HU215411B - Eljárás piperidin-dion-származékok sztereospecifikus hidrolízisére és új paroxetin intermedier előállítására - Google Patents
Eljárás piperidin-dion-származékok sztereospecifikus hidrolízisére és új paroxetin intermedier előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215411B HU215411B HU9403189A HU9403189A HU215411B HU 215411 B HU215411 B HU 215411B HU 9403189 A HU9403189 A HU 9403189A HU 9403189 A HU9403189 A HU 9403189A HU 215411 B HU215411 B HU 215411B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- isomer
- paroxetine
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
A találmány új paroxetinintermedierre és piperidin-dion-származékoksztereospecifikus hidrolízisére alkalmas eljárásra vonatkozik. Atalálmány tárgyát képező eljárás szerint karboxil-észteráz-enzimfelhasználásával sztereospecifikusan hid- rolizálják az R helyén 1–6szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek(+)- és (–)- izomeréből álló elegyeit, így a) (IIIA) képletű (+)-izomert állítanak elő, amelyet azután elválasztanak a (II) általánosképletű vegyület visszamaradt (–)-izomerétől; vagy b) (IIIB) képletű(–)-izomert állítanak elő, amelyet azután elválasztanak a (II)általános képletű vegyület visszamaradt (+)-izomerétől. Az újintermedier a (III) képletű vegyület. ŕ
Description
A találmány új paroxetinintermedierre és piperidindion-származékok sztereospecifikus hidrolízisére alkalmas eljárásra vonatkozik.
A 4 007 196 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban depresszióellenes aktivitással rendelkező vegyületcsaládot ismertetnek. A szabadalmi leírásban megemlítik név szerint is a paroxetint mint depresszióellenes hatóanyagot.
Néhány országban már engedélyezték az 1 képletű paroxetin humángyógyászati alkalmazását, és vannak olyan országok is, amelyekben depresszióellenes gyógyszer formájában már forgalomba hozták ezt a vegyületet.
A paroxetin előállítására eddig leírt valamennyi eljárás kémiai reakciókon alapul, így a 4 902 801 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetettek is. Fel kell hívnunk a figyelmet arra, hogy a paroxetin valójában - amint ez az 1 képletből is kitűnik - egy (-)-izomer, ezért a paroxetin előállítására alkalmazott valamennyi kémiai eljáráshoz hozzátartozik egy kémiai rezolválási művelet is, amelynél szubsztrátum- és reaktánsveszteségekkel kell számolni, és magának a műveletnek a megvalósítása is elég költséges, a rezolválószerek is drágák.
A találmány enzimes rezolválási művelet alkalmazását teszi lehetővé. Ezzel a művelettel csökkenteni lehet, sőt ki is lehet küszöbölni azokat a nehézségeket, amelyek a tisztán kémiai rezolválási műveletnél jelentkeznek.
A találmány tárgyát képező eljárás szerint karboxilészteráz-enzim felhasználásával sztereospecifíkusan hidrolizáljuk a II általános képletű vegyületek - a II általános képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - (+)-és (-)-izomerekből álló elegyeit, hogy
a) IIIA képletű (+)-ízomert állítunk elő, amelyet azután elválasztunk a II általános képletű vegyület visszamaradt (-)-izomerétől; vagy
b) IIIB képletű (-)-izomert állítunk elő, amelyet azután elválasztunk a II általános képletű vegyület visszamaradt (+)-izomerétől.
Ezzel kapcsolatban meg kell jegyezni, hogy a karboxil-észteráz-enzimet attól függően választjuk ki, hogy az adott II általános képletű vegyület melyik izomerét hidrolizáljuk a megfelelő savvá. Az alkalmas enzimet rutinvizsgálatok eredményei alapján lehet kiválasztani.
Az a) eljárásváltozat alkalmazása előnyös.
Az a) eljárást olyan sztereoszelektivitással valósítjuk meg, hogy az adott II általános képletű vegyület racém elegyéből a karboxil-észteráz-enzim hatására olyan elegy keletkezzék, amelyben a II általános képletű vegyület (-)-izomerének mennyisége meghaladja a 60%-ot, előnyös esetben a 70%-ot, még előnyösebb esetben a 80%-ot és legelőnyösebb esetben a 85%-ot.
A b) eljárást olyan sztereoszelektivitással valósítjuk meg, hogy az adott II általános képletű vegyület racém elegyéből a karboxil-észteráz-enzim hatására olyan elegy keletkezzék, amelyben a II általános képletű vegyület (+)-izomerének mennyisége meghaladja a 60%ot, előnyös esetben a 70%-ot, még előnyösebb esetben a 80%-ot és legelőnyösebb esetben a 85%-ot.
