HU195470B - Process for production of antipsoriatic derivatives of diaciloxi-naphtalene and medical compositions containing them as active substance - Google Patents

Process for production of antipsoriatic derivatives of diaciloxi-naphtalene and medical compositions containing them as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU195470B
HU195470B HU833673A HU367383A HU195470B HU 195470 B HU195470 B HU 195470B HU 833673 A HU833673 A HU 833673A HU 367383 A HU367383 A HU 367383A HU 195470 B HU195470 B HU 195470B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
naphthoquinone
formula
compounds
dimethoxy
chloro
Prior art date
Application number
HU833673A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT35238A (en
Inventor
Gordon H Jones
Michael C Venuti
John M Young
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HUT35238A publication Critical patent/HUT35238A/hu
Publication of HU195470B publication Critical patent/HU195470B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C07C205/46—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C07C205/47—Anthraquinones containing nitro groups
    • C07C205/48—Anthraquinones containing nitro groups the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C07C46/02—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/24—Quinones containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás bizonyos dermatológiai kóros állapotok gyógykezelésében hatásos naftalinszármazékok előállítására. A találmány kiterjed az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, bizonyos krónikus visszatérő papula-pikkelyes dermatozisok, például a pszoriazis gyógykezelésében jó hatású gyógyszerkészítmények előállítására is.
A pszoriazis (pikkelysömör) olyan bőrbetegség, amelyet részben a felhámsejtek túlságos szaporodása jellemez; az így elszaporodó felhámsejtek erősen tapadva maradnak a bőrfelületen a betegségre jellemző pikkelyes lemezkék alakjában. A jelenleg rendelkezésre álló, nem kuratív jellegű gyógymódok a felhámsejtek szaporodásának szabályozására irányulnak, amit részben hormonális jellegű szerek, mint kortikoszteroidok, részben a rák kemoterápiájában használatos vegyületekhez hasonló szerek, mint hidroxi-karbamid, metotrexát — azaz N-[p- [(2,4-diamino-6-pteridinil)metilj-metilamino -benzoilj-glutáminsav - és nitrogénmustárok alkalmazásával igyekeznek elérni.
Bár ezek az említett szerek bizonyos mértékben hatásosak, hátrányuk, hogy számos nem kívánatos súlyos mellékhatást, mint vese-irritációt, a májra gyakorolt toxikus hatást és eritémát is okoznak.
Az irodalomból [J. Chem. Rés., Synop. 1980 (4), 156-157; An. Quim, 72 (3), 247-253 (1976)] már ismertté vált a 2,3-dimetoxi-l,4-diacetiloxi-naftalin bizonyos szintézisek közbenső termékeként, anélkül azonban, hogy bármilyen hasznos biológiai aktivitást tulajdonítottak volna ennek a vegyületnek. Ugyancsak ismeretes, hogy bizonyos naftokinon-származékok hatásosak lehetnek a pszoriazis gyógykezelésében (vö.: 4 229 478 sz. amerikai egyesült államokbeli és 1 243 401 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Ezek a vegyületek azonban szintén mutatnak egy vagy több hátrányos tulajdonságot, így bőr-irritációt okoznak, megfestik a bőrt és szenzitizálják (érzékennyé teszik) a kezelt beteget.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen találmány szerint előállítható 1,4-diaciloxi-naftalin-származékok nem csak jó hatást mutatnak a pszoriazis és hasonló bőrbajok gyógykezelésében, hanem kevésbé bőrizgató hatásúak, nem festik meg a bőrt és nem is szenzitizálják a kezelt beteget. Emellett ezek a találmány szerint előállítható vegyületek nagy stabilitást is mutatnak a bőrgyógyászatban általában szokásos helyi alkalmazású gyógyszerkészítményekben.
A találmány szerint előállított és helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményekben hatóanyagként alkalmazott diaciloxi-naftalin-származékok a csatolt rajz szerinti (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol R1 és R2 1—6 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkiltio-csoportot,
R3 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, vagy cianocsoportot, halogénatomot vagy fenil-tio-csoportot,
W 1—6 szénatomos alkilcsoportot képvisel.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények a találmány értelmében a pszoriazis gyógykezelésére alkalmazhatók oly módon, hogy a pszoriazisban szenvedő embert vagy emlős állatot helyileg az (I) általános képletű vegyület hatásos menynyiségét tartalmazó gyógyszerkészítménnyel kezeljük.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános ·>
képletű hatóanyagokat a találmány értelmében a megfelelő (XI) általános kepletíí vegyület — e képletben R , R2 és R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - acilezése útján állítjuk elő.
A találmány tárgyát azonban elsősorban az (I) általános képlet körébe tartozó új vegyületek előállítási eljárása képezi; ezeknek az új vegyületeknek a fentivel megegyező (I) általános képletében R1, R2, R3, W és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, ha R1 és R2 jelentése egyaránt metoxicsoport és W jelentése metilcsoport, akkor R3 valamely hidrogéntől különböző szubsztituenst képvisel a fenti meghatározás keretében.
A legtágabb értelemben tehát a találmány tárgya eljárás emberek és emlős állatok helyi kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelynek során valamely (I) általános képletű vegyületet - e képletben
R1 és R2 1—6 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkiltio-csoportot,
R3 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, vagy cianocsoportot, halogénatomot vagy fenil-tio-csoportot
W 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel állítjuk elő a megfelelő (XI) általános képletű vegyület — ahol R1, R2 és R3 jelentése a fentivel egyező — acilezése és sóképzésre alkalmas vegyületeknél kívánt esetben a kapott vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá való átalakítása útján, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3 és W jelentése a fentivel egyező vagy sóképzésre alkalmas vegyületeknél kívánt esetben annak sóját valamely helyi kezelésre alkalmas gyógyszer-vivőanyaggal és/vagy gyógyászati segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
A fent meghatározott (I) általános képlet körébe tartozó új vegyületek előállítása önmagában is a jelen találmány tárgyát képezi. Ebben a vonatkozásban tehát a találmány további tárgya eljárás az (I) általános képletű új vegyületek — ahol
R1 és R“ 1—6 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkiltio-csoportot,
R3 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, vagy cianocsoportot, halogénatomot vagy fenil-tio-csoportot,
W 1 —6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, azzal a megszorítással, bog)' abban az esetben, ha R1 és R2 jelentése egyaránt metoxicsoport és W jelentése metilcsoport, akkor R3 valamely hidrogéntől különböző szubsztituenst képvisel a fenti meghatározás keretében előállítására, amelyet az jellemez, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel az itt adott megszorítás figyelembevételével - acilezünk.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek körében elsősorban olyan vegyületeket állítunk elő, amelyek (I) általános képletében R3 a 6-helyzetben áll és jelentése hidrogén-, bróm-, klórvagy fluoratom vagy cianocsoport.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületek szélesebb körébe azok a vegyületek tartoznak, amelyekben R3 a 6-helyzetben áll és jelentése bróm-, klór-, fluor-25
195 470 atom, ciano-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- vagy izobutoxi-csoport.
Ezeknek az előnyös (I) általános képletű vegyületeknek a körében különösen előnyösek azok, amelyek R1 és R2 helyén 1-3 szénatomos alkoxiesoportot, W helyéit pedig 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak.
E leírásban és az igénypontokban az alkil kifejezés - amennyiben más kifejezetten megadva nincs — egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent.
Az ilyen csoportok példáiként a metil-, etil-, n-propil-, izo-propil-, η-hexil-, 2-metil-pentil- és n-heptilcsoportok említhetők. A „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés 1—4 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik; ezek példáiként a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-csoportot említjük.
A rövidszénláncú alkoxicsoport” kifejezés olyan egyenes vagy elágazó szénláncú alifás csoportot jelent, amelyben egy 1-4 szénatomos alifás csoport kapcsolódik az oxigén-molekularészhez. Az ilyen „rövidszénláncú alkoxiesoportok” példáiként a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxi-csoportot említjük.
A „rövidszénláncú alkiltio-csoport ’ kifejezés olyan csoportot jelent, amelyben egy 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás csoport kapcsolódik egy kénatomhoz. Az ilyen „rövidszénláncú alkiltio-csoportok” példáiként a metiltio-, etiltio-, n-propiltio- és izobutiltio-csoport említhetők.
„Halogénatom alatt fluor-, klór- vagy brómatom értendő. A „cianocsoport” kifejezés a -CN csoportot jelenti.
Gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók képezhetők, amelyek alatt a heterociklusos arilszubsztituenst tartalmazó R3 csoportú (I) általános képletű vegyületek olyan nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit értjük, amelyek az alapvegyület gyógyászati tulajdonságait nem befolyásolják hátrányosan. Az ilyen savaddíciós sók például szervetlen aniont tartalmazó sók, kloridok, jodídok, bromidok, szulfátok, foszfátok, nitrátok vagy hasonlók, továbbá szerves aniont tartalmazó sók, mint acetátok, benzoátok, laktátok, pikrátok, propionátok, butirátok, valerátok, tartarátok, maleátok, fumarátok, citrátok, szukcinátok, tozilátok, aszkorbátok, nikotinátok, adipátok, glukonátok és hasonlók lehetnek.
A jelen találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények az embereken vagy emlős állatokon történő helyi alkalmazásra felhasználható, önmagukban ismert típusú készítmények lehetnek. Ezek a készítmények felhasználási céljuknak megfelelően a szokásos alakokban készíthetők el, széles körből választható gyógyszerészeti vivőanyagok felhasználásával.
Az (I) általános képletű naftalin-származékokat e készítmények előállítása során a szokásos módszerekkel keverjük össze a célnak megfelelő, önmagukban ismert gyógyszerészeti vivőanyagokkal. Az ilyen készítmények az (I) általános képletű naftalin-származékot a gyógyászati hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségi arányban tartalmazhatják, ami azt jelenti, hogy e hatóanyagok mennyiségi aránya körülbelül 0,001 súly% és 10 súly% között lehet, a készítmény összsúlyára számítva. A készítmény fennmaradó része körülbelül 90 súly% és 99,999 súly% közötti mennyiségi arányban alkalmazott vivőanyag vagy egyéb gyógyszerészeti készítményekben alkalmazható oldószer vagy más vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag lehet, amely ismert módon alkalmas helyi kezelésre szolgáló gyógyszerkészítményekben való felhasználásra.
Az említett ..gyógyszerészeti készítményekben alkalmazható oldószer olyar nem-toxikus és az alkalmazási körülmények között nem izgató hatású oldószer lehet, amely alkalmas arra, hogy a hatóanyagot valamely szokásos készítménnyé, például hintőporrá, krémmé, kenőccsé, géllé, habbá, aeroszollá, oldattá vagy hasonlóvá alakítsuk. Különösen alkalmas oldószerek erre a célra a víz, etanol, aceton, glicerin, propilénkarbonát, dimetil-szulfoxid, valamint a glikolok, mint
1,2-propilén-diol (vagyis a propilén-glikol), 1,3-propilén-diol, 100 és 10 000 közötti molekulasúlyú polietilén-glikolok, dipropilén-glikol és hasonlók, valamint az említett oldószerek elegyei.
A helyi alkalmazásra szolgáló krémeket félszilárd olaj-vízben vagy víz-olajban típusú emulziók alakjában állíthatjuk elő. A krém-alapanyagok olyan kétfázisú rendszert képező emulziók, amelyekben egy folyadék (például zsírok vagy olajok) apró gömböcskék alakjában vagy diszpergálva egy másik anyagban (például glikol-víz elegyből álló oldószer-fázisban), amelyet egyúttal a hatóanyagként alkalmazott naftalin-szárrnazék elsődleges oldószereként alkalmazhatunk. A krém-alakú készítmények tartalmazhatnak továbbá zsíralkoholokat, felületaktív anyagokat, ásványi olajokat vagy petrolátumot, valamint más szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, mint antioxidánsokat, antiszeptikumokat vagy a hatóanyaggal összeférő egyéb adjuvánsokat. Egy jellegzetes krém-alap összetétele a következő lehet:
víz-glikol elegy (legalább 15% glikollal · 50—99 tömegrész zsíralkohol 1—20 tömegrész nem-ionos felületaktív anyag 0—10 tömegrész ásványi olaj 0—10 tömegrész gyógyszerészeti segédanyagok 0-5 tömegrész aktív alkotórészek 0,001 — 10 tömegrész
Az ilyen készítményekben előnyösen alkalmazható zsíralkoholokat, nem-ionos felületaktív anyagokat és más segédanyagokat/például a 3 934 013 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Poulsen) tárgyalja részletesen.
Az (I) általános képletű naftalin-származékokat helyi alkalmazásra szolgáló kenőcsök alakjában is feldolgozhatjuk. A „klasszikus kenőcsök félszilárd vízmentes készítmények, amelyek ásványi olajat, fehér petrolátumot (vazelin-olajat), továbbá valamely alkalmas oldószert, mint glikolt és adott esetben propilénkarbonátot vagy más alkalmas gyógyszerészeti adalékanyagokat, például felületaktív anyagokat, mint „Span és „Tween készítményeket, gyapjúzsírt (lanolint), valamint stabilizátorokat, antioxidánsokat és más fentebb említett segédanyagokat is tartalmazhatnak. Egy ilyen „klasszikus ’ kenőcs-alap összetétele például a következő lehet:
fehér petrolátum 40—94 tömegrész ásványi olaj 5—20 tömegrész glikol oldószer 1-15 tömegrész felületaktív anyag 0—10 tömegrész stabilizátor 0—10 tömegrész aktív alkotórészek 0,001—10,0 tömegrész
Más alkalmas kenőcs-alap készítményeket, amelyek 3
-3195 470 például propilén-karbonátot tartalmaznak, a 4 017 615 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás („Propylene Carbonate Ointment Vehicle , kiadva 1977. 04. 12., Shastri et al.) és a 3 924 004 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás („Eatty Alcohol-Propylene Carbonate-Glycol Solvent Creanr Vehicle”, kiadva 1975. 12. 02., Chang ct al.) ismertet. Egy ilyen típusú jellegzetes kenőcs-alap készítmény összetétele például a következő:
fehér petrolátum 70-97 tömegrész propilén-karbonát 1—10 tömegrész oldószer 1-10 tömegrész felületaktív anyag 0-10 tömegrész aktív alkotórészek 0,001-10,0 tőmegrész
Az ilyen készítményekben előnyösen alkalmazható oldószereket, felületaktív anyagokat, stabilizátorokat stb. a 3 934 013 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tárgyalja.
Egy a találmány keretében ugyancsak alkalmazható, „nem-klasszikus vízmentes, vízzel lemosható „kenőcstípusú” készítményt a 3 592 930 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Katz és Neiman) ismertet. Az ilyen típusú kenőcs-alapok egy jellemző képviselője a következő összetételű:
glikol oldószer 40-35 tömegrész zsíralkohol 15—45 tömegrész kompatibilis lágyítószer 0—15 tömegrész kompatibilis kapcsolószer 0-15 tömegrész áthatolószer (penetráns) Q-20 tömegrész aktív alkotórészek 0,001—10 tömegrész
A találmány körébe tartozó vegyületekből készült gyógyászati készítmény alkalmas .emberen vagy emlős állatokon fellépő pszoriazisos állapotok kezelésére, a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítménnyel történő helyi kezelés útján. A kezelés általában oly módon történik, hogy a kezelendő személyen, illetőleg emlős állaton mutatkozó gyulladásos bőrfelületet a jelen találmány szerinti naftalin-származék hatóanyag gyógyászatilag szokásos mennyiségét tartalmazó készítménynyel kezeljük. Gyógyászatilag hatásos mennyiségen a hatóanyag olyan mennyisége értendő, amely csökkenti az epidermális sejtszaporodást (anti-pszoriazisos hatás). Előnyösen olyan módon járunk el, hogy a naftalin-származék hatóanyagot először valamely alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk a fentiekben ismertetett módon, majd ezt a készítményt hozzuk érintkezésbe a kezelendő bőrfelülettel. Az adott esetben hatásos hatóanyag-mennyiség függ a kezelendő személy vagy állat állapotától is és általában a gyógyszerkészítmény összsúlyára számítva 0,001% és 10 tömeg% között, előnyösen 0,01 tömeg% és 1 tömeg% között lehet. A fenti hatóanyag-mennyiség keretein belül általában a gyógyhatás kifejtésére elegendő, de mellékhatásokat még elő nem idéző mennyiségeket célszerű a kezelendő felületre alkalmazni.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket az (V) vagy (VI) általános képletű közbenső termékekből — e képletekben R1, R2 és R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — állíthatjuk elő.
Az olyan (V) vagy (VI) általános képletű közbenső termékeket, amelyek R3 helyén valamely hidrogéntől különböző szubsztituenst tartalmaznak, a csatolt rajz szerinti (A) reakció-vázlat szerint állíthatjuk elő; e kép4 'etekben R1, R; és az említett megszorítással R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel.
Az (A) reakció-vázlatban szereplő (III) képletű vegyületek valamely 2,3-dibalogén-naftokinonból, előnyösen 2,3-diklór-l ,4-naftokinonból — vagyis a (II) képletű vegyületből állíthatók elő; ez utóbbi vegyületet például az Aldrich Chemical Co. állítja elő. A (II) képletű vegyület és az említett hasonló vegyületek közvetlen nitrálás útján alakíthatók át a (III) általános képletű nitro-származékokká. Ez a reakció a policiklusos aromás vegyületek nitrálása esetén ismert módon megy végbe és reakciótermékként az 5-nitroés 6-nitro-2,3-diklór-l,4-naftokinon — (III) általános képletű vegyületek — elegyét szolgáltatja. A reakciót célszerűen tömény salétromsavval folytatjuk le valamely kis pH-értékű oldószeres közegben, előnyösen tömény' kénsavban, célszerűen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, a reakció teljes befejeződésére elegendő reakcióidővel. A reakciótermékben az 5-nitro-izomer és a 6-nitro-izomer egymás közötti mennyiségi aránya a reakcióhőmérséklettől és a reakcióidőtől függően 10:1 és 1:10 között, általában 8:1 körül lehet.
