NO850311L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen-derivater

Info

Publication number
NO850311L
NO850311L NO850311A NO850311A NO850311L NO 850311 L NO850311 L NO 850311L NO 850311 A NO850311 A NO 850311A NO 850311 A NO850311 A NO 850311A NO 850311 L NO850311 L NO 850311L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
optionally substituted
naphthoquinone
formula
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO850311A
Other languages
English (en)
Inventor
Gordon H Jones
Michael C Venuti
John M Young
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of NO850311L publication Critical patent/NO850311L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/10—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/10—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing two rings
    • C07C50/14—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing two rings with unsaturation outside the ring system, e.g. vitamin K1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/24—Quinones containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Psoriasis hos pattedyr lindres ved topisk administrering av naftalener med formelen:. hvor:. R^ er alkoksy med 1 til 12 karbonatomer, alkyltio med 1. til 12 karbonatomer, eventuelt substituert fenoksy eller eventuelt 2substituert fenyltio;. R er hydrogen, lavere alkyl, eventuelt substituert fenyl. eller eventuelt substituert fenylalkyl;. R^ er lavere alkyl, lavere alkoksy, eller halogen og m er. 0, 1 eller 2 eller R"' er eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert fenyl lavere alkyl, eventuelt substituert fenyl lavere alkoksy, amino, lavere alkylamino, lavere dialkylamino,. cyano, eller S(0)R hvor R er lavere alkyl; eventuelt substituert fenyl; eventuelt substituert fenyl lavere alkyl; eller eventuelt substituert heterocyklisk aryl med 3 til 9 ringatomer inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav; og m er 1 og n er 0, 1. eller 2; og !. W er alkyl med 1 til 7 karbonatomer, eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert benzyl.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av naftalen-derivater som er anvendbare ved inhibering av visse dermatolo-giske tilstander og kan innarbeides i farmasøytiske blandinger som er brukbare til å befri effektene av visse kroniske tilbake-vendende papuløse dermatoser, for eksempel psoriasis.
Psoriasis er en hudsykdom som delvis erkarakterisert
ved for kraftig vekst av celler i overhuden som forblir sterkt vedhengende og bygger seg opp til en skjellet flekk som er typisk for sykdommen. Terapier som for tiden er tilgjengelige men som ikke er helbredende, beror på. regulering av vekst av overhudceller ved bruk av hormonale midler, som for eksempel corticosteroider eller ved bruk av forbindelser som er beslektet med cancer-kjemoterapi som for eksempel hydroksyurea, meto-treksat og nitrogen-senneper.
Selv om de ovennevnte midler er effektive til en viss grad, forårsaker de en rekke alvorlige uønskede bivirkninger om-fattende nyreirritasjon, heptatisk toksisitet og erytem.
Forbindelsen 2-metoksy-l,4-diacetyloksynaftalen er kjent
og er beskrevet og er anvendbar som et syntetisk mellomprodukt men den er ikke tilskrevet noen anvendbar biologisk aktivitet.
Se J. Am. Chem. Soc. 48: 2922-37 (1926) og Gazy. Chem. Ital.
73: 225-40 (1943). Visse naftokinoner er kjent for å være anvendbare ved behandling av psoriasis. Se for eksempel US-patent nr. 4 229 478 og GB-patent nr. 1 243 401. Men disse forbindelsene har en eller flere ulemper som for eksempel forårsaker hudirritasjon, harving av huden og sensibilisering av pasienten. Overraskende er det funnet at forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen er mindre irriterende, ikke farver huden og ikke sensibiliserer når de brukes ved behandling av psoriasis. Videre er forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen mer stabile i de topiske preparater som vanligvis brukes.
En farmasøytisk blanding i en form som er passende til topisk administrering til pattedyr omfatter en forbindelse med følgende formel
hvor
R"<*>" er alkoksy med 1 til 12 karbonatomer, alkyltio med
1 til 12 karbonatomer, fenoksy eller fenyltio eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl av 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen;
R 2 er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer, fenyl eller fenylalkyl eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen;
R 3 er lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 6 karbonatomer eller halogen og m er 0, 1 eller 2 eller R 3 er eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert fenyl lavere alkyl, eventuelt substituert fenyl lavere alkoksy, amino, lavere alkylamino, lavere dialkylamino, cyano eller S(0)nR hvor R er lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer; eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert fenyl lavere-alkyl eller heterocyklisk aryl med 3 til 9 ringatomer inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel hvor den heterocykliske aryl eventuelt er substituert med en flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og cyano og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, og m er 1 og n er 0, 1 eller 2, og
W er alkyl med 1 til 7 karbonatomer, fenyl eller benzyl eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen.
Psoriasis-tilstanden hos et pattedyr kan lindres ved topisk administrering til nevnte pattedyr av en psoriasis-lindrende mengde av en forbindelse med formel (I).
Ifølge oppfinnelsen er de nye forbindelsene med formel (I)
12 3
fremstilt hvor R , R , R , W, m og n er som definert ovenfor
med det forbehold at m ikke er 0 nar R er metoksy eller
2 1
etoksy, R er hydrogen og W er metyl eller R er metoksy,
2
R er metyl og W er metyl.
Forbindelsene med formel (I) blir fremstilt ved å omsette forbindelser med formel (IX)(infra) med et syreanhydrid.
En farmasøytisk blanding i en form passende til topisk administrering til pattedyr omfatter en forbindelse med følgende formel
hvor
R er alkoksy med 1 til 12 karbonatomer, alkyltio med 1
til 12 karbonatomer, fenoksy eller fenyltio eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen;
R 2 er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer, fenyl eller fenylalkyl eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, eller halogen;
R 3 er lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, eller halogen og m er 0, 1 eller 2 eller R 3 er eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert fenyl lavere alkyl, eventuelt substituert fenyl lavere alkoksy, amino, lavere alkylamino, lavere dialkylamino, cyano, eller S(0)nR hvor R er lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer; eventuelt substituert fenyl; eventuelt substituert fenyl lavere alkyl; eller heterocyklisk aryl med 3 til 9 ringatomer inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel hvor den heterocykliske aryl _. eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og cyano og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav; og m er 1 og n er 0, 1 eller 2; og
W er alkyl med 1 til 7 karbonatomer, fenyl eller benzyl eventuelt substitutert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen.
Foreliggende oppfinnelse angår også fremstilling av forbindelser med formel
hvor
R er alkoksy med 1 til 12 karbonatomer, alkyltio med 1
til 12 karbonatomer, fenoksy eller fenyltio eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen;
R 2 er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer, fenyl eller fenylalkyl eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1
til 4 karbonatomer, eller halogen;
3
R er lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer, lavere
alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, eller halogen og m er 0, 1 eller 2 eller R 3 er eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert fenyl lavere alkyl, eventuelt substituert fenyl lavere alkoksy, amino, lavere alkylamino, lavere dialkylamino, cyano, eller S(0)nR hvor R er lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer; eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert fenyl lavere alkyl, eller heterocyklisk aryl med 3 til 9 ringatomer inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel hvor den heterocykliske aryl eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og cyano og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav; og m er 1 og n er 0, 1 eller 2, og
W er alkyl med 1 til 7 karbonatomer, fenyl eller benzyl eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen; med det forbehold at m er ikke 0 når R"<*>" er metoksy eller etoksy, R 2 er hydrogen og W er metyl eller R 1er metoksy, R 2er metyl eller W er metyl.
Spesielle blandinger inneholder forbindelser med formel (I) hvor R 3 er i 6-stilling og er hydrogen, brom, klor, fluor eller cyano.
Spesielle forbindelser med formel (I) er de hvor R 3er
i 6-stilling og er brom, klor, fluor, cyano, metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy og i-butoksy.
Innen denne spesielle gruppe er en foretrukken gruppe
av forbindelser med formel (I) de hvor R<1>er lavere alkoksy med 1 til 3 karbonatomer, R 2 er hydrogen og W er lavere alkyl med 1 til 5 karbonatomer.
En annen gruppe hvor R"<*>" er en fenoksy eller fenyltio eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen.
Enda en annen gruppe av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er forbindelser hvor W er fenyl eller benzyl eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen.
I foreliggende beskrivelse og krav er uttrykket "alkyl" ment å bety alkylgrupper inneholdende 1 til 7 karbonatomer inkludert grupper med lineær kjede, eller med forgrenet kjede. Illustrerende for slike grupper er eksempelvis metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-heksyl, 2-metylpentyl og n-heptyl. Uttrykket "lavere alkyl" refererer til alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer som definert ovenfor. Eksempler på "lavere alkyl"-grupper er metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, 2,2-dimetylpropyl og t-heksyl. Uttrykket "fenyl lavere alkyl" refererer til en eventuelt substituert fenylring festet til en alkylenkjede med 1 til 6 karbonatomer.
Uttrykket "lavere alkoksy" refererer til en alifatisk
gruppe med en lineær eller forgrenet kjede med 1 til 6 karbonatomer hvortil er bundet et oksygenatom. Eksempler på "lavere alkoksy" er metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, i-butoksy, s-butoksy, t-butoksy, n-pentyloksy og n-heksyloksy.
"Fenyl lavere alkoksy" refererer til en fenylring festet til en alkylenkjede med 1 til 6 karbonatomer hvortil er bundet et oksygenatom. Eksempler på "fenyl lavere alkoksy" er benzyloksy, 4-klorfenyletoksy og fenyl-n-propoksy.
Uttrykket "lavere alkyltio" refererer til en alifatisk gruppe med en lineær eller forgrenet kjede med 1 til 6 karbonatomer hvortil er bundet et svovelatom. Eksempler på "lavere alkyltio" er metylti-, etyltio, n-propyltio, i-butyltio og n-heksyltio.
Eventuelt substituert fenyl refererer til en fenylring som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, lavere acyl, lavere acyloksy, cyano, nitro, amino og lavere acylamino.
Uttrykket "halogen" refererer til fluor, klor og brom. Uttrykket "cyano" refererer til gruppen -CN. Uttrykket "amino" refererer til gruppen -Nr^ ■
Uttrykket "lavere alkylamino" refererer til en aminogruppe som er substituert med lavere alkyl som definert ovenfor. Eksempler på "lavere alkylamino" er metylamino, etylamino og n-butylamino.
Uttrykket "lavere dialkylamino" refererer til en aminogruppe som er substituert med to lavere alkyl-grupper. Eksempler på "lavere dialkylamino" er dimetylamino, dipropylamino og metyl-etylamino.
Uttrykket "lavere acyl" refererer til gruppen R 4C(0)-hvor R 4 er en lavere alkyl-gruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en eventuelt substituert fenyl-gruppe. Eksempler på "lavere acyl" er acetyl, propanoyl, butanoyl og benzoyl. Uttrykket "lavere alkoksykarbonylalkyl" refererer til en ester-gruppe med formelen R^0O(0)- som er substituert på en alkyl-gruppe hvor R 5 er lavere alkyl som definert ovenfor. Eksempler på "lavere alkoksykarbonylalkyl" er metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, etoksykarbonyletyl, propoksykarbonyletyl og lignende.
Uttrykket "heterocyklisk aryl" er definert som de cykliske aromatiske forbindelser som har 3 til 9 ring-karbonatomer og har et eller to heteroatomer i ringen valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel. Eksempler på slike omfatter gruppene tiapyranyl, benzotiapyranyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl, kinolinyl, indazolyl og lignende. Disse heterocykliske aryler kan eventuelt være substituert med halogen, lavere alkyl, cyano og lavere alkoksy.
Med uttrykket "farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter" slik det brukes i tilfelle av de forskjellige R 3-holdige heterocykliske arylsubstituenter her er ment å bety de ikke-toksiske farmasøytiske godtagbare syreaddisjonssalter som ikke uheldig påvirker de farmasøytiske egenskapene til moder-forbindelsene. Når det gjelder disse addisjonssaltene omfatter passende uorganiske anioner eksempelvis klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, nitrat og lignende. Passende organiske anioner omfatter eksempelvis acetat, benzoat, laktat, pikrat, propionat, butyrat, valerat, tartrat, maleat, fumarat, citrat, succinat, tosylat, ascorbat, nikotinat, adipat, glukonat og lignende.
Foreliggende oppfinnelse angår altså en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel
hvor
R<1>er alkoksy med 1 til 12 karbonatomer, alkyltio med
1 til 12 karbonatomer, fenoksy eller fenyltio eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen;
R 2 er hydrogen, lavere.alkyl med 1 til 6 karbonatomer, fenyl eller fenylalkyl eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4. karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen;
R 3 er lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, eller halogen og i er 0, 1 eller 2 eller R er eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert fenyl lavere alkyl, eventuelt substituert fenyl lavere alkoksy, amino, lavere alkylamino, lavere dialkylamino, cyano eller S(0)nR hvor R er lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert fenyl; eventuelt substituert fenyl lavere alkyl eller heterocyklisk aryl med 3 til 9 ringatomer inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel hvor den heterocykliske aryl er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og cyano og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav; og m er 1 og n er 0, 1 eller 2; og
W er alkyl med 1 til 7 karbonatomer fenyl eller benzyl eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen, med det forbehold at m er ikke 0 når R er metoksy eller etoksy, R<2>er hydrogen og W er metyl eller R 1 er metoksy, R 2 er metyl eller W er metyl
som omfatter å omsette en forbindelse med formel
med et syreanhydrid;
eventuelt fulgt av
(a) å o oksydere en forbindelse hvor R 3 er S(0) R hvor n
er 0 eller 1 og R er som definert ovenfor til en forbindelse hvor R 3 er S(0)nR hvor n er 1 eller 2; eller
(b) å omdanne den fri forbindelse med formel (I) hvor R<3>
er S(0)nR hvor R er heterocyklisk aryl med 3 til 9 ringatomer inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel hvor det heterocykliske aryl eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og cyano til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt hvor R 3 er S(0) R hvor R er heterocykl"isk aryl med 3 til 9 ringatomer
inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra gruppen be-ståénde av nitrogen, oksygen og svovel hvor den heterocykliske aryl eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og cyano til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt; eller
(c) å omdanne et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en forbindelse med formel (I) hvor R 3 er S(0)nR
hvor R er heterocyklisk aryl med 3 til 9 ringatomer inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel hvor den heterocykliske aryl eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og cyano,
til den fri forbindelse med formel (I) hvor R 3 er S(0)nR hvor R er heterocyklisk aryl med 3 til 9 ringatomer inneholdende
en eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel hvor den heterocykliske aryl eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og cyano; eller
(d) å omdanne et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) hvor R 3 er S(0)nR hvor R er heterocyklisk aryl med 3 til 9 ringatomer inneholdende
en eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel hvor den heterocykliske aryl eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og cyano,
til et annet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel (I) hvor R 3 er S(0)nR hvor R er heterocyklisk aryl med 3 til 9 ringatomer inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel hvor den heterocykliske aryl eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og cyano.
Preparatene kan sammensettes for administrering på enhver passende måte ved analogi med andre topiske preparater til-passet for bruk hos pattedyr. Disse preparater kan fremstilles for bruk på enhver passende måte ved hjelp av hvilke som helst av en lang rekke farmasøytiske bærere eller grunnsubstanser.
Naftalenene med formel (I) kan sammensettes med passende farmasøytiske bærere som er kjent på fagområdet og danner spesielt effektive lokale preparater. En effektiv mengde av naftalenforbindelsene er ca. 0,001 vekt% til ca. 10 vekt%
av det totale sammensatte preparat. Resten av preparatet vil bestå av ca. 90 til ca. 99,999 vekt% av et passende bindemiddel som kan omfatte et farmasøytisk godtagbart løsningsmiddel og andre farmasøytisk godtagbare additiver for å danne et effek-tivt topisk farmasøytisk preparat.
Et farmasøytisk godtagbart løsningsmiddel som er i
det vesentlig ikke-toksisk og ikke-irriterende under de be-tingelser som brukes og lett kan sammensettes i en hvilken som helst av de klassiske medisin-sammensetninger som for eksempel pulvere, kremer, salver, bad, geler, skum, aerosoler, løsninger og lignende. Spesielt egnede løsningsmidler omfatter vann, etanol, aceton, glycerol, propylenkarbonat, dimetylsulfoksyd (DMSO) og glykoler som for eksempel 1,2-propylendiol, dvs. propylenglykol, 1,3-propylendiol, polyetylenglykol med en mole-kylvekt på fra 100 til 10 000, dipropylenglykol osv. og blandinger av de forannevnte løsningsmidler med hverandre.
En topisk krem kan fremstilles som en halvfast emulsjon av olje-i-vann eller vann-i-olje. En krem basis-sammensetning ved definisjon er en emulsjon som er