A találmány szerinti eljárást célszerűen úgy valósítjuk meg, hogy a (+)- és a (-)-izomerből álló, még nem rezolvált, II általános képletű vegyületeket feloldjuk valamilyen megfelelő oldószerben - például víz és valamilyen szerves oldószer elegyében -, az így kapott oldathoz hozzáadjuk a karboxil-észteráz-enzimet, majd az így keletkezett elegyet addig kevertetjük, amíg a hidrolízis be nem fejeződik.
A reakció végbemeneteléhez megfelelő hőmérséklet 0 °C és 50 °C, előnyösen 10 °C és 40 °C, még előnyösebben 25 °C és 35 °C között van, legelőnyösebben 30 °C.
A megfelelő, vizet és szerves oldószert tartalmazó elegyek közül megemlítjük a pufferolt vizes oldószereket, például a dimetil-szulfoxiddal elegyített triszpuffert.
A reakció során a pH-értéket 4 és 8 között kell tartani. Előnyös esetben a pH-érték 5 és 7 között van, legelőnyösebb esetben a pH-érték 5,5.
A II általános képletű vegyületek közül előnyös az R helyén metilcsoportot vagy etilcsoportot - célszerűen etilcsoportot - tartalmazó vegyületet alkalmazni.
A „karboxil-észteráz-enzim” elnevezés az EC 3.1.1. osztályba tartozó enzimek nemzetközi egyezménynek megfelelő megjelölés.
A megfelelő karboxil-észteráz-enzimek közé tartozik a sertésmájészteráz és a marhamájészteráz, amelyek megvásárolhatók vagy a szakirodalomban ismertetett eljárásokkal sertésmájból, illetve marhamájból kivonhatok.
Ezzel kapcsolatban meg kell említeni, hogy a mikrobák által termelt karboxil-észteráz-enzimeket ugyancsak fel lehet használni a találmány szerinti eljárás megvalósításához.
Az a) eljárásváltozat megvalósításakor - amikor is a karboxil-észteráz-enzim sztereospecifíkusan hidrolizálja a II általános képletű vegyület (+)-izomerét - a II általános képletű vegyület visszamaradt (-)-izomerét hagyományos módszerek alkalmazásával - például a II általános képletű vegyület valamilyen vele elegyedő, vizet nem tartalmazó oldószer (így etil-acetát) felhasználásával végzett oldószeres extrahálásával - elválasztjuk, majd a II általános képletű vegyület így kapott (-)-izomerét valamilyen szokásos módon - például kicsapással - elkülönítjük.
A találmány vonatkozik olyan eljárásokra is, amelyekkel a II általános képletű vegyületeknek az előbb ismertetett módon előállított (-)-izomereit paroxetinné vagy annak farmakológiai szempontból elfogadható sóivá és/vagy szolvátjaivá - így például hidrokloridhemihidrátjává - lehet ezt követően átalakítani, például a 4 902 801 számú és a 4 721 723 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások alkalmazásával.
A b) eljárásváltozat megvalósításakor - amikor is a karboxil-észteráz-enzim sztereospecifíkusan hidrolizálja a II általános képletű vegyület (-)-izomerét a III képletű vegyület (-)-izomerének keletkezése közben - a II általános képletű vegyület visszamaradt (+)-izomerét a már említett módszerek alkalmazásával
HU 215 411 Β el lehet különíteni a III képletű vegyület (+)-izomerétől.
A III képletű vegyület (-)-izomerét úgy lehet átalakítani paroxetinné, hogy hagyományos észterezési módszerekkel először valamelyik II általános képletű vegyület (-)-izomerét állítjuk elő, majd az így kapott észtert - például a 4 902 801 számú vagy a 4 721 723 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással - paroxetinné vagy annak farmakológiai szempontból elfogadható sóivá és/vagy szolvátjaivá (így például hidroklorid-hemihidrátjává) lehet átalakítani.
Úgy is eljárhatunk, hogy a III képletű vegyület (-)izomerét közvetlenül alakítjuk át paroxetinné olyan módon, hogy szokásosan alkalmazott redukálószerekkel például lítium-alumínium-hidriddel - a karboxilcsoportot hidroxi-metil-csoporttá alakítjuk át, és a píperidingyűrű két ketocsoportját is redukáljuk. Az így kapott piperidil-metil-alkohol-származékot azután - például a 4 902 801 számú és a 4 721 723 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások valamelyikével - át lehet alakítani paroxetinné vagy annak farmakológiai szempontból elfogadható sóivá és/vagy szolvátjaivá, például hidroklorid-hemihidrátjává.
