JP2010526770A - リポ酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
全ての哺乳類細胞は、生存し成長するためにエネルギーを必要とする。細胞は、このエネルギーを、酸化的代謝により食物分子を代謝することによって得る。正常な細胞の大部分は、それらの食物を代謝するために単一代謝経路を利用する。この代謝経路の最初のステップは、2個のATP単位をもたらす、解糖として知られるプロセスにおいて、グルコース分子をピルビン酸に一部分解することである。解糖は、低酸素条件下でも引き起こすことができる。ピルビン酸は、トリカルボン酸(TCA)サイクルとして知られるプロセスによってミトコンドリアにおいてさらに分解されて、グルコース分子当たり36個のATP単位と水と二酸化炭素とを生成する。TCAサイクルは、酸素を必要とする。低酸素レベルの期間中、正常細胞は、様々なメカニズムによって順応し、酸素レベルが回復するにつれて正常な代謝に戻る。解糖とTCAサイクルとの間の極めて重要な結び付きは、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(「PDH」)として知られる酵素である。PDHは、より大きなマルチサブユニット複合体(以下、「PDC」)の一部である。PDHは、PDC複合体のその他の酵素と一緒になって、解糖生成されたピルビン酸をTCAサイクルへと効果的に進めるアセチルCoAを生成する。
第1の態様では、本発明は、式(I)を有するリポ酸誘導体、またはその塩を対象とする:
(式中、R1およびR2は、独立して、R3C(O)と定義されるアシル、ヘテロアリール、R4C(=NH)−と定義されるイミドイル、有機金属アリール、およびアルキル−有機金属アリールからなる群から選択され;上述の通り定義されたR1およびR2は、置換されていなくても置換されていてもよく;R3は、水素、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、および有機金属アリールからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく;R4は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく;xは、0〜16である。)。
(式中、Mは、−[C(R1)(R2)]z−であり;R1およびR2は、独立して、R3C(O)−と定義されるアシル、CnH2n+1と定義されるアルキル、CmH2m−1と定義されるアルケニル、CmH2m−3と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、CH3(CH2)n−S−と定義されるアルキルスルフィド、R3C(=NH)−と定義されるイミドイル、およびR4CH(OH)−S−と定義されるヘミアセタール、および水素からなる群から選択され;上記にて定義されたR1およびR2は、置換されていなくても置換されていてもよく;R3およびR4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく;R5は、CCl3、CF3、およびCOOHからなる群から選択され;xは0〜16であり、zは0〜5であり、nは0〜10であり、mは2〜10である。)。
本発明は、腫瘍細胞を標的とし死滅させるのに有効な、リポ酸誘導体を対象とする。したがって、第1の実施形態では、本発明は、式(I)を有するリポ酸誘導体、またはその塩を対象とする:
(式中、R1およびR2は、独立して、R3C(O)と定義されるアシル、ヘテロアリール、R4C(=NH)−と定義されるイミドイル、有機金属アリール、およびアルキル−有機金属アリールからなる群から選択され;
上記にて定義されたR1およびR2は、置換されていなくても置換されていてもよく;
R3は、水素、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、および有機金属アリールからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく;
R4は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく;
xは、0〜16である。)。
(式中、R1およびR2は、独立して、R3C(O)と定義されるアシル、CnH2n+1と定義されるアルキル、CmH2m−1と定義されるアルケニル、CmH2m−3と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、CH3(CH2)n−S−と定義されるアルキルスルフィド、R4C(=NH)−と定義されるイミドイル、およびR5CH(OH)−S−と定義されるヘミアセタールからなる群から選択され;
上記にて定義されたR1およびR2は、置換されていなくても置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく;
R5は、CCl3、CF3、およびCOOHからなる群から選択され;
xは、0〜16であり、nは0〜10であり、mは2〜10であり;
ただし、R1およびR2の少なくとも1つは、独立して、R3C(O)と定義されるアシル、ヘテロアリール、R4C(=NH)−と定義されるイミドイル、有機金属アリール、およびアルキル−有機金属アリールからなる群から選択され、R3は、水素、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、有機金属アリール、およびアルキル−有機金属アリールからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく、R4は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよいことを条件とする。)。
(式中、R1およびR2は、独立して、R3C(O)と定義されるアシル、CnH2n+1と定義されるアルキル、CmH2m−1と定義されるアルケニル、CmH2m−3と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、CH3(CH2)n−S−と定義されるアルキルスルフィド、R4C(=NH)−と定義されるイミドイル、R5CH(OH)−S−と定義されるヘミアセタール、および水素からなる群から選択され、ただし、R1およびR2の少なくとも1つは水素であることを条件とし;
上記にて定義されたR1およびR2は、置換されていなくても置換されていてもよく;
R3は、独立して、水素、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく;
R4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく;
R5は、CCl3、CF3、およびCOOHからなる群から選択され;
xは、0〜16であり、nは0〜10であり、mは2〜10である。)。
(式中、R1およびR2は、独立して、CH3(CH2)n−S−と定義されるアルキルスルフィド、およびR5CH(OH)−S−と定義されるヘミアセタールからなる群から選択され;
上記にて定義されたR1およびR2は、置換されていなくても置換されていてもよく、R1およびR2の少なくとも1つは置換されており;
R5は、CCl3、CF3、およびCOOHからなる群から選択され;
xは0〜16であり、nは0〜10であり、mは2〜10である。)。
(式中、R1およびR2は、独立して、R3C(O)と定義されるアシル、CnH2n+1と定義されるアルキル、CmH2m−1と定義されるアルケニル、CmH2m−3と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、CH3(CH2)n−S−と定義されるアルキルスルフィド、R4C(=NH)−と定義されるイミドイル、およびR5CH(OH)−S−と定義されるヘミアセタールからなる群から選択され;
上記にて定義されたR1およびR2は、置換されていなくても置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく;
R5は、CCl3、CF3、およびCOOHからなる群から選択され;
xは、0〜16であり、nは0〜10であり、mは2〜10であり;
ただし、R1およびR2の少なくとも1つは、独立して、CH3(CH2)n−S−と定義されるアルキルスルフィドおよびR5CH(OH)−S−と定義されるヘミアセタールからなる群から選択され、前記R1およびR2の少なくとも1つが置換されていることを条件とする。)。
Mは、−[C(R1)(R2)]z−であり、式中、R1およびR2は、独立して、R3C(O)−と定義されるアシル、CnH2n+1と定義されるアルキル、CmH2m−1と定義されるアルケニル、CmH2m−3と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、CH3(CH2)n−S−と定義されるアルキルスルフィド、R3C(=NH)−と定義されるイミドイル、およびR4CH(OH)−S−と定義されるヘミアセタール、および水素からなる群から選択され、上記にて定義されたR1およびR2は、置換されていなくても置換されていてもよい。R3およびR4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく;R5は、CCl3、CF3、およびCOOHからなる群から選択される。さらに、xは0〜16であり、zは好ましくは0〜5であり、より好ましくは0〜3であり、nは0〜10であり、mは2〜10である。適切な−[C(R1)(R2)]z−基には、限定するものではないが−CH2、−CH(CH3)、−C(CH3)2、CH(C6H5)、および−CH(ピリジン)が含まれる。
α−リポ酸(5.15g、25.0mmol)を水(125mL)に懸濁し、重炭酸ナトリウム(2.1g、25.0mmol)を添加した。混合物を撹拌して、透明な溶液を生成した。得られた浅黄色の溶液を氷浴で冷却し、固体の水素化ホウ素ナトリウム(1.90g、50.0mmol)を、撹拌しながら、20分にわたり少量ずつ添加した。溶液を、さらに30分間、氷浴内で撹拌し、次いで室温で30分間撹拌した。濁った溶液を氷浴で冷却し、pHを、2Mの塩酸をゆっくり添加することによって1に調節した。過剰な水素化ホウ素ナトリウムが分解するにつれ、水素が激しく発生し、油状の液体が分離するのが見えた。混合物を、クロロホルムで抽出した(3×50mL)。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を、減圧下の室温で蒸発させた。残りの油をさらに真空乾燥して、微量の溶媒を除去した。6,8−ビスメルカプトオクタン酸を、無色の油として単離した:5.2%(100%)。生成物を、−20℃の窒素中で保存した。1H-NMR (CDCl3): d 2.89 (m, 1 H, S-C-H). 2.67 (m, 2H, S-CH2), 2.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H, CH2C(O)), 1.4-1.92 (m, 8H, (CH2)2), 1.33 (t, J = 8.0 Hz, 1 H, S-H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, S-H).