Az (A) reakció-vázlat következő lépésében a (IV) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletnek megfelelő 5-nitro- és 6-nitro-2,3-diklór-l,4-naftokinonból állítjuk elő, valamely, a kívánt R1 = R2 alkoxiesoportot tartalmazó alkálifém-alkoxiddal való kondenzáció útján. A reakciót előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetilszulfoxidban, dimetil-formamidban vagy hasonlókban, 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, a rerkció teljes befejeződését biztosító reakcióidővel — ami körülbelül 2 óra és 48 óra között lehet - folytatjuk le.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek R1 és R2 helyén egyaránt valamely rövidszénláncú alkiltio-csoportot tartalmaznak, az alkoxi-vegyületekhez hasonló módon állítjuk elő a (III) általános képletű közbenső termékekből, azzal a különbséggel, hogy alkálifém-alkoxid helyett valamely alkilmerkaptán alkálifémsóját alkalmazzuk reagensként.
Az (V) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert katalitikus vagy nem-katalitikus redukciós módszerekkel állítjuk elő a (IV) általános képletű vegyületekből. Redukáló szerként például fém és sav kombinációját, mint granulált vas és sósav, ón és sósav kombinációját vagy semleges redukálószer-kombinációkat, mint cinkpor és vizes alkohol vagy alumínium-amalgám és vizes alkohol kombinációját, vagy pedig szerves fémvegyület redukálószereket, mint lítium-alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet vagy' hasonlókat alkalmazhatunk a fenti reakció lefolytatására. Előnyösen katalitikus redukciót alkalmazunk, oly módon, hogy a (IV) általános képletű közbenső terméket katalitikus menynyiségű palládium, célszerűen aktívszénre felvitt palládium jelenlétében lúdrazin feleslegével kezeljük. A reakció szobahőmérsékleten könnyen végbemegy; a reakcióidő a hidrazinnak a reakcióelegyhez történő hozzáadást sebességétől függően körülbelül 1 óra és 10 óra között lehet.
Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket a (II) képletű vegyületből állíthatjuk elő, valamely alkálifém-alkoxiddal vagy merkaptán-alkálifémsóval a fent ismertetett módon történő reagáltatás útján.
195 470
Az R3 helyén rövidszénláncú alkil-ainino-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket a megfelelő (V) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, valamely alkil-halogeniddel, például metil-jodiddal történő reagáltatás útján. Ezt a reakciót az aminocsoportok alkilezcsére jól ismert módszerekkel folytathatjuk le. Ily módon például a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
6-nretilamino-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon, 6-dietiIamino-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon, 6-(etil-metil-amino)-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon és 6-metilamino-2,3-di metiltio-1,4-naftokinon.
Az (V) általános képletű vegyületeket olyan módon alakíthatjuk át az R3 helyén halogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületekké, hogy az (V) általános képletű vegyülethez savas vizes oldatban valamely alkálifém-nitrit oldatát adjuk'. így a kezdeti reakcióban a naftokinon-gyűrű 5- vagy 6-heIyzetében szubsztituált diazóniumsót kapjuk. Ezt a sót azután a megfelelő hidrogén-halogenidben oldott vagy diszpergált réz(I)-halogeniddel bontjuk el (Sandmeyer-reakció). E klaszszikus reakció kiviteli módjait Bigelow, Org. Synthesis, Coll. Vol. I, 126-133 (1941) tárgyalja részletesen.
A fenti Sandmeyer-reakció egy módosított alakját alkalmazhatjuk az R3 helyén cianocsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítására. Ebben az esetben a közbenső termékként kapott diazóniumsót réz(i)-halogenid és hidrogén-halogenid helyett valamely alkálifém-cíanid és réz(I)-halogenid elegyével bontjuk el. Ezt a módosított Sandmeyer-reakciót Clarké és Read, Org. Synthesis, Coll. Vol. I, 514 (1941) tárgyalja közelebbről.
Az R3 helyén a 6-helyzetben halogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítására különösen előnyös a csatolt rajz szerinti (B) reakcióvázlat szerinti eljárás; az itt szereplő általános képletekben R3 halogénatomot, R1 és R2 pedig a fentebbi meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket képvisel.
A (VIII) általános képletű vegyületek a J. Am. Chem. Soc., 70, 3165 (1948) és ugyanott 71 3615 (1948) közleményekben ismertetett eljárás szerint állíthatók elő. Halogénnel helyettesített butadiént 1,4-benzokinonnal reagáltatunk valamely oldószerben, például ecetsavban, —10 °C és +30 °C közötti, előnyösen 25 °C hőmérsékletren, 24-72 óra, előnyösen 40-48 óra reakcióidővel. A (VIII) általános képletű 5,7-dihidro-vegyületet elkülönítjük a reakcióelegyből és valamely oxidálószerrel, például nátrium-dikromáttal, nátrium-nitrittel vagy hasonlókkal kezeljük, amint ezt a fent idézett közlemények ismertetik. A (IX) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a (Vili) általános képletű vegyület valamely oldószerrel, például jégecettel, nitro-benzollal, szén-tetrakloriddal vagy hasonlókkal, de előnyösen jégecettel készített oldatába szobahőmérsékleten klórgázt buborékoltatunk. A kapott (IX) általános képletű vegyületet ismert módon elkülönítjük, majd valamely oldószerben, például ecetsavban, valamely alkalmas katalizátor, mint nátrium-acetát, jód, vas(III)-klorid, dimetil-formamid vagy valamely alkohol jelenlétében klórgázzal kezeljük és visszafolyató hűtő alkalmazásával fél órától 4 óráig, előnyösen 1 órától 2,5 óráig terjedő ideig forraljuk, amikor is a megfelelő (X) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az R3 helyén halogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket a (X) állalános képletű vegyületckből oly módon kapjuk, hogy a (X) általános képletű vegyületet valamely alkálifém-alkoxiddal. például nátrium-alkoxiddal, mint nátrium-metoxiddal reagáltatjuk valamely vízmentes oldószerben, például metanolban, dimetil-formamidban vagy hasonlókban; az oldószert az alkoxiesoport alkil-láncána < bosszúsága szerint választjuk meg. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1(2 órától 3 óráig, előnyösen 1(2 órától
1/2 óráig terjedő ideig forraljuk. Az így kapott (VI) á’talános képletű vegyületet azután a szokásos módszerekkel, például kristályosítás útján különítjük el a reakcióelegyből.
Az R1 és R2 helyén rövidszénláncú alkiltio-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket az a’koxi-vegyületek előállítására fent ismertetett módszerrel állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett alkálifém-alkoxid helyett a megfelelő alkil-merkaptán alkálifémsóját alkalmazzuk; oldószerként dimetil-formamid vagy hasonlók alkalmazhatók.
A fentiek során kiindulási anyagként alkalmazható klór-l ,3-butadién (kloroprén) például a Pfaltz and Bauer Chemical Co. cégtől szerezhető be. Az ugyancsak alkalmazható 2-bróm-l,3-butadién és 2-fluor-l,3-butad:én az irodalomból jól ismert eljárásokkal állítható elő; ilyen eljárásokat például a J. Am. Client. Soc., 55, 7S6 (1933) illetőleg a 2 401 850 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet.
Az R3 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxiesoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek a szakmabeliek által jól ismert módszerekkel állíthatók elő, például oly módon, hogy valamely (V) általános képletű vegyület - ahol R1 és R* jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — diazóniumsóját valamely erre alkalmas vegyülettel, például valamely alkohollal, m:nt metanollal, etanollal, benzil-alkohollal vagy hasonlóval reagáltatjuk. Ezek a közbenső termékek előállíthatok a (B) reakció-sorozat szerinti módon is, amennyiben az ott említett 2-halogen-1,3-butadién helyett valamely megfelelően helyettesített 1,3-butadiént, mint 2-metil-l,3-butadiént (izoprén), 2-etil-1,3-butadiént vagy hasonlókat alkalmazunk.
Az (1) általános képletű vegyületeket azután oly módon állítjuk elő a (VI) általános képletű vegyületekből, hogy ez utóbbiakat először a megfelelő (XI) általános képletű vegyületté redukáljuk, például légköri nyomáson, valamely' katalizátor, például palládiumos aktívszén jelenlétében történő hidrogénezés útján. Ez a redukció lefolytatható cink és ecetsav alkalmazásával is (előnyösen az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek esetében), vagy' nátrium-bór-hidriddel valamely oldószerben, mint tetrahidrofuránban vagy dimetoxietánban (DME), dinátrium-peroxo-diszulfáttal (Na2S2O8) vizes közegben, katalitikus transzferludrogénezéssel cikiohex(adi)é;mel és hasonlókkal is.
A kapott (XI) általános képletű vegyületeket azután acilezzük a kívánt alkánsav vagy reakcióképes származéka alkalmazásával. Ezt az acilezést célszerűen valamely alkanoilanhidrid és piridin, például ecetsavanhidrid vagy hasonlók és piridin alkalmazásával folytatjuk le, valamely oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy’ hasonlókban. Ez az acilezési reakció kívánt esetben, a reakciókörülmények megfelelő meg5
-511
195 470 választásával lefolytatható a (VI) általános képletű vegyületnek az (I) általános képletű vegyületté való átalakítására alkalmazott egylépéses művelet részeként is. Végül a fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet kristályosítással különíthetjük el a reakcióelegyből.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását szemléltető példák előtt az egyes kiindulási vegyületek előállítását ismertetjük külön példákban.
1. kiindulási vegyület előállítási példa
A (III) általános képletű vegyületek előállítása
2.3- Diklór-5- és 6-nitro-l,4-naftokinon g (0,22 mól) finoman porított 2,3-diklór-l,4-naftokinont részletekben beadagolunk 170 ml tömény kénsav és 102 ml 90%-os salétromsav elegyébe keverés közben, olyan ütemben, hogy az exoterm reakció közben a reakcióelegy hőmérséklete 60 °C-ig emelkedjék. A kapott reakcióelegyet azután további 2 óra hosszat keveijük 60 °C hőmérsékleten. A kivált sárga kristályos szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és kloroformból átkristályosítjuk; ily módon 22,9 g 5-nitro-izomert kapunk, amely 156-157 °C-on olvad.
A fentiek során kapott erősen savas szürletet jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és megszárítjuk; ily módon 20,8 g mennyiségben az 5- és 6-izömer elegyét kapjuk. Ez utóbbit ecetsav és kloroform: izopropanol elegyéből frakcionáltan kristályosítjuk, amikor is 2,8 g 6-nitro-izomert különítünk el;op.: 184-187 °C.
Az átkristályosítási anyalúg szilikagél-oszlopon történő kromatografálása és kloroform-ciklohexán elegyekkel történő eluálás útján az 5- és 6-izomer további mennyiségeit különíthetjük el.
2. kiindulási vegyület előállítási példa
A (VI) általános képletű vegyületek előállítása
2.3- Dimetoxi-5-nitro-l,4-naftokinon
A) 25 ml (25 mmol) 1 n nátrium-metoxid-oldathoz 2,72 g (10 mmol) 2,3-diklór-5-nitro-l,4-naftokinon ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, majd a kapott oldatot 22 °C hőmérsékleten óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 1 ml ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, ezt vákuumban betöményítjük és a maradékot 50 ml víz és 100 ml kloroform közötti megosztásnak vetjük alá. A vizes fázist elkülönítjük és 50-50 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk; ily módon 1,99 g 2,3-dimetoxi-5-nitro-l,4-naftokinont kapunk, amely 156—157 °C-on olvad.
B) A fenti A) szakaszban leírthoz hasonló módon, de 2,3-diklór-6-nitro-l,4-naftokinon helyett a szükségeshez képest 2,3-diklór-5-nitro-l ,4-naftokinon kiindulási anyagként, a nátrium-metoxid helyett pedig a megfelelő nátirum-alkoxid alkalmazásával az alábbi felsorolt további hasonló vegyületeket állítjuk elő:
2.3- dimetoxi-6-nitro-l,4-naftokinon, op.: 113-114 °C,
2.3- dietoxi-5-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- 4ietoxi-6-nitrp-1.4-naftokinon,
2.3- dt-h-própoxi-5'-riitro-l,4-naftokinon,
2,3 di-n-propoxi-6-nitro-l,4-naftokinon,
2,3 di-izopropoxi-5-nitro-l ,4-naftokinon,
2,3 diizopropoxi-6-nitro-l,4-naftokinon,
2,3 di-n-butoxi-5-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- di-n-butoxi-6-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- di-szek-butoxi-5-nitro-l,4-naftokinon,
2,3 di-szek-butoxi-6-nitro-l,4-naftokinon,
2.3- di-n-pentiloxi-5-nitro-l,4-naft okinon,
2,3di-n-pen t iIoxu-6-ni t to-1 ,4-naftokinon,
2,3 di-szek-pentiloxi-5-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- di-szek-pentiloxi-6-nitro-l ,4-naftokinon,
2,3 di-n-hexiloxi-5-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- di-n-hexiloxi-6-nitro-l,4-naftokinon,
2.3- di-izohexiloxi-5-nitro-l,4-naftokinon,
2.3- di-izohexiloxi-6-nitro-l,4-nafr.okinon,
2,3di-(2,2-diinetil-propoxi)-5-nitro-l ,4-naftokinon, 2,3di-(2,2-dimetil-propoxi)-6-nitro-l,4-naftokinon.
C) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leírt eljárással, a 2,3-diklór-6-nitro-l,4-naftokinon helyett a szükséghez képest 2,3-diklór-5-nitro-l ,4-naftokinon és a nátrium-metoxid helyett a megfelelő alkil-merkaptán nátriumsójának alkalmazásával például a következő vegyületeket állítjuk elő:
2.3- dimetiltio-6-nitro-l,4-naftokinon,
2.3- diizopropiltio-6-nitro-1,4-naftokinon,
2.3- di-n-hexiltio-6-nitro-l,4-naftokinon.
3. kiindulási vegyület előállítási példa
Λζ (V) általános képletű vegyületek előállítása
2,3- dimetoxi -5-maino-1,4-naft okinon
19,9 g (75,6 mmol) 2,3-dimetoxi-5-nitro-l,4-naftokinon (amelyet a 2. kiindulási vegyület előállítási példa szerint állítottunk elő), 10 g 5%-os palládiumos aktívszén és 750 ml etanol elegyéhez nitrogén-gázlégkörben történő keverés közben cseppenként, 2 óra alatt hozzáadunk 4,0 ml (125 mmol 97%-os) hidrazint. A katalizátort ezután „Celite szűrőrétegen át kiszűrjük és a szűrőn maradt anyagot 300—300 ml forró etanollal utánamossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot víz és etanol 1,5:1 arányú elegyéből átkriszályosítjuk. Ily módon 14,6 g 2,3-dimetoxi-5-amino-l ,4-naftokinont kapunk, amely 116—117 °C-on olvad.
A fent leírthoz hasonlóan, de a 2,3-dimetoxi-5-nitro1.4- naftokinon helyett a 2. kiindulási vegyület előállítási példában felsorolt további hasonló vegyületek kiindulási anyagként való alkalmazásával az alábbi további vegyületeket állítjuk elő:
2.3- dimetoxi-6-amino-l ,4-naftokinon, op.: 196-197
2.3- dietoxi-5-amino-l,4-naftokinon,
2.3- dietoxi-6-amino-l,4-naftokinon,
2.3- di-n-propoxi-5-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di-n-propoxi-6-amino-l,4-naft okinon,
2.3- diizopropoxi-5-amino-l,4-naftokinon,
2.3- diizopropoxi-6-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di-n-butoxi-5-amino-1,4-naftokinon,
2.3- di-n-butoxi-6-amino-l,4-naftokinon,
2.3- di-szek-butoxi-5-amino-l,4-naftokinon,
2.3- dÍ-szek-tuboxi-6-amino-l,4-naftokinon,
2.3- di-n-pentiloxi-5-amino-l,4-naftokinon,
2.3- di-n-pentiloxi-6-amino-l,4-naftokinon,
2.3- di-szek-pentiloxi-5-amino-l,4-naftokinon,
2.3- di-szek-pentiloxi-6-amino-l,4-naftokinon,
2.3- di-n-hexiloxi-5-amino-l,4-naft okinon,
2.3- di-n-hexiloxi-6-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di-izohexiloxi-5-aniino-l,4-na::tokinon,.
-613
195 470
2.3- di-izohexiloxi-6-aniino-l ,4-naftokinon,
2.3- di-(2,2-dimetil-propoxi)-5-amino-1,4-naftokinon,
2.3- di-(2,2-dimetil-propoxi)-6-amino-l,4-naftokinon,
2.3- dimetiltio-6-amino-l,4-naftokinon,
2.3- diizopropiltio-6-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di-n-hexiltio-6-amino-l ,4-naftokinon.
4. kiindulási vegyület előállítási példa
R3 helyén 5-klóratomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítása
5-Klór-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon
1,17 g (5 mmol) 5-amino-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon ml 5:1 arányú ecetsav-víz eleggyel készített oldatát, amely 1,7 ml tömény sósavat is tartalmaz, 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 0,69 g (10 mmol) nátrium-nitrit 5 ml vízzel készített oldatával elegyítjük. Ezután az elegyet —5 °C hőmérsékletre hűtjük és további 0,69 g nátrium-nitritet, majd ezt követően 0,6 g réz(i)-klorid 5 ml tömény sósavval készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 22 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd szilárd réz(I)-kloridot adunk hozzá adagonként, mindaddig, míg az elegy zöldre nem színeződik. Ezután vizet adunk a reakcióelegyhez, a kivált sárga színű szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 2:1 arányú metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 1,01 g 5-klór-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinont kapunk, amely 120—121 °C-on olvad.
A fent leírthoz hasonló módon, de a 2,3-dimetoxi-5-amino-1,4-naftokinon helyett a kívánt terméknek megfelelően helyettesített naftokinon-származékok kiindulási anyagként való alkalmazásával az alábbi felsorolt további hasonló vegyületeket állítjuk elő: 6-klór-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon,
5- klór-2,3-dietoxi-l,4-naftokinon,
6- klór-2,3-dietoxi-l ,4-naftokinon,
5- klór-2,3-di-n-propoxi-l,4-naftokinon,
6- klór-2,3-di-n-propoxi-l,4-naftokinon,
5- klór-2,3-diizopropoxi-l ,4-naftokinon,
6- klór-2,3-diizopropoxi-l ,4-naftokinon,
5- klór-2,3-di-n-butoxi-l ,4-naftokinon,
6- klór-2,3-di-n-butoxi-l ,4-naftokinon,
5- klór-2,3-di-szek-butoxi-l ,4-naftokinon,
6- klór-2,3-di-szek-butoxi-l ,4-naftokinon,
5- klór-2,3-di-n-pentiloxi-l,4-naftokinon,
6- klór-2,3-di-n-pentoxi-l ,4-naftokinon,
5- klór-2,3-di-szek-pentiloxi-l,4-naftokinon,
6- klór-2,3-di-szek-pentiloxi-l ,4-naftokinon,
5- klór-2,3-di-n-hexiloxi-l,4-naftokinon,
6- klór-2,3-di-n-hexiloxi-l,4-naftokinon,
5- klór-2,3-diizohexiloxi-l,4-naftokinon,
6- klór-2,3-diizohexiloxi-l ,4-naftokinon,
5- klór-2,3-di-(2,2-dimetil-propoxi)-l,4-naftokinon,
6- klór-2,3-di-(2,2-dimetil-propoxi)-l ,4-naftokinon, 6-metoxi-2,3-dimetoxi-1,4-naftokinon, 6-etoxí-2,3-dietoxi-l ,4-naftokinon,
6-izobutoxi-2,3 -dimetoxi-1,4-naftokinon 6-(fenil-etoxi)-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon,
6-klór-2,3-dimetil tio-1,4-naftokinon, 6-klór-2,3-diizopropiltio-l,4-naftokinon, 6-klór-2,3-di-n-hexiltio-l ,4-naftokinon.
5. kiindulási vegyület előállítási példa
5-Ciano-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon
R3 helyén cianocsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítása:
3,73 g (16 mmol) 5-amino-2,3-dimetoxi-1,4-naftokinon 20 ml 3:1 víz-tetrahidrofurán eleggyel készített és 6,7 ml tömény sósavat tartalmazó szuszpenziójához 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 2,21 g (32 mmol) nátrium-nitrit 6 ml vízzel készített oldatát. A kapott elegyet 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten további 1 1/4 óra hosszat keveijük, majd a csaknem tiszta oldatot nátrium-karbonáttal semlegesítjük, leszűrjük és a szűrletet 5 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 4,75 g réz(I)-klorid és 5,88 g nátrium•cianid 80 ml vízzel készített és élénken kevert oldatához. Az elegyhez azután 100 ml etil-acetátot adunk, ezt az elegyet 45 °C hőmérsékleten 1/2 óra hosszat melegítjük, majd „Celite” szűrőrétegen keresztül leszűrjük és két fázisra hagyjuk szétválni. Az elkülönített vizes fázist 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 150 ml nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal számítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályositjuk; ily módon 2,96 g 5-ciano-2,3-dimetoxí-l,4-naftokinont kapunk, amely 171—172 °C-on olvad.
A fent leírthoz hasonlóan állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagból a 6-ciano-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinont is.
6. kiindulási anyag előállítási példa (VII) általános képletű vegyületek előállítása
Di-(2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon-5)-diszulfid
2,63 g (10 mmol) 5-amino-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadjuk 1,5 g (13,1 mmol) kalium-tiolacetát 25 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját. Az elegyet azután 22 °C hőmérsékletre hagjyuk felmelegedni, további 1,25 g kálium-tiolacetátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 45 percig állni hagyjuk. Ezután az elegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, amelyet előzőleg ecetsawal 6 ρΗ-értékre állítottunk be. A levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 1:1 kloroform-metanol elegyből átkristályositjuk. Ily módon 1,32 g di-(2,3-dimetoxi l,4-naftokinon-5)-diszulf’idot kapunk, amely 220-221 °C-on olvad.
7. kiindulási anyag előállítási példa
R3 helyén feniltio-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítása
2,3 -Dimetoxi-5-feniltio-l,4-naft okinon
A) módszer: 233 mg (1 mmol) 5-amino-2,3-dimetoxi-1,4-naftokinon 10 ml 0,6 n sósavoldattal készített szuszpenziójához 1 ml tetrahidrofuránt, majd 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben 0,18 g nátrium-nitritet adunk hozzá. Az elegyet 5 °C hőmérsékleten 10 percig keverjük (amíg tiszta oldatot nem kapunk), majd nátrium-karbonát hozzáadása útján semlegesítjük az oldatot. A jéghideg oldatot azután lassan hozzáadjuk 0,16 g kálium-hidroxid, 10 ml víz, 0,32 ml tiofenol és 35 ml etil-acetát nitrogén-légkörben, 50 °C hőmérsékleten élénken kevert kétfázisú elegyéhez. Az elegyet 20 percig reagálni hagyjuk, majd etil-acetát (40 nal) és nátrium-klorid-oldat (100 ril) közötti megosztásnak vetjük alá. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vast agrétegű szilikagél-lemezen történő kromatografálással Csztítjuk aceton, toluol és kloroform 1:20:20 arányú clegyével. A kapott szilárd terméket izopropanolból átkristályositjuk; ily módon 70 mg 2,3-dimetoxi-57
-715
195 470
-feniltio-1,4-naftokinont kapunk, amely 76-77 °C-on olvad.
B) módszer: 1,4 g (59 mmol) 100%-os nátrium-hidrid és 200 ml dimetil-formamid elegyéhez keverés közben —30 °C hőmérsékleten 6,0 ml (59 mmol) tiofenolt adunk és az elegyet 22 °C hőmérsékleten 16 óra hoszszat keverjük. A reakcióelegyet azután —50 °C hőmérsékletre hütjük és 30 perc alatt hozzáadjuk 13,0 g (49 minői) di(-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon-5)-diszulfid 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 1 óra alatt 22 °C hőmérséklete hagyjuk felmelegedni, majd ismét lehűtjük —50 C-ra és 5,4 ml (90 mmol) ecetsav hozzáadásával semlegesítjük. A reakcióelegyet ezután 1,8 liter víz és 700 ml metanol elegyébe öntjük. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon
10.3 g 2,3-dimetoxi-5-feniltio-l ,4-naftokinont kapunk, amely 76—79 °C-on olvad. Az átkristályosítási anyalúgból bepárlás útján további 2,2 g 76—77 °C-on olvadó terméket kapunk.
A fent leírthoz hasonló módon, de tiofenol helyett a kívánt terméknek megfelelő tiol kiindulási anyagként való alkalmazásával, a 3. kiindulási anyag előállítási példában felsorolt vegyületekből az alábbi további hasonló vegyületeket állítjuk elő:
2.3- dimetoxi-6-(2-klór-feniltio)-l,4-naftokinon,
2.3- dimetoxi-5-(3-klór-feniltio)-l ,4-naftokinon, op.:
125-126 °C,
2.3 -dimetoxi-6-(4-klór-fenilt io)-1,4-naftokinon,
2.3- dimetoxi-5-(2,6-diklór-feniltio)-l,4-naftokinon, op. 158-159 °C,
2.3- dimetoxi-5-(4-fluor-feniltio)-1,4-naftokinon, op.:
124-125 °C,
2.3- dimetoxi-5-(2-bróm-feniltio)-l ,4-naftokinon, op.:
152-153 °C,
2.3- dimetoxi-6-(4-bróm-feniltio)-l,4-naftokinon,
2.3- dietoxi-6-(4-metoxi-feniltio)-l,4-naftokinon,
2.3- di-n-piOpoxi-6-(4-nitro-feniltio)-l,4-naftokinon,
2.3- di-n-butoxi-6-(2-etil-feniltio)-l,4-naftokinon,
2.3- di-n-pentoxi-6-piridin-2-iltio-l,4-naftokinon,
2.3- di-n-hexiloxi-6-piridin-4-iltio-l,4-naftokinon,
2.3- dimetoxi-5-(4-acetilamino-feniltio)-l ,4-naftokinon, op.: 118-127 °C.
8. kiindulási anyag előállítási példa
R3 helyén 6-klóratomot tartalmazó (X) általános képletű vegyületek előállítása
A): 193 g 6-klór-I,4-naftokinon 1600 rnl jégecettel készített oldatába klórgázt vezetünk mindaddig, míg a reakcióelegy kivett mintájának vékonyréteg-kromatográfiai analízise nem mutatja, hogy a kiindulási 6-klór1.4- naftokinon már teljesen, eltűnt a reakcióelegyből. A képződött csapadékot ezután szűréssel elkülönítjük, 200 ml ecetsavval, majd kétszer 300 ml hexánnal mossuk és levegőn niegszárítjuk. Ily módon 157 g 2,3,6-triklór-2,3-dihidro-l ,4-naftokinont kapunk. Ezt a szilárd terméket egy mechanikai keverővei és visszafolyató hűtővel felszerelt lombikba visszük, 98,4 g nátrium-acetátot és 1,5 liter ecetsavat adunk hozzá és klórgázt vezetünk a szuszpenzióba. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük, 3,5 liter vízbe öntjük, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, 500—500 ml vízzel kétszer mossuk, levegőn szárítjuk, majd vákuumban, foszfor-pentoxid felett teljesen megszárítjuk. Ily módon 139 g 2,3,6-triklór-l,4-naftokinont kapunk, amely 8
147,5-148,5 °C-on olvad.