Ismereteink szerint a III képletű vegyületnek mind a (-)-, mind a (+)-izomere új, csakúgy, mint valamennyi elegyük, beleértve a racemátot is. A találmány tárgyát képezik a III képletű vegyület sói és/vagy hidrátjai mind (-)-, mind (+)-izomerek, mind a (-)- és a (+)-izomerek bármilyen arányú elegyei formájában, beleértve a racemátokat is.
A II általános képletű vegyületeket elő lehet állítani a 4 902 801 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárások szerint.
A találmányt a következő példával ismertetjük részletesebben.
Példa (-)-transz-3-(Etoxi-karbonil)-4-(4'-fluor-fenil)-Nmetil-piperidin-2,6-dion előállítása
100 ml dimetil-szulfoxidban feloldottunk 1,51 g (5,15 mmol) (±)-transz-3-(etoxi-karbonil)-4-(4’-fluorfenil)-N-metil-piperidin-2,6-diont, majd az így kapott oldatot 900 ml 0,2 mólos, 5,5-ös pH-jú trisz-pufferhez öntöttük. Az így kapott elegy pH-ját is beállítottuk 5,5re, majd beadagoltunk 19 ml (5340 egység) sertésmájészteráz-enzimet (Sigma Chemical Co.), és az így kapott elegyet 20 órán át kevertettük. A pH-értéket 25 ml 0,105 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldat (2,63 mmol) beadagolásával tartottuk 5,5-ön.
A reakcióelegyet háromszor 300 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítésük után kétszer 250 ml 0,1 mólos, 8,5-ös pH-értékű trisz-pufferrel mostuk, majd a trisz-pufferes extraktumokat 200 ml dietil-éterrel mostuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, majd vízmentes magnézium-szulfáttal megszárítottuk.
A reakcióelegyet 16, 18 és 20 óra elteltével analizáltuk. Minden egyes alkalommal 90:10 volt a (-)izomer és a (+)-izomer enantiomeraránya.
Az oldatot bepároltuk, majd a bepárlási maradékként kapott olajszerű anyagot toluol és tetrahidrofurán elegyében feloldottuk. Az így kapott oldatot ezt követően lítium-alumínium-hidriddel redukáltuk. Az oldat végül 0,15 g redukált anyagot tartalmazott tetrahidrofurán és toluol 30 ml mennyiségű elegyében, és -16,5° volt a forgatóképessége. Királis HPLC-vizsgálattal megállapítottuk, hogy a (—)- és a (+)-izomer aránya 85:14.
Claims (12)
1. Eljárás a (III) általános képletű vegyületek valamely izomerének az előállítására a (II) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - (+)- és (-)-izomerjeinek sztereospecifikus hidrolízisével, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist egy karboxil-észteráz-enzimmel végezzük, majd
a) elkülönítjük a (IIIA) általános képletű (+)-izomert a (II) általános képletű vegyület visszamaradt (-) izomerétől; vagy
b) elkülönítjük a (IIIB) általános képletű (-)izomert a (II) általános képletű vegyület visszamaradt (+)-izomerétől.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület racém elegyéből a (II) általános képletű vegyület (-)-izomere 60%-ot meghaladó mennyiségben marad vissza.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület racém elegyéből a (II) általános képletű vegyület (+)-izomere 60%-ot meghaladó mennyiségben marad vissza.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület még rezolválatlan, (+)- és (-)-izomert tartalmazó elegyét feloldjuk vizet és egy szerves oldószert tartalmazó oldószerelegyben, és az így kapott oldatot hidrolizáljuk egy karboxil-észteráz-enzimmel.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist 0-50 °C-on játszatjuk le.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízis lejátszatása közben a pH-értéket 4 és 8 között tartjuk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén metilcsoportot vagy etilcsoportot tartalmazó, (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy karboxi-észteráz-enzimként sertésmáj észterázenzimet vagy marhamájészteráz-enzimet alkalmazunk.
9. Eljárás paroxetin előállítására szabad formában, farmakológiai szempontból elfogadható sók és/vagy szolvátok alakjában, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületnek az 1. igénypont szerint előállított (-)-izomerét ismert módon az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben sót és/vagy szolvátot képzünk.
10. Eljárás paroxetin előállítására az 1. igénypontban meghatározott módon előállított (III) képletű (-)-izo3
HU 215 411 Β merből, azzal jellemezve, hogy az l.b) eljárásváltozat szerint előállított (-)-izomert szokásos észterezési módszerek alkalmazásával először átalakítjuk egy (II) általános képletű vegyület (-)-izomerévé, amelyet ezután paroxetinné vagy annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható sójává és/vagy szolvátjává alakítunk át.