上述のように得られた6,8−ビスメルカプトオクタン酸(1当量)を、無水エタノールに溶解した。この溶液に、適切なアリール塩化物(2.2当量)を添加した。得られた溶液を、新たに調製したナトリウムエトキシド溶液(ナトリウム(4.4当量)を少量ずつ、窒素中で無水エタノールに添加して、新たに調製されたナトリウムエトキシドを形成した。)で処理した。反応混合物を、窒素中で4〜6時間還流した。次いで反応混合物を氷浴で冷却し、2N HClで慎重に、pH2〜3に酸性化した。酸性水相をクロロホルムで抽出し(×3)、合わせたクロロホルム抽出物を、水(×1)、飽和NaCl水溶液(×1)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。クロロホルムの蒸発により、粗製生成物が得られた。生成物を、溶離剤としてクロロホルム:メタノール(9:1)を用い、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製した。
手順1:6,8−ビスメルカプトオクタン酸を、トリエチルアミンの存在下、3当量の適切なアシル塩化物でアシル化して、6,8−ビスアシルメルカプトオクタン酸アシル無水物を生成した。無水物を、ジオキサン/水で選択的に加水分解して、ベンゾイルチオエステル基の望ましくない加水分解を全く引き起こすことなく、6,8−ビスアシルメルカプトオクタン酸を生成した。生成物を、カラムクロマトグラフィによりシリカゲル上で精製した。
チオアセタール化合物(M)〜(Q)は、J.Am.Chem.Soc.1993,115,3458およびJ,Org.Chem.1975,40.231に記載されている一般的手順を適応させることによって合成した:
窒素雰囲気中で、6,8−ビスメルカプトオクタン酸(1当量)をDCMに溶かしたものに、適切なアルデヒドケトン(1当量)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、−25℃まで冷却した。BF3エーテル化合物(1当量)を添加し、反応させて室温にまで温めた。溶媒の蒸発後、生成物を、結晶化によって、または溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン(1:2)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製した。
窒素雰囲気中で、6,8−ビスメルカプトオクタン酸(1当量)をTHFに溶かしたものに、適切な臭化ベンジル、臭化フェネチル、またはアルキル臭化物(2当量)を添加した。新たに調製された、ナトリウムエトキシド(3当量)を無水エタノールに溶かしたものを、1滴ずつ、撹拌しながら10分にわたり添加した。次いで反応混合物を5.5時間還流し、室温まで冷却した。水で希釈した後、溶液を氷で冷却し、2N HClでpH=2まで酸性化した。生成物をクロロホルムで抽出し(×3)、合わせた有機抽出物を水(×1)、飽和NaCl水溶液(×1)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒の蒸発により、粗製生成物が得られ、これをベンゼンおよびヘキサンから結晶化し、または1〜3%のメタノールをDCMに溶かした溶液を用い、シリカゲル上で、カラムクロマトグラフィによって精製した。
化合物(B)を、Org.Lett.2007,6,3687から適応させた方法を使用して合成した:6,8−ビスメルカプトオクタン酸(1当量)およびフェロセンメタノール(2.1当量)をDCMに溶かしたものを、トリフルオロ酢酸(6.5当量)で、室温で1時間処理した。溶媒を除去し、粗製生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル 2:1)を使用することによって精製した。
6,8−ビスメルカプトオクタン酸(1.04g、5.0mmol)を、窒素中で、トリフルオロ酢酸(10mL)に溶解した。この撹拌溶液に、トリフェニルメタノール(1.30g、5.0mmol)を少量ずつ添加した。溶液を15分間撹拌し、真空(10℃で2mm)を使用することによって蒸発させた。得られた残留物を、新たなトリフルオロ酢酸(7mL)に溶解し、10分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留する全てのトリフルオロ酢酸を、乾燥ベンゼン(3×2mL)で共沸させることによって除去した。残留粘性シロップ(CHCl3:CH3OH:CH3COOH、100:10:1)のTCL分析では、Rf値が0.42、0.47、および0.54の3つスポットが明らかにされた。主なスポットは、Rf値が0.47であった。粗製材料をクロロホルム(1mL)に溶解し、CHCl3:CH3OH:CH3COOH、100:5:1の、シリカゲル(140g)で圧力充填されたカラム(36×3.2cm)に適用した。カラムに非常にうまく充填したことは重要であり、少なくとも100gのシリカを、少量のリポ酸出発材料のグラムごとに使用した。カラムを、最初に初期溶媒混合物(100mL)で溶離した。次いでカラムをCHCl3:CH3OH:CH3COOH(100:7:1)で溶離した。画分20mLを2mL/分で収集した。適度に純粋な生成物が画分10〜16で収集され、その結果、1.44gが得られた。この6−メルカプト−8−トリチルメルカプトオクタン酸を使用して、化合物(Y)、(Z)、および(AA)を合成した。
化合物(Y)および(Z)の合成は、6−エチルメルカプト−8−トリチルメルカプトオクタン酸、化合物(Z)の合成に関する下記の概略的な手順によって具体化することができる:化合物(J)(1.09g、2.4mmol)を無水エタノール(40mL)に溶解し、臭化エチル(0.38g、3.0mmol)を添加した。撹拌溶液を窒素雰囲気中に置き、ナトリウムエトキシド(10mmol)を無水エタノール(10mL)に溶かした溶液を、5分にわたり添加した(この溶液は、ナトリウム金属(0.23g)とエタノールとを反応させることによって、新たに調製した。)。この溶液を、室温で20分間撹拌した。次いで穏やかに、6時間、加熱還流した(浴温度95℃)。白色固体が、この時間中に沈殿するのが見えた。混合物を室温まで冷却し、エタノールを真空蒸発させた(10℃で1mm)。残留物を水(40mL)に懸濁した。pHを、2Mの塩酸で約2(pH紙)に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した(3×25mL)。合わせた抽出物を飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、重さ1.14gの黄色の粘性油が得られた。粗製材料をクロロホルム(2mL)に溶かしたものを、CHCl3−CH3OH−CH3COOH、250:10:1で、シリカゲル(90g)が充填されたカラム(25×3.2cm)に適用した。この溶媒を用いた溶離によって、黄色のシロップ0.85g(74.5%)が得られた。
化合物(J)(6−メルカプト−8−トリチル−ビスメルカプトオクタン酸)(1.36g、3.0mmol)を、無水エタノール(50mL)に溶解し、ブロモ酢酸(0.63g、4.5mmol)を添加した。無色の溶液を、ナトリウムエトキシド(12mmol)を無水エタノール(10mL)に溶かした溶液で処理した(この溶液は、ナトリウム金属(0.28g)とエタノールとを反応させることによって、新たに調製された。)。添加すると、白色の固体が形成された。混合物を、室温で30分間撹拌し、次いで穏やかに7時間還流した(浴温度95℃)。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で、室温で蒸発させることにより、薄黄色の固体が得られた。固体を水(50mL)に溶解した。pHを、2Mの塩酸で約2に調節した。微かに黄色の沈殿物が形成された。混合物を酢酸エチルで抽出した(4×25mL)。合わせた抽出物を、飽和ブライン(20mL)で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、薄黄色の粘性油(1.59g)が得られた。TLC(シリカゲル、100:10:1 CHCl3−CH3OH−CH3COOH)は、メジャースポットがRf=0.42であることを示した。粗製材料をクロロホルム(2mL)に溶解し、CHCl3−CH3OH−CH3COOH(100:5:1)で、シリカゲル(90g)が圧力充填されたカラム(24×3.2cm)に適用した。次いでカラムを、CHCl3:CH3OH:CH3COOH(100:10:1)で溶離した。画分(20mL)を2mL/分で収集した。生成物は、画分14〜20で収集され、それによって、無色の油1.32gが得られた(75% 残留酢酸の補正後)。
化合物(G)および(H)の合成は、6−エチルメルカプト−8−メルカプトオクタン酸(化合物(H))に関する以下の概略的な手順によって、具体化することができる:6−エチルメルカプト−8−トリチル−ビスメルカプトオクタン酸(0.85g、1.78mmol)を、トリフルオロ酢酸(10mL)に溶解した。濃い黄色の溶液が得られた。トリエチルシラン(0.42g、0.58mL、3.6mmol)を一度に添加した。白色固体が沈殿するのが見えた。混合物を、10分間、時々撹拌しながら、室温で放置した。固体を濾過によって除去し、トリフルオロ酢酸で洗浄した(2×2mL)。合わせた濾液を、室温で、真空中で蒸発乾固し、次いでベンゼン(2mL)と共沸させることにより、油(0.49g)が得られた。TLC(シリカゲル、CHCl3−CH3OH−CH3COOH(100:5:1))は、Rf=0.82(トリフェニルメタン)および0.35(生成物)という2つのスポットを示した。粗製材料を、CHCl3−CH3OH−CH3COOH(100:5:1)で、シリカゲル(40g)が充填されたカラム(22×2.3cm)に添加した。カラムをこの溶媒で溶離することにより、淡い黄褐色のシロップとして生成物が得られた:0.33g(78%)。生成物を、−20℃の、暗所で窒素またはアルゴン中で保存した。
化合物(AA)、(6−カルボキシメチレンメルカプト−8−トリチル−ビスメルカプトオクタン酸)を、トリフルオロ酢酸(12mL)に溶解した。トリエチルシラン(0.53g、0.73mL、4.6mmol)を一度に添加した。明るい黄色の溶液が無色になり、白色固体が沈殿した。混合物を、10分間、時々撹拌しながら室温で放置し、濾過した。固体をトリフルオロ酢酸で洗浄した(2×3mL)。合わせた濾液を、室温の真空中で蒸発乾固し、ベンゼン(2mL)と共沸させることにより、薄い褐色の油(0.74g)が得られた。粗製材料をクロロホルム(1mL)に溶解し、CHCl3−CH3OH−CH3COOH(100:5:1)で、シリカゲル(40g)が充填されたカラム(28×2.3cm)に添加した。カラムをCHCl3−CH3OH−CH3COOH(100:7:1)で溶離することにより、粘性の無色のシロップが得られた:0.54g(82%)。生成物は、暗所で、好ましくは窒素中で、−20℃で保存すべきである。TLC:Rf=0.35(100:7:1 CHCl3−CH3OH−CH3COOH)。
化合物(CC)、(DD)、(EE)、(FF)、および(HH)を、上述の手順を使用することによって合成した。化合物(J)を、ブロモアセトアミドでアルキル化した。トリチル保護基を上述のように除去することにより、6−アセトアミド−8−メルカプト−6,8−ビスメルカプトオクタン酸が得られた。次いでこの中間体を、上述のように還流エタノール中で、ナトリウムエトキシドの存在下、適切なアルキル臭化物または臭化ベンジル(化合物(HH)に関して)でアルキル化した。
ヨウ化第1銅(12mg)および無水炭酸カリウム(0.33g、2.4mmol)を、磁気撹拌棒を備えた試験管(15×2cm)内に入れ、6−エチルメルカプト−8−メルカプトオクタン酸(化合物(H))(0.19g、0.8mmol)を2−メチル−2−ブタノール(2mL)に溶かしたものを添加した。試験管をセプタムキャップで閉じ、アルゴンでフラッシュした。エチレングリコール(100mg、90μL、1.6mmol)を、注射器を介して添加し、その後、ヨードベンゼン(164mg、90μL、0.8mmol)を添加した。試験管を再びアルゴンでフラッシュし、次いでパラフィルムで密封し、95℃で38時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(15mL)を添加した。懸濁液のpHを、2.0M塩酸で2に調節した。混合物をクロロホルムで抽出した(3×10mL)。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発することにより、重さ0.25gの黄色の油が得られた。TLC(CHCl3−CH3OH−HOAc 100:10:1)は、Rf=0.45のメジャースポット、Rf=0.39のマイナースポット、およびいくつかのマイナースポットを示している。粗製生成物をクロロホルム(0.5mL)に溶かしたものを、CHCl3−CH3OH−HOAc(100:5:1)で、シリカゲル60(20g)が充填されたカラム(12×2.2cm)に適用した。カラムを、CHCl3−CH3OH−HOAc(100:10:1)で溶離した。画分4〜5mLを、0.5mL/分の流量で収集した。生成物は、画分7〜10に収集された:重さ140mgの無色の油。TLC Rf=0.45(シリカゲル;CHCl3−CH3OH−HOAc、100:10:1);1H-NMR (CDCl3): d 7.1-7.4 (m, 5H), 3.08 (td, 2H), 2.6-2.8 (m, 1H), 2.48 (q, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.3-1.9 (m, 8H), 1.22 (t, 3H); MS (ESI (-)): 311(M-1).
6,8−ビスメルカプトオクタン酸(1.18g、5.67mmol)をDCM(15mL)に溶かしたものおよびアルドリチオール(5.0g、22.7mmol、4当量)を、触媒量の氷酢酸(32.5uL、2.5モル%)で処理した。反応を、一晩、N2中で、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製生成物を、溶媒勾配をヘキサンからヘキサン中50%の酢酸エチルとして、シリカゲル(80g)上でカラムクロマトグラフィによって精製した。MS:425(M−1)。
上記にて得られたビスピリジル−6,8−ジチオオクタン酸ジスルフィド(1当量)を、DCMに溶解し、ベンジルメルカプタン(2.5当量)を添加した。反応を、触媒量の酢酸(2.5モル%)を添加することによって開始した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗製生成物を、溶媒勾配がヘキサンからヘキサン中50%の酢酸エチルであるシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を溶離した。MS:451(M−1)。
アルドリチオール(5.0g、22.6mmol)をメタノール(50ml)に溶かしたものを、酢酸(33uL、0.565mmol、触媒)で処理し、チオフェノール(2.309mL、22.6mmol、1当量)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製化合物を、溶離勾配がヘキサンからヘキサン中2%酢酸エチルとして、シリカゲル(50g)上でカラムクロマトグラフィにより精製した:薄黄色の油、2.413g(48.6%)。この化合物(500mg、2.279mmol)を、化合物(L)(237.39mg、1.14mmol、1当量)をメタノール(10mL)に溶かしたものと、酢酸(3.5μL、0.057mmol、触媒)を用いて反応させた。反応を、室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を、展開溶媒としてヘキサン中10%酢酸エチルを用いてシリカゲル上で分取薄層クロマトグラフィにより精製した:薄黄色の油、38mg(9%)、TLC(シリカゲル)、Rf=0.18;MS(ESI(−)):423(M−1)。
化合物(R)を、実施例9のモノS−アルキル化手順と実施例3のチオアセタール形成との組合せを使用して合成した。
3個のヒト腫瘍細胞をこの調査で使用し、これらの細胞は、ヒトH460 NSCLC、ヒトメラノーマA2058、およびヒト腺癌HT1080細胞系であった。細胞は、もともとアメリカンタイプセルカルチャー(ATCC)から得られ、30よりも少ない継代で実験に使用されてきた。全ての腫瘍細胞を、Roswell Park Memorial Institute(RPMI)1640 25mLが10%ウシ胎児血清(FBS)および2mM L−グルタミンと共に入っているT75組織培養フラスコ内で、加湿した5%CO2雰囲気中で37℃で維持した。腫瘍細胞は、トリプシン化によって4〜5日ごとに、1:10の比で分け、これらを新しいフラスコ内の新鮮な培地に再懸濁させた。細胞を、70〜90%の集密度で実験用に収集した。
未処理に対する細胞数パーセント=(Nでの平均ルミネセンス/未処理の平均蛍光)×100%
(ただし、N=化合物またはビヒクルの濃度)。
Claims (18)
- 式(I)を有するリポ酸誘導体、またはその塩:
(式中、R1およびR2は、独立して、R3C(O)と定義されるアシル、ヘテロアリール、R4C(=NH)−と定義されるイミドイル、有機金属アリール、およびアルキル−有機金属アリールからなる群から選択され;
上記にて定義されたR1およびR2は、置換されていなくても置換されていてもよく;
R3は、水素、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、および有機金属アリールからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく;
R4は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく;
xは、0〜16である。)。 - 式(I)を有するリポ酸誘導体、またはその塩:
(式中、R1およびR2は、独立して、R3C(O)と定義されるアシル、CnH2n+1と定義されるアルキル、CmH2m−1と定義されるアルケニル、CmH2m−3と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、CH3(CH2)n−S−と定義されるアルキルスルフィド、R4C(=NH)−と定義されるイミドイル、およびR5CH(OH)−S−と定義されるヘミアセタールからなる群から選択され;
上記にて定義されたR1およびR2は、置換されていなくても置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく;
R5は、CCl3、CF3、およびCOOHからなる群から選択され;
xは0〜16であり、nは0〜10であり、mは2〜10であり;
ただし、R1およびR2の少なくとも1つは、独立して、R3C(O)と定義されるアシル、ヘテロアリール、R4C(=NH)−と定義されるイミドイル、有機金属アリール、およびアルキル−有機金属アリールからなる群から選択されることを条件とし、このときR3は、水素、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、有機金属アリール、およびアルキル−有機金属アリールからなる群から選択され、そのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく、R4は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選択され、そのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよい。)。 - 式(I)を有するリポ酸誘導体、またはその塩:
(式中、R1およびR2は、独立して、R3C(O)と定義されるアシル、CnH2n+1と定義されるアルキル、CmH2m−1と定義されるアルケニル、CmH2m−3と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、CH3(CH2)n−S−と定義されるアルキルスルフィド、R4C(=NH)−と定義されるイミドイル、R5CH(OH)−S−と定義されるヘミアセタール、および水素からなる群から選択され、ただし、R1およびR2の少なくとも1つは水素であることを条件とし;
上記にて定義されたR1およびR2は、置換されていなくても置換されていてもよく;
R3は、独立して、水素、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく;
R4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく;
R5は、CCl3、CF3、およびCOOHからなる群から選択され;
xは0〜16であり、nは0〜10であり、mは2〜10である。)。 - 式(I)を有するリポ酸誘導体、またはその塩:
(式中、R1およびR2は、独立して、R3C(O)と定義されるアシル、CnH2n+1と定義されるアルキル、CmH2m−1と定義されるアルケニル、CmH2m−3と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、CH3(CH2)n−S−と定義されるアルキルスルフィド、R4C(=NH)−と定義されるイミドイル、およびR5CH(OH)−S−と定義されるヘミアセタールからなる群から選択され;
上記にて定義されたR1およびR2は、置換されていなくても置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく;
R5は、CCl3、CF3、およびCOOHからなる群から選択され;
xは0〜16であり、nは0〜10であり、mは2〜10であり;
ただし、R1およびR2の少なくとも1つは、独立して、CH3(CH2)n−S−と定義されるアルキルスルフィドおよびR5CH(OH)−S−と定義されるヘミアセタールからなる群から選択され、前記R1およびR2の少なくとも1つは置換されている。)。 - 式(II)を有するリポ酸誘導体、またはその塩:
(式中、Mは、−[C(R1)(R2)]z−であり;
R1およびR2は、独立して、R3C(O)−と定義されるアシル、CnH2n+1と定義されるアルキル、CmH2m−1と定義されるアルケニル、CmH2m−3と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、CH3(CH2)n−S−と定義されるアルキルスルフィド、R3C(=NH)−と定義されるイミドイル、R4CH(OH)−S−と定義されるヘミアセタール、および水素からなる群から選択され;
上記にて定義されたR1およびR2は、置換されていなくても置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく;
R5は、CCl3、CF3、またはCOOHからなる群から選択され;
xは0〜16であり、zは0〜5であり、nは0〜10であり、mは2〜10である。)。 - (a)治療上有効な量の、請求項1、3、4、6、8、9、および11のいずれか一項に記載の少なくとも1種のリポ酸誘導体と、(b)少なくとも1種の、医薬品として許容される添加剤とを含む、医薬製剤。
- 前記少なくとも1種の、医薬品として許容される添加剤が、溶媒、希釈剤、界面活性剤、可溶化財、保存剤、緩衝液、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項12に記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1種のリポ酸誘導体が、約0.001mg/m2から約10g/m2をもたらす量で存在する、請求項12に記載の医薬製剤。
- 治療上有効な量の、請求項1、3、4、6、8、9、および11のいずれか一項に記載の少なくとも1種のリポ酸誘導体を、その必要がある患者に投与するステップを含む、リポ酸誘導体に感受性のある疾患細胞によって特徴付けられる疾患を治療する方法。
- 前記少なくとも1種のリポ酸誘導体が、少なくとも1種の医薬品として許容される添加剤をさらに含む医薬製剤中にある、請求項15に記載の方法。
- 治療上有効な量の、請求項1、3、4、6、8、9、および11のいずれか一項に記載の少なくとも1種のリポ酸誘導体を、その必要がある患者に投与するステップを含む、リポ酸誘導体に感受性のある疾患細胞によって特徴付けられる疾患を予防する方法。
- 前記少なくとも1種のリポ酸誘導体が、少なくとも1種の医薬品として許容される添加剤をさらに含む医薬製剤中にある、請求項17に記載の方法。
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