CN106729736A - 一种高载药量姜黄素聚前药两亲分子的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高载药量姜黄素聚前药两亲分子的制备方法，包括以下步骤：将三甘醇3g，20mmol和对甲苯磺酰氯8.580g，45mmol溶于60mL干燥CH2Cl2中，加入KOH9.250g，160mmol，冰水浴反应3小时；本发明所述方法制备的高载药量姜黄素聚前药两亲分方法子，可以很好地实现姜黄素在肿瘤细胞内的输运、释放，并表现出良好的抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种高载药量姜黄素聚前药两亲分子的制备方法。
背景技术
姜黄素是从植物姜黄中分离得到的多酚类有机化合物，具有广泛的药用价值，如抗氧化、抗菌、抗炎以及抗肿瘤等。在抗肿瘤方面，研究发现姜黄素可以抑制多种肿瘤的生长增殖，被用于放疗和化疗。但是其水溶性差，且在中性或者碱性条件下，结构不稳定，在体内易被代谢，药物的生物利用率低，在pH=7.2条件下，其降解半衰期甚至不足十分钟。针对上述问题，姜黄素的前药研究越来越受到重视，但是普遍存在载药量低等不足。
目前市场上有一种具有两亲性且含有药物重复单元的功能高分子，即聚前药两亲分子，实现高载药量(>50wt%)和多级纳米结构调控，并详细研究其抗肿瘤纳米结构效应；另外，也发展了具备肿瘤细胞穿膜和长血液循环特征的单分子超支化聚前药两亲分子体系，用于抗肿瘤药物传输和肿瘤医学成像;实现在肿瘤细胞内信号刺激下，药物活性启动，磁共振造影信号协同增强。这些结果表明聚前药两亲分子在抗肿瘤研究领域具有很好的应用和发展前景。
发明内容
本发明提出一种高载药量姜黄素聚前药两亲分子的制备方法。
一种高载药量姜黄素聚前药两亲分子的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将三甘醇3g，20mmol和对甲苯磺酰氯8.580g，45mmol溶于60mL干燥CH2Cl2中，加入KOH9.250g，160mmol，冰水浴反应3小时；
（2）结束反应，加入60mL水，用CH2Cl2萃取水相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩除去溶剂，得到白色粉末状固体8.620g，产率94.10%；
（3）称取该白色固体粉末3.664g，8mmol和NaN3，2g，32mmol溶于20mLDMF中，常温反应过夜，经过水洗，乙酸乙酯萃取，浓缩得到无色透明液体1.315g，产率82.2%；
（4）称取3-巯基丙酸1.592g，15mmol，加入到32mL氨水中25%-28%，搅拌，加入3-溴丙炔3.569g，30mmol，80%储存在甲苯中，冰浴，反应20-60分钟，浓缩，过滤，在滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，用CH2Cl2萃取；取水相，用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取；将油层分出，除去溶剂；
（5）再采用硅胶柱层析，用石油醚:乙酸乙酯=1∶3的淋洗剂，最后得到红色液体中间体；
（6）称取中间体和草酰氯加入到经干燥处理的30mL CH2Cl2中，氮气保护下反应过夜；
（7）除去溶剂，得到黄色液体，即成功将式2分子的羧基变成酰氯的中间体；
（8）称取姜黄素和三乙胺加入到30mL干燥的CH2Cl2中，冰浴；
（9）将中间体缓慢滴加到体系中，反应24h；
（10）水洗，萃取有机相，并用无水硫酸镁干燥；
（11）粗产物进行柱层析分离，淋洗剂为石油醚:二氯甲烷=1:3，最后得到棕色固体，即得。
优选地，所述步骤（4）反应时间为40分钟。
本发明所述方法制备的高载药量姜黄素聚前药两亲分方法子，可以很好地实现姜黄素在肿瘤细胞内的输运、释放，并表现出良好的抗肿瘤活性。
具体实施方式
实施例1。
一种高载药量姜黄素聚前药两亲分子的制备方法，包括以下步骤：
（1）将三甘醇3g，20mmol和对甲苯磺酰氯8.580g，45mmol溶于60mL干燥CH2Cl2中，加入KOH9.250g，160mmol，冰水浴反应3小时；
（2）结束反应，加入60mL水，用CH2Cl2萃取水相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩除去溶剂，得到白色粉末状固体8.620g，产率94.10%；
（3）称取该白色固体粉末3.664g，8mmol和NaN3，2g，32mmol溶于20mLDMF中，常温反应过夜，经过水洗，乙酸乙酯萃取，浓缩得到无色透明液体1.315g，产率82.2%；
（4）称取3-巯基丙酸1.592g，15mmol，加入到32mL氨水中25%-28%，搅拌，加入3-溴丙炔3.569g，30mmol，80%储存在甲苯中，冰浴，反应20-60分钟，浓缩，过滤，在滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，用CH2Cl2萃取；取水相，用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取；将油层分出，除去溶剂；
（5）再采用硅胶柱层析，用石油醚:乙酸乙酯=1∶3的淋洗剂，最后得到红色液体中间体；
（6）称取中间体和草酰氯加入到经干燥处理的30mL CH2Cl2中，氮气保护下反应过夜；
（7）除去溶剂，得到黄色液体，即成功将式2分子的羧基变成酰氯的中间体；
（8）称取姜黄素和三乙胺加入到30mL干燥的CH2Cl2中，冰浴；
（9）将中间体缓慢滴加到体系中，反应24h；
（10）水洗，萃取有机相，并用无水硫酸镁干燥；
（11）粗产物进行柱层析分离，淋洗剂为石油醚:二氯甲烷=1:3，最后得到棕色固体，即得。
实施例2。
一种高载药量姜黄素聚前药两亲分子的制备方法，包括以下步骤：
（1）将三甘醇3g，20mmol和对甲苯磺酰氯8.580g，45mmol溶于60mL干燥CH2Cl2中，加入KOH9.250g，160mmol，冰水浴反应3小时；
（2）结束反应，加入60mL水，用CH2Cl2萃取水相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩除去溶剂，得到白色粉末状固体8.620g，产率94.10%；
（3）称取该白色固体粉末3.664g，8mmol和NaN3，2g，32mmol溶于20mLDMF中，常温反应过夜，经过水洗，乙酸乙酯萃取，浓缩得到无色透明液体1.315g，产率82.2%；
（4）称取3-巯基丙酸1.592g，15mmol，加入到32mL氨水中25%-28%，搅拌，加入3-溴丙炔3.569g，30mmol，80%储存在甲苯中，冰浴，反应20-60分钟，浓缩，过滤，在滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，用CH2Cl2萃取；取水相，用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取；将油层分出，除去溶剂；
（5）再采用硅胶柱层析，用石油醚:乙酸乙酯=1∶3的淋洗剂，最后得到红色液体中间体；
（6）称取中间体和草酰氯加入到经干燥处理的30mL CH2Cl2中，氮气保护下反应过夜；
（7）除去溶剂，得到黄色液体，即成功将式2分子的羧基变成酰氯的中间体；
（8）称取姜黄素和三乙胺加入到30mL干燥的CH2Cl2中，冰浴；
（9）将中间体缓慢滴加到体系中，反应24h；
（10）水洗，萃取有机相，并用无水硫酸镁干燥；
（11）粗产物进行柱层析分离，淋洗剂为石油醚:二氯甲烷=1:3，最后得到棕色固体，即得；
（12）所述步骤（4）反应时间为40分钟。
Claims (2)
1.一种高载药量姜黄素聚前药两亲分子的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将三甘醇3g，20mmol和对甲苯磺酰氯8.580g，45mmol溶于60mL干燥CH2Cl2中，加入KOH9.250g，160mmol，冰水浴反应3小时；
（2）结束反应，加入60mL水，用CH2Cl2萃取水相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩除去溶剂，得到白色粉末状固体8.620g，产率94.10%；
（3）称取该白色固体粉末3.664g，8mmol和NaN3，2g，32mmol溶于20mLDMF中，常温反应过夜，经过水洗，乙酸乙酯萃取，浓缩得到无色透明液体1.315g，产率82.2%；
（4）称取3-巯基丙酸1.592g，15mmol，加入到32mL氨水中25%-28%，搅拌，加入3-溴丙炔3.569g，30mmol，80%储存在甲苯中，冰浴，反应20-60分钟，浓缩，过滤，在滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，用CH2Cl2萃取；取水相，用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取；将油层分出，除去溶剂；
（5）再采用硅胶柱层析，用石油醚:乙酸乙酯=1∶3的淋洗剂，最后得到红色液体中间体；
（6）称取中间体和草酰氯加入到经干燥处理的30mL CH2Cl2中，氮气保护下反应过夜；
（7）除去溶剂，得到黄色液体，即成功将式2分子的羧基变成酰氯的中间体；
（8）称取姜黄素和三乙胺加入到30mL干燥的CH2Cl2中，冰浴；
（9）将中间体缓慢滴加到体系中，反应24h；
（10）水洗，萃取有机相，并用无水硫酸镁干燥；
（11）粗产物进行柱层析分离，淋洗剂为石油醚:二氯甲烷=1:3，最后得到棕色固体，即得。
2.如权利要求1所述一种高载药量姜黄素聚前药两亲分子的制备方法，所述步骤(4)反应时间为40分钟。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111170910A (zh) * | 2020-01-08 | 2020-05-19 | 中南大学 | 姜黄素对称衍生物及其制备和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111170910A (zh) * | 2020-01-08 | 2020-05-19 | 中南大学 | 姜黄素对称衍生物及其制备和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170531 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |