) |
| NO (1) | NO331181B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ540653A (pl) |
| PL (1) | PL207847B1 (pl) |
| WO (1) | WO2004056754A1 (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI339651B (en) * | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| ITMI20041872A1 (it) * | 2004-10-01 | 2005-01-01 | Adorkem Technology Spa | Processo per la preparazione di citalopram e di scitalopram |
| GB0425320D0 (en) | 2004-11-17 | 2004-12-22 | Johnson Matthey Plc | Diamines |
| WO2007012954A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of escitalopram |
| US8022232B2 (en) * | 2007-09-11 | 2011-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for manufacture of escitalopram |
| FI121570B (fi) | 2007-09-11 | 2011-01-14 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä essitalopraamin valmistamiseksi |
| JP2014518989A (ja) | 2011-04-29 | 2014-08-07 | サン−ゴバン パフォーマンス プラスティックス コーポレイション | 接着層中のｆｅｐまたはｐｆａによる保守不要のスライドベアリング |
| FR2985215B1 (fr) | 2011-12-28 | 2014-09-19 | Saint Gobain Performance Plast | Revetements polymeres deposes sur des substrats par des techniques de projection thermique |
| CN103182808A (zh) | 2011-12-28 | 2013-07-03 | 圣戈班高功能塑料集团 | 一种包括含氟聚合物表面层以及非氟聚合物过渡层的多层复合物 |
| PL2867019T3 (pl) | 2012-06-29 | 2023-04-24 | Saint-Gobain Performance Plastics Pampus Gmbh | Łożysko ślizgowe zawierające system podkładu jako promotor przyczepności |
| US9803690B2 (en) | 2012-09-28 | 2017-10-31 | Saint-Gobain Performance Plastics Pampus Gmbh | Maintenance-free slide bearing with a combined adhesive sliding layer |
| DK201500520A1 (en) * | 2015-08-31 | 2016-09-19 | H Lundbeck As | Crystalline forms of (R)-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile free base and (S)-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluoro-phenyl)-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile free base and of racemic 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-hydroxybutyl]-3-(hydroxyl-methyl)-benzonitrile toluene hemisolvate |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| JP2001123239A (ja) | 1999-10-21 | 2001-05-08 | Daiki Aluminium Industry Co Ltd | 高強度鋳造用アルミニウム合金及び同アルミニウム合金鋳物 |
| AR034612A1 (es) * | 2001-06-25 | 2004-03-03 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram |
| AR034759A1 (es) | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
-
2003
- 2003-12-18 CA CA2511143A patent/CA2511143C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-18 EP EP11164841A patent/EP2363389A1/en not_active Withdrawn
- 2003-12-18 AU AU2003291960A patent/AU2003291960B2/en not_active Ceased
- 2003-12-18 WO PCT/DK2003/000907 patent/WO2004056754A1/en active Application Filing
- 2003-12-18 PL PL377525A patent/PL207847B1/pl unknown
- 2003-12-18 MX MXPA05006783A patent/MXPA05006783A/es active IP Right Grant
- 2003-12-18 US US10/540,300 patent/US7390913B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-18 JP JP2004561086A patent/JP4505335B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 EP EP03767476A patent/EP1581483B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 NZ NZ540653A patent/NZ540653A/en unknown
-
2005
- 2005-06-09 IS IS7886A patent/IS2862B/is unknown
- 2005-06-21 IL IL169330A patent/IL169330A0/en unknown
- 2005-07-25 NO NO20053613A patent/NO331181B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-24 HK HK06108212A patent/HK1087994A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-07-04 CY CY20121100594T patent/CY1112937T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7390913B2 (en) | 2008-06-24 |
| CA2511143C (en) | 2011-06-28 |
| NO331181B1 (no) | 2011-10-24 |
| HK1087994A1 (en) | 2006-10-27 |
| CY1112937T1 (el) | 2016-04-13 |
| US20060020140A1 (en) | 2006-01-26 |
| IL169330A0 (en) | 2009-02-11 |
| MXPA05006783A (es) | 2005-09-08 |
| JP2006511559A (ja) | 2006-04-06 |
| CA2511143A1 (en) | 2004-07-08 |
| NO20053613D0 (no) | 2005-07-25 |
| PL377525A1 (pl) | 2006-02-06 |
| AU2003291960B2 (en) | 2009-11-19 |
| EP1581483B1 (en) | 2012-06-06 |
| IS2862B (is) | 2013-12-15 |
| WO2004056754A1 (en) | 2004-07-08 |
| EP2363389A1 (en) | 2011-09-07 |
| NZ540653A (en) | 2008-02-29 |
| JP4505335B2 (ja) | 2010-07-21 |
| NO20053613L (no) | 2005-09-15 |
| AU2003291960A1 (en) | 2004-07-14 |
| EP1581483A1 (en) | 2005-10-05 |
| IS7886A (is) | 2005-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4377219B2 (ja) | Ｒ−及びｓ−シタロプラムの混合物を分離することによってラセミシタロプラム及びｓ−もしくはｒ−シタロプラムを製造する方法 | |
| PL207847B1 (pl) | Sposób wytwarzania racemicznego 4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1- hydroksybutylo]-3-(hydroksymetylo)-benzonitrylu) i /lub R-lub S-4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-( hydroksymetylo)- benzonitrylu) i sposób wytwarzania racemicznego citalopramu, R-citalopramu i/lub S-citalopramu | |
| SK286283B6 (sk) | Spôsob výroby čisteného citalopramu | |
| EP0373998A1 (fr) | Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EA012787B1 (ru) | Способ получения эсциталопрама | |
| ZA200504715B (en) | A process for the preparation of racemic citalopram diol and/or S- or R- citalopram diols and the use of such diols for the preparation of racemic citalopram, R-citalopram and/or S-citalopram | |
| JP3162822B2 (ja) | チエノシクロペンタノンオキシムエーテル、製造および組成物 | |
| JP2016222628A (ja) | デュロキセチン塩酸塩の製造方法 | |
| JP2002522533A (ja) | エナンチオ選択的合成 | |
| AU2002344948B8 (en) | Process for the preparation of racemic citalopram and/or S- or R-citalopram by separation of a mixture of R- and S-citalopram | |
| JP2001511133A (ja) | （１ｓ，４ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン及び（１ｒ，４ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの製造方法 | |
| AU2002344948A1 (en) | Process for the preparation of racemic citalopram and/or S- or R-citalopram by separation of a mixture of R- and S-citalopram |