DE60029847T2 - Verfahren zur Herstellung von erythro 3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von erythro 3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivaten Download PDF

Info

Publication number
DE60029847T2
DE60029847T2 DE60029847T DE60029847T DE60029847T2 DE 60029847 T2 DE60029847 T2 DE 60029847T2 DE 60029847 T DE60029847 T DE 60029847T DE 60029847 T DE60029847 T DE 60029847T DE 60029847 T2 DE60029847 T2 DE 60029847T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
substituted
erythro
derivative
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60029847T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60029847D1 (de
Inventor
Yoshiro Furukawa
Keisuke Yaegashi
Kazumasa Hinoue
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Osaka Soda Co Ltd
Original Assignee
Daiso Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiso Co Ltd filed Critical Daiso Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE60029847D1 publication Critical patent/DE60029847D1/de
Publication of DE60029847T2 publication Critical patent/DE60029847T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/02—Formation of carboxyl groups in compounds containing amino groups, e.g. by oxidation of amino alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

  • Stand der Technik für die Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Erythro-3-amino-2-hydroxybuttersäurederivaten und deren Estern, die zur Produktion von Arzneimitteln, landwirtschaftlichen Chemikalien und dergleichen nützlich sind, und ein Verfahren zur Herstellung von Erythro-3-amino-2-hydroxybutyronitrilderivaten, die synthetische Zwischenprodukte dafür sind.
  • 3-Amino-2-hydroxybutyronitrilderivate und 3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivate, die sich von jenen ableiten, werden als synthetische Zwischenprodukte für Arzneimittel, landwirtschaftliche Chemikalien und dergleichen verwendet, wobei viele Verfahren zu ihrer Herstellung bereits veröffentlicht worden sind. Davon sind als Verfahren zur Herstellung von Nitrilderivaten durch Erythro-selektive Cyanierung von α-Aminoaldehydderivaten (1) ein Verfahren, worin N,N-Dibenzylamino-L-phenylalaninal mit Trimethylsilylcyanid in Gegenwart von Bortrifluoridetherat oder Zinkchlorid in Methylenchlorid umgesetzt wird (Tetrahedron Lett., 29, 3295 (1988) und WO 95/14653), und (2) ein Verfahren, worin Aminoaldehydderivate mit Cyanohydrinderivaten in Gegenwart einer Metallverbindung, einer Base oder einer Säure umgesetzt werden (offengelegte japanische Patentveröffentlichung Nr. 231280/1998), offenbart worden.
  • Diese Syntheseverfahren leiden jedoch hinsichtlich ihrer industriellen Anwendung unter folgenden Problemen. Verfahren (1) eignet sich nicht für eine großtechnische Synthese, da das Trimethylsilylcyanid, das als Cyanierungsmittel verwendet wird, teuer ist und es erforderlich ist, die Reaktionstemperatur auf –10°C oder darunter, um eine hohe Selektivität zu erhalten, einzustellen. Verfahren (2) eignet sich ebenfalls nicht für eine großtechnische Synthese, da teure Aluminiumreagentien wie Dichlorethylaluminium und Triisobutylaluminium erforderlich sind, um die Reaktion mit einer hohen Erythro-Selektivität durchzuführen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Im Ergebnis von Untersuchungen zur Lösung dieser Probleme ist von den Erfindern ein Verfahren entwickelt worden, worin Erythro-3-amino-2-hydroxybuttersäurederivate mit der gewünschten Konfiguration unter Verwendung von 2-Aminoaldehydderivaten als Ausgangsstoffe einfach und selektiv erhalten werden können.
  • Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines Erythro-3-amino-2-hydroxybuttersäurederivats bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Aminoaldehyd-Derivat mit der allgemeinen Formel [I]
    Figure 00020001
    (worin R1 eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe oder Arylthiogruppe mit einem bis acht Kohlenstoffatomen oder eine substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppe bedeutet und P1 und P2, die gegebenenfalls voneinander verschieden sind, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe bedeuten) mit einem Metallcyanid in Gegenwart eines Säurechlorids und/oder eines Säureanhydrids umgesetzt wird, um stereoselektiv ein Erythro-3-amino-2-hydroxybutyronitrilderivat mit der allgemeinen Formel [II]
    Figure 00030001
    (worin R1, P1 und P2 dieselben Bedeutungen wie zuvor haben und R2 eine Alkylcarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppe bedeutet) zu ergeben, und danach das Nitrilderivat mit einer Säure in Wasser oder in einem Wasser enthaltenden Lösungsmittel behandelt wird, um es in ein Erythro-3-amino-2-hydroxybuttersäurederivat mit der allgemeinen Formel [III]
    Figure 00030002
    (worin R1 wie zuvor definiert ist, R3 Wasserstoff bedeutet und Q1 und Q2 gegebenenfalls voneinander verschieden sind und Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe bedeuten) umzuwandeln, oder das Nitrilderivat mit einer Säure in einem alkoholischen Lösungsmittel mit der allgemeinen Formel R3OH behandelt wird, um es in einen Buttersäureester mit der obigen allgemeinen Formel [III] umzuwandeln (wobei in jeder Formel R1, Q1 und Q2 dieselbe Bedeutung wie zuvor haben und R3 eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet), in einem einen Phasentransferkatalysator enthaltenden zweiphasigen Lösungsmittel.
  • Die erfindungsgemäßen Reaktionsstufen werden von der folgenden Reaktionsgleichung veranschaulicht.
  • Figure 00040001
  • Zunächst wird die erste Stufe, d.h. die Cyanierung, beschrieben.
  • Wenn das 2-Aminoaldehydderivat mit der Formel [I], dessen Aminogruppe von dem raumerfüllenden Substituenten geschützt wird, cyaniert wird, wird das 3-Amino-2-hydroxybutyronitrilderivat [II] mit Erythro-Konfiguration stereoselektiv erhalten.
  • Beispiele für das im Verfahren (a) zu verwendende Metallcyanid sind Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Silber- und Kupfercyanid. Davon werden Natriumcyanid und Kaliumcyanid vorzugsweise verwendet. Die zu verwendende Metallcyanidmenge beträgt vorzugsweise ein bis drei Äquivalente und besonders bevorzugt ein bis zwei Äquivalente zu dem Substrat (d.h. dem 2-Aminoaldehydderivat [I], wobei dieselbe Definition anschließend angewendet wird). Der Einsatz eines Metallcyanidüberschusses beeinflusst die Ausbeute nicht, sondern ist nur wirtschaftlich nachteilig.
  • Das Säurechlorid und/oder das Säureanhydrid, das/die in dem Lösungsmittel im Verfahren (a) vorliegt/vorliegen, wirkt/wirken als Fänger für den Alkoxidsauerstoff, der sich bildet, wenn das Metallcyanid an den Aldehyd addiert wird, wie weiter unten in der Reaktionsgleichung (A) gezeigt. Beispiele für das Säurechlorid sind Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionylchlorid, Propionylbromid, Valerylchlorid, tert.-Butylacetylchlorid, Trimethylacetylchlorid, Benzoylchlorid, Benzoylbromid, p-Toluylchlorid, p-Anisoylchlorid und dergleichen. Davon werden Acetylchlorid und Benzoylchlorid vorzugsweise verwendet. Beispiele für das Säureanhydrid sind Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Isovalerian-, Trimethylessig-, Benzoe-, p-Toluyl-, p-Anissäureanhydrid und dergleichen. Davon werden Essigsäureanhydrid und Benzoesäureanhydrid vorzugsweise verwendet. Die zu verwendende Säurechlorid- und/oder Säureanhydridmenge beträgt vorzugsweise ein bis drei Äquivalente und besonders bevorzugt ein bis zwei Äquivalente zu dem Substrat.
  • Wenn nicht der Alkoxidsauerstoff eines reaktiven Zwischenproduktes, das sich durch die stereoselektive Addition des Cyanids an das Aldehyd bildet, das heißt des Erythro-3-amino-2-hydroxybutyronitrilderivats, sukzessive unmittelbar nach seiner Entstehung eingefangen wird, verläuft die Addition des Cyanids an das Aldehyd und die Eliminierung des Cyanids aus dem zuvor genannten reaktiven Zwischenprodukt, das das resultierende Addukt ist, reversibel, und es tritt eine beträchtliche Racemisierung auf, wie in der folgenden Reaktionsgleichung (B) gezeigt. Dementsprechend ist es effizient, den Fänger zuzugeben, um das Produkt mit einer hohen Erythro-Konfigurationsselektivität zu erhalten.
  • Figure 00050001
  • Das Reaktionslösungsmittel ist das zweiphasige Lösungsmittel, das aus Wasser und einem wasserunlöslichen organischen Lösungsmittel besteht. Beispiele für das wasserunlösliche organische Lösungsmittel sind Kohlenwasserstofflösungsmittel wie n-Hexan, Benzol und Toluol, Esterlösungsmittel wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat und Butylacetat, Etherlösungsmittel wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether und Ethyl-tert.-butylether, halogenierte Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan und Lösungsmittelgemische daraus. Da von werden Ethylacetat, Toluol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Methyl-tert.-butylether bevorzugt verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur des Verfahrens beträgt vorzugsweise 0 bis 50°C und besonders bevorzugt 0 bis 25°C. Die Reaktion wird üblicherweise unter gewöhnlichem Druck durchgeführt, kann aber auch unter einem erhöhten Druck durchgeführt werden.
  • Die Reaktion des Verfahrens findet ohne Katalysator statt, wobei sie aber durch den Zusatz des Phasentransferkatalysators beschleunigt wird. Beispiele für den Phasentransferkatalysator sind quaternäre Ammoniumsalze wie Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Benzyltriethylammoniumchlorid, Benzyltributylammoniumchlorid, Methyltrioctylammoniumchlorid, Tetraoctylammoniumbromid und N-Benzylchiniumchlorid, quaternäre Phosphoniumsalze wie Tetrabutylphosphoniumchlorid, Tetrabutylphosphoniumbromid, Tetraphenylphosphoniumchlorid, Tetraphenylphosphoniumbromid, Benzyltriphenylphosphoniumchlorid und Benzyltriphenylphosphoniumbromid und Kronenether wie 12-Krone-4, 15-Krone-5 und 18-Krone-6. Davon werden Tetrabutylammoniumbromid und Benzyltributylammoniumchlorid bevorzugt verwendet. Die zuzugebende Menge des Phasentransferkatalysators beträgt vorzugsweise 0,05 bis 1,1 Äquivalente zu dem Substrat.
  • Wenn optisch aktive 2-Aminoaldehydderivate als Ausgangsstoffe für die Verfahren (a) und (b) verwendet werden, werden optisch aktive 3-Amino-2-hydroxybutyronitrilderivate mit Erythro-Konfiguration erhalten.
  • Als Nächstes werden die Substituenten P1, P2, R1 und R2 der Verbindung [I] und der Verbindung [II] in der ersten Stufe beschrieben.
  • Die Gruppen P1 und P2, die Schutzgruppen für die Aminogruppe sind, können gegebenenfalls voneinander verschieden sein. Beispiele für diese Gruppen sind gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen wie die Benzyl-, Triphenylmethyl-, Di-(4- methoxyphenyl)methyl- und (4-Methoxyphenyl)diphenylmethylgruppe, gegebenenfalls substituierte Aralkyloxycarbonylgruppen wie die Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- und p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppen wie die Benzoyl-, p-Toluyl-, p-Anisoyl- und p-Phenylbenzoylgruppe und gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppen wie die Benzolsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, 4-Methoxybenzolsulfonyl- und m-Nitrobenzolsulfonylgruppe. P1 und P2 können miteinander verbunden sein, wobei sich gegebenenfalls substituierte Phthaloyl- oder Naphthaloylringe wie die Phthaloyl-, 4-Methylphthaloyl-, 4-Nitrophthaloyl-, 1,8-Naphthaloyl- und 4-Nitro-1,8-naphthaloylgruppe bilden. Diese Gruppen sind raumerfüllende sekundäre Aminogruppen.
  • Beispiele für den Substituenten R1 sind geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- und Cyclohexylgruppe, Alkylthio- oder Arylthiogruppen wie die Methylthio-, Ethylthio- und Phenylthiogruppe und gegebenenfalls substituierte Arylgruppen wie die Phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Chlorphenyl- und p-Nitrophenylgruppe.
  • Der Substituent R2 entspricht einer Alkylcarbonylgruppe oder einer Arylcarbonylgruppe des Säurechlorids oder des Säureanhydrids, das als Fänger in dem Verfahren (a) verwendet wird, oder einer Alkylcarbonylgruppe oder Arylcarbonylgruppe des organischen Cyanids, das in dem Verfahren (b) verwendet wird. Spezielle Beispiele für den Substituenten sind Alkylcarbonylgruppen wie die Acetyl-, Propionyl-, Valeryl-, tert.-Butylacetyl- und Trimethylacetylgruppe und gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppen wie die Benzoyl-, p-Toluyl- und p-Anisoylgruppe.
  • Das in der ersten Stufe erhaltene Zwischenprodukt [II] kann gereinigt und anschließend in der zweiten Stufe verwendet werden oder kann in der zweiten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet werden.
  • Als Nächstes wird die zweite Stufe, d.h. die Säurebehandlung, beschrieben.
  • Zunächst wird die Umwandlung des Zwischenproduktes [II] in die Carbonsäure beschrieben.
  • Um das Zwischenprodukt Erythro-3-amino-2-hydroxybutyronitrilderivat [II] in die entsprechende Carbonsäure (entspricht einer Verbindung, deren R3 Wasserstoff in der Formel [III] ist) umzuwandeln, wird die weiter oben beschriebene Reaktion in Wasser oder einem Wasser enthaltenden Lösungsmittel unter Verwendung von 0,5 bis 12 N Salzsäure oder 0,5 bis 36 N Schwefelsäure als Säure durchgeführt. Diese Reaktion kann auch durch Lösen, Suspendieren oder Emulgieren des Zwischenprodukts [II] in Wasser oder dem Wasser enthaltenden Lösungsmittel und anschließendes Durchleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff durch die Flüssigkeit oder Zugabe des Zwischenprodukts [II] zu Wasser oder dem Wasser enthaltenden Lösungsmittel, das zuvor mittels Durchleiten mit Chlorwasserstoff gesättigt worden ist, durchgeführt werden. Dabei bedeutet das Wasser enthaltende Lösungsmittel ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel. Der Wasseranteil ist nicht begrenzt und beträgt beispielsweise 20 Gew.-% oder höher und vorzugsweise 30 Gew.-% oder höher. Wenn das Zwischenprodukt [II] wasserunlöslich ist, wird es von dem organischen Lösungsmittel gelöst, das dann die weiter oben beschriebene Reaktion ermöglicht. Das Wasser enthaltende Lösungsmittel hat mindestens den Anteil an dem organischen Lösungsmittel, der diese Wirkung ermöglicht.
  • Beispiele für das organische Lösungsmittel, das an dem Wasser enthaltenden Lösungsmittel beteiligt ist, sind Kohlenwasserstofflösungsmittel wie n-Hexan, Benzol und Toluol, Esterlösungsmittel wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat und Butylacetat, Etherlösungsmittel wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Ethyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Glym, Diglym und Triglym, halogenierte Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan, aprotische polare Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, Nitrillösungsmittel wie Acetonitril und Lösungsmittelgemische daraus.
  • Anschließend wird die Umwandlung des Zwischenprodukts in den Ester beschrieben.
  • Um das Zwischenprodukt Erythro-3-amino-2-hydroxybutyronitrilderivat [II] in dessen Ester umzuwandeln, wird das Nitrilderivat [II] in dem alkoholischen Lösungsmittel gelöst, suspendiert oder emulgiert und durch diese Flüssigkeit gasförmiger Chlorwasserstoff geleitet oder wird das Nitrilderivat [II] zu dem alkoholischen Lösungsmittel gegeben, das zuvor mit Chlorwasserstoff gesättigt worden ist. Dabei bedeutet "alkoholisches Lösungsmittel" ein Lösungsmittel, das ausschließlich oder hauptsächlich aus einem Alkohol besteht.
  • Beispiele für den zu verwendenden Alkohol sind geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylalkohole mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen wie Methylalkohol, Ethylalkohol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, tert.-Butylalkohol, n-Pentylalkohol, 1-Methylbutylalkohol, 3-Methylbutylalkohol, 1,2-Dimethylpropylalkohol, 2,2-Dimethylpropylalkohol und 1-Ethylpropylalkohol und gegebenenfalls substituierte Aralkylalkohole wie Benzylalkohol.
  • Die Reaktionstemperatur der zweiten Stufe ist nicht besonders begrenzt, wobei sie üblicherweise vorzugsweise die Raumtemperatur bis 100°C ist. Die Reaktion der zweiten Stufe wird üblicherweise unter gewöhnlichem Druck durchgeführt, kann aber auch unter erhöhtem Druck durchgeführt werden.
  • Nach Beendigung der zweiten Stufe kann die gewünschte Verbindung [III] durch einen herkömmlichen Vorgang gewonnen werden. So wird beispielsweise, wenn das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch verdampft wird, die gewünschte Verbindung in Form eines Salzes wie eines Hydrochlorids oder Sulfats erhalten. Danach kann die gewünschte Verbindung [III] in der entsalzten Form durch Zugabe einer wässrigen alkalischen Lösung und dergleichen zu der Verbindung, um diese zu neutralisieren, Extrahieren des Ganzen mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser unmischbar ist, und Verdampfung des Lösungsmittels erhalten wer den. Weiterhin kann die gewünschte Verbindung [III] erforderlichenfalls durch Destillation, Umkristallisation, Chromatographie oder dergleichen gereinigt werden.
  • Wenn die optisch aktiven Erythro-3-amino-2-hydroxybutyronitrilderivate [II] als Ausgangsstoffe in der zweiten Stufe verwendet werden, werden optisch aktive Erythro-3-amino-2-hydroxybuttersäurederivate oder deren Ester [III] erhalten. In diesem Fall findet während der Reaktion keine merkliche Racemisierung statt.
  • Anschließend werden die Substituenten Q1, Q2 und R3 des Erythro-3-amino-2-hydroxybuttersäurederivats oder dessen Esters [III] beschrieben.
  • Der Substituent R3 ist Wasserstoff, eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe. Die Alkylgruppe oder Aralkylgruppe entspricht einer Alkylstelle oder Aralkylstelle des Alkohols R3OH, der als Reaktionslösungsmittels zu verwenden ist.
  • Die Substituenten Q1 und Q2 können gegebenenfalls voneinander verschieden sein. Wenn die Substituenten P1 und P2 des Nitrilderivats [II] bleiben wie sie sind, ohne Eliminierung, selbst durch die weiter oben beschriebene Säurebehandlung, sind Q1 und Q2 gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen wie die Benzylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppen wie die Benzolsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, 4-Methoxybenzolsulfonyl- und m-Nitrobenzolsulfonylgruppe. Q1 und Q2 können miteinander verbunden sein, wobei sich ein gegebenenfalls substituierter Phthaloyl- oder Naphthaloylring wie die Phthaloyl-, 4-Methylphthaloyl-, 4-Nitrophthaloyl-, 1,8-Naphthaloyl- und 4-Nitro-1,8-naphthaloylgruppe bildet. Wenn die Substituenten P1 und P2 durch die weiter oben beschriebene Säurebehandlung eliminiert werden, sind Q1 und Q2 Wasserstoff. Die Aralkyloxycarbonylgruppe und die Arylcarbonylgruppe der Substituenten P1 und P2 werden durch die weiter oben beschriebene Säurebehandlung eliminiert.
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • Beispiel 1: Herstellung von Methyl-(2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyrat
    Figure 00110001
  • Eine wässrige 3 M Natriumcyanidlösung (12,1 ml, 36,4 mmol) wurde zu einem Gemisch aus N,N-Dibenzyl-L-phenylalaninal (10,0 g, 30,4 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (490 mg, 1,52 mmol), Essigsäureanhydrid (14,2 g, 106,2 mmol), Ethylacetat (25 ml) und Wasser (15 ml) unter Rühren bei 5°C zugegeben und das Ganze 15 Stunden lang bei 25°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die organische Schicht und die wässrige Schicht voneinander getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Unterdruck aufkonzentriert, was 13,3 g eines Rohproduktes ergab, das (2S,3S)-3-N,N-Dibenzylamino-2-acetyloxy-4-phenylbutyronitril enthielt.
  • Anschließend wurde das Rohprodukt in Methanol (30 ml) gelöst und durch die erhaltene Lösung bei 5°C unter Rühren gasförmiger Chlorwasserstoff durchgeleitet, um die Lösung zu sättigen, und das Ganze 15 Stunden lang bei 25°C gerührt. Nachdem der überschüssige Chlorwasserstoff unter Unterdruck verdampft worden war, wurde Wasser (30 ml) zu dem Gemisch gegeben und das Rühren zwei Stunden lang bei 50°C fortgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Unterdruck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 8,6 g (Ausbeute 73%, Erythro : Threo = 87 : 13) der Titelverbindung Methyl(2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyrat ergab.
  • Beispiel 2: Herstellung von (2S,3S)-3-N,N-Dibenzylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure
    Figure 00120001
  • Eine wässrige 3 M Natriumcyanidlösung (12,1 ml, 36,4 mmol) wurde zu einem Gemisch aus N,N-Dibenzyl-L-phenylalaninal (10,0 g, 30,4 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (490 mg, 1,52 mmol), Essigsäureanhydrid (14,2 g, 106,2 mmol), Ethylacetat (25 ml) und Wasser (15 ml) unter Rühren bei 5°C zugegeben und das Ganze 15 Stunden lang bei 25°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die organische Schicht und die wässrige Schicht voneinander getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Unterdruck aufkonzentriert, was 13,5 g eines Rohproduktes ergab, das (2S,3S)-3-N,N-Dibenzylamino-2-acetyloxy-4-phenylbutyronitril enthielt.
  • Anschließend wurde das Rohprodukt in Ethylacetat (30 ml) gelöst, eine wässrige 6 N Salzsäure (30 ml) zu der erhaltenen Lösung unter Rühren bei 5°C zugegeben und das Ganze 15 Stunden lang bei 50°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde eine wässrige Natriumhydroxidlösung zum Reaktionsgemisch zugegeben, um den pH-Wert auf etwa 3 einzustellen, und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Unterdruck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 8,3 g (Ausbeute 73%, Erythro : Threo = 87 : 13) der Titelverbindung (2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure ergab.
  • Beispiel 3: Herstellung von Ethyl-(2S,3S)-3-N-benzylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyrat
    Figure 00130001
  • Eine wässrige 3 M Natriumcyanidlösung (21,4 ml, 64,3 mmol) wurde zu einem Gemisch aus N-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninal (20,0 g, 53,6 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (863 mg, 2,68 mmol), Essigsäureanhydrid (25,1 g, 187,4 mmol), Ethylacetat (50 ml) und Wasser (30 ml) unter Rühren bei 5°C zugegeben und das Ganze 16 Stunden lang bei 25°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die organische Schicht und die wässrige Schicht voneinander getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Unterdruck aufkonzentriert, was 25,6 g eines Rohprodukts ergab, das (2S,3S)-3-[N-(Benzyl)-N-(benzyloxycarbonyl)amino]-2-acetyloxy-4-phenylbutyronitril enthielt.
  • Anschließend wurde das Rohprodukt in Ethanol (50 ml) gelöst und gasförmiger Chlorwasserstoff durch die erhaltene Lösung unter Rühren bei 5°C geleitet, um die Lösung zu sättigen, und das Ganze 15 Stunden lang bei 25°C gerührt. Nach Verdampfen des überschüssigen Chlorwasserstoffs unter Unterdruck wurde Wasser (50 ml) zu dem Gemisch zugegeben und weitere zwei Stunden lang bei 50°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Unterdruck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 12,6 g (Ausbeute 75%, Erythro : Threo = 88 : 12) der Titelverbindung Ethyl-(2S,3S)-3-N-Benzylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyrat ergab.
  • Beispiel 4: Herstellung von Methyl-(2S,3S)-3-N-phthaloylamino-2-hydroxybutyrat
    Figure 00140001
  • Eine wässrige 3 M Natriumcyanidlösung (19,7 ml, 59,1 mmol) wurde zu einem Gemisch aus N-Phthaloyl-L-alaninal (10,0 g, 49,2 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (793 mg, 2,46 mmol), Essigsäureanhydrid (23,1 g, 172,2 mmol), Ethylacetat (50 ml) und Wasser (30 ml) unter Rühren bei 5°C zugegeben und das Ganze 17 Stunden lang bei 2°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die organische Schicht und die wässrige Schicht voneinander getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Unterdruck aufkonzentriert, was 14,7 g eines Rohproduktes ergab, das (2S,3S)-3-N-Phthaloylamino-2-acetyloxybutyronitril enthielt.
  • Anschließend wurde das Rohprodukt in Methanol (30 ml) gelöst, gasförmiger Chlorwasserstoff durch die erhaltene Lösung unter Rühren bei 5°C geleitet, um die Lösung zu sättigen, und das Ganze 17 Stunden lang bei 25°C gerührt. Nach Verdampfung des überschüssigen Chlorwasserstoffs unter Unterdruck wurde Wasser (30 ml) zu dem Gemisch zugegeben und weitere zwei Stunden lang bei 50°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Unterdruck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 9,6 g (Ausbeute 74%, Erythro : Threo = 87 : 13) der Titelverbindung Methyl-(2S,3S)-3-N-phthaloylamino-2-hydroxybutyrat ergab.

Claims (9)

  1. Verfahren zur Herstellung eines Erythro-3-amino-2-hydroxybuttersäurederivats, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Aminoaldehyd-Derivat mit der allgemeinen Formel [I]
    Figure 00150001
    (worin R1 eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe oder Arylthiogruppe mit einem bis acht Kohlenstoffatomen oder eine substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppe bedeutet und P1 und P2, die gegebenenfalls voneinander verschieden sind, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe bedeuten) mit einem Metallcyanid in Gegenwart eines Säurechlorids und/oder eines Säureanhydrids umgesetzt wird, um stereoselektiv ein Erythro-3-amino-2-hydroxybutyronitrilderivat mit der allgemeinen Formel [II]
    Figure 00150002
    (worin R1, P1 und P2 dieselben Bedeutungen wie zuvor haben und R2 eine Alkylcarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppe bedeutet) zu ergeben, und danach das Nitrilderivat mit einer Säure in Wasser oder in einem Wasser enthaltenden Lösungsmittel behandelt wird, um es in ein Erythro-3-amino-2-hydroxybuttersäurederivat mit der allgemeinen Formel [III]
    Figure 00160001
    (worin R1 wie zuvor definiert ist, R3 Wasserstoff bedeutet und Q1 und Q2 gegebenenfalls voneinander verschieden sind und Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe bedeuten) umzuwandeln, oder das Nitrilderivat mit einer Säure in einem alkoholischen Lösungsmittel mit der allgemeinen Formel R3OH behandelt wird, um es in einen Buttersäureester mit der obigen allgemeinen Formel [III] umzuwandeln (wobei in jeder Formel R1, Q1 und Q2 dieselbe Bedeutung wie zuvor haben und R3 eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet).
  2. Verfahren zur Herstellung eines Erythro-3-amino-2-hydroxybuttersäurederivats, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Aminoaldehyd-Derivat mit der allgemeinen Formel [I]
    Figure 00160002
    (worin R1 eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe oder Arylthiogruppe mit ei nem bis acht Kohlenstoffatomen oder eine substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppe bedeutet und P1 und P2, die gegebenenfalls voneinander verschieden sind, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe bedeuten) mit einem Metallcyanid in Gegenwart eines Säurechlorids und/oder eines Säureanhydrids umgesetzt wird, um stereoselektiv ein Erythro-3-amino-2-hydroxybutyronitrilderivat mit der allgemeinen Formel [II]
    Figure 00170001
    (worin R1, P1 und P2 dieselben Bedeutungen wie zuvor haben und R2 eine Alkylcarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppe bedeutet) zu ergeben.
  3. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das Metallcyanid Natriumcyanid, Kaliumcyanid oder ein Gemisch davon ist.
  4. Herstellungsverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Säurechlorid Acetylchlorid, Benzoylchlorid oder ein Gemisch davon ist und das Säureanhydrid Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid oder ein Gemisch davon ist.
  5. Herstellungsverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Cyanierung mit dem Metallcyanid in einem einen Phasentransferkatalysator enthaltenden zweiphasigen Lösungsmittel durchgeführt wird.
  6. Herstellungsverfahren nach Anspruch 5, worin der Phasentransferkatalysator ein quaternäres Ammoniumsalz ist.
  7. Herstellungsverfahren nach Anspruch 5 oder 6, worin das zweiphasige Lösungsmittel aus Ethylacetat, Toluol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Methyl-tert.-butylether oder einem gemischten Lösungsmittel daraus und Wasser besteht.
  8. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1 bis 7, worin das 2-Aminoaldehyd-Derivat eine optisch aktive Substanz ist und das hergestellte Erythro-3-amino-2-hydroxybutyronitrilderivat eine optisch aktive Substanz ist.
  9. Herstellungsverfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7, worin das Erythro-3-amino-2-hydroxybutyronitrilderivat eine optisch aktive Substanz ist und die hergestellte Erythro-3-amino-2-hydroxybuttersäure oder deren Ester eine optisch aktive Substanz ist.
DE60029847T 1999-06-22 2000-06-22 Verfahren zur Herstellung von erythro 3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivaten Expired - Fee Related DE60029847T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17496799 1999-06-22
JP17496799 1999-06-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60029847D1 DE60029847D1 (de) 2006-09-14
DE60029847T2 true DE60029847T2 (de) 2007-07-26

Family

ID=15987877

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60029847T Expired - Fee Related DE60029847T2 (de) 1999-06-22 2000-06-22 Verfahren zur Herstellung von erythro 3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivaten
DE60024714T Expired - Fee Related DE60024714T2 (de) 1999-06-22 2000-06-22 Verfahren zur Herstellung von erythro 3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivaten

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60024714T Expired - Fee Related DE60024714T2 (de) 1999-06-22 2000-06-22 Verfahren zur Herstellung von erythro 3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivaten

Country Status (5)

Country Link
US (1) US6365754B1 (de)
EP (3) EP1464638A1 (de)
KR (1) KR100672790B1 (de)
CA (1) CA2312385A1 (de)
DE (2) DE60029847T2 (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009030254A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 Curevac Gmbh Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation
WO2009114633A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Virobay, Inc. Process for the preparation of (3s)-3-amino-n-cyclopropyl-2-hydroxyalkanamide derivatives
US20110053829A1 (en) 2009-09-03 2011-03-03 Curevac Gmbh Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids
ES2558106T3 (es) 2010-07-30 2016-02-02 Curevac Ag Formación de complejos de ácidos nucleicos con componentes catiónicos disulfuro-reticulados para la transfección e inmunoestimulación
WO2013113326A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Curevac Gmbh Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen
BR112016003361A2 (pt) 2013-08-21 2017-11-21 Curevac Ag vacina do vírus sincicial respiratório (rsv)
WO2015149944A2 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Curevac Gmbh Polymeric carrier cargo complex for use as an immunostimulating agent or as an adjuvant
CN112474061B (zh) * 2020-12-10 2022-07-19 武汉工程大学 含酯基的季铵盐阳离子捕收剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2442227A1 (fr) * 1978-11-25 1980-06-20 Nippon Kayaku Kk Procede de production d'acides threo-3-amino-2-hydroxybutanoylaminoacetiques
US5455353A (en) * 1993-03-24 1995-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides
DK0730570T3 (da) * 1993-11-23 2000-07-17 Searle & Co Fremgangsmåde til fremstilling af mellemprodukter, der er anvendelige til syntese af retroviral protease-inhibitorer
CN1073555C (zh) * 1996-02-08 2001-10-24 日本化药株式会社 制备旋光性氰醇的方法
JPH10231280A (ja) 1996-12-20 1998-09-02 Sagami Chem Res Center ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE60024714T2 (de) 2006-06-29
KR20010066863A (ko) 2001-07-11
DE60024714D1 (de) 2006-01-19
US6365754B1 (en) 2002-04-02
KR100672790B1 (ko) 2007-01-23
DE60029847D1 (de) 2006-09-14
EP1063232A3 (de) 2001-03-07
CA2312385A1 (en) 2000-12-22
EP1063232A2 (de) 2000-12-27
EP1464638A1 (de) 2004-10-06
EP1449824A1 (de) 2004-08-25
EP1063232B1 (de) 2005-12-14
EP1449824B1 (de) 2006-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3415035A1 (de) Verfahren zur stereospezifischen herstellung von diltiazemhydrochlorid
DE60029847T2 (de) Verfahren zur Herstellung von erythro 3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivaten
DE60009953T2 (de) Neuartiges verfahren
DE3046271C2 (de)
DE69928002T2 (de) Verfahren zur herstellung von mycophenolatestern
DE60111364T2 (de) Verfahren zur Herstellung von N-[(S)-1-Carboxybutyl]-(S)-Alanine-Estern und Verwendung zur Synthese von Perindopril
EP0370391A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dichlor-6-ethylpyrimidin
DE68902001T2 (de) Verfahren zur herstellung von s-metoprolol und dessen zwischenprodukten.
DE60314410T2 (de) Verfahren zur herstellung von modafinil
DE2535930C3 (de) Abietinsaureamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2003097590A1 (de) Verfahren zur herstellung von bicalutamid
DE69109258T2 (de) Verfahren zur stereoselektiven Umwandlung eines Diols in einen Alkohol.
EP1748975B1 (de) Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-alkylcarbonsäuren und deren zwischenprodukte
DE69720494T2 (de) Optisch aktive erythro-3-amino-2-hydroxy-buttersäureester und verfahren zur herstellung der genannten ester
DE60030483T2 (de) Ein verfahren zur herstellung von simvastatin
EP0042352B1 (de) Verfahren zur Herstellung von N-(1'-Alkoxycarbonyläthyl)-2,6-dialkylanilinen
CH659472A5 (de) Epoxycarbacyclinderivate, ihre herstellung und verwendung.
EP0632025B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-chlormethylpyridin
DE60105216T2 (de) Herstellungsverfahren für ein aromatisches Carbonsäurederivat
DE2521088B2 (de) Dihydro- und Tetrahydroabietinsaureanilide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE60303104T2 (de) Verfahren zur Herstellung von N-((S)-1-(Etoxycarbonyl)butyl)-(S)-alanin und Verwendung in der Synthese von Perindopril
DE2029043A1 (de) Neue Cyclopropancarbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0041921B1 (de) Verfahren zur Herstellung von N-(1'-Alkoxycarbonyläthyl)-2,6-dialkylanilinen
EP1046638B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivaten
JP3864672B2 (ja) エリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: BOCKHORNI & KOLLEGEN, 80687 MUENCHEN

8339 Ceased/non-payment of the annual fee