CN101428055A - 红景天属植物预防和治疗糖尿病和肥胖症药物的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了红景天属植物(Rhodiola L.)及其提取物作为糖耐量受损/糖尿病和肥胖症及其相关代谢性疾病的预防和治疗药物的用途；同时还公开了该提取物的制备方法；此外也公开了包含有红景天属植物或(和)该属植物提取物的药物组合物的用途，尤其是用于制备治疗和预防糖耐量受损/糖尿病和肥胖症及其相关代谢性疾病的药物和保健品等方面的用途。

Description

红景天属植物预防和治疗糖尿病和肥胖症药物的用途

技术领域

本发明涉及从红景天属植物中提取具有α-葡萄糖苷酶抑制作用、能够抗糖耐量受损/糖尿病和肥胖症及其相关代谢性疾病的提取物，这种提取物的制备方法，含红景天属植物或该属提取物的药物组合物，以及红景天属植物或该属提取物和其药物组合物的用途，尤其是用于制备治疗和预防糖耐量受损/糖尿病和肥胖症及其相关代谢性疾病的药物和保健品的用途。

背景技术

代谢综合征是一系列慢性疾病，包括糖耐量受损/2型糖尿病及其并发症、肥胖症、血脂紊乱、非酒精性脂肪肝、冠心病等临床异常，已成为继心脑血管疾病及肿瘤之后，严重威胁人类健康的第三大疾病。根据WHO资料，肥胖是全球成年人最大的慢性疾病，是许多严重疾病的主要危险因素，被列为世界四大医学社会问题之一。糖尿病的患病率、致残率和死亡率以及总体健康危害程度已列非传染性疾病的第三位。而且，糖尿病、肥胖症等一系列慢性代谢性疾病的发病人数逐年增加，不仅严重影响病人的生活质量，甚至威胁患者的生命，严重威胁到公共卫生健康状态，给社会带来沉重的经济负担。

目前临床上治疗糖尿病的口服药物有胰岛素增敏剂、促葡萄糖代谢剂、促胰岛素分泌剂、和α-葡萄糖苷酶抑制剂等。

α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物已上市的药物有阿卡波糖、伏格利波糖和米格列醇3种。其主要作用靶点在小肠α-葡萄糖苷酶，通过抑制双糖、多糖分解成单糖，从而延缓碳水化合物的吸收。随着德国拜耳拜唐平于上世纪90年代初的上市，这类药被公认为治疗糖尿病的新途径，现已成为治疗糖尿病的一线药物，并进一步扩大适应症到糖耐量减低和肥胖症病人。

促胰岛素分泌剂通过促进胰岛β细胞释放胰岛素，提高血胰岛素浓度，从而降低血糖。如格列苯脲等磺酰脲类药物。主要副作用是低血糖休克和体重增加。近年来，短效口服胰岛素分泌促进剂作用于胰腺的β细胞膜的ATP敏感的钾通道，促进β细胞快速分泌胰岛素，可模拟生理胰岛素分泌，如瑞格列奈和那格列奈，其严重的低血糖发生率显著低于磺酰脲类药物。

促葡萄糖代谢的药物主要通过提高外周组织对葡萄糖的利用，使血糖降低。临床上常见有二甲双胍等双胍类药物。不良反应主要有胃肠刺激等明显的消化道副作用和乳酸型中毒。

已上市的胰岛素增敏剂类药物主要的作用靶点为过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPARγ)，可直接增强2型糖尿病患者的外周组织对胰岛素的敏感性，降低其空腹和餐后血糖，如罗格列酮和匹格列酮。其主要副作用是水肿和体重增加。

治疗肥胖症的药物主要有食欲抑制药、营养吸收抑制药、脂质代谢调节药物和能量代谢促进药等几大类。

食欲抑制药可通过影响中枢儿茶酚胺类和(或)5-羟色胺类等神经调节因子，作用于下丘脑饱食中枢，减少食物的摄入量，减轻体重，如甲苯丙胺、芬氟拉明、西布曲明等。但这类药物具有较强的中枢神经作用和成瘾性，现已被强化管理，临床上已较少使用。

能量代谢促进药可通过增加脂肪组织的生热作用，增加脂肪动员分解，并降低脂肪储存，从而增加产热、促进能量的消耗，提高机体的基础代谢率，增加能量消耗，减轻体重，如β-肾上素能受体激动剂、甲状腺素、雄激素类等。但这类药物由于心血管系统等全身副作用较大，剂量不易控制等原因，临床上已较少使用。

营养吸收抑制药主要通过影响肠道脂肪酶和α-葡萄糖苷酶的活性、抑制肠道内脂肪和碳水化合物分解为小的可吸收的成分，从而抑制脂肪和延缓糖类的吸收，减轻体重。目前唯一的上市脂肪酶抑制剂是奥利司他，其减肥效果和心血管安全性较好，主要副作用是胃肠道不适，如腹痛、便急、气胀、排便增加、水样便、油脂性便、大便失禁等。

脂质代谢调节药物主要包括阿托伐他汀等他汀类药物和非诺贝特等贝特类药物。前者通过选择性抑制3-羟基3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，竞争性的抑制胆固醇(TC)生物合成，而致细胞内TC减少，及反馈调节细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体活力，促进血浆LDL清除，使LDL水平降低。后者通过激活过氧化物酶增殖因子激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptorα，PPARα)，激活由PPARα调控的基因表达通路，调节脂肪酸结合蛋白、磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶、脂蛋白脂酶、过氧化物酶、脂肪酸β氧化酶系及脂酰CoA去饱和酶等脂质代谢相关蛋白或酶基因，从而影响脂质代谢的多个环节。常见的副作用为胃肠道反应、肝功能损伤、肌痛、过敏等。

红景天属植物(Rhodiola L.)的药用历史悠久，1000多年前我国第一部医典《神农本草》就称其为“养命以应天，无毒，多服久服不伤人，轻身益气、不老延年”的“上药”。另一部古代医学巨著《四部医典》中，也记载红景天具有润肺、补肾和理气养血的功效，能主治周身乏力、胸闷、体虚等证。在藏族民间，则常常用红景天来治疗咳嗽、咯血和妇科等疾病。民间常用于清肺止咳、止血、跌打损伤、烧烫伤、阳痿等病症。近年来的研究表明，红景天还具有具有提高机体免疫力、增强体质、改善人体造血机能、抗缺氧、抗衰老、抗肿瘤、抗疲劳、抗病毒、抗辐射、预防高原反应等多种功能。

有文献报道，红景天皂苷(Rhodosides)有降低老龄鼠血清中甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL—TC)水平的作用。诺迪康(其成分为圣地红景天)有降低高脂膳食动物血清中甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL—TC)水平的作用。体外细胞实验表明，红景天苷可通过抑制3T3-L1脂肪细胞的分化。

也有报道证明，经肌肉、腹腔及静脉注射，但不能口服给药，红景天多糖可通过增加血中胰岛素水平、减少胰高血糖素水平，发挥一定的降低血糖的作用。

发明内容

本发明目的在于提供从红景天属植物中提取的提取物。

本发明的另一目的在于提供制备这种提取物的方法。

本发明的又一目的在于提供药物组合物，包括红景天属植物、红景天属植物提取物和制药领域中常用的载体。

本发明的又一目的在于提供红景天属植物和/或红景天属植物提取物，或含有红景天属植物和/或红景天属植物提取物的组合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。

本发明的又一目的在于提供红景天属植物和/或红景天属植物提取物，或含有红景天属植物和/或提取物的组合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂保健品中的应用。

本发明的又一目的在于提供红景天属植物和/或红景天属植物提取物，或含有红景天属植物和/或红景天属植物提取物的组合物在制备治疗和预防糖耐量受损/糖尿病和肥胖症及其相关代谢性疾病药物中的应用。

本发明的又一目的在于提供红景天属植物和/或红景天属植物提取物，或含有红景天属植物和/或红景天属植物提取物的组合物在制备治疗和预防糖耐量受损/糖尿病和肥胖症及其相关代谢性疾病保健品中的应用。

为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：

红景天属植物原药材经干燥并适当的粉碎，以增加药材与溶剂的接触面积，提高效率。原药材的提取溶剂使用水、醇类、或水与醇类的混合物。优选的醇类包括乙醇。水与醇类的混合物，例如含有醇类化合物40％-98％(体积比)的水。提取时溶剂量为原药重量的4-14倍。提取可以在静态或动态下，优选在动态条件下。提取的温度是从室温(例如20℃)到溶剂回流温度的范围内，优选在回流的温度下。提取可连续或间歇进行，间歇提取时可重复1-4次。

上述步骤结束后，合并滤液，滤液在动态状态下，在常压或减压加热浓缩。

将滤液合并进一步浓缩，

提取物可以经冷冻干燥成干粉。

本发明所述的产品包括药品和保健品。

本发明所述的红景天为景天科红景天属(Rhodiola L.)植物的，包括大花红景天、菱叶红景天、薄叶红景天、高山红景天、狭叶红景天。

提取用原药材红景天的药用部位为全草，地上部分和根，红景天提取物优选是从其全草中得到的。

本发明还涉及含有作为活性成份的本发明提取物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-95％重量的本发明提取物。

本发明还提供一种药物组合物，它包括药物有效剂量的，作为活性成分的如本发明方法红景天属植物和/或红景天属植物提取物及药学上可接受的载体。

本发明提取物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明提取物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。

本发明提取物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠给药等，优选口服给药。

本发明提取物或含有它的药物组合物的给药途径，同样包括注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。

本发明提取物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶，黄蓍胶，明胶，乙醇、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊等。崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素等。例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明提物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明提取物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬囊中或制成注射剂应用。

例如，将本发明提取物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射击液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、PH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明提取物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明提取物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明提取物的每天的合适剂量范围本发明的提取物的用量为0.001-100g生药/kg体重，优选为0.01-50g生药/kg体重，最优选为0.05-25g生药/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量方式给药受限于给药医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。每一种治疗所需总剂量可分成多次或按一次剂量给药。本发明的提取物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。

红景天提取物可明显抑制α-葡萄糖苷酶，可明显降低ICR小鼠餐后血糖、延缓其蔗糖负荷后的血糖升高；改善胰岛素抵抗肥胖小鼠的葡萄糖耐量、控制其体重增长，具有明显的抗糖耐量受损/糖尿病和肥胖症及其相关代谢性疾病的作用。

附图说明

图1.红景天提取物对正常小鼠餐后血糖水平的影响(n＝10.^＊＊＊p<0.001 vsCon.)

图2.红景天提取物对ICR小鼠蔗糖负荷后血糖的影响(n＝10.^＊，^＊＊，^＊＊＊p<0.05，0.01，0.001 vs Con.)

图3.红景天提取物对ICR小鼠蔗糖负荷后血糖-时间曲线下面积的影响(n＝10.^＊＊＊p<0.001 vs Con.)

图4.红景天提取物对葡萄糖负荷后血糖水平的影响(n＝10.#，##，p<0.05，0.01vs Con；^＊，^＊＊，p<0.05，0.01 vs IRF.)

图5.红景天提取物对葡萄糖负荷后血糖-时间曲线下面积的影响(n＝10.##，p<0.01 vs Con；^＊，^＊＊，p<0.05，0.01 vs IRF.)

图6.红景天提取物对体重增长的影响(n＝10.##，p<0.01 vs Con；^＊，^＊＊，p<0.05，0.01vs IR.)

具体实施方式

红景天提取物的制备

实施例1.

以红景天的根及根茎为原料切片干燥后粉碎成粗粉，粗粉用40-95％的乙醇回流提取，提取液过滤、浓缩、干燥即得红景天提取物。具体方法：1)取红景天干燥根茎200g，加1500ml95％乙醇，在回流下提取45分钟，冷却，倾出乙醇提取液；同样条件，再提取两遍。合并提取液，旋转蒸发仪减压浓缩至200ml，浓缩液冷冻干燥，得黄褐色块状提取物42g。

实施例2.

以红景天的根及根茎为原料切片干燥后粉碎成粗粉，取200g，加1500ml75％乙醇，在回流下提取45分钟，冷却，倾出乙醇提取液；同样条件，再提取两遍。合并提取液，旋转蒸发仪减压浓缩至200ml，浓缩液冷冻干燥，得黄褐色块状提取物45g。

实施例3.

以红景天的根及根茎为原料切片干燥后粉碎成粗粉，粗粉用水作溶剂，回流提取，提取液过滤、浓缩、干燥即得红景天提取物。具体方法：1)取红景天干燥根茎100g，加1500ml水，在回流下提取45分钟，冷却，倾出水提取液；同样条件，再提取两遍。合并提取液，旋转蒸发仪减压浓缩至200ml，浓缩液冷冻干燥，得黄褐色块状提取物28g。

药理实验

实验例1.红景天提取物对α-葡萄糖苷酶的抑制作用。

方法：

化学物质PNPG(p-Nitrophenyl-alpha-D-glucopyranoside)经α-葡萄糖苷酶(alpha-glucosidase)的催化，生成葡萄糖和PNP(p-Nitropheny)，后者可在波长400nm处有特意吸收峰。根据此原理，以PNPG为底物，体外检测样品对1.4mUα-葡萄糖苷酶在37℃下每分钟生产PNP量的影响。以样品溶剂为对照，计算样品对α-葡萄糖苷酶的抑制百分率，以评价样品对α-葡萄糖苷酶活性的影响。对浓度为250μg/ml时的抑制率超过80％的样品，检测其50％抑制时的浓度IC50。

结果：

红景天提取物在浓度为250μg/ml时对α-葡萄糖苷酶的抑制率为96.5％，此浓度的阳性对照药拜唐平对α-葡萄糖苷酶的抑制率为69.4％。红景天提取物对α-葡萄糖苷酶50％抑制的浓度IC50为76.94ug/ml。

实验例2..红景天提取物对ICR小鼠餐后血糖的影响

方法：

正常雄性ICR小鼠小鼠，随机分成3组，分别为对照组(Con)、优降糖组、和红景天提取物组，分别口服水、阳性对照药优降糖2.5mg/kg和红景天提取物20g生药/kg。连续给药9days，观察动物不禁食血糖(早晨8:00取血测定，相当于餐后血糖)水平。

结果：

与对照Con组比较，红景天提取物和优降糖均可使动物的餐后血糖明显降低。(结果见图1)

实验例3..红景天提取物对ICR小鼠口服蔗糖耐量的影响：

方法：

正常小鼠禁食过夜。随机分成3组，分别为对照组(Con)、拜唐平组、和红景天提取物组，分别口服水、阳性对照药拜唐平10mg/kg和红景天提取物20g生药/kg。在灌胃给药的同时口服蔗糖4g/kg，观察动物蔗糖负荷后血糖的变化，并计算血糖-时间曲线下面积(AUC)，即进行口服蔗糖耐量实验。

结果：

与对照组比较，阳性对照药拜糖平和红景天提取物均可明显降低正常小鼠蔗糖负荷后的血糖峰值，延缓糖吸收(见图2、3)。

实施例4.红景天提取物对胰岛素抵抗肥胖小鼠口服葡萄糖耐量的影响

方法：

用高脂高糖饲料，喂养C57BL小鼠形成胰岛素抵抗的肥胖小鼠模型(IRF)。将模型动物随机分成3组，分别为模型动物对照组(IRF)、罗格列酮组、和红景天提取物组，分别口服水、阳性对照药罗格列酮15mg/kg、和红景天提取物2g/kg。连续给药7days，给动物口服葡萄糖2g/kg，观察动物葡萄糖负荷后0、30、60、120min时的血糖水平，并计算血糖-时间曲线下面积(AUC)，即口服葡萄糖耐量实验(OGTT)。同时用同批C57BL小鼠以普通饲料喂养作为正常对照组(Con)。

结果：

结果显示(图4)，与Con比较，IRF组动物各时间点血糖均明显升高，显示出明显的葡萄糖耐量减低现象。与IRF组动物比较，红景天提取物组与罗格列酮组动物动物葡萄糖负荷后各时间点血糖均明显降低，血糖-时间曲线下面积AUC明显减少(图5)。该作用与罗格列酮类似，说明红景天提取物对胰岛素抵抗肥胖小鼠具有一定的改善葡萄糖耐量的作用。

实验例5.红景天提取物对胰岛素抵抗肥胖小鼠体重增长的影响

方法：

用高脂高糖饲料，喂养C57BL小鼠形成胰岛素抵抗肥胖小鼠模型(IRF)。将模型动物随机分成3组，分别为模型动物对照组(IRF)、罗格列酮组、和红景天提取物组，分别口服水、阳性对照药罗格列酮15mg/kg、和红景天提取物2g/kg。连续给药14days，观察动物体重增长情况。同时用同批C57BL小鼠以普通饲料喂养作为正常对照组(Con)。

结果：

结果显示(图6)，与Con组比较，IRF组动物体重增长明显加快。与IRF组比较，红景天提取物明显抑制该肥胖模型动物的体重增长；罗格列酮则无此作用。

Claims (11)

1.红景天属植物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂产品中的应用。

2.红景天属植物在制备治疗和预防糖耐量受损/糖尿病及其相关代谢性疾病的产品中的应用。

3.红景天属植物在制备治疗和预防肥胖症及其相关代谢性疾病的产品中的应用。

4.根据权利要求1-3任一所述的应用，其特征在于，所述的红景天为景天科红景天属(Rhodiola L.)植物，包括大花红景天、菱叶红景天、薄叶红景天、高山红景天、狭叶红景天。

5.红景天提取物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将红景天干燥粉碎成粗粉；粗粉用水或40-98％乙醇提取，提取液经浓缩、干燥，得红景天提取物。

6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于，所述的红景天为景天科红景天属(Rhodiola L.)植物，包括大花红景天、菱叶红景天、薄叶红景天、高山红景天、狭叶红景天。

7.权利要求5-6的制备方法制备的红景天提取物。

8.权利要求7的红景天提取物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂产品中的应用。

9.权利要求7的红景天提取物在制备治疗和预防糖耐量受损/糖尿病及其相关代谢性疾病的产品中的应用。

10.权利要求7的红景天提取物在制备治疗和预防肥胖症及其相关代谢性疾病的产品中的应用。

11.一种药物组合物，其特征在于，包括作为活性成分的如权利要求7的红景天提取物和/或红景天属植物及药学上可接受的载体。

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