11. Eljárás paroxetin előállítására a (III) képletű vegyületnek az 1 .b) élj árás változat szerinti módon előállított (-)-izomeréből, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyület 1 .b) eljárásváltozat szerinti módon előállított (-)-izomerének karboxilcsoportját hidroxi-metil-csoporttá redukáljuk, és redukáljuk a piperidingyűrű két ketocsoportját is, majd az így keletke5 zett piperidil-karbinol-származékot paroxetinné vagy annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható sójává és/vagy szolvátjává alakítjuk át.
12. A (III) képletű vegyület, valamint annak sói és hidrátjai.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929209687A GB9209687D0 (en) | 1992-05-06 | 1992-05-06 | Novel process |
| PCT/GB1993/000721 WO1993022284A1 (en) | 1992-05-06 | 1993-04-06 | Process for stereospecific hydrolysis of piperidinedione derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT69945A HUT69945A (en) | 1995-09-28 |
| HU215411B true HU215411B (hu) | 2000-03-28 |
Family
ID=10715029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403189A HU215411B (hu) | 1992-05-06 | 1993-04-06 | Eljárás piperidin-dion-származékok sztereospecifikus hidrolízisére és új paroxetin intermedier előállítására |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20010018205A1 (hu) |
| EP (1) | EP0639180B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07507277A (hu) |
| KR (1) | KR100287082B1 (hu) |
| CN (2) | CN1059898C (hu) |
| AP (1) | AP404A (hu) |
| AT (1) | ATE194329T1 (hu) |
| AU (1) | AU673166B2 (hu) |
| BR (1) | BR9306326A (hu) |
| CA (1) | CA2135169A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ283702B6 (hu) |
| DE (1) | DE69328969T2 (hu) |
| DK (1) | DK0639180T3 (hu) |
| ES (1) | ES2147196T3 (hu) |
| FI (1) | FI106855B (hu) |
| GB (1) | GB9209687D0 (hu) |
| GR (1) | GR3034034T3 (hu) |
| HK (1) | HK1012374A1 (hu) |
| HU (1) | HU215411B (hu) |
| IL (1) | IL105162A (hu) |
| MA (1) | MA22848A1 (hu) |
| MX (1) | MX9301754A (hu) |
| MY (1) | MY110188A (hu) |
| NO (1) | NO944215D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ251404A (hu) |
| PL (1) | PL172067B1 (hu) |
| PT (1) | PT639180E (hu) |
| RU (1) | RU2108393C1 (hu) |
| SI (1) | SI9300158A (hu) |
| SK (1) | SK281767B6 (hu) |
| TW (1) | TW258732B (hu) |
| WO (1) | WO1993022284A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA932212B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9325644D0 (en) * | 1993-12-15 | 1994-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| EP0937152A2 (en) * | 1996-07-15 | 1999-08-25 | Smithkline Beecham Plc | Screening for and use of an esterase for a stereospecific resolution |
| GB9618967D0 (en) * | 1996-09-11 | 1996-10-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| AU3108097A (en) | 1997-06-10 | 1998-12-30 | Synthon B.V. | 4-phenylpiperidine compounds |
| CH689805A8 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| IT1308629B1 (it) * | 1999-02-23 | 2002-01-09 | Recordati Chem Pharm | Processo per la produzione di paroxetina. |
| ES2161167B1 (es) * | 1999-09-24 | 2002-07-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento de hidrolisis enzimatica de esteres del acido (3sr,4rs)-4-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidin-3-carboxilico con biocatalizadores de lipasas o esterasas inmovilizadas. |
| CZ20023694A3 (cs) | 2000-05-12 | 2003-05-14 | Synthon B. V. | Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů |
| WO2009005647A2 (en) * | 2007-06-27 | 2009-01-08 | Bioverdant, Inc. | Compounds and process to prepare chiral intermediates for synthesis of paroxetine |
| CN104892491B (zh) * | 2015-05-06 | 2017-05-17 | 浙江海森药业有限公司 | 一种合成帕罗西汀手性中间体的方法 |
| KR102168129B1 (ko) | 2018-11-28 | 2020-10-20 | 장영선 | 넝쿨작물용 줄기 유인용 집게 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| DE3010104A1 (de) * | 1980-03-15 | 1981-10-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminoazoverbindungen |
| DE3680184D1 (de) * | 1985-08-10 | 1991-08-14 | Beecham Group Plc | Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol. |
| ES2058061T3 (es) * | 1985-10-25 | 1994-11-01 | Beecham Group Plc | Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento. |
| DK716088D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat |
| US5258517A (en) * | 1992-08-06 | 1993-11-02 | Sepracor, Inc. | Method of preparing optically pure precursors of paroxetine |
-
1992
- 1992-05-06 GB GB929209687A patent/GB9209687D0/en active Pending
-
1993
- 1993-03-25 AP APAP/P/1993/000501A patent/AP404A/en active
- 1993-03-25 IL IL10516293A patent/IL105162A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-29 ZA ZA932212A patent/ZA932212B/xx unknown
- 1993-03-29 MX MX9301754A patent/MX9301754A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-03-31 MA MA23143A patent/MA22848A1/fr unknown
- 1993-03-31 SI SI9300158A patent/SI9300158A/sl unknown
- 1993-03-31 MY MYPI93000567A patent/MY110188A/en unknown
- 1993-04-01 CN CN93104523A patent/CN1059898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-06 WO PCT/GB1993/000721 patent/WO1993022284A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-06 NZ NZ251404A patent/NZ251404A/en unknown
- 1993-04-06 SK SK1315-94A patent/SK281767B6/sk unknown
- 1993-04-06 PT PT93908004T patent/PT639180E/pt unknown
- 1993-04-06 PL PL93305801A patent/PL172067B1/pl unknown
- 1993-04-06 AT AT93908004T patent/ATE194329T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 CA CA002135169A patent/CA2135169A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-06 ES ES93908004T patent/ES2147196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-06 RU RU94046012A patent/RU2108393C1/ru active
- 1993-04-06 JP JP5519022A patent/JPH07507277A/ja active Pending
- 1993-04-06 BR BR9306326A patent/BR9306326A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-04-06 DE DE69328969T patent/DE69328969T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-06 EP EP93908004A patent/EP0639180B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-06 CZ CZ942712A patent/CZ283702B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 HU HU9403189A patent/HU215411B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 AU AU38999/93A patent/AU673166B2/en not_active Ceased
- 1993-04-06 DK DK93908004T patent/DK0639180T3/da active
- 1993-04-14 TW TW082102827A patent/TW258732B/zh active
-
1994
- 1994-11-04 FI FI945209A patent/FI106855B/fi active
- 1994-11-04 NO NO944215A patent/NO944215D0/no not_active Application Discontinuation
- 1994-11-05 KR KR1019940703956A patent/KR100287082B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-16 HK HK98113575A patent/HK1012374A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-03 CN CN00104973A patent/CN1291653A/zh active Pending
- 2000-07-27 GR GR20000401724T patent/GR3034034T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-21 US US09/813,755 patent/US20010018205A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5258517A (en) | Method of preparing optically pure precursors of paroxetine | |
| US4963492A (en) | Method for the enzymatic racemate resolution of racemic alcohols with/in vinyl esters by transesterification | |
| HU215411B (hu) | Eljárás piperidin-dion-származékok sztereospecifikus hidrolízisére és új paroxetin intermedier előállítására | |
| CA2272373A1 (en) | The preparation of enantiomerically-enriched threo-methylphenidate | |
| JP2004510817A5 (hu) | ||
| DE69205851T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (-)-(2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-Methoxyphenyl)propionat-methylester. | |
| JP3704719B2 (ja) | 光学活性３−アミノブタン酸の製造法及びそのエステル中間体 | |
| CS268841B2 (en) | Method of optically active(-)-oxabicyclo/3,3,0/octanoles production | |
| NZ247636A (en) | Separation of racemic mixtures of deltavalerolactones using an enzyme; the pure enantiomers | |
| JP2786437B2 (ja) | ３−アシロキシ−ビシクロ［３，３，０］オクタン−７−オン−２−カルボン酸エステルの立体特異性の酵素または微生物的アシレート加水分解によるラセミ分割 | |
| AU695348B2 (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from L-lysine | |
| JP2896583B2 (ja) | 光学活性なジシクロペンタジエン類 | |
| WO1988003568A1 (en) | Stereospecific keto-reduction of bicyclooctandione-carboxylic acid esters by microorganisms | |
| JP3217301B2 (ja) | 光学活性グリシド酸エステル及び光学活性グリセリン酸エステルの製造方法 | |
| JPH08113550A (ja) | 光学活性３−ヒドロキシヘキサン酸類の製造方法 | |
| JPH1084990A (ja) | 光学活性２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類の製造方法 | |
| JPH08336396A (ja) | 光学活性エンド−３−ヒドロキシジシクロペンタジエンの製造法 | |
| JP2000290271A (ja) | ２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリジノ−１−プロパノンの塩の光学精製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |