CN104045629A - Pyridostatin类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

Pyridostatin类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种Pyridostatin化合物及其制备方法与应用。所述Pyridostatin化合物的结构式如式I所示。该化合物及其药学上可接受的盐对人肺癌和人结肠癌表现出好的抗肿瘤活性。

Description

Pyridostatin类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种Pyridostatin类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
Pyridostatin类化合物结构通式如下：
Pyridostatin类化合物在稳定端粒G-四链体领域有广泛应用，有关它的化学性质及其衍生物制备方法等已在文章Nature.Chem.2010,1095-1098；J.Am.Chem.Soc.2008,130,15758-15759；Org.Biomol.Chem.2012,10,6537-6546.等文章中被报道。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种新的Pyridostatin化合物。
本发明所提供的新的Pyridostatin化合物，其结构式如式I所示：
上述式I所示Pyridostatin化合物药学上可接受的盐，也属于本发明的保护范围。
其中，所述盐为无机酸盐或有机酸盐。
所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐：盐酸、硫酸或磷酸。
所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐：乙酸、三氟乙酸、丙二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸，具体可为三氟乙酸。
本发明所提供的式I所示Pyridostatin化合物是按照包括下述步骤的方法制备得到：
1)用羧基活化剂将2-(N-叔丁基羰基)乙氧基-2,6-吡啶二甲酸(式II所示化合物)活化，然后在有机碱作用下，将活化后的2-(N-叔丁基羰基)乙氧基-2,6-吡啶二甲酸与4-(二甲基胺-乙氧基)-喹啉-2-氨(式III所示化合物)进行酸胺缩合反应，得到式IV所示化合物；其中，式II所示化合物中的Boc代表叔丁基羰基；
2)对所述式IV所示化合物进行脱去氨基保护基团(Boc)的反应，即得式I所示Pyridostatin化合物。
上述方法步骤1)中，所述羧基活化剂为1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺。
所述羧基活化剂与式II所示化合物的摩尔比为1.0-3：0.5-1.5，具体可为2.1：1。
所述有机碱为三乙胺、吡啶和哌啶中的至少一种。
步骤1)中，所述酸胺缩合反应中，式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1:2～3，具体可为1:2。
所述酸胺缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷。
所述酸胺缩合反应的反应温度为0℃－25℃，反应时间为24－36h。
上述方法步骤2)中，所述脱去氨基保护基团的反应可在三氟乙酸的作用下进行。当采用三氟乙酸脱保护时，其可得到式I所示化合物的三氟乙酸盐。
所述脱去氨基保护基团的反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷。
本发明的再一个目的是提供式I所示Pyridostatin化合物及其药学上可接受的盐的用途。
本发明所提供的式I所示Pyridostatin化合物及其药学上可接受的盐的用途是其在下述方面的应用：
1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用；2)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞为肺癌细胞和结肠癌细胞；所述肺癌细胞具体为人肺癌细胞A549；所述结肠癌细胞具体为人结肠癌细胞HCT-8。
所述肿瘤为癌；所述癌为肺癌和结肠癌。
以式I所示Pyridostatin化合物及其药学上可接受的盐为活性成分制备的真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤的药物也属于本发明的保护范围。
所述真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤的药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
以式I所示Pyridostatin化合物及其药学上可接受的盐为活性成分制备的真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明提供的式I所示Pyridostatin化合物及其药学上可接受的盐对多种肿瘤细胞株具有普适的高效抑制率，对制备抗肿瘤药物具有重要的意义。
附图说明
图1为式I所示Pyridostatin化合物的合成路线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、式I所示Pyridostatin化合物的制备
式I所示Pyridostatin化合物按照图1所示的合成路线进行制备，具体实验步骤如下：
1、2-(N-叔丁基羰基)乙氧基-2,6-吡啶二甲酸(式II所示化合物)的合成
一水合白屈氨酸(97％，52.0g，0.275mol)和催化量的浓硫酸(10ml)溶于700ml的甲醇溶液，回流20h后冷却至室温，反应液用无水碳酸钠溶液中和，并用盐酸酸化浓缩。往混合物里加水，用二氯甲烷萃取得到黄色固体。粗产物用甲醇重结晶得到白色固体，为白屈氨酸二甲酯(39.2g，67.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,2H),4.03(s,6H).表征数据与文献J.Org.Chem,1985,50,4865-4872.吻合。
白屈氨酸二甲酯(1.06g，5mmol)，N-叔丁氧羰基-乙醇胺(1.21g，7.5mmol)和三苯基膦(2.62g，10mmol)溶于新蒸的THF30ml，冷却至0℃。在氩气保护下逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯DIAD(1.52g，7.5mmol)。缓慢升至室温反应12h。反应结束后减压旋干溶剂，产物经柱层析纯化得到2-(N-叔丁基羰基)乙氧基-2,6-吡啶二甲酸二甲酯(1.07g，60.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(2H,s),4.93(1H,br s),4.19(2H,t,J＝5.0Hz),3.99(6H,s),3.58(2H,m),1.43(9H,s).表征数据与文献J.Am.Chem.Soc,2008,130,15758-15759.吻合。
将化合物2-(N-叔丁基羰基)乙氧基-2,6-吡啶二甲酸二甲酯(354mg，1mmol)溶于5ml甲醇，在0℃下逐滴加入2当量的NaOH(80mg，2mmol)。加完后，反应体系用盐酸中和。再加入水，混合液用二氯甲烷萃取得到目标化合物(300mg，92.0％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δH7.82(s,2H),4.61(t,J＝5.6Hz,2H),4.46(t,J＝5.6Hz,2H),3.99(6H,s),3.58(2H,m),1.23(s,9H).表征数据与文献J.Am.Chem.Soc,2008,130,15758-15759.吻合。
2、4-(二甲基胺-乙氧基)-喹啉-2-氨(式III所示化合物)的合成
2-氨基-4-喹啉酮(800mg，5mmol)，二甲基氨基乙醇(667.5mg，7.5mmol)和三苯基膦(2.62g，10mmol)溶于30ml新蒸的THF，冷却至0℃。在氩气保护下逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.52g，7.5mmol)。混合液缓慢升至室温搅拌20h。反应结束后溶剂被减压旋蒸仪旋干，产物经柱层析纯化得白色粉末(539mg，46.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH7.98(d,J＝8.0HZ,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),6.02(s,1H),4.82(s,br,2H),4.19(t,J＝5.6Hz,2H)，2.87(t，J＝5.6Hz，2H)，2.38(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.7，158.2，148.4,130.2,125.5,122.0,121.9,117.8,90.0,67.0,57.9,46.2；HRMS(ES)calculated forC13H18N3O([M+H]+)m/z:232.14459,found232.14444.
3、式IV所示化合物的合成
2-(N-叔丁基羰基)乙氧基-2,6-吡啶二甲酸(式II所示化合物)(326mg，1mmol)和1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(280ul，2.1mmol)溶于10ml二氯甲烷在0℃下搅拌2h后逐滴加入三乙胺(347ul,2.5mmol)，继续在0℃下搅拌1h后，缓慢加入溶于5ml二氯甲烷的4-(二甲基胺-乙氧基)-喹啉-2-氨(式III所示化合物)(462mg，2mmol)，混合液在室温下搅拌过夜。反应完后溶剂经减压旋蒸仪旋干，粗产物用乙腈重结晶得到白色粉末(310mg，41.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.46(s,2H),8.19(s,2H),8.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(s,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(t,J＝7.6Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),5.32(s,br,1H),4.46(t,J＝5.2Hz,4H),4.19(t,J＝4.8Hz,2H),3.62(t,J＝4.8Hz,2H),3.01(t,J＝5.2Hz,2H),2.49(s,12H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.9,162.8,161.9,158.3,156.7,148.8,148.4,130.2,125.5,122.0,121.9,117.9,112.5,90.4,80.1,68.8,67.3,57.8,46.4,41.3,28.6；HRMS(ES)calculated for C40H49N8O7([M+H]+)m/z:753.37197,found753.37187。
由上述结构确证数据可在，所制备的化合物确为式IV所示化合物。
4、式I所示Pyridostatin化合物的合成
将式IV所示化合物(300mg，0.4mmol)溶于4ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸，在室温下搅拌2h。溶剂旋干后粗产物用甲醇重结晶得到白色固体(400mg，100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(d,J＝7.6Hz,2H),8.16(s,2H),7.97(d,J＝7.6Hz,4H),7.82(t,J＝6.8Hz,2H),7.57(t,J＝6.8Hz,2H),4.71(s,4H),4.55(s,2H),3.77(s,4H),3.56(s,2H),2.99(s,12H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ167.1,163.6,162.0,152.6,151.5,147.4,131.4,127.3,125.3,122.9,119.4,115.3,112.8,95.6,63.4,55.6,43.2,31.1；HRMS(ES)calculated for C35H41N8O5([M+H]+)m/z:653.31946,found653.31944.
由上述结构确证数据可在，所制备的化合物确为式I所示的目标化合物。
实施例2、式I所示Pyridostatin化合物对多种肿瘤细胞株的抑制率实验
Pyridostatin化合物的体外抗肿瘤药物筛选实验是以肿瘤细胞为研究对象，通过MTT比色法检测样品体外抗肿瘤活性。MTT比色法能够检测肿瘤细胞的存活和生长，其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜(Formazan)，并沉积于细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能够溶解细胞中的甲臜，以酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其吸光值，通过吸光值的变化反应肿瘤细胞的存活和生长状况。
具体实验步骤：
肿瘤细胞于37℃、5％CO2及饱和湿度环境下培养于含10％胎牛血清1640培养基中，细胞呈对数增长时进行传代，调整细胞浓度至1×104个/ml，接种200μl于96孔培养板。待细胞贴壁生长24h，加入检测样品及阳性对照药5-Fu10μl，终浓度均为5ug/ml，对照组同时加入等体积生理盐水，与细胞共同孵育72h。孵育结束后，小心吸弃细胞上清，加入终浓度为0.5mg/ml MTT溶液，继续培养4h。吸弃上清，每孔加入150μl DMSO，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解，于酶标仪570nm处测量吸光值。
待筛化合物(式I所示的Pyridostatin)、阳性药(5-氟尿嘧啶)与细胞共同孵育的终浓度设定为25、5、1、0.2ug/ml，其他方法同上，测量吸光值后计算IC50。
计算方法：
样品抑制率＝[(对照吸光值-空白吸光值)-(样品吸光值-空白吸光值)]/(对照吸光值-空白吸光值)×100％
药理实验结果见表1。
表1式I所示Pyridostatin与5-氟尿嘧啶的药理实验结果对照表
由表1可知，以5-氟尿嘧啶为对照物，评价了式I所示Pyridostatin化合物的抗肿瘤活性。筛选了细胞株人肺癌(A549)和人结肠癌(HCT-8)，实施例能表现非常好的抗肿瘤活性。

Claims (9)

1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述盐为无机酸盐或有机酸盐；
所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐：盐酸、硫酸和磷酸；
所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐：乙酸、三氟乙酸、丙二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸。
3.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，包括下述步骤：
1)用羧基活化剂将式II所示化合物活化，然后在有机碱作用下，将活化后的式II所示化合物与式III所示化合物进行酸胺缩合反应，得到式IV所示的化合物；其中，式II所示化合物中的Boc代表叔丁基羰基；
2)对所述式IV所示化合物进行脱去氨基保护基团的反应，即得式I所示的化合物；
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述羧基活化剂为1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺；
所述羧基活化剂与式II所示化合物的摩尔比为1.0-3：0.5-1.5；
所述有机碱为三乙胺、吡啶和哌啶中的至少一种；
步骤1)中，所述酸胺缩合反应中，式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1:2～3；
所述酸胺缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选为二氯甲烷；
所述酸胺缩合反应的反应温度为0℃－25℃，反应时间为24－36h。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：步骤2)中，所述脱去氨基保护基团的反应在三氟乙酸的作用下进行，得到式I所示化合物的三氟乙酸盐；
所述脱去氨基保护基团的反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂优选为二氯甲烷。
6.权利要求1中式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备下述产品中的应用：1)真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂；2)预防和/或治疗肿瘤的药物。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述真核生物为哺乳动物；
所述肿瘤细胞为癌细胞；
所述癌细胞为肺癌细胞和结肠癌细胞；
所述肺癌细胞为人肺癌细胞A549；所述结肠癌细胞为人结肠癌细胞HCT-8；
所述肿瘤为癌；所述癌为肺癌和结肠癌。
8.一种产品，其活性成分为权利要求1中式I所示化合物或其药学上可接受的盐；其中，所述产品为：1)真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂；2)预防和/或治疗肿瘤的药物。
9.根据权利要求8所述的产品，其特征在于：所述真核生物为哺乳动物；
所述肿瘤细胞为癌细胞；
所述癌细胞为肺癌细胞和结肠癌细胞；
所述肺癌细胞为人肺癌细胞A549；所述结肠癌细胞为人结肠癌细胞HCT-8；
所述肿瘤为癌；所述癌为肺癌和结肠癌。
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