ITMI20090843A1 - Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato. - Google Patents
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Description
"Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato"
La presente invenzione ha per oggetto un processo per la preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato comprendente l’esterificazione di (R)-feso deacil con acido isobutirrico oppure un suo precursore, in una miscela di acqua a pH alcalino e/o almeno un solvente organico.
Stato dell’arte
Fesoterodina fumarato à ̈ il nome internazionale non proprietario (INN) del principio attivo 2-[(R)-3-diisopropilammonio-1-fenilpropil)-4(idrossimetil)fenilisobutirrato idrogeno fumarato, la cui formula di struttura à ̈ qui sotto riportata.
O O H O N
HO2C
CO2H
La fesoterodina fumarato à ̈ stata approvata in Europa e in USA per il trattamento della sindrome da incontinenza urinaria (“overactive bladder syndrome†) con il nome commerciale di TOVIAZ®.
La fesoterodina fumarato à ̈ stata descritta per la prima volta in US6858650, dove viene riportata la preparazione del principio attivo per salificazione della fesoterodina con acido fumarico, secondo lo schema 1 qui sotto riportato.
Schema 1
A sua volta, la fesoterodina (detta anche fesoterodina base) à ̈ descritta in US6713464, dove essa à ̈ preparata a partire da un precursore deacilato (R)-feso deacil, ovvero (R)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo, secondo lo schema 2 qui sotto riportato.
Schema 2
La preparazione della (R)-feso deacil à ̈ descritta invece in US55597269
Come deducibile dallo schema 2, la trasformazione della (R)-feso deacil in fesoterodina prevede l’esterificazione selettiva di un ossidrile fenolico in presenza di un ossidrile alcolico; nell’arte nota (US6713464 e US 6858650) tale esterificazione selettiva viene effettuata a 0°C, con una quantità esattamente stechiometrica di esterificante (isobutirril cloruro) e trietilammina, quale scavanger di HCl generato dalla reazione di esterificazione. La fesoterodina così ottenuta contiene normalmente due impurezze tipiche, ovvero il prodotto di diesterificazione, il cui nome chimico à ̈ (R)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-isobutiroilossimetil-fenil estere dell’acido isobutirrico; ed il prodotto di partenza, ovvero la (R)-feso deacil.
WO2007140986 descrive un metodo di esterificazione migliorato rispetto a US 6713464 in cui, al posto della trietilammina, si fa uso della diisopropiletilammina (base di HÃ1⁄4nig), il cui uso consente di migliorare la selettività di esterificazione. Dalla tabella 1 di WO2007140986 si osserva tuttavia che, anche nelle migliori condizioni proposte (esempio 2), si forma una quantità di diestere pari a 1,73%, mentre nelle condizioni suggerite da US6713464 (esempio 3) si forma il 5,90% di diestere, e in assenza di basi scavanger di HCl (esempio 4) si forma il 2,90% di diestere, mentre il prodotto di partenza (Metabolita) resta non reagito in percentuale pari al 2,9%.
E’ sentita pertanto l’esigenza di un metodo di acilazione selettiva della (R)-feso deacil che porti ad una fesoterodina (e quindi a fesoterodina fumarato) con alte rese e con un maggiore grado di purezza e, in particolare, con un minor contenuto di diestere e di (R)-feso deacil.
Descrizione dell’invenzione
Nel corso di esperimenti volti al miglioramento delle condizioni di selettività della reazione di esterificazione della (R)-feso deacil à ̈ stato inaspettatamente trovato che l’utilizzo di una miscela costituita da acqua alcalina ed almeno un solvente organico, permette di effettuare in modo molto selettivo l’esterificazione desiderata.
Il metodo trovato consente inoltre di evitare l’utilizzo di ammine come la trietilammina (TEA) o la diisopropiletilammina (DIPEA) che, avendo caratteristiche comuni alla fesoterodina in termini di basicità e solubilità nei solventi organici, seguono il prodotto nelle fasi estrattive di workup e possono costituire fonte di impurezze sul prodotto finito.
Inoltre tale metodo consente soprattutto di ottenere un prodotto (fesoterodina e/o fesoterodina fumarato) avente caratteristiche di purezza decisamente migliori rispetto a quelle dell’arte nota. In particolare, il processo della presente invenzione consente di ottenere un prodotto avente un contenuto di diestere inferiore all’1% molare, preferibilmente inferiore allo 0,5%, ed un contenuto di (R)-feso deacil inferiore allo 0,05% molare, preferibilmente inferiore allo 0,02 %.
