CN112876388B - 一种gpr120激动剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及磺酰胺类化合物技术领域，具体提供一种GPR120激动剂及其制备方法与应用。其为由式(1)表示的化合物，其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶体或前药，
Figure DDA0002898101710000011
其中，R为3，5‑甲氧基，2‑氟‑6‑三氟甲氧基，4‑溴氧基，4‑三氟甲氧基，萘环，氢，4‑氯，4‑氟，4‑溴‑，4‑甲基，4‑三氟甲氧基，4‑氨基‑3‑氟中的一种；R2为2，4，6‑三甲基，3，5‑二氯，3，4‑甲氧基，3，4，5‑甲氧基，4‑三氟甲氧基，4‑苯氧基，4‑氟，4‑甲氧基中的一种。解决现有技术中已报道的GPR120小分子激动剂很少用于临床研究，且部分GPR120小分子激动剂存在毒性强，选择性差，且缺少磺胺类小分子GPR120激动剂等问题。

Description

一种GPR120激动剂及其制备方法与应用
技术领域
本公开涉及磺酰胺类化合物技术领域，具体提供一种GPR120激动剂及其制备方法与应用。
背景技术
这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然构成现有技术。
G蛋白偶联受体(GPCR)是参与细胞表面信号转导的最大膜蛋白家族类型。它们可以通过细胞膜上的受体刺激细胞膜外的信号进入细胞，因此与许多疾病的发病机制有关。GPR120[G蛋白偶联受体120，也称为游离脂肪酸受体4(FFA4)]是一种GPCR，也称为ω-脂肪受体1。与其他GPCR相似，它包含一个细胞外N端结构域，细胞内C端结构域和7个跨膜结构区域。GPR120在不同物种中的表达方式不同，在人和小鼠的小肠中高度表达，并在脂肪细胞和巨噬细胞中大量表达。它在组织和细胞上的表达水平表明，GPR120可能与多种疾病的存在有关，例如糖尿病，炎症，肥胖和癌症报道，GPR120可以在ω-脂肪酸的诱导下诱导GLP-1的分泌，从而可以抑制进食并促进胰岛素的合成。当GPR120被配体激活时，β-arrestin2可以被募集到细胞膜上并与GPR120结合，然后通过内吞作用进入细胞质，从而抑制TAB1和TAK1的结合，达到抑制炎症的目的。并且，GPR120在调节脂肪形成过程中发挥了关键性作用，如脂肪细胞发育和分化。另外，，GPR120在癌症治疗领域也引起了极大关注。这在某种程度上反映富含脂肪的饮食在促进癌细胞生长扩散时发挥了重要作用，换句话说，包括ω-3脂肪酸在内的健康脂肪酸在抑制多种肿瘤生长时扮演了重要角色。因此，开发针对GPR120的小分子激动剂对于治疗糖尿病、炎症、肥胖症和癌症等疾病具有重大意义。
发明人发现，近年来，已报道的GPR120小分子激动剂很少用于临床研究，且部分GPR120小分子激动剂存在毒性强，选择性差等问题。另外，磺胺类化合物性质稳定，用途广泛，但现有技术中关于磺胺类小分子GPR120激动剂研究的还比较少。
发明内容
针对现有技术中已报道的GPR120小分子激动剂很少用于临床研究，且部分GPR120小分子激动剂存在毒性强，选择性差，且缺少磺胺类小分子GPR120激动剂等问题。
本公开一个或一些实施方式中，提供一种GPR120激动剂，其为由式(1)表示的化合物，其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶体或前药，
Figure BDA0002898101690000021
其中，R为3，5-甲氧基，2-氟-6-三氟甲氧基，4-溴氧基，4-三氟甲氧基，萘环，氢，4-氯，4-氟，4-溴-，4-甲基，4-三氟甲氧基，4-氨基-3-氟中的一种；
R2为2，4，6-三甲基，3，5-二氯，3，4-甲氧基，3，4，5-甲氧基，4-三氟甲氧基，4-苯氧基，4-氟，4-甲氧基中的一种。
本公开一个或一些实施方式中，提供一种GPR120激动剂，其为由式(2)或(3)表示的化合物，其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶体或前药，
Figure BDA0002898101690000022
其中，式(2)中R2为2，4，6-三甲基时；R1为氢，4-氯，4-氟，4-溴-，4-甲基，4-三氟甲氧基，4-氨基-3-氟，萘环中的一种；
式(2)中R2为3，5-二氯时，R1为萘环；
式(2)中R1为4-三氟甲氧基时，R2为3，4-甲氧基，3，4，5-甲氧基，4-三氟甲氧基，4-苯氧基，4-氟，4-甲氧基中的一种；
式(3)中R3为3，5-甲基，2-氟-6-三氟甲基，4-溴中的一种。
本公开一个或一些实施方式中，提供上述GPR120激动剂的制备方法，其合成路线如下所示：
Figure BDA0002898101690000031
本公开一个或一些实施方式中，提供上述GPR120激动剂或上述GPR120激动剂的制备方法制得的产品在制备治疗作用于GPR120介导的糖尿病、肝病、动脉粥样硬化、进食障碍、炎症、胰岛素抵抗、肥胖症药物中的应用。