Λ fent leírthoz hasonló módcn állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekből az alább felsorolt további hasonló termékeket:
6-bróm-2,3-díklór-l ,4-naftokinon,
6-fluor-2,3-diklór-l ,4-naftokinon,
6-metil-2,3-diklór-l,4-naftokinon,
6-izopropil-2,3 -diklór-1,4-naftokinon,
6-fenil-2,3-diklór-l,4-naftokinon,
6-benzil-2,3-dik lór-1,4-naft okinon.
B): 100 g (520 mmol) 6-klór-1,4-naftokinon 800 ml ecet savval készített és 70 °C hőmérsékletre melegített szuszpenziójába mechanikai keverés közben klórgázt buborékoltatunk. A reakcióelegyet azután forrásig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, amikoris 13,2 g (104 mmol, 0,2 ekvivalens) szilárd jódot adunk hozzá. A klórgáz bevezetését a reakcióelegy visszafolyató hűtő alatt történő forralása közben tovább folytatjuk, mindaddig, míg a reakcióelegy mintájának vékonyrétegkromatográfiai elemzése nem mutatja a teljes átalakulást a kívánt vegyületté, amihez körülbelül 7—10 óra össz-reakcióidő szükséges. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, amikoris sűrű csapadék alakjában válik ki a termék, ezt szűréssel elkülönítjük. Az anyalúg betöményítése és/vagy vízzel történő hígítása útján még további ‘érmékét nyerhetünk ki. így összesen 121,2 g (464 mmol, 89%-) 2,3,6-triklór-l,4-naftokinont kapunk száraz szilárd termék alakjában, amely 147,5-148,5 °C on olvad.
Elemzési adatok: a C10H3Cl3O2 képlet alapján számított értékek: C 45,93%, H 1,17%, Cl 40,67%; talá't értékek: C 46,05%, H 1,17%, Cl 40,56%.
S. kiindulási anyag előállítási példa
R3 helyén 6-klóratomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítása
55,5 g nátrium-metoxid 1,5 liter vízmentes metanollal készített oldatához nitrogén-gázlégkörben, mechanikai keverés közben 130 g 2,3,6-triklór-l,4-naftokinont (előállítva a 10. kiindulási anyag előállítási példa szerint) adunk a lehető leggyorsabb ütemben. A hozzáadás folyamán a reakcióelegy hőmérséklete 50 °Cig emelkedik, majd a reakcióelegyet 1 óra hosszat forralj tk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűtés után az elegyet 6 M sósavoldattal megsavanyítjuk, amikor is fényes sárga színűre színeződik az elegy. 300 ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet leszűrjük, a kapott csapadékot 4:1 arányú víz-metanol eleggyel mossuk mindaddig, amíg a szűrlet sárgás narancsszint mutat. Az így elkülönített csapadékot levegőn megszárítjuk; ily módon 102 g 6-klór-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinont kapunk, amely 125 —126 °C-on olvad.
A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával az alábbi felsorolt további hasonló vegyületeket:
6-br5m-2,3-dimetoxi-l,4-naft okinon,
6-fluor-2,3-dimetoxi-1,4-naftokinon,
6-klór-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon,
6-metil-2,3-dimetoxi-1,4-naftokinon,
6-izopropil-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon,
6-fenil-2,3-dirnetoxi-l,4-naftokinon,
6-benzil-2,3-dimetoxi-l,4-naft okinon.
10. kiindulási anyag előállítási példa
A): 25,8 g nátrium-n-butoxid 125 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 28 g 2,3,6-triklór-1,4-naftokinont adunk egyetlen adagban. Az
-817
195 470 elegyet azután 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük, 6 M sósavoldattal megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán eluálószerként való alkalmazásával. Ily módon 12,3 g 2,3-di-n-butoxi-6-klór-l,4-naftokinont kapunk, vörös színű olajos termék alakjában.
B) : A fenti A) szakaszban leírthoz hasonló módon, de a 2,3,6-trikIór-l ,4-naftokinon helyett a kívánt terméknek megfelelően helyettesített naftokinon-származék, a nátrium-n-butoxid helyett pedig a megfelelő nátrium-alkoxid kiindulási vegyületként való alkalmazásával állítjuk elő az alábbi további hasonló vegyületeket:
6-klór-2,3-diizobutoxi-l,4-naftokinon,
6-klór-2,3-(2,2-dimetil-propoxi)-l,4-naftokinon,
2.3- di-szek-butoxi-1,4-naftokinon,
2.3- di-(2,2-dimetil-propoxi)-l,4-naftokinon és
2.3- di-n-hexiloxi-l ,4-naftokinon.
C) : A fenti A) szakaszban leírthoz hasonló módon, de a nátrium-n-butoxid helyett a kívánt végterméknek megfelelő alkil-merkaptán nátriumsójának alkalmazásával állítjuk elő például a következő vegyületeket:
6-klór-2,3-dimetiltio-l ,4-naftokinon,
6-klór-2,3-diizopropiltio-l,4-naftokinon,
6-klór-2,3-di-n-hexiltio-l ,4-naftokinon és
2.3- dimetiltio-l ,4-naftokinon.
11. kiindulási anyag előállítási példa
R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletü vegyületek előállítása
11,1 g nátrium-metoxid 200 ml vízmentes metanollal készített oldatához nitrogén-gázlégkörben, mechanikai keverés közben a lehető leggyorsabban hozzáadunk 22,7 g 2,3-diklór-l,4-naftokinont. A hozzáadás folyamán az elegy hőmérséklete 50 °C-ig emelkedik, a reakcióelegyet azután 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet, 6 M sósavval megsavanyítjuk, amikor is az élénk sárga színűre változik. 800 ml vizet adunk hozzá, majd leszűrjük az elegyet, a csapadékot víz és metanol 4:1 arányú elegyével mossuk mindaddig, míg a szűrlet sárgás-narancs szint mutat. Ezután a csapadékot levegőn megszárítjuk; ily módon 21,2 g 2 3-dimetoxi-1,4-naftokinont kapunk, amely 116—117 öC-on olvad.
A fent leírthoz hasonló módon, de nátrium-metoxid helyett a megfelelő nátrium-alkoxid alkalmazásával állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.3- dietoxi-l ,4-naftokinon és
2.3- di-n-propoxi-l,4-naftokinon.
Az (I) általános képletű végtermékek előállítását az alábbi példák szemléltetik:
1. példa
A) 50,5 g 6-klór-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon (200 mmol) 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 5,0 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával légköri nyomáson hidrogénezzük az oldat elszíntelenedéséig, ami körülbelül 4 órát vesz igénybe.
B) A fenti módon kapott reakcioelegyhez, még mindig hidrogén-gázlégkörben, 47 ml ecetsavanhidrid, 40 ml piridin és 1,22 g DMAP 50 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 500 ml éterben oldjuk, az oldatot 250—250 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk az elkülönített szerves fázist. Ez utóbbit azután vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk; a kapott olajszerű maradék nagyvákuumban kikristályosodik. Éter cs petroléter elegyéböl történő atkristályosítás után 93— 94 °C-on olvadó 6-klór-l ,4-di-acetiloxi-2,3-dimetoxinaftalint kapunk.
A fent leírthoz hasonló módon, de 6-klór-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon helyett adott esetben a kívánt terméknek megfelelő (VI) általános képletű vegyület és ecetsavanhidrid helyett a megfelelő savanhidrid alkalmazásával az alább felsorolt további hasonló vegyületeket állítjuk elő:
6-klór-2,3-dimetoxi-l,4-di-n-propanoiloxi-naftalin, op. 84-85 °C,
6-klór-2,3-dimetoxi-l ,4-diizobutanoiloxi-naftalin, op. 64—65 °C,
6-klór-2,3-dimetoxi-l,4-di-(2,2-dimetil-propanoiloxi)-naftalin, op. 132-133 °C,
6-klór-2,3-di-n-butoxi-l ,4-diacetiloxi-naftalin, op.:
74-75 °C,
6-klór-2,3-di-n-propoxi-l,4-dipropanoiloxi-naftalin, op.: 39—40 °C,
6-bróm-2,3-dimetoxi-l,4-diacetiloxi-naftalin, op.:
102-103 °C,
6-fluor-2,3-dimetoxi-l ,4-diacetiloxi-naftalin, op.:
102-103 °C,
5-klór-2,3-dimetoxi-l,4-diacetiloxi-naftalin, op.:
133-134 °C,
5- ciano-2,3-dimetoxi-l,4-diacetiloxi-naftalin, op.:
152-153 °C,
6- ciano-2,3-dimetoxi-l ,4-diacetiloxi-naftalin, op.:
124-125 °C.
6-metil-2,3-dimetoxi-l,4-diacetiloxi-naftalin, op.:
70-71°C,
6-klór-2,3-dimetiltio-l ,4-diacetiloxi-naftalin, op.:
113-114 °C,
2. példa
20,0 g 2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,5 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával légköri nyomáson hidrogénhez a reakcióelegy elszíntelenedéséig, ami körülbelül 2 órát vesz igénybe. Az elegyhez ezután, még mindig hidrogén-gázlégkörben 20 ml propionsavanhidrid és 18 ml piridin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml éterben oldjuk, az oldatot 50—50 ml 1 molos sósavoldattal háromszor, majd 50-50 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres réteget vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd leszűrjük és bepároljuk. A maradékot éterből átkristályosítjuk, ily módon 22,9 g 2,3-dimetoxi-l,4-di-n-propanoil-oxi-naftalint kapunk, amely 11—112 °C-on olvad.
3. példa
A találmány szerinti eljárással a fenti példák szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket, azok fizikai jellemzőinek megadásával az alábbi táblázatban foglaltuk össze. A táblázatban könnyebb áttekinthetőség érdekében az (I) általános képlet R1 és R2 szubsztituensét (amelyek valamennyi vegyületben egyenlőek egymással) OR4 alakban adjuk meg és a táblázatban csak az R4 jelentése szerepel. Az így átalakított (I) általános képlet a rajzon (I1) megjelöléssel szerepel.
-919
195 4”0
R3 W R4 op. °C R3 w R4 op. °C
Η -C2H5 -ch3 111-112 6-CI -CHj n-C3H7 53-54
n-C3H7 -ch3 53-54 -c2 h5 n-C3H7 39-40
Í-C3H7 -ch3 95-96 n-C3H7 n-C3H7 28-29
t-C4 H9 -ch3 178-180 -ch3 i-C3H7 132-133
5-C1 -ch3 -ch3 133-134 -c2hs i-c3h7 58-59
t-C4 H, -ch3 128-130 n-C3H7 í-c3 h7 olaj
} i-C3H7 i-C3 H7 olaj
6-F -ch3 -ch3 102-103 t-C4 H9 í-C'3H7 olaj
6-Br -ch3 -ch3 102-103 6-OCH3 -CH3 -ch3 77-78
6-CI -ch3 -ch3 93-94 5-CH3 -ch3 -ch3 114-115
-C2 Hs -ch3 84-85 -c2h5 -ch3
I1-C3 H7 -ch3 olaj i-c3h7 -CHa
1-C3H, -ch3 64-65 t_C4Hg -CH3
-ch3 132-133
-ch3 ' -C2 Hs 91-92 j 5-CH3 -ch3 -ch3 70-71
-c2h5 -ch3 57-58
6-CI -c2h5 •c2H5 81-82 i-c3h7 -ch3 olaj
í-C3H7 -c2h5 77-78 t -C4 H9 -CHa 110-111
6-CI t-C4 H9 -c2 Hs 104-105
í-C3H7 n-C3H7 51-52 5-S-C6H5 -ch3 -CH3 138-140
FC4 h9 n-C3H7 59-60
-ch3 n-C4H9 74-75
5-CH3O- -ch3 ch3 69-70
-C2H5 -ch3 72-73
Í-C4 H9 -ch3 153-154
6-CH3O- -CzHs -ch3 86-87
t’C4 Hg -ch3 amorf
5-CN -ch3 -ch3 152-153
6-CN -ch3 -ch3 124-125
R” R2 ” X Y Ödéma-gátlás, %
-COCH3 -ch3 Cl H 51
-coch2 ch3 -ch3 Cl H 49
-COCH(CH3)2 -ch3 Cl H 23
-coch3 -CHj CHj Cl H 38
-coch2ch3 -ch2ch3 Cl H 50
-COC(CH3)3 -ch2ch3 Cl H 19
-COCH(CH3)3 -CHjCHjCHj Cl H 28
-coch3 -ch2 ch2 ch3 Cl H 23
-coch3 -ch3 H H 19
-coch2ch3 -ch3 H H 33
-coch2ch2ch2ch3 •ch3 H H 59
-COCH(CH3)2 -ch3 H H 53
-COCH3 -ch3 F H 40
-COCH3 -ch3 Br H 42
-coch2ch3 -ch3 -0CH3 H 49
-coch3 -ch3 H och3 47
-coch2 ch3 -ch3 H -och3 57
-coch3 -ch3 H -CN 24
-1021
195 470
4. példa
Toxicitás
A 6-klór-2,3-dimetoxi-l,4-diacetiloxi'naftalin (az alábbiakban; „vegyület”) LDSO-értékét az alábbi módon vizsgáltuk:
M/ti/f szubkután adagolás:
Egereknek egyetlen szubkután adagban 640 nig/kgig emelkedő mennyiségű vegyületet adtunk be és a kezelt egereket három hétig tartottuk megfigyelés alatt. E vizsgálat folyamán elhullás egy esetben sem következett be. A vegyület LDSC -értéke tehát szubkután beadás esetén egereken nagyobbnak tekinthető, mint 640 mg/kg.
Akut orális adagolás:
Egereknek egyetlen orális adagban 1280 mg/kg-ig emelkedő mennyiségű vegyületet adtunk be és a kezelt egereket három hétig tartottuk megfigyelés alatt. A 640 mg/kg adaggal kezelt 12 egér közül 1, az 1280 mg/kg adaggal kezelt 12 egér közül pedig 4 hullott el a kísérlet folyamán. így a vegyület LDS0-értéke egéren orális beadás esetén nagyobbnak tekinthető, mint 1280 mg/kg.
5. példa
Biológiai adatok
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek pszoriazis-ellenes aktivitásának megállapítására az alább ismertetett kísérleteket végeztük:
A helyi gyulladásgátló aktivitást egereken vizsgáltuk, az arachidonsavval kiváltott fül-ödéma gátlása alapján.
Anyagok és módszerek
18-27 g testsúlyü hím vagy nőstény „Swiss Webster” egereket találomra soroltunk be 8 vagy 10 állatból álló csoportokba, ezeket egy közös ketrecben tartottuk és tetszőleges mennyiségben adtunk nekik eledelt és vizet.
A vizsgálandó hatóanyagokból oldatokat vagy szuszpenziókat készítettünk reagens-minőségű acetonnal, 100 mg/ml koncentrációban; az arachidonsavból is acetonos oldatot készítettünk, ugyancsak 100 mg/ml koncentrációban. A vizsgálandó hatóanyagokat az egerek jobb fülére alkalmaztuk egy automatikus mikroliter-pipetta segítségével oly módon, hogy 10 jul oldatot adtunk a fül belső és külső felületére egyaránt. Egy-egy fület tehát összesen 20 ^ul oldattal kezeltünk; ez az oldatmennyiség összesen 2 mg vizsgálandó hatóanyagot tartalmazott. A vizsgálandó hatóanyag alkalmazása után 1 órával alkalmaztuk ugyanilyen módon az arachidonsav-oldatot is. Egy órával az arachídonsavval történő kezelés után az állatokat cervikális diszlokáció útján leöltük és jobb fülüket levágtuk. Mindegyük fülből egy-egy 8 mm átmérőjű korongot vágtunk ki megfelelő biopsziás szerszámmal, majd ezeket a korongokat 0,1 mg pontossággal lemértük. Az egyes vizsgált hatóanyagok gyulladásgátló hatásosságának meghatározása céljából egy negatív kontroli-csoport állatait hasonló módon két ízben csupán acetonnal kezeltük, egy pozitív kontroli-csoport állatai pedig egyszer csupán acetonnal, ezt követően pedig egyszer arachidonsav-oldattal lettek kezelve mindegyik kísérletben a leírt módon. A kezelésből származó gyulladásgátló hatást a hatóanyaggal kezelt állatok esetében az alábbi módon számítottuk ki; a pozitív kontroli-csoport állatainak füléből kivágott korong súlyából levontuk a hatóanyaggal kezelt csoport állatainak füléből kivágott korong súlyát, ezt a különbséget elosztottuk a pozitív kontroli-csoport állatainak füléből kivágott korong súlya cs a negatív kontrol!-csoport állatainak füléből kivágott korong súlya különbségével, majd a kapott hányadost 100-zal szoroztuk: így kaptuk meg a gyulladásgátlás százalékban kifejezett értékét.
A kapott eredményeket az előző oldalon közölt táblázatban foglaltuk össze.
Az (l”) általános képletű hatóanyagok gyulladásgátló hatása arachidonsavval kiváltott egérfül-gyulladás esetén
A táblázatban az (I ’) általános képletű hatóanyagok R”, R2 ”, X és Y szubsztituenseinek jelentését és a %-ban kifejezett ödéma-gátló hatást adtuk meg.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - e képletben
    R1 és R2 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkiltio-csoportot,
    R3 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxiesoportot, vagy cianocsoportot, halogénatomot vagy fenil-tiocsoportot
    W 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy ha R1 és R2 egyaránt metoxiesoportot, W pedig metilcsoportot képvisel, akkor R3 jelentése nem lehet hidrogénatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel acilezünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képlet szűkebb körű esetét képező (IA) általános képletnek - ahol R‘, R2, R3 és E jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel — megfelelő helyzetben tartalmazó (XI) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R1 és R2 helyén 1-6 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó kiindulási vegyületet alkalmazunk.
  4. 4. A 2 vagy 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy R3 helyén fluor-, klór- vagy brómatomot tartalmazó kiindulási vegyületet alkalmazunk.
  5. 5. A 2 vagy 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy R3 helyén cianocsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet alkalmazunk.
  6. 6. A 2 vagy 4. igénypont szerinti eljárás, 6-klór-2,3-dimetoxi-l,4-acetiloxi-naftalin előállítására, azzal jellemezve, hogy e vegyületnek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó (XI) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk.
  7. 7. A 2 vagy 4. igénypont szerinti eljárás 6-klór-2,3-di-n-butoxi-l,4-acetiloxi-naftalin előállítására, azzal jellemezve, hogy e vegyületnek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó (XI) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk.
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 helyén egyaránt 1 -4 szénatomos alkiltio-csoportot tartalmazó kiindulási vegyületet alkalmazunk.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás,
    -1123 azzal jellemezre, hogy kiindulási vegyületként valamely (VI) általános képletű vegyület - e képletben R1, R2 és R3 jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel redukciójával kapott XI. általános képletű vegyületet alkalmazunk.
  10. 10. Eljárás pszoriazis-ellenes hatású, helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1—9. igénypontok bármelyike szerint előállított (1) általános képletű vegyületet — e képletben
    R1 és R2 1—6 szénatomos alkoxi-vagy 1-4 szénato195 47C
    2?
    mos alkiltio-csoportot.
    R3 hidrogénatomot, 14 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxiesoportot. fenilcsoportot. fenil -(rövidszénláncú)-alkil-, fenil(rö\idszénláncú)5 -alkil-, fenil-(rövidszénláneú)-alkoxi-, (rövidszénláncú )-alkil-amino-, vagy cianocsoportot, halogénatomot vagy fenil-tiocsoportot
    W 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel valamely gyógyászati célra alkalmas nem-toxikus vivő1θ anyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU833673A 1982-10-27 1983-10-26 Process for production of antipsoriatic derivatives of diaciloxi-naphtalene and medical compositions containing them as active substance HU195470B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/437,063 US4466981A (en) 1982-10-27 1982-10-27 Naphthalene anti-psoriatic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT35238A HUT35238A (en) 1985-06-28
HU195470B true HU195470B (en) 1988-05-30

Family

ID=23734911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833673A HU195470B (en) 1982-10-27 1983-10-26 Process for production of antipsoriatic derivatives of diaciloxi-naphtalene and medical compositions containing them as active substance

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4466981A (hu)
EP (1) EP0107512B1 (hu)
JP (1) JPS59104346A (hu)
KR (1) KR880002309B1 (hu)
AT (1) ATE18196T1 (hu)
AU (1) AU577772B2 (hu)
CA (1) CA1285575C (hu)
DE (1) DE3362342D1 (hu)
DK (1) DK164105C (hu)
ES (1) ES526785A0 (hu)
FI (1) FI78901C (hu)
HK (1) HK3588A (hu)
HU (1) HU195470B (hu)
IE (1) IE56603B1 (hu)
MX (1) MX9203164A (hu)
MY (1) MY8700831A (hu)
NO (1) NO158216C (hu)
NZ (1) NZ206071A (hu)
SG (1) SG94687G (hu)
ZA (1) ZA837983B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4593120A (en) * 1982-10-27 1986-06-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
NO850311L (no) * 1984-01-27 1985-07-29 Syntex Inc Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen-derivater
US4833164A (en) * 1985-05-08 1989-05-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2-substituted-1-naphthols, pharmaceutical compositions of, and their use as 5-lipoxygenase inhibitors
US4792556A (en) * 1985-09-09 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
JPS6284046A (ja) * 1985-09-09 1987-04-17 シンテツクス（ユ−・エス・エイ）インコ−ポレイテツド ナフタレン系抗乾癬剤
US4933489A (en) * 1985-10-24 1990-06-12 Warner-Lambert Company Process for the manufacture of 6-chloro-1,4-diacetoxy-2,3-dimethoxynaphthalene
DE3623360A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Cameron Iron Works Gmbh Einrichtung mit einander benachbarten oberflaechen, zwischen denen hohe druecke und/oder hohe reibungsbeanspruchungen auftreten
US5155132A (en) * 1987-03-09 1992-10-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene lipoxygenase-inhibiting agents
US5134161A (en) * 1987-03-09 1992-07-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for treating disease states in mammals with naphthalene lipoxygenase-inhibiting agents
US4786652A (en) * 1987-03-09 1988-11-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
US4758587A (en) * 1987-03-09 1988-07-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
JPS63250338A (ja) * 1987-03-09 1988-10-18 シンテツクス（ユー　エス　エイ）　インコーポレーテツド 抗乾癬性ナフタレン化合物
US5089657A (en) * 1987-03-11 1992-02-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
US4925831A (en) * 1987-06-11 1990-05-15 Merck & Co., Inc. Aminoalkyl naphthalenediols as host resistance enhancers against viral infection
US4840965A (en) * 1987-07-07 1989-06-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
US5242946A (en) * 1988-10-27 1993-09-07 Bio-Mega, Inc. Treating herpes Viral infections

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714206A (en) * 1968-12-02 1973-01-30 Gruenenthal Chemie Benzo-2,3,1-diazaborines
CH575904A5 (hu) * 1972-02-16 1976-05-31 Eisai Co Ltd
US4115060A (en) * 1977-10-03 1978-09-19 Fmc Corporation N-sulfonylimidazoles as peroxygen activators
US4255408A (en) * 1977-11-11 1981-03-10 Thermo-Mist Company Process for removing sulfur and sulfur compounds from the effluent of industrial processes
US4181741A (en) * 1977-11-18 1980-01-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene miticides
US4321373A (en) * 1978-03-18 1982-03-23 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Hydroxy-3-naphthoic acid amides
US4255405A (en) * 1978-06-05 1981-03-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthoquinone anti-psoriatic agents
US4229478A (en) * 1978-06-05 1980-10-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthaquinone anti-psoriatic agents
US4374855A (en) * 1981-04-03 1983-02-22 Gaf Corporation Fungicidal naphthylene diesters and mixtures thereof
US4593120A (en) * 1982-10-27 1986-06-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUT35238A (en) 1985-06-28
ZA837983B (en) 1985-06-26
ES8504098A1 (es) 1985-04-16
JPH0520420B2 (hu) 1993-03-19
NZ206071A (en) 1986-09-10
ES526785A0 (es) 1985-04-16
AU2058083A (en) 1984-05-03
HK3588A (en) 1988-01-22
SG94687G (en) 1988-05-06
IE832503L (en) 1984-04-27
DE3362342D1 (en) 1986-04-03
DK492283A (da) 1984-04-28
FI833907A (fi) 1984-04-28
JPS59104346A (ja) 1984-06-16
DK164105B (da) 1992-05-11
EP0107512A1 (en) 1984-05-02
ATE18196T1 (de) 1986-03-15
CA1285575C (en) 1991-07-02
NO158216B (no) 1988-04-25
US4466981A (en) 1984-08-21
AU577772B2 (en) 1988-10-06
DK492283D0 (da) 1983-10-26
KR840006475A (ko) 1984-11-30
NO158216C (no) 1988-08-03
EP0107512B1 (en) 1986-02-26
IE56603B1 (en) 1991-10-09
KR880002309B1 (ko) 1988-10-22
FI833907A0 (fi) 1983-10-26
MX9203164A (es) 1992-07-01
DK164105C (da) 1992-10-05
FI78901C (fi) 1989-10-10
NO833900L (no) 1984-04-30
MY8700831A (en) 1987-12-31
FI78901B (fi) 1989-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195470B (en) Process for production of antipsoriatic derivatives of diaciloxi-naphtalene and medical compositions containing them as active substance
US4244960A (en) Indanyl derivatives and their use
US4229478A (en) Naphthaquinone anti-psoriatic agents
US4593120A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US4419368A (en) Naphthoquinone anti-psoriatic agents
CZ279917B6 (cs) Thiazolidinové sloučeniny obsahující chinonovou skupinu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
FR2647676A1 (fr) Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l&#39;aldose reductase
EP0150831B1 (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US4786652A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US4792556A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US4758587A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
EP0121806B1 (en) Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives and compositions containing them
US4946845A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US5091558A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US4442127A (en) Naphthoquinone anti-psoriatic agents
US5089657A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US4840965A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US5155132A (en) Naphthalene lipoxygenase-inhibiting agents
CA1267849A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US5134161A (en) Method for treating disease states in mammals with naphthalene lipoxygenase-inhibiting agents
EP0282006A1 (en) Naphtalene anti-psoriatic agents
Dygos et al. Hypolipidemic activity of 5-aryl-3-methylvaleric acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee