CN104974135A - 靶向dna具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物，其具有如式（Ⅰ）所示结构，其中R基团为氢、烷基或烷氧基。本发明还公开了该衍生物的制备方法及其在制备抗乳腺癌、抗宫颈癌和抗肺腺癌药物中的用途。本发明对塞来昔布的结构进行了改造，用萘二酰亚胺基团来替代塞来昔布中磺胺苯基，设计合成一系列含萘二酰亚胺结构单元的塞来昔布衍生物，所合成的化合物5a~5t对人乳腺癌细胞、人宫颈癌细胞和人肺腺癌细胞具有一定的抑制作用，在所提供的化合物中，部分化合物表现出了极好的抗肿瘤活性，其中化合物5o、5h对Hela细胞有极强选择性，化合物5i对MCF-7细胞有极强选择性，其IC50值大大低于氨萘非特，并且也都好于顺铂和塞来昔布。

Description

靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物、药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化合物，具体的说涉及一种靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物、药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是全世界主要死亡原因之一，人们一听到“癌症”，往往会不寒而栗。最近30年来，全球癌症的发病数在以年均3％到5％的速度递增，其中70％的新发病例发生在新兴国家和发展中国家。相关的数据也显示，在2008年的一年间，全球的新发病例数是1270万，死亡病例数达到了760万。现在的患者病例数高达2800万，其中发展中国家的发病数占到了56％，而它的死亡数比例更高，达到了64％。世界卫生组织(WTO)专家在日内瓦警告说，到2020年全球每年的癌症死亡人数可能会增加一倍，未来10年中会有更多的人死于癌症。因此，各国政府对于抗肿瘤药物的研究予以重视。然而，癌症的发病诱因比较复杂，机理又不是十分明确，导致抗癌药物拥有很多不足，比如容易产生耐药性、毒性大、选择性低等。因此，研究相对更加完美的抗癌药物一直是化学工作者非常重要且急迫的课题。
塞来昔布(Celecoxib)是一种抗炎药物，用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，可特异性作用于COX-2，被称为超级阿司匹林。炎症刺激可诱导COX-2生成，因而导致炎性前列腺素类物资的合成和聚积，尤其是前列腺素E2，可引起炎症、水肿和疼痛，而塞来昔布可通过抑制COX-2组织炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、阵痛及退热作用。体外及体内试验表明，塞来昔布与基础表达的环氧化酶-1(COX-1)的亲和力极弱，治疗剂量的塞来昔布不影响由COX-1激活的前列腺素类物质的合成。因此不干扰组织中与COX-1相关的正常生理过程，尤其在胃、肠、血小板和肾等组织中。
一些体外和体内研究表明COX-2抑制剂往往拥有抗肿瘤活性(①Chemopre-ventive activityof celecoxib,a specific cyclooxygenase-2inhibitor,against colon carcinogenesis,CancerRes,1998,58,409-412.②Chemoprevention of intestinal polyposis in the Apcdelta 716 mouseby rofecoxib,a specific cyclooxygenase-2inhibitor,Cancer Res,2001,61,1733-1740.③Celecoxib exhibits the greatest potency amongst cyclooxygenase(COX)inhibitors forgrowth inhibition of COX-2-negative hematopoietic and epithelial cell lines,Cancer Res,2002,62,2029-2033.),它对多种肿瘤均有抑制作用，能够显著的抑制肿瘤细胞的增殖和诱导凋亡(Overexpression of cyclooxygenase-2in human HepG2,Bel-7402and SMMC-7721 hepatoma celllines and mechanism of cyclooxygenase-2selective inhibitor celecoxib-induced cell growthinhibition and apoptosis,World J Gastroenterol,2005,11,6281-6287.)。研究表明塞来昔布作为COX-2抑制剂，它具有抗肿瘤活性，但活性较弱，因此，我们致力于对塞来昔布的结构进行改造，希望能获得抗肿瘤活性更好的新化合物。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物、药物组合物及其应用。
本发明目第二个目的是提供一种靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物的制备方法。
本发明的第一个目的是这样实现的：
一种靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物，其具有如式(Ⅰ)所示结构：
其中R基团为氢、甲基或C1～C4烷氧基。
优选的，本发明靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物，所述R基团为4-取代的氢、甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，或3-取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，或2-取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，或3,5-二取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，或3,4-二取代的甲氧基，或3,4,5-三取代的甲氧基。
更为优选的，本发明靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物，所述R基团为3-取代的乙氧基、3-取代的丙氧基或3，5-取代的二甲氧基。
本发明如通式(Ⅰ)所示的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物的具体化合物如下：
化合物5a：如通式(Ⅰ)所示结构，其中R基团为4-取代的氢
其化学式为：C26H22F3N4O2；化学名称为：N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
化合物5b：如通式(Ⅰ)所示结构，其中R基团为4-取代的甲基
其化学式为：C27H24F3N4O2；化学名称为：N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
化合物5c：如通式(Ⅰ)所示结构，其中R基团为4-取代的甲氧基
其化学式为：C27H24F3N4O3；化学名称为：N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
化合物5d:如通式(Ⅰ)所示结构，其中R基团为4-取代的乙氧基
其化学式为：C28H26F3N4O3,化学名称为：N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(4-乙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
化合物5e:如通式(Ⅰ)所示结构，其中R基团为4-取代的丙氧基
其化学式为：C29H28F3N4O3；化学名称为：N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(4-丙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
化合物5f:如通式(Ⅰ)所示结构，其中R基团为4-取代的丁氧基
其化学式为：C30H30F3N4O3；化学名称为：N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(4-丁氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
化合物5g:如通式(Ⅰ)所示结构，其中R基团为3-取代的甲氧基
其化学式为：C27H24F3N4O3；化学名称为：N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为
化合物5h:如通式(Ⅰ)所示结构，其中R基团为3-取代的乙氧基
其化学式为：C28H26F3N4O3；化学名称为：N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3-乙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
化合物5i:如通式(Ⅰ)所示结构，其中R基团为3-取代的丙氧基
其化学式为：C29H28F3N4O3；化学名称为：N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3-丙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
化合物5j:如通式(Ⅰ)所示结构，其R基团为3-取代的丁氧基
其化学式为：C30H30F3N4O3；化学名称为：N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3-丁氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
化合物5k:如通式(Ⅰ)所示结构，其R基团为2-取代的甲氧基
其化学式为：C27H24F3N4O3；化学名称为：N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为
化合物5l:如通式(Ⅰ)所示结构，其R基团为2-取代的乙氧基
其化学式为：C28H26F3N4O3；化学名称为：N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(2-乙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
化合物5m:如通式(Ⅰ)所示结构，其R基团为2-取代的丙氧基
其化学式为：C29H28F3N4O3；化学名称为:N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(2-丙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
化合物5n:如通式(Ⅰ)所示结构，其R基团为2-取代的丁氧基
其化学式为：C30H30F3N4O3；化学名称为:N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(2-丁氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
化合物5o:如通式(Ⅰ)所示结构，其R基团为3，5-取代的二甲氧基
其化学式为：C28H26F3N4O4；化学名称为:N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
化合物5p:如通式(Ⅰ)所示结构，其R基团为3，5-取代的二乙氧基
其化学式为：C30H30F3N4O4；化学名称为:N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3,5-二乙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
化合物5q:如通式(Ⅰ)所示结构，其R基团为3，5-取代的二丙氧基
其化学式为：C32H34F3N4O4；化学名称为:N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3,5-二丙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
化合物5r:如通式(Ⅰ)所示结构，其R基团为3，5-取代的二丁氧基
其化学式为：C34H38F3N4O4；化学名称为:N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3,5-二丁氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
化合物5s:如通式(Ⅰ)所示结构，其R基团为3，4-取代的二甲氧基
其化学式为：C28H26F3N4O4；化学名称为:N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
化合物5t:如通式(Ⅰ)所示结构，其R基团为3，4，5-取代的三甲氧基
其化学式为：C29H28F3N4O5；化学名称为:N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺；
化学结构式为：
本发明还提供了一种药物组合物，其以所述含萘酰亚胺结构的塞来昔布衍生物或其可药用盐作为有效成分，并含有一种或多种药学上可接受的辅料。
本发明还提供了所述含萘酰亚胺结构的塞来昔布衍生物在制备靶向DNA的抗肿瘤药物，尤其是在制备抗人子宫颈癌、人肺腺癌和人乳腺癌药物制剂中的应用。
本发明所提供的含萘酰亚胺结构的塞来昔布衍生物的药理实验显示，对子宫颈癌Hela细胞、人肺腺癌A549细胞、人乳腺癌MCF-7细胞有显著的抑制作用，将其与药理上允许使用的载体均匀混合，按照常规制剂方法可制备成多种剂型的抗肿瘤药物制剂。
如以本发明合成的衍生物作为活性成分，可与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等药剂辅料组合制成口服液体制剂；可与赋形剂(蔗糖、葡萄糖、甘露糖、乳糖)、崩解剂(淀粉)、润滑剂(硬脂酸、滑石粉)、粘合剂(明胶)等组分组合制备成片剂或胶囊剂。
还可以本发明合成的衍生物为活性成分，与生理盐水、葡萄糖溶液等制成注射液。
本发明在用于临床治疗时，可参考的有效剂量是：口服，1-20mg/天，分3或4次服用；注射液，5-10mg/次，每天2次。
由此本申请人完成了本发明的化合物用于制备靶向DNA的抗肿瘤药物制剂的用途发明，尤其是用于制备抗人子宫颈癌、抗人肺腺癌和抗人乳腺癌药物制剂。其中，化合物5i优选用于制备抗人乳腺癌药物制剂，化合物5h和5o优选用于制备抗人宫颈癌药物制剂。
本发明的第二个目的是这样实现的：
一种靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)以无水乙醇为溶剂，将化合物1与体积百分含量为80％的水合肼水溶液在80～90℃下加热回流反应，TLC跟踪待反应完全，冷却，抽滤收集固体，真空干燥得化合物2；
其中，化合物1为N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-溴-1,8-萘二酰亚胺，化合物2为N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-肼基-1，8-萘二甲酰亚胺，化合物1与所述水合肼水溶液投料比为1mmol：20mL～40mL；
(2)-5～0℃条件下，将化合物3加入干燥的四氢呋喃中溶解，然后在氮气保护下分批加入NaH，然后保持在-5～0℃的温度条件持续搅拌30min；然后加入三氟乙酸乙酯，室温条件下搅拌反应6h，反应结束后减压蒸除溶剂，再加入冰水稀释，然后用盐酸调节pH值至6，用乙酸乙酯萃取3次，回收有机层，将回收的有机层合并后用水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，然后脱溶，将浓缩后所得物干燥，即得化合物4；
其中，所述化合物3为取代苯乙酮，所述化合物4为4,4,4-三氟-1-取代苯基-1，3-丁二酮，化合物3与NaH投料摩尔比为1∶2，化合物3与三氟乙酸乙酯投料摩尔比为1∶1.5；所用盐酸浓度为1mol/L；
(3)以无水乙醇为溶剂，将化合物4、化合物2在酸性条件、80℃条件下加热回流反应20h，然后冷却，减压蒸除溶剂，再加入水稀释，用稀NaOH溶液调节体系pH至弱碱性，用乙酸乙酯萃取3次，回收有机层，将回收的有机层合并，用无水硫酸镁干燥，然后用布氏漏斗吸滤，脱溶，再过硅胶柱层析分离，并以V石油醚:V乙酸乙酯＝2∶1混合液洗脱，将洗脱液蒸除溶剂后，得化合物5；
其中，所述化合物4与所述化合物2投料摩尔比为1∶1，所述酸性条件是指使用1mol/L浓度的HCl调节pH至2～6，所述稀NaOH溶液浓度为0.5mol/L，所述弱碱性指pH在8～10。
具体的，本发明所述一种1，8-萘二酰亚胺衍生物的制备方法中，步骤(2)中所述取代苯乙酮为苯乙酮、4-甲基苯乙酮、4-甲氧基苯乙酮、4-乙氧基苯乙酮、4-丙氧基苯乙酮、4-丁氧基苯乙酮、3-甲氧基苯乙酮、3-乙氧基苯乙酮、3-丙氧基苯乙酮、3-丁氧基苯乙酮、2-甲氧基苯乙酮、2-乙氧基苯乙酮、2-丙氧基苯乙酮、2-丁氧基苯乙酮、3，5-二甲氧基苯乙酮、3，5-乙氧基苯乙酮、3，5-二丙氧基苯乙酮、3，5-二丁氧基苯乙酮、3，4-二甲氧基苯乙酮和3，4，5-三甲氧基苯乙酮中的任意一种。
本发明对塞来昔布的结构进行了改造，用萘二酰亚胺基团来替代塞来昔布中磺胺苯基，设计合成一系列含萘二酰亚胺结构单元的塞来昔布衍生物，所合成的化合物5a～5t对人乳腺癌细胞、人宫颈癌细胞和人肺腺癌细胞具有一定的抑制作用，在所提供的化合物中，部分化合物表现出了极好的抗肿瘤活性，其中化合物5o、5h对Hela细胞有极强选择性，化合物5i对MCF-7细胞有极强选择性，其IC50值大大低于氨萘非特，并且也都好于顺铂和塞来昔布。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的内容做进一步阐释，但不以任何形式限制本发明的内容。
本发明所用原料的纯度只要达到化学纯以上即可，来源均可从市场购得。
本发明的1,8-萘二酰亚胺衍生物的制备方法可以用下列化学反应式表示：
上述化学反应式中，化合物1为N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-溴-1,8-萘二酰亚胺，化合物2为N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-肼基-1，8-萘二甲酰亚胺，化合物3为取代苯乙酮，化合物4为4,4,4-三氟-1-取代苯基-1，3-丁二酮。
实施例1
化合物2的制备：
在100mL单口烧瓶中加入化合物1(N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-溴-1,8-萘二酰亚胺)3g(0.88mmol)，体积百分含量80％的水合肼水溶液19mL，无水乙醇42mL，80℃加热回流反应至TLC鉴定反应完全，冷却，抽滤收集固体，真空干燥得化合物2(N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-肼基-1，8-萘二甲酰亚胺)，收率92％。
实施例2
化合物5a【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备：
①在100mL圆底烧瓶中加入苯乙酮(化合物3a)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水30mL稀释，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，然后用5mL水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，得化合物4a(4,4,4-三氟-1-苯基-1，3-丁二酮)，收率86％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4a(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱柱层析，以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1混合液洗脱，将洗脱液蒸出溶剂后得目标化合物5a，收率59％。
化合物5a的表征(熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下:
mp:163.1-163.7℃；
IR(KBr,cm-1):2947,2823,1705,1666,1594,1472,1237,1137,970,763；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):2.38(s,6H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),4.36(t,J＝7.2Hz,2H),6.97(s,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,2H),7.23(t,J＝7.8Hz,2H),7.29(m,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),8.56(d,J＝7.8Hz,1H),8.66(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):38.44,45.81,57.03,105.27,122.99,123.66,126.57,128.12,128.19,128.41,128.94,129.10,129.46,129.57,130.50,132.50,132.09,140.42,144.44,144.69,147.32,163.31,163.77；
HRMS(ESI)m/z calcd for C26H22F3N4O2:479.1691[M+H]+,found 479.1689.
化合物5a的结构式为：
实施例3
化合物5b【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备：
①在100mL圆底烧瓶中加入4-甲基苯乙酮(化合物3b)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，即得化合物4b(4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮)，收率89％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4b(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1]得目标化合物5b，收率51％。
化合物5b的表征数据如下:
mp:179.4-180.5℃；
IR(KBr,cm-1):2937,2823,1702,1654,1592,1473,1240,1160,973,788；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):2.28(s,3H),2.38(s,6H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),4.36(t,J＝7.2Hz,2H),6.93(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),8.56(d,J＝7.8Hz,1H),8.66(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):21.21,38.43,45.81,57.03,104.95,122.96,123.58,125.21,126.59,128.06,128.16,128.37,129.08,129.62,129.65,130.51,132.07,139.67,140.57,144.37,144.63,147.46,163.34,163.81；
HRMS(ESI)m/z calcd for C27H24F3N4O2:493.1843[M+H]+,found 493.1846.
化合物5b的结构式为：
实施例4
化合物5c【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备：
①在100mL圆底烧瓶中加入4-甲氧基苯乙酮(化合物3c)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，再加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，将合并后的有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，即得化合物4c(4,4,4-三氟-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-丁二酮)，收率82％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4c(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂后得目标化合物5c，收率57％。
化合物5c的表征数据如下:
mp:155.3-155.8℃；
IR(KBr,cm-1):2930,2830,1705,1660,1597,1471,1241,1159,973,786；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):2.38(s,6H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),3.74(s,3H),4.36(t,J＝7.2Hz,2H),6.73(d,J＝9.0Hz,2H),6.90(s,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),8.56(d,J＝7.8Hz,1H),8.65(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):38.40,45.76,55.24,56.99,104.63,114.36,120.35,122.94,123.55,126.62,128.14,128.36,129.08,129.56,129.65,130.53,132.07,140.62,144.32,144.58,147.22,160.31,163.34,163.80；
HRMS(ESI)m/z calcd for C27H24F3N4O3:509.1792[M+H]+,found 509.1795.
化合物5c的化学结构式为：
实施例5
化合物5d【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(4-乙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备：
①在100mL圆底烧瓶中加入4-乙氧基苯乙酮(化合物3d)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，得化合物4d(4,4,4-三氟-1-(4-乙氧基苯基)-1，3-丁二酮)，收率79％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4d(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂后得目标化合物5d，收率54％。
化合物5d的表征数据如下:
mp:149.4-150.1℃；
IR(KBr,cm-1):2939,2830,1705,1660,1588,1471,1240,1159,973,786；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):1.37(t,J＝7.8Hz,3H),2.38(s,6H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),3.95(m,2H),4.36(t,J＝7.2Hz,2H),6.71(d,J＝9.0Hz,2H),6.89(s,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),8.56(d,J＝7.8Hz,1H),8.65(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):14.63,38.43,45.81,57.04,63.52,104.58,114.81,120.17,122.95,123.55,126.61,128.14,128.33,129.08,129.54,129.66,130.53,132.04,140.64,144.32,144.58,147.29,159.73,163.32,163.79；
HRMS(ESI)m/z calcd for C28H26F3N4O3:523.1950[M+H]+,found 523.1952.
化合物5d的结构式为：
实施例6
化合物5e【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(4-丙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备:
①在100mL圆底烧瓶中加入4-丙氧基苯乙酮(化合物3e)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，保持在此温度条件持续搅拌30min然后加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，合并后的有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，即得化合物4e(4,4,4-三氟-1-(4-丙氧基苯基)-1，3-丁二酮)，收率83％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4e(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂后得目标化合物5e，收率68％。
化合物5e的表征数据如下:
mp:115.3-116.4℃；
IR(KBr,cm-1):2936,2823,1705,1660,1594,1469,1240,1160,973,785；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):0.10(t,J＝7.2Hz,3H),1.76(m,2H),2.57(s,6H),2.95(t,J＝7.2Hz,2H),3.84(d,J＝6.6Hz,2H),4.46(t,J＝6.6Hz,2H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(s,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),8.57(d,J＝7.8Hz,1H),8.66(d,J＝7.8Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):10.41,22.40,38.43,45.82,57.04,69.53,104.57,114.83,120.11,122.95,123.54,126.62,128.16,128.34,129.09,129.53,129.67,130.53,132.05,140.65,144.32,144.58,147.32,159.92,163.34,163.80；
HRMS(ESI)m/z calcd for C29H28F3N4O3:537.2108[M+H]+,found 537.2108.
化合物5e的结构式为：
实施例7
化合物5f【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(4-丁氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备：
①在100mL圆底烧瓶中加入4-丁氧基苯乙酮(化合物3f)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，保持在-5～0℃下持续搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，即得化合物4f(4,4,4-三氟-1-(4-丁氧基苯基)-1，3-丁二酮)，收率85％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4f(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂后得目标化合物5f，收率59％。
化合物5f的表征数据如下:
mp:114.5-115.0℃；
IR(KBr,cm-1):2962,2823,1705,1660,1594,1471,1240,1160,973,786；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):0.95(t,J＝7.2Hz,3H),1.45(m,2H),1.71(m,2H),2.38(s,6H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),3.88(d,J＝7.2Hz,2H),4.36(t,J＝7.2Hz,2H),6.71(d,J＝9.0Hz,2H),6.89(s,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),8.56(d,J＝7.8Hz,1H),8.66(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):13.77,19.14,31.10,38.44,45.82,57.04,67.76,104.57,114.83,120.10,122.96,123.55,126.62,128.16,128.34,129.10,129.52,129.68,130.54,132.06,140.65,144.34,144.59,147.32,159.40,163.35,163.81；
HRMS(ESI)m/z calcd for C30H30F3N4O3:551.2263[M+H]+,found 551.2265.
化合物5f的结构式为：
实施例8
化合物5g【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备：
①在100mL圆底烧瓶中加入3-甲氧基苯乙酮(化合物3g)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，即得化合物4g(4,4,4-三氟-1-(3-甲氧基苯基)-1，3-丁二酮)，收率86％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4g(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂后得目标化合物5g，收率76％。
化合物5g的表征数据如下:
mp:153.4-154.0℃；
IR(KBr,cm-1):2936,2825,1705,1666,1583,1465,1226,1120,975,779；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):2.38(s,6H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),3.65(s,3H),4.36(t,J＝7.2Hz,2H),6.61(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(s,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(s,1H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),8.56(d,J＝7.8Hz,1H),8.66(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):38.44,45.79,55.18,57.01,105.31,114.24,114.62,120.50,122.96,123.63,126.53,128.14,128.41,129.04,129.04,129.30,129.52,130.03,130.50,132.08,140.46,144.38,144.63,147.19,159.66,163.30,163.77；
HRMS(ESI)m/z calcd for C27H24F3N4O3:509.1791[M+H]+,found 509.1795.
化合物5g的结构式为：
实施例9
化合物5h【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3-乙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备：
①在100mL圆底烧瓶中加入3-乙氧基苯乙酮(化合物3h)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，得化合物4h(4,4,4-三氟-1-(3-乙氧基苯基)-1，3-丁二酮)，收率78％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4h(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂后得目标化合物5h，收率60％。
化合物5h的表征数据如下:
mp:141.4-141.9℃；
IR(KBr,cm-1):2966,2822,1706,1666,1585,1461,1228,1128,973,781；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):0.31(t,J＝7.2Hz,3H),2.37(s,6H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),3.58(m,2H),4.35(t,J＝7.2Hz,2H),6.56(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(s,1H),6.80(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.8Hz,1H),6.95(s,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),8.56(d,J＝7.2Hz,1H),8.66(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):14.57,38.44,45.79,57.02,63.50,105.30,114.68,115.35,120.35,122.95,123.60,126.52,128.13,128.39,129.05,129.27,129.54,129.97,130.50,132.06,140.49,144.37,144.62,147.28,159.06,163.30,163.76；
HRMS(ESI)m/z calcd for C28H26F3N4O3:523.1951[M+H]+,found 523.1952.
化合物5h的结构式为：
实施例10
化合物5i【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3-丙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备：
①在100mL圆底烧瓶中加入3-丙氧基苯乙酮(化合物3i)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，得化合物4i(4,4,4-三氟-1-(3-丙氧基苯基)-1，3-丁二酮)，收率83％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4i(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂后得目标化合物5i，收率65％。
化合物5i的表征数据如下:
mp:131.9-132.8℃；
IR(KBr,cm-1):2966,2792,1706,1666,1595,1459,1226,1133,971,779；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):0.94(t,J＝7.8Hz,3H),1.68(m,2H),2.37(s,6H),2.69(t,J＝6.6Hz,2H),3.72(t,J＝6.6Hz,2H),4.35(t,J＝7.2Hz,2H),6.56(d,J＝7.8Hz,1H),6.73(s,1H),6.80(t,J＝7.8Hz,1H),6.95(s,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),8.56(d,J＝7.8Hz,1H),8.66(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):10.32,22.94,38.44,45.79,57.01,69.56,105.26,114.62,115.52,120.30,122.95,123.61,126.55,128.16,128.40,129.04,129.23,129.54,129.95,130.51,132.06,140.52,144.37,144.63,147.30,159.23,163.29,163.75；
HRMS(ESI)m/z calcd for C29H28F3N4O3:537.2109[M+H]+,found 537.2109.
化合物5i的结构式为：
实施例11
化合物5j【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3-丁氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备:
①在100mL圆底烧瓶中加入3-丁氧基苯乙酮(化合物3j)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，得化合物4j((4,4,4-三氟-1-(3-丁氧基苯基)-1，3-丁二酮))，收率88％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4j(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂后得目标化合物5j，收率71％。
化合物5j的表征数据如下:
mp:96.8-97.8℃；
IR(KBr,cm-1):2964,2802,1704,1666,1595,1459,1233,1133,971,779；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):0.92(t,J＝7.8Hz,3H),1.39(m,2H),1.64(m,2H),2.39(s,6H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),3.75(t,J＝6.6Hz,2H),4.35(t,J＝6.6Hz,2H),6.57(d,J＝7.8Hz,1H),6.72(s,1H),6.80(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.95(s,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(t,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),8.57(d,J＝7.8Hz,1H),8.66(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):13.71,19.08,30.97,38.45,45.79,57.01,67.74,105.25,114.56,115.53,120.28,122.95,123.61,126.56,128.16,128.40,129.03,129.22,129.55,129.95,130.51,132.06,140.53,144.37,144.63,147.30,159.24,163.28,163.75；
HRMS(ESI)m/z calcd for C30H30F3N4O3:551.2265[M+H]+,found 551.2265.
化合物5j的结构式为：
实施例12
化合物5k【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备：
①在100mL圆底烧瓶中加入2-甲氧基苯乙酮(化合物3k)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，得化合物4k(4,4,4-三氟-1-(2-甲氧基苯基)-1，3-丁二酮)，收率85％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4k(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂后得目标化合物5k，收率64％。
化合物5k的表征数据如下:
mp:113.0-113.7℃；
IR(KBr,cm-1):2954,2823,1707,1662,1595,1475,1240,1162,971,779；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):2.37(s,6H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),3.06(s,3H),4.33(t,J＝7.2Hz,2H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(s,1H),6.95(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(m,2H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(t,J＝7.8Hz,1H),8.24(d,J＝7.8Hz,1H),8.43(d,J＝7.2Hz,1H),8.66(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):38.44,45.79,54.51,57.03,106.57,111.01,117.43,120.94,122.62,122.89,124.76,127.88,128.99,130.23,130.65,131.03,131.50,131.78,141.20,144.05,144.17,144.30,156.05,163.45,163.93；
HRMS(ESI)m/z calcd for C27H24F3N4O3:509.1792[M+H]+,found 509.1795.
化合物5k的结构式为：
实施例13
化合物5l【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(2-乙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备:
①在100mL圆底烧瓶中加入2-乙氧基苯乙酮(化合物3l)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，得化合物4l(4,4,4-三氟-1-(2-乙氧基苯基)-1，3-丁二酮)，收率82％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4l(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂后得目标化合物5l，收率56％。
化合物5l的表征数据如下:
mp:146.0-146.8℃；
IR(KBr,cm-1):2954,2822,1702,1664,1585,1455,1240,1128,973,784；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):0.67(t,J＝7.2Hz,3H),2.37(s,6H),2.68(t,J＝6.6Hz,2H),3.58(m,2H),4.33(t,J＝7.2Hz,2H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(s,1H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),7.30(m,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H),8.65(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):14.00,38.42,45.78,57.01,63.43,106.83,111.91,117.55,120.65,122.60,122.78,124.67,127.63,127.81,129.10,130.28,131.00,131.25,131.44,131.82,141.09,144.03,144.29,144.31,155.59,163.47,163.94；
HRMS(ESI)m/z calcd for C28H26F3N4O3:523.1951[M+H]+,found 523.1952.
化合物5l的结构式为：
实施例14
化合物5m【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(2-丙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备：
①在100mL圆底烧瓶中加入2-丙氧基苯乙酮(化合物3m)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，得化合物4m(4,4,4-三氟-1-(2-丙氧基苯基)-1，3-丁二酮)，收率89％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4m(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂后得目标化合物5m，收率57％
化合物5m的表征数据如下:
mp:129.6-130.1℃；
IR(KBr,cm-1):2962,2822,1702,1664,1585,1465,1234,1132,973,782；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):0.75(t,J＝7.2Hz,3H),1.23(m,2H),2.37(s,6H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),3.54(t,J＝6.6Hz,2H),4.33(t,J＝7.2Hz,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(t,J＝7.2Hz,1H),6.91(s,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.79(t,J＝8.4Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.65(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):10.23,21.90,38.41,45.78,57.01,69.64,106.88,112.10,117.56,120.57,122.64,122.88,124.92,127.71,127.79,129.07,130.32,130.71,131.12,131.37,131.81,140.99,144.00,144.19,144.26,155.93,163.46,163.93；
HRMS(ESI)m/z calcd for C29H28F3N4O3:537.2108[M+H]+,found 537.2108.
化合物5m的结构式为：
实施例15
化合物5n【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(2-丁氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备:
①在100mL圆底烧瓶中加入2-丁氧基苯乙酮(化合物3n)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，得化合物4n(4,4,4-三氟-1-(2-丁氧基苯基)-1，3-丁二酮)，收率81％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4n(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂后得目标化合物5n，收率59％。
化合物5n的表征数据如下:
mp:136.1-137.1℃；
IR(KBr,cm-1):2958,2873,1704,1664,1585,1465,1240,1164,972,791；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):0.79(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(m,4H),2.37(s,6H),2.68(t,J＝6.6Hz,2H),3.56(t,J＝6.6Hz,2H),4.34(t,J＝6.6Hz,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(m,2H),7.19(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(t,J＝8.4Hz,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.44(d,J＝7.8Hz,1H),8.65(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):13.59,18.89,30.53,38.41,45.78,57.01,67.84,106.88,112.07,117.57,120.58,122.65,122.85,124.80,127.69,127.83,129.11,130.31,130.80,131.15,131.39,131.79,141.00,144.01,144.23,144.26,155.89,163.45,163.92；
HRMS(ESI)m/z calcd for C30H30F3N4O3:551.2264[M+H]+,found 551.2265.
化合物5n的结构式为：
实施例16
化合物5o【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备：
①在100mL圆底烧瓶中加入3，5-二甲氧基苯乙酮(化合物3o)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，得化合物4o(4,4,4-三氟-1-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-丁二酮)，收率92％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4o(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂后得目标化合物5o，收率64％。
化合物5o的表征数据如下:
mp:118.2-119.1℃；
IR(KBr,cm-1):2944,2823,1707,1660,1595,1475,1238,1159,973,789；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):2.37(s,6H),2.69(t,J＝6.6Hz,2H),3.58(s,6H),4.35(t,J＝7.2Hz,2H),6.23(d,J＝1.8Hz,2H),6.35(s,1H),6.94(s,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),8.57(d,J＝7.8Hz,1H),8.65(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):38.48,45.80,55.26,57.00,100.80,105.32,106.71,121.92,122.94,123.60,126.49,128.17,128.42,128.97,129.46,129.73,130.50,132.08,140.50,144.32,144.58,147.24,160.88,163.29,163.75；
HRMS(ESI)m/z calcd for C28H26F3N4O4:539.1907[M+H]+,found 539.1901.
化合物5o的结构式为：
实施例17
化合物5p【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3,5-二乙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备：
①在100mL圆底烧瓶中加入3，5-二乙氧基苯乙酮(化合物3p)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，得化合物4p(4,4,4-三氟-1-(3，5-二乙氧基苯基)-1，3-丁二酮)，收率87％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4p(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂后得目标化合物5p，收率54％。
化合物5p的表征数据如下:
mp:174.4-175.2℃；
IR(KBr,cm-1):2974,2823,1707,1654,1595,1455,1241,1172,973,782；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):1.26(t,J＝6.6Hz,6H),2.37(s,6H),2.69(t,J＝6.6Hz,2H),3.77(m,4H),4.35(t,J＝6.6Hz,2H),6.22(s,2H),6.34(s,1H),6.92(s,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),8.58(d,J＝7.8Hz,1H),8.65(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):14.52,38.45,45.60,57.07,63.54,102.09,105.32,107.09,120.14,121.92,122.90,123.53,126.47,128.13,128.99,129.52,130.54,132.07,140.54,144.30,144.55,147.41,160.17,163.33,163.77；
HRMS(ESI)m/z calcd for C30H30F3N4O4:567.2222[M+H]+,found 567.2214.
化合物5p的结构式为：
实施例18
化合物5q【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3,5-二丙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备：
①在100mL圆底烧瓶中加入3，5-二丙氧基苯乙酮(化合物3q)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，得化合物4q(4,4,4-三氟-1-(3，5-二丙氧基苯基)-1，3-丁二酮)，收率73％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4q(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂后得目标化合物5q，收率48％。
化合物5q的表征数据如下:
mp:130.6-131.3℃；
IR(KBr,cm-1):2969,2822,1707,1658,1595,1455,1243,1174,973,786；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):0.90(t,J＝7.2Hz,6H),1.63(m,4H),2.37(s,6H),2.68(t,J＝6.6Hz,2H),3.63(t,J＝6.6Hz,4H),4.35(t,J＝7.2Hz,2H),6.21(d,J＝1.8Hz,2H),6.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),6.95(s,1H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),8.58(d,J＝7.8Hz,1H),8.66(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):10.28,22.23,38.44,45.78,58.99,69.60,102.30,105.24,107.06,120.15,121.94,122.89,123.53,126.54,128.21,128.47,128.97,129.53,130.55,132.06,140.66,144.31,144.56,147.43,160.34,163.27,163.74；
HRMS(ESI)m/z calcd for C32H34F3N4O4:595.2532[M+H]+,found 595.2527.
化合物5q的结构式为：
实施例19
化合物5r【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3,5-二丁氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备：
①在100mL圆底烧瓶中加入3，5-二丁氧基苯乙酮(化合物3r)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，得化合物4r(4,4,4-三氟-1-(3，5-二丁氧基苯基)-1，3-丁二酮)，收率78％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4r(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂后得目标化合物5r，收率56％。
化合物5r的表征数据如下:
mp:89.8-90.5℃；
IR(KBr,cm-1):2966,2823,1707,1655,1595,1455,1241,1174,973,785；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):0.89(t,J＝7.2Hz,6H),1.34(m,4H),1.59(m,4H),2.38(s,6H),2.68(t,J＝6.6Hz,2H),3.66(t,J＝6.6Hz,4H),4.35(t,J＝7.2Hz,2H),6.21(d,J＝1.8Hz,2H),6.33(s,1H),6.94(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),6.95(s,1H),7.79(t,J＝7.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),8.58(d,J＝7.8Hz,1H),8.66(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):13.68,19.04,30.90,38.44,45.78,56.98,67.78,102.29,105.21,106.99,120.15,121.94,122.89,123.53,126.55,128.22,128.40,128.96,129.54,130.55,132.05,140.63,144.31,144.56,147.43,160.35,163.25,163.72；
HRMS(ESI)m/z calcd for C34H38F3N4O4:623.2850[M+H]+,found 623.2840.
化合物5r的结构式为：
实施例20
化合物5s【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备：
①在100mL圆底烧瓶中加入3，4-二甲氧基苯乙酮(化合物3s)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，得化合物4s(4,4,4-三氟-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-丁二酮)，收率84％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4s(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝2∶1的混合液为洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂后得目标化合物5s，收率67％。
化合物5s的表征数据如下:
mp:156.5-157.7℃；
IR(KBr,cm-1):2940,2827,1704,1658,1589,1486,1234,1153,971,784；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):2.38(s,6H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,3H),3.80(s,3H),4.36(t,J＝7.2Hz,2H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(s,1H),6.92(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),8.58(d,J＝7.8Hz,1H),8.65(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):38.45,45.80,55.77,55.80,57.01,104.62,111.18,111.23,120.50,121.16,122.94,123.59,126.66,128.23,128.39,128.97,129.48,130.51,132.08,142.71,144.32,144.58,147.30,49.00,149.93,163.25,163.72；
HRMS(ESI)m/z calcd for C28H26F3N4O4:539.1898[M+H]+,found 539.1901.
化合物5s的结构式为：
实施例21
化合物5t【N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-yl)-1,8-萘酰亚胺】的制备：
①在100mL圆底烧瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯乙酮(化合物3t)14.9mmol，干燥的THF 30mL，降温至-5～0℃，在氮气保护下分批加入NaH 0.715g(29.8mmol)，在此温下搅拌30min，加入三氟乙酸乙酯3.175g(22.4mmol)，室温搅拌反应6h，减压蒸去溶剂，加入冰水稀释溶液，用1mol/L的HCl调节溶液PH值至6，用乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，有机层用5mL水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，将浓缩后的产品干燥，得化合物4t(4,4,4-三氟-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-丁二酮)，收率81％；
②在50mL的圆底烧瓶中加入化合物4t(1mmol)，化合物2(1mmol)，无水乙醇15mL，1mol/L的HCl 1.2mL，80℃加热回流反应20h后，冷却，减压蒸去溶剂，加入水稀释溶液，用稀NaOH(0.5mol/L)调节溶液至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，回收、合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，布氏漏斗吸滤，脱溶，柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1]得目标化合物5t，收率66％。
化合物5t的表征数据如下:
mp:147.8-148.9℃；
IR(KBr,cm-1):2947,2823,1705,1668,1583,1483,1243,1132,973,786；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):2.38(s,6H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),3.52(s,6H),3.78(s,3H),4.36(t,J＝7.2Hz,2H),6.31(s,2H),6.94(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),8.61(d,J＝7.8Hz,1H),8.67(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):38.54,45.80,55.99,56.97,60.87,104.91,105.74,122.96,123.24,123.67,126.70,128.34,128.50,128.88,129.30,130.50,132.14,139.08,140.67,144.34,144.60,147.35,153.33,163.17,163.65；
HRMS(ESI)m/z calcd for C29H28F3N4O5:569.2005[M+H]+,found 569.2006.
化合物5t的结构式为：
实施例22
本发明的化合物5a～5t与塞来昔布、氨萘非特及顺铂体外抗肿瘤活性的比较
细胞株：A549细胞、Hela细胞、MCF-7细胞。
所试药品：化合物5a～5t、塞来昔布和氨萘非特、顺铂。
测试方法(改良的MTT法)：
实验组：取处于对数生长期的人肺癌A549细胞、人宫颈癌Hela细胞、人乳腺癌MCF-7细胞制成细胞悬浮液，将细胞浓度调整为2×104个/mL,加入96孔培养板，90μL/孔，在培养箱中放置待贴壁后，按10μL分别加入浓度0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物5a～5t，每组设4个复孔，细胞在温度37℃，5％CO2的培养箱中，分别孵育48h之后，加入MTT(5mg/mL,Sigma),10μL/孔，继续培养4h后，加入三联液[10％SDS-5％异丁醇-0.012mol/LHCl(w/v/v)],100μL/孔,放置过夜后，分别用酶标仪(Bio-Rad 3550,美国)在570nm波长下测定各孔的OD值；
阳性对照组：将实验组中浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物5a～5t用等体积的浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的塞来昔布、氨萘非特、顺铂代替，其他条件保持不变。
阴性对照组：将实验组中浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物5a～5t用等体积的生理盐水代替，其他条件保持不变；
空白对照组：将实验组中的细胞悬浮液用等体积的细胞培养液代替，将实验组中浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物5a～5t用等体积的生理盐水代替，其他条件保持不变。
注：实验中取样量均采用毫摩尔数量级。
数据处理：
细胞存活率(％)＝[OD加药组-OD空白对照组]/[OD阴性对照组-OD空白对照组]；
细胞抑制率(％)＝100％-细胞存活率(％)；
其中，加药组为实验组或阳性对照组。
在测试浓度范围内通过软件计算其IC50，统计结果显示：化合物5a～5t对所测试的人的肿瘤细胞增殖表现出不同程度的抑制作用和选择性，详见表1。
表1化合物对A549、Hela和MCF-7的细胞毒性
实验数据表明，合成的化合物对MCF-7,Hela和A549细胞株都表现出了一定的体外抗肿瘤活性及选择性，其中部分化合物的活性高于阳性对照药氨萘非特。化合物5a,5b,5e,5i,5l,5o和5t对MCF-7细胞株的活性高于氨萘非特，化合物5b,5h和5o对HeLa细胞株的活性高于氨萘非特，化合物5d对A549细胞株的活性高于氨萘非特。特别是化合物5i，其对MCF-7细胞株的IC50值低至1.83，化合物5h、5o对Hela细胞株的IC50值分别低至3.01和1.64，表现出了极强的选择性和非常好的抗癌效果，优选用于制备相应的抗肿瘤药剂。
实施例23
取实施例16制备的化合物5o 5g，硬脂酸镁3mg，聚乙烯醇6mg，玉米淀粉45g，制成口服片剂500片，每片含10mg化合物5o。

Claims (7)

1.一种靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物，其特征是，其具有如式(Ⅰ)所示结构：
其中R基团为氢、甲基或C1～C4烷氧基。
2.根据权利要求1所述的靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物，其特征是，所述R基团为4-取代的氢、甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，或3-取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，或2-取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，或3,5-二取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，或3,4-二取代的甲氧基，或3,4,5-三取代的甲氧基。
3.根据权利要求2所述的靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物，其特征是，所述R基团为3-取代的乙氧基、3-取代的丙氧基或3，5-取代的二甲氧基。
4.一种靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物的制备方法，其特征是，其包括以下步骤：
(1)-5～0℃条件下，将化合物3加入干燥的四氢呋喃中溶解，然后在氮气保护下分批加入NaH，然后保持在-5～0℃的温度条件持续搅拌30min；然后加入三氟乙酸乙酯，室温条件下搅拌反应6h，反应结束后减压蒸除溶剂，再加入冰水稀释，然后用盐酸调节pH值至6，用乙酸乙酯萃取3次，回收有机层，将回收的有机层合并后用水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，然后脱溶，将浓缩后所得物干燥，即得化合物4；
其中，所述化合物3为取代苯乙酮，所述化合物4为4,4,4-三氟-1-取代苯基-1，3-丁二酮；
(2)以无水乙醇为溶剂，将化合物4、化合物2在酸性条件、80℃条件下加热回流反应20h，然后冷却，减压蒸除溶剂，再加入水稀释，用稀NaOH溶液调节体系pH至弱碱性，用乙酸乙酯萃取3次，回收有机层，将回收的有机层合并，用无水硫酸镁干燥，然后用布氏漏斗吸滤，脱溶，再过硅胶柱层析分离，并以V石油醚:V乙酸乙酯＝2∶1混合液洗脱，将洗脱液蒸除溶剂后，得化合物5；
其中，所述化合物2为N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-肼基-1，8-萘二甲酰亚胺，所述化合物4与所述化合物2投料摩尔比为1∶1，所述酸性条件是指使用1mol/L浓度的HCl调节pH至2～6，所述弱碱性指pH在8～10。
5.权利要求1所述靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求1所述靶向DNA具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物在制备抗乳腺癌、抗宫颈癌和抗肺腺癌药物中的应用。
7.一种药物组合物，其特征是，以权利要求1所述衍生物或其可药用盐作为有效成分，并含有一种或多种药学上可接受的辅料。
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