Costituisce pertanto un oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato comprendente l’esterificazione di (R)-feso deacil con acido butirrico oppure un suo precursore, a dare fesoterodina, in acqua oppure in una miscela di acqua ed almeno un solvente organico; secondo un aspetto preferito, tale processo à ̈ effettuato in una miscela di acqua a pH alcalino ed almeno un solvente organico. Costituisce inoltre un ulteriore oggetto dell’invenzione la fesoterodina ottenibile da tale processo.
La (R)-feso deacil utilizzabile nel processo della presente invenzione può essere ottenuta secondo uno dei metodi riportati in letteratura, ad esempio secondo il metodo riportato in US55597269, qui incorporato per riferimento.
Secondo un aspetto dell’invenzione, l’acqua avente pH alcalino utilizzata nella suddetta miscela ha un pH compreso tra 7 e 9, preferibilmente tra 8 e 8,5. Detto pH alcalino à ̈ ottenuto, preferibilmente, mediante carbonato, bicarbonato, fosfato monobasico, fosfato bibasico, fosfato tribasico, borato e/o carbossilato di metalli alcalini e/o alcalino terrosi, ancora più preferibilmente di sodio e/o di potassio; nella realizzazione preferita dell’invenzione, l’agente alcalinizzante à ̈ sodio bicarbonato.
Secondo un ulteriore aspetto dell’invenzione, detto precursore dell’acido isobutirrico à ̈ un isobutirril alogenuro oppure l’anidride dell’acido isobutirrico; nella sua realizzazione preferita, la reazione di esterificazione à ̈ effettuata con isobutirril cloruro.
Secondo un ulteriore aspetto dell’invenzione, l’almeno un solvente organico utilizzato nella suddetta miscela bifasica ha un numero di atomi di carbonio compreso tra 1 e 12, preferibilmente tra 1 e 6. Esso à ̈ preferibilmente scelto tra idrocarburi alifatici, idrocarburi aromatici, eteri, esteri, chetoni, solventi alogenati e nitrili; ancora più preferibilmente, detto idrocarburo alifatico à ̈ cicloesano; detto idrocarburo aromatico à ̈ toluene; detto etere à ̈ tetraidrofurano; detto estere à ̈ selezionato tra acetato di isopropile e acetato di butile; detto chetone à ̈ metiletilchetone; detto solvente alogenato à ̈ diclorometano; detto nitrile à ̈ acetonitrile.
Secondo un ulteriore aspetto dell’invenzione, l’acido butirrico oppure il suo precursore sono utilizzati in rapporti molari compresi tra 0,9 e 1,5 (preferibilmente tra 1,0 e 1,1), rispetto alla (R)-feso deacil; la (R)-feso deacil à ̈ utilizzata in un rapporto peso/volume (g/l) compreso tra 1 e 10, preferibilmente tra 3 e 7, rispetto all’acqua; la (R)-feso deacil à ̈ utilizzata in un rapporto peso/volume (g/l) compreso tra 5 e 100, preferibilmente tra 20 e 30, rispetto a detto almeno un solvente organico.
Nel dettaglio, il processo secondo la presente invenzione prevede l’esterificazione della (R)-feso deacil utilizzando:
1) una soluzione di acqua a pH alcalino, che viene messa a contatto con una soluzione di (R)-feso deacil in almeno un solvente organico e addizionata di acido butirrico oppure di un suo precursore, oppure;
2) sciogliendo la (R)-feso deacil in almeno un solvente organico, addizionando alla soluzione l’acido butirrico oppure il suo precursore e aggiungendo alla soluzione così ottenuta una soluzione acquosa a pH alcalino.
La miscela ottenuta sia nel caso 1) che nel caso 2), viene preferibilmente mantenuta ad una temperatura compresa tra 0 e 10° C, ancora più preferibilmente tra 3 e 7° C, sotto agitazione.
L’esterificazione selettiva si completa in circa due ore, preferibilmente in circa un’ora, al termine della quale la miscela di reazione viene lavorata separando le fasi, lavando la fase organica ed evaporandola a residuo; si ottiene così la fesoterodina grezza, che può essere quindi trasformata in fesoterodina fumarato senza ulteriore purificazione secondo i metodi noti nell’arte, ad esempio secondo il metodo descritto in US6858650, qui incorporato per riferimento.
Secondo un aspetto dell’invenzione, il residuo viene ripreso con un chetone, preferilmente metiletilchetone e si aggiunge acido fumarico in quantità preferibilmente compresa tra 1 e 1.5 equivalenti, ancora più preferibilmente tra 1 e 1.1 equivalenti, rispetto alla (R)-feso deacil caricata, ad una temperatura non superiore ai 40° C e, preferibilmente, compresa tra 20 e 40° C. Una volta raffreddata la miscela si filtra la fesoterodina fumarato, si lava con un chetone, preferibilmente metiletilchetone, e si secca sotto vuoto; ottenendo un prodotto rispondente alle specifiche di qualità ICH.
I seguenti esempi chiariscono in dettaglio le condizioni utilizzate per l’ottenimento di fesoterodina e fesoterodina fumarato ad elevata purezza secondo la presente invenzione; tali esempi sono da intendersi in senso esemplificativo e non limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Preparazione di fesoterodina fumarato.
In un reattore da 2 litri si caricano 31,2 g di sodio bicarbonato e 1250 ml di acqua deionizzata (pH 8,1). Si agita fino a dissoluzione completa del sale. In un reattore da 10 litri si caricano 250 g di (R)-Feso deacil e 7500 ml di diclorometano. Si agita fino ad ottenere soluzione completa. Si aggiunge quindi alla soluzione organica la soluzione acquosa di bicarbonato e si raffredda la miscela bifasica a 5°C. Si gocciolano quindi sulla miscela 86 g di isobutirril cloruro e si agita ancora la miscela per un’ora dalla fine dell’aggiunta. Quindi si aggiungono alla miscela di reazione 1250 ml di una soluzione di sodio bicarbonato in acqua al 5% p/p e si riscalda la miscela a 20°C, sempre sotto agitazione. Si separa la fase organica inferiore e la si lava prima con 2500 ml di una soluzione di sodio bicarbonato in acqua al 5% p/p poi per due volte con 2 x 2500 ml di acqua deionizzata. La fase organica che si ottiene viene concentrata a piccolo volume e addizionata con 1000 ml di 2-butanone. Si evapora nuovamente la miscela fino alla metà del volume iniziale, quindi si aggiungono ancora 1000 ml di 2-butanone e alla soluzione si aggiungono 80,4 g di acido fumarico. Si riscalda la sospensione a 35°C fino ad ottenere dissoluzione completa. Si raffredda a 20°C e si innesca la cristallizzazione con germi di fesoterodina fumarato cristallina. Si mantiene in agitazione per 1 ora a 20°C e per 2 ore a 0°C. Si filtra quindi la sospensione su Buchner e si lava il pannello con 600 ml di 2-butanone. Si ottengono 621 g di prodotto umido, che vengono essiccati a t = 35°C per 15 ore, ottenendo 331 g di fesoterodina fumarato cristallina (resa 85,7%). La purezza del prodotto finale, ovvero la fesoterodina fumarato, risulta 99,8% molare, con (R)-feso deacil non rilevabile ed impurezza diestere 0,10% molare. Sono state inoltre effettuate diverse analisi sulla fesoterodina intermedia; tali analisi hanno evidenziato un contenuto di diestere inferiore o uguale allo 0,40% molare ed un contenuto di (R)-feso deacil inferiore o uguale allo 0,01% molare.
ESEMPIO 2
Preparazione di fesoterodina fumarato.
In un pallone da 250 millilitri si caricano 3,0 g di (R)-Feso deacil e 60 ml di diclorometano. Si agita fino ad ottenere soluzione completa.. Si porta la temperatura della soluzione a 0÷ 5°C. Si gocciolano quindi sulla miscela 1,02 g di isobutirril cloruro sciolti in 30 ml di diclorometano e si agita ancora la miscela per dieci minuti dalla fine dell’aggiunta. Quindi si aggiungono alla miscela di reazione 15 ml di una soluzione di sodio bicarbonato in acqua al 2,5% p/p (pH 8,1) e si agita la miscela a 0÷ 5°C per altre 2 ore. Si lascia quindi rinvenire a temperatura ambiente e si separa la fase organica inferiore lavandola prima con 30 ml di una soluzione di sodio bicarbonato in acqua al 5% p/p poi per due volte con 2 x 50 ml di acqua deionizzata. La fase organica che si ottiene viene concentrata a piccolo volume e addizionata con 30 ml di 2-butanone. Si evapora nuovamente la miscela fino alla metà del volume iniziale, quindi si aggiungono ancora 30 ml di 2-butanone e alla soluzione si aggiungono 0,9 g di acido fumarico. Si riscalda la sospensione a 35°C fino ad ottenere dissoluzione completa. Si raffredda a 20°C e si innesca la cristallizzazione con germi di fesoterodina fumarato cristallina. Si mantiene in agitazione per 1 ora a 20°C e per 2 ore a 0°C. Si filtra quindi la sospensione su Buchner e si lava il pannello con 10 ml di 2-butanone. Si ottengono 3,41 g di prodotto umido, che vengono essiccati a t = 35°C per 15 ore, ottenendo 3,13 g di fesoterodina fumarato cristallina (resa 85,7%). La purezza del prodotto risulta 99,8% molare, con (R)-feso deacil 0,12% molare ed impurezza diestere 0,07% molare.
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI 1. Un processo per la preparazione di fesoterodina comprendente l’esterificazione di (R)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo con acido isobutirrico, oppure un suo precursore, in acqua oppure in una miscela di acqua ed almeno un solvente organico.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dall’essere effettuato in una miscela di acqua a pH alcalino ed almeno un solvente organico.
- 3. Processo secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detta acqua ha un pH compreso tra 7 e 9.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detta acqua ha un pH compreso tra 8 e 8,5.
- 5. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 2 a 4, caratterizzato dal fatto che detto pH alcalino à ̈ ottenuto per aggiunta di carbonato, bicarbonato, fosfato monobasico, fosfato bibasico, fosfato tribasico, borato e/o carbossilato di metalli alcalini e/o alcalino terrosi.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che detto pH alcalino à ̈ ottenuto per aggiunta di sodio bicarbonato.
- 7. Processo secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detto precursore dell’acido isobutirrico à ̈ un isobutirril alogenuro oppure l’anidride dell’acido isobutirrico.
- 8. Processo secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che detto isobutirril alogenuro à ̈ isobutirril cloruro.
- 9. Processo secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detto almeno un solvente organico ha un numero di atomi di carbonio compreso tra 1 e 12, preferibilmente tra 1 e 6.
- 10. Processo secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che detto un solvente organico à ̈ selezionato tra idrocarburi alifatici, idrocarburi aromatici, eteri, esteri, chetoni, solventi alogenati e nitrili.
- 11. Processo secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detto idrocarburo alifatico à ̈ cicloesano; detto idrocarburo aromatico à ̈ toluene; detto etere à ̈ tetraidrofurano; detto estere à ̈ selezionato tra acetato di isopropile e acetato di butile; detto chetone à ̈ metiletilchetone; detto solvente alogenato à ̈ diclorometano; detto nitrile à ̈ acetonitrile.
- 12. Processo secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che l’acido isobutirrico oppure il suo precursore, sono utilizzati in rapporti molari compresi tra 0,9 e 1,5 rispetto al (diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo, preferibilmente tra 1,0 e 1,1.
- 13. Processo secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che il (diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo à ̈ utilizzato in un rapporto peso/volume compreso tra 1 e 10, preferibilmente tra 3 e 7, rispetto all’acqua e/o dal fatto che il (diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo à ̈ utilizzato in un rapporto peso/volume compreso tra 5 e 100, preferibilmente tra 20 e 30, rispetto a detto almeno un solvente organico.
- 14. Processo secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che la miscela di reazione à ̈ mantenuta ad una temperatura compresa tra 0 e 10° C, preferibilmente tra 3 e 7° C.
- 15. Processo per la preparazione di fesoterodina fumarato comprendente un processo per la preparazione di fesoterodina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14.
- 16. Fesoterodina e/o fesoterodina fumarato avente un contenuto di (R)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-isobutiroilossimetil-fenil estere dell’acido isobutirrico inferiore all’1% molare, preferibilmente inferiore allo 0,5% molare, ed un contenuto di (R)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo inferiore allo 0,05% molare, preferibilmente inferiore allo 0,02 % molare.
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