本公开一个或一些实施方式中，提供上述GPR120激动剂或上述GPR120激动剂的制备方法制得的产品在生物分析检测中的应用，
优选的，所述生物分析检测包括细胞水平、组织水平、生物个体水平检测。
本公开一个或一些实施方式中，提供上述GPR120激动剂或上述GPR120激动剂的制备方法制得的产品在小鼠降血糖实验中的应用。
上述技术方案中的一个或一些技术方案具有如下优点或有益效果：
1)本公开成功合成了一系列磺胺类小分子GPR120激动剂，磺胺类化合物在酸性、中性、碱性水溶液中性质均稳定，且磺胺类GPR120小分子激动剂合成步骤简单，原料便宜，条件温和。
2)本公开活性筛选出的部分激动剂(B5、B6、B7、D5、D7)具有较低细胞毒性，较好的药理活性以及对GPR120较强的选择性，尤其是其中化合物D5针对db/db糖尿病小鼠体现出一定的降血糖活性，具有潜在研究价值。
附图说明
构成本公开一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解，本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。
图1为所述化合物的初步活性筛选结果；
图2为所述化合物的初步活性筛选结果；
图3为筛选出的化合物(B5、B6、B7、D5、D7)的对CH0细胞的细胞存活率结果；
图4为筛选出的化合物(B5、B6、B7、D5、D7)的对HEK293细胞的细胞存活率结果；
图5为药理活性最好的化合物D5对db/db小鼠降血糖活性结果；
图6为药理活性最好的化合物D5对db/db小鼠降血糖活性结果。
具体实施方式
下面将对本公开实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本公开的一部分实施例，而不是全部实施例。基于本公开的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本公开保护的范围。
针对现有技术中已报道的GPR120小分子激动剂很少用于临床研究，且部分GPR120小分子激动剂存在毒性强，选择性差，且缺少磺胺类小分子GPR120激动剂等问题。
本公开一个或一些实施方式中，提供一种GPR120激动剂，其为由式(1)表示的化合物，其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶体或前药，
Figure BDA0002898101690000041
其中，R为3，5-甲氧基，2-氟-6-三氟甲氧基，4-溴氧基，4-三氟甲氧基，萘环，氢，4-氯，4-氟，4-溴-，4-甲基，4-三氟甲氧基，4-氨基-3-氟中的一种；
R2为2，4，6-三甲基，3，5-二氯，3，4-甲氧基，3，4，5-甲氧基，4-三氟甲氧基，4-苯氧基，4-氟，4-甲氧基中的一种。
本公开一个或一些实施方式中，提供一种GPR120激动剂，其为由式(2)或(3)表示的化合物，其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶体或前药，
Figure BDA0002898101690000051
其中，式(2)中R2为2，4，6-三甲基时；R1为氢，4-氯，4-氟，4-溴-，4-甲基，4-三氟甲氧基，4-氨基-3-氟，萘环中的一种；
式(2)中R2为3，5-二氯时，R1为萘环；
式(2)中R1为4-三氟甲氧基时，R2为3，4-甲氧基，3，4，5-甲氧基，4-三氟甲氧基，4-苯氧基，4-氟，4-甲氧基中的一种；
式(3)中R3为3，5-甲基，2-氟-6-三氟甲基，4-溴中的一种。
优选的，包括，化合物N-间苯甲基-[1，1’-联苯]-4-磺酰胺、4’-氟-N-间甲苯基-[1，1’-联苯]-4-磺酰胺、4’-溴-N-间甲苯基-[1，1’-联苯]-4-磺酰胺、4’-甲基-N-间甲苯基-[1，1’-联苯]-4-磺酰胺、4’-三氟甲氧基-N-间甲苯基-[1，1’-联苯]-4-磺酰胺、4’-氨基-3’-氟-N-间甲苯基-[1，1’-联苯]-4-磺酰胺、N-间苯甲基-4-(萘-2-基)苯磺酰胺、4’-氯-N-间甲苯基-[1，1’-联苯]-4-磺酰胺、N-(3,4-二甲氧基苯基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺、4'-(三氟甲氧基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺、4'-(三氟甲氧基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺、N-(4-苯氧基苯基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺、N-(4-氟苯基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺、N-(4-甲氧基苯基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺、N-(2,4-二氯苯基)-4-(萘-2-基)苯磺酰胺、4-((3,5-二甲基苄基)氧基)-N-间甲苯苯磺酰胺、4-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-N-间苯二甲磺酰胺、4-((4-溴苄基)氧基)-N-间甲苯苯磺酰胺中的一种，
化合物名称与编号、分子式的对应关系如表1所示。
表1
Figure BDA0002898101690000052
Figure BDA0002898101690000061
优选为N-(4-氟苯基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺，及其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶体或前药。
本公开一个或一些实施方式中，提供上述GPR120激动剂的制备方法，其合成路线如下所示：
Figure BDA0002898101690000062
优选的，包括如下步骤：所述化合物(2)合成包括如下步骤：
以4-碘苯磺酰氯和具有通式结构的原料1反应，同时加吡啶得到中间体2，其中R2为2，4，6-三甲基，3，4-甲氧基，3，4，5-甲氧基，4-三氟甲氧基，4-苯氧基，4-氟，4-甲氧基,3，5-二氯；
中间体2与具有通式结构的原料3反应得到具有(2)通式结构的GPR120小分子激动剂，其中R1为氢，4-氯，4-氟，4-溴-，4-甲基，4-三氟甲氧基，4-氨基-3-氟，4-三氟甲氧基，与R1连接苯环形成萘环；
所述化合物(3)合成包括如下步骤：
以4-羟基苯磺酰氯和2，4，6-三甲基苯胺，同时加吡啶，反应得到中间体4；
中间体4与具有通式结构的原料5反应得到具有(2)通式结构的GPR120小分子激动剂，其中R3为3，5-甲基，2-氟-6-三氟甲基，4-溴；
优选的，其中，所述步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷，室温下反应，所用碱为三乙胺或吡啶，进一步优选为吡啶；反应时间1h；
或，所述4-碘苯磺酰氯、原料1、吡啶的当量比为1：1：3；
或，所述步骤(2)中，所述溶剂为乙腈，无水乙醇，1，4-二氧六环，进一步优选为无水乙醇；催化剂为4-三苯基膦钯或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，进一步优选为[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；碱为碳酸钾；反应时间为1-2h；
或，所述原料3可以为苯硼酸类化合物也可以为苯硼酸频那醇酯类化合物，进一步优选为苯硼酸类化合物；
或，所述中间体2、原料3、碳酸钾、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯当量比为1：1：3：0.1。
优选的，其中，所述步骤(3)中，所述溶剂为二氯甲烷，室温下反应，所用碱为三乙胺或吡啶，进一步优选为吡啶；反应时间1h；
或，所述4-羟基苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯胺、吡啶的当量比为1：1：3；
或，所述步骤(4)中，所述溶剂为乙腈，室温下反应，所用碱为碳酸钾或碳酸氢钠，进一步优选为碳酸钾；反应时间为7-8h；
或，所述中间体4、原料5、碳酸钾的当量比为2：1：3。
本公开一个或一些实施方式中，提供上述GPR120激动剂或上述GPR120激动剂的制备方法制得的产品在制备治疗作用于GPR120介导的糖尿病、肝病、动脉粥样硬化、进食障碍、炎症、胰岛素抵抗、肥胖症药物中的应用。
本公开一个或一些实施方式中，提供上述GPR120激动剂或上述GPR120激动剂的制备方法制得的产品在生物分析检测中的应用，
优选的，所述生物分析检测包括细胞水平、组织水平、生物个体水平检测。
本公开一个或一些实施方式中，提供上述GPR120激动剂或上述GPR120激动剂的制备方法制得的产品在小鼠降血糖实验中的应用。
实施例1：制备通式(2)化合物(B1-B8；D1-D7)
Figure BDA0002898101690000081
制备N-间苯甲基-[1，1’-联苯]-4-磺酰胺(B1)的合成方法：
4-碘-N-间苯二甲磺酰胺(中间体2)的合成：
在10mL国药二氯甲烷中加入2，4，6-三甲基苯胺(134.09mg,991.7μmol),吡啶(156.89mg,1.98mmol),之后缓慢滴加被二氯甲烷溶解的4-碘苯磺酰氯(200mg,661.13μmol)，反应液又无色变为黄色，室温反应1-2h后，1M盐酸洗2次，饱和碳酸氢钠洗2次，水洗3次，饱和氯化钠洗3次，无水硫酸钠干燥3h后过滤，柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到白色固体234mg,产率为84.8％，mp:178-179℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,2H),7.41(d,J＝7.7Hz,2H),6.83(s,2H),2.19(s,3H),1.90(s,6H).ESI-MS:m/z[M-H]-calcd for C15H15INO2S-400.3,found 400.2.
N-间苯甲基-[1，1’-联苯]-4-磺酰胺(B1)的合成：
在8mL无水乙醇中加入1.6mL蒸馏水，加入中间体2(200mg,479.27μmol)，碳酸钾(198.71mg,1.44mmol)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(35.07mg,47.93μmol)，苯硼酸(58.44mg,479.27μmol)，抽放氮气三次，在氮气保护下加热到80℃，反应1h，反应结束后用硅藻土将反应液过滤，硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到白色固体150mg,产率为85.2％,mp:165-166℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(t,J＝7.9Hz,4H),7.52(t,J＝7.5Hz,2H),7.44(t,J＝7.3Hz,1H),6.82(s,2H),2.19(s,3H),1.93(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.33,141.22,138.82,137.84,136.82,131.13,129.62,129.49,129.02,127.72,127.59,127.48,20.76,18.52.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H22NO2S+352.1371,found 352.1378.
4’-氟-N-间甲苯基-[1，1’-联苯]-4-磺酰胺(B2)的合成方法：
由4-碘-N-间苯二甲磺酰胺(中间体2)(150mg,359.45μmol)，4-氟苯硼酸(50.29mg,359.45μmol)，按照B1的合成方法，得到白色固体112mg,产率为80.8％,mp:214-215℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(s,2H),2.19(s,3H),1.92(s,5H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ142.95,141.54,137.82,137.62,136.84,133.96,131.08,129.58,129.49,129.29,127.74,127.64,20.77,18.72.ESI-HRMS:m/z[M+K]+calcd forC21H20FNO2SK+408.0836,found 408.0838.
4’-溴-N-间甲苯基-[1，1’-联苯]-4-磺酰胺(B3)的合成方法：
由4-碘-N-间苯二甲磺酰胺(中间体2)(150mg,359.45μmol)，4-溴苯硼酸(72.19mg,359.45μmol)，按照B1的合成方法，得到白色固体145mg,产率为90.4％,mp:176-177℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.78–7.66(m,6H),6.82(s,2H),2.19(s,3H),1.93(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ142.96,141.55,138.01,137.80,136.81,132.51,131.09,129.58,129.49,127.69,122.61,20.78,18.51.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H21BrNO2S+430.0476,found 430.0468.
4’-甲基-N-间甲苯基-[1，1’-联苯]-4-磺酰胺(B4)的合成方法：
由4-碘-N-间苯二甲磺酰胺(中间体2)(150mg,359.45μmol)，4-甲基苯硼酸(48.87mg,359.45μmol)，按照B1的合成方法，得到白色固体117mg,产率为85.3％,mp:195-196℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(dd,J＝18.8,8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(s,1H),2.37(s,1H),2.19(s,2H),1.93(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ144.23,140.87,138.56,137.83,136.79,135.90,131.14,130.20,129.48,127.57,127.36,127.29,21.18,20.88,18.82.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd forC22H24NO2S+366.1528,found 352.1532.
4’-三氟甲氧基-N-间甲苯基-[1，1’-联苯]-4-磺酰胺(B5)的合成方法：
由4-碘-N-间苯二甲磺酰胺(中间体2)(60mg,143.78μmol)，4-三氟甲氧基苯硼酸(29.61mg,143.78μmol)，按照B1的合成方法，得到白色固体57mg,产率为87.8％,mp:169-170℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),7.90(t,J＝8.0Hz,4H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(s,2H),2.19(s,3H),1.93(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ149.03,142.79,141.65,138.13,137.83,136.84,131.04,129.49,128.00,127.58,122.07,20.55,18.74.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C22H21F3NO3S+436.1194,found 436.1184.
4’-氯-N-间甲苯基-[1，1’-联苯]-4-磺酰胺(B8)的合成方法：
由4-碘-N-间苯二甲磺酰胺(中间体2)(150mg,359.45μmol)，4-氯苯硼酸(56.21mg,359.45μmol)，按照B1的合成方法，得到白色固体121mg,产率为83.8％,mp:214-215℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),6.82(s,2H),2.18(s,3H),1.92(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ142.96,141.53,137.83,137.62,136.85,133.96,131.07,129.58,129.49,129.29,127.73,127.64,20.77,18.75.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd forC21H21ClNO2S+386.0982,found 386.0983.
4’-氨基-3’-氟-N-间甲苯基-[1，1’-联苯]-4-磺酰胺(B6)的合成方法：
由4-碘-N-间苯二甲磺酰胺(中间体2)(100mg,239.63μmol)，4-氨基-3-氟苯硼酸(37.13mg,239.63μmol)，按照B1的合成方法，得到白色固体70mg,产率为72.9％,mp:176-177℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(dd,J＝13.1,1.9Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.93–6.73(m,3H),5.49(s,2H),2.19(s,3H),1.92(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ177.38,152.51,150.05,143.56,139.73,137.84,137.72,137.59,136.74,131.20,129.46,127.50,126.15,123.63,116.83,113.83,113.64,20.77,18.75.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd forC21H22FN2O2S+385.1386,found385.1371.
N-间苯甲基-4-(萘-2-基)苯磺酰胺(B7)的合成方法：
由4-碘-N-间苯二甲磺酰胺(中间体2)(60mg,143.78μmol)，2-萘基苯硼酸(24.73mg,143.78μmol)，按照B1的合成方法，得到白色固体48mg,产率为80％,mp:211-212℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.36(s,1H),8.05(dd,J＝8.3,6.9Hz,4H),8.00–7.95(m,1H),7.92(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(dt,J＝5.4,3.3Hz,2H),6.83(s,2H),2.19(s,3H),1.95(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.17,141.27,137.85,136.83,136.12,133.67,133.15,131.14,129.51,129.22,128.89,128.00,127.66,127.19,127.14,126.61,125.33,20.89,18.85.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C25H24NO2S+402.1528,found 402.1519.
N-(3,4-二甲氧基苯基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(D1)的合成方法：
N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-碘苯磺酰胺的合成(中间体2)：
由3，4-二甲氧基苯胺(75.95mg,495.85μmol)，4-碘苯磺酰氯(100mg,330.57μmol)为原料，按照4-碘-N-间苯二甲磺酰胺的合成方法，得到131mg白色固体，产率为94.5％，mp:172-173℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),3.65(d,J＝12.0Hz,6H).ESI-MS:m/z[M-H]-calcd for C14H13INO4S-418.0,found 418.0.
N-(3,4-二甲氧基苯基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(D1)的合成：
以N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-碘苯磺酰胺的合成(中间体2)(100mg,229.74μmol)，4-三氟甲氧基苯硼酸(47.31mg,229.74μmol)为原料，按照B1的合成方法，得到白色固体87mg,产率为80.7％,mp:145-146℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),7.94–7.74(m,7H),7.48(d,J＝8.4Hz,3H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),6.61(d,J＝2.3Hz,1H),3.65(d,J＝9.6Hz,8H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ149.31,146.63,143.16,139.20,138.06,130.90,129.56,127.96,122.01,114.07,112.57,106.95,56.04,55.86.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H19F3NO5S+454.0936,found 454.0939.
4'-(三氟甲氧基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(D2)的合成方法：
4-碘-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯磺酰胺(中间体2)的合成：
由4-三氟甲氧基苯胺(70.26mg,396.68μmol)，4-碘苯磺酰氯为原料(80mg,264.45μmol)，按照4-碘-N-间苯二甲磺酰胺的合成方法，得到102mg白色固体，产率为87％，mp:149-150℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.17(d,J＝9.0Hz,2H).ESI-MS:m/z[M-H]-calcd forC13H9F3INO3S-441.9,found 442.1.
4'-(三氟甲氧基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(D2)的合成：
以4-碘-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯磺酰胺(100mg,217.76μmol)，4-三氟甲氧基苯硼酸(44.84mg,217.76μmol)为原料，按照B1的合成方法，得到白色固体94mg,产率为87.5％,mp:136-137℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),7.93–7.81(m,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.31–7.20(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ149.10,144.95,143.47,138.94,137.93,137.33,129.62,128.22,127.82,122.63,122.01,121.69,119.21.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C20H14F6NO4S+478.0548,found 478.0555.
4'-(三氟甲氧基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(D3)的合成方法：
4-碘-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)苯磺酰胺的合成(中间体2)：
由3，4，5-三甲氧基苯胺(72.67mg,396.68μmol)，4-碘苯磺酰氯(80mg,264.45μmol)为原料，按照4-碘-N-间苯二甲磺酰胺的合成方法，得到110mg白色固体，产率为92.6％,mp:152-153℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.18(s,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),6.37(s,2H),3.66(s,7H),3.57(s,3H).ESI-MS:m/z[M-H]-calcd forC15H15INO5S-448.0,found 448.0.
4'-(三氟甲氧基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(D3)的合成：
以4-碘-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)苯磺酰胺的合成(中间体2)(44.84mg,217.76μmol)，4-三氟甲氧基苯硼酸(44.84mg,217.76μmol)为原料，按照B1的合成方法，得到白色固体94mg,产率为84.6％,mp:136-137℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),7.86(d,J＝19.9Hz,6H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),6.43(s,2H),3.66(s,6H),3.56(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.48,149.06,143.31,139.16,138.09,134.78,133.99,129.59,128.08,128.02,98.64,60.51,56.05.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C22H21F3NO6S+484.1042,found484.1050.
N-(4-苯氧基苯基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(D4)的合成方法：
4-碘-N-(4-苯氧基苯基)苯磺酰胺(中间体2)的合成：
由4-苯氧基苯基苯胺(91.84mg,495.85μmol)，4-碘苯磺酰氯(100mg,330.57μmol)为原料，按照4-碘-N-间苯二甲磺酰胺的合成方法，得到137mg白色固体，产率为85.9％,mp:162-163℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.15–7.02(m,2H),6.92(dd,J＝8.2,5.6Hz,3H).ESI-MS:m/z[M-H]-calcd for C18H13INO3S-450.0,found 450.3.
N-(4-苯氧基苯基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(D4)的合成：
以4-碘-N-(4-苯氧基苯基)苯磺酰胺(中间体2)(75mg,160.49μmol)，4-三氟甲氧基苯硼酸(33.05mg,160.49μmol)为原料，按照B1的合成方法，得到白色固体68mg,产率为84.5％,mp:144-145℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),7.92–7.79(m,6H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(dd,J＝10.7,5.2Hz,2H),7.12(t,J＝8.2Hz,3H),6.92(d,J＝8.8Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.27,153.68,149.07,143.18,139.16,137.98,133.50,130.47,129.59,128.06,127.87,123.77,123.18,122.03,120.05,118.72.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C25H19F3NO4S+486.0987,found 486.0989.
N-(4-氟苯基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(D5)的合成方法：
N-(4-氟苯基)-4-碘苯磺酰胺(中间体2)的合成：
由4-氟苯胺(176.32mg,1.59mmol)，4-碘苯磺酰氯(320mg,1.06mmol)为原料，按照4-碘-N-间苯二甲磺酰胺的合成方法，得到360mg白色固体，产率为90.23％,mp:146-147℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.20–6.88(m,4H).ESI-MS:m/z[M-H]-calcd for C12H8FINO2S-375.9,found 376.1.
N-(4-氟苯基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(D5)的合成：
以N-(4-氟苯基)-4-碘苯磺酰胺(中间体2)(300mg,762.94μmol)，4-三氟甲氧基苯硼酸(157.11mg,762.94μmol)为原料，按照B1的合成方法，得到白色固体267mg,产率为81.9％,mp:148-149℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),7.91–7.77(m,8H),7.48(d,J＝8.2Hz,3H),7.18–7.07(m,5H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.87,158.35,149.10,143.29,138.94,137.99,134.20,129.58,128.08,127.86,123.30,123.22,122.00,116.53,116.31,77.01.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C19H14F4NO3S+412.0631,found 412.0643.
N-(4-甲氧基苯基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(D6)的合成方法：
4-碘-N-(3-甲氧基苯基)苯磺酰胺(中间体2)的合成：
由3-甲氧基苯胺(61.07mg,495.85μmol)，4-碘苯磺酰氯(100mg,330.57μmol)为原料，按照4-碘-N-间苯二甲磺酰胺的合成方法，得到106mg白色油状物，产率为82.4％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(t,J＝8.4Hz,1H),6.72–6.57(m,4H).ESI-MS:m/z[M-H]-calcd for C13H11INO3S-388.0,found 388.4.
N-(4-甲氧基苯基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺(D6)的合成：
以4-碘-N-(3-甲氧基苯基)苯磺酰胺(中间体2)(105mg,259.1μmol)，4-三氟甲氧基苯硼酸(53.36mg,259.1μmol)为原料，按照B1的合成方法，得到白色油状物102mg,产率为90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),7.91–7.79(m,6H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(t,J＝8.3Hz,1H),6.77–6.70(m,2H),6.64–6.58(m,1H),3.66(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.20,149.06,143.30,139.35,139.21,138.03,130.57,129.58,128.12,127.88,121.99,112.28,109.52,106.10,55.55.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C20H17F3NO4S+424.0830,found 424.0840.
N-(2,4-二氯苯基)-4-(萘-2-基)苯磺酰胺(D7)的合成方法：
N-(2,4-二氯苯基)-4-碘苯磺酰胺(中间体2)的合成：
由3,5-二氯苯胺(160.67mg,991.7μmol)，4-碘苯磺酰氯(200mg,661.13μmol)为原料，按照4-碘-N-间苯二甲磺酰胺的合成方法，得到246mg白色固体，产率为83.8％，mp:158-159℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.47–7.37(m,3H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H).ESI-MS:m/z[M-H]-calcd forC12H7Cl2INO2S-425.9,found 426.0.
N-(2,4-二氯苯基)-4-(萘-2-基)苯磺酰胺(D7)的合成:
以N-(2,4-二氯苯基)-4-碘苯磺酰胺(中间体2)(100mg,233.61μmol)，4-三氟甲氧基苯硼酸(40.18mg,233.61μmol)为原料，按照B1的合成方法，得到白色固体81mg,产率为81％，mp:175-176℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.34(s,1H),8.04(dd,J＝8.3,6.5Hz,4H),8.00–7.95(m,1H),7.91(d,J＝1.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.62–7.55(m,3H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.64,139.56,136.02,133.64,133.17,131.36,130.56,129.88,129.21,128.89,128.46,128.08,128.02,127.87,127.23,127.15,126.71,125.31.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd forC22H16Cl2NO2S+428.0279,found 428.0293.
实施例2：制备通式(3)结构化合物(C1-C3)
Figure BDA0002898101690000151
4-((3,5-二甲基苄基)氧基)-N-间甲苯苯磺酰胺(C1)的合成方法：
4-羟基-N-间苯甲磺酰胺的合成(中间体4)：
在10mL国药二氯甲烷中加入2，4，6-三甲基苯胺(210.59mg,1.56mmol),吡啶(246.41mg,3.12mmol),之后缓慢滴加被二氯甲烷溶解的4-羟基苯磺酰氯(200mg,1.04mmol)，反应液又无色变为黄色，室温反应1-2h后，1M盐酸洗2次，饱和碳酸氢钠洗2次，水洗3次，饱和氯化钠洗3次，无水硫酸钠干燥3h后过滤，柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到白色固体256mg,产率为84.6％,mp:208-209℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.92(s,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H),6.90–6.77(m,5H),2.18(s,3H),1.91(s,6H).ESI-MS:m/z[M-H]-calcd for C15H16NO3S-290.1,found 290.2.
4-((3,5-二甲基苄基)氧基)-N-间甲苯苯磺酰胺(C1)的合成:
在无水乙腈中加入4-羟基-N-间苯甲磺酰胺的合成(中间体4)(100mg,325.3μmol)，碳酸钾(134.87mg,975.9μmol)，3，5-二甲基苄溴(97.15mg,487.95μmol)，室温搅拌7后，将反应液溶剂旋干，水洗3遍，饱和氯化钠溶液洗三遍，无水硫酸钠干燥2h，过滤后柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离得到白色固体97mg,产率为70.1％,mp:152-153℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),7.04(s,2H),6.98(s,1H),6.80(s,2H),5.11(s,2H),2.28(s,7H),2.18(s,3H),1.90(s,7H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ161.79,138.00,137.80,136.66,136.59,134.32,131.27,129.86,129.43,129.02,125.94,70.12,21.27,20.76,18.69.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd forC24H28NO3S+410.1790,found 410.1791.
4-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-N-间苯二甲磺酰胺(C2)的合成：
以4-羟基-N-间苯甲磺酰胺的合成(中间体4)(60mg,195.18μmol)和2-氟-6-(三氟甲基)苄溴(75.25mg,292.77μmol)为原料按照C1的合成方法得到白色固体78mg,产率为82.7％,mp:154-155℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.76–7.68(m,3H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.9Hz,2H),6.81(s,2H),5.25(s,2H),2.19(s,2H),1.91(s,5H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.55,160.73,137.77,136.80,134.98,132.70,131.24,129.47,128.96,121.07,120.84,115.33,60.60,20.77,18.73.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd forC23H22F4NO3S+468.1257,found 468.1245.
4-((4-溴苄基)氧基)-N-间甲苯苯磺酰胺(C3)的合成：
以4-羟基-N-间苯甲磺酰胺的合成(中间体4)(139.89mg,480.13μmol)和4-溴苄溴(100mg,400.11μmol)为原料按照C1的合成方法得到白色固体147mg,产率为79.8％,mp:161-162℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),7.58(dd,J＝20.7,8.6Hz,4H),7.43(d,2H),6.79(s,2H),5.19(s,2H),2.18(s,3H),1.88(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.60,137.89,136.67,136.25,134.67,131.88,131.22,130.44,129.43,129.03,121.55,115.70,69.48,21.30,18.29.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C22H23BrNO3S+460.0582,found468.0587.
实施例3：化合物活性的初步筛选
利用我们之前合成的荧光探针N1建立的BRET(生物发光能量共振转移)方法进行筛选，将传代三次的HEK293细胞(稳转GPR120-Rluc)种于全黑96孔板中，待细胞贴壁后，用吸痰器吸出板中培养基，加入荧光探针N1(400nM/孔；50μL/孔)孵育30min后，加入用HBSS缓冲液配置的不同化合物(10μM/孔)，每个化合物设置6个复孔，孵育40min后加入配置好的腔肠素(10μM/孔)，孵育10min后用酶标仪分别测定550nm和460nm处的发射光值，二者的比值为BRET值，用Grafpaph Prism 5处理数据。
由图1和图2可见，通过活性筛选实验，化合物B5,B6,B7,D5,D7体现了与GSK137647A相当或更加优秀的活性，值得进一步研究。
实施例4：化合物细胞毒的测定
将传代三次的HEK293和CHO细胞种于空白96孔板上(8000个细胞/孔；100μL/孔)，待细胞贴壁后，将化合物浓储稀释至5μM、10μM、25μM、50μM、100μM 5个不同浓度分别加到96孔板中(100μL/孔)，每个浓度设置6个复孔。孵育24h后加入配置好的CCK8工作液(20μL/孔)，在振荡器孵育20min后用酶标仪测定450nm的吸光度，用Graphpad Prism 5处理数据。
由图3和图4可见，化合物在孵育24h后细胞的存活率在50μM下大于50％，之后的细胞实验孵育时间均较短，所以化合物由可接受的细胞毒性。
实施例4：化合物的钙离子活性测定
首先，我们通过钙流法测试了探针在稳定转染GPR120-Rluc基因的HEK293细胞中的生物学活性。将细胞孵育24小时后，从板中移出培养基，用HBSS缓冲液(不含钙镁离子)洗涤。然后取适量的Fluo-4AM储备溶液，用HBSS缓冲液(不含钙镁离子)将其稀释至2μM工作溶液，然后将工作溶液添加至平板中(40μL/孔)。将细胞在37℃下孵育20分钟后，用HBSS缓冲液(160μL/孔)将探针稀释至不同浓度。孵育40分钟后，吸出板中溶液，向板中加入HEPES缓冲液(200μL/孔)，并使用酶标仪(Ex：488nm；Em：520nm)检测荧光强度。然后我们通过相同的方法测试了该探针在具有瞬时GPR40基因的CHO细胞中的生物学活性，并以GPR40阳性药物TAK875作为对照。
实施例5：BRET活性测定
将GPR120-YFP和β-arrestin-2-Rluc质粒转染到HEK293细胞中。孵育24小时后，将细胞接种在全黑色的96孔板中(100μL/孔；20000个细胞/孔)。孵育24小时后，我们移出板中培养基，加入不同浓度的化合物(100μL/孔)，孵育后加入腔肠素(10μM，100μL/孔)，然后酶标仪读取520nm和460nm的发射光，二者比值为BRET值，用Grafpaph Prism 5处理数据如表2所示。
表2
化合物 Ca<sup>2+</sup>assay(pEC50) Emax BRET(pEC50) Emax FFA1(pEC50)
B5 7.09±0.30 1.27 7.36±0.02 0.790 <4.3
B6 6.69±0.58 1.25 6.88±0.33 0.881 <4.3
B7 6.86±0.53 0.285 7.71±0.66 0.894 <4.3
D5 8.27±0.44 1.22 7.46±0.21 1.12 <4.3
D7 6.89±0.14 0.752 7.78±0.01 1.17 <4.3
由表2可见，化合物对FFA4的选择性远大于FFA1，其中化合物D5对FFA4表现出较强的药理活性，所以我们选择D5用于小鼠体内研究和进一步的化合物改造研究。
实施例6：小鼠血糖实验
适应性饲养10-15天后，将小鼠分为阳性对照组(30mg/kg)，低含量药物组(10mg/kg)，高含量药物组(30mg/kg)，阴性对照组(等容积给药溶剂)。每天灌胃1次，每次给药容积：20mL/kg,连续给药四周。给药期间每周测空腹血糖2次，测空腹血糖前禁食不禁水6h。将小鼠尾尖用酒精擦净，剪尾取一滴血滴于血糖试纸上检测血糖值，每周同一时间测定，连续四周，用Graphpad Prism 5处理数据。
以上所揭露的仅为本公开的优选实施例而已，当然不能以此来限定本公开之权利范围，因此依本公开申请专利范围所作的等同变化，仍属本公开所涵盖的范围。

Claims (10)

1.GPR120激动剂在制备选择性提高FFA4降血糖效果的药物中的应用，其特征在于，所述GPR120激动剂为由式（2）表示的化合物，其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、多晶体，
Figure QLYQS_1
R1为4-三氟甲氧基时，R2为4-氟。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述GPR120激动剂为N-（4-氟苯基）-4'-（三氟甲氧基）-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺，及其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、多晶体。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，GPR120激动剂的制备方法，其合成路线如下所示：
Figure QLYQS_2
。
4.如权利要求3所述的应用，包括如下步骤：所述化合物（2）合成包括如下步骤：
（1）以4-碘苯磺酰氯和具有通式结构的原料1反应，同时加吡啶得到中间体2，其中R2为4-氟；
（2）中间体2与具有通式结构的原料3反应得到具有（2）通式结构的GPR120小分子激动剂，其中R1为4-三氟甲氧基。
5.如权利要求4所述的应用，其中，所述步骤（1）中，反应溶剂为二氯甲烷，室温下反应，所用碱为三乙胺或吡啶；反应时间1h；
所述4-碘苯磺酰氯、原料1、吡啶的当量比为1：1：3；
所述步骤（2）中，反应溶剂为乙腈，无水乙醇，1，4-二氧六环；催化剂为4-三苯基膦钯或[1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯；碱为碳酸钾；反应时间为1-2h。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述步骤（1）中，反应溶剂为吡啶。
7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，步骤（2）中，反应溶剂为无水乙醇。
8.如权利要求5所述的应用，其特征在于，步骤（2）中，催化剂为[1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯。
9.如权利要求5所述的应用，其特征在于，原料3为苯硼酸类化合物。
10.如权利要求5所述的应用，其特征在于，步骤（2）中，所述中间体2、原料3、碳酸钾、[1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯当量比为1：1：3：0.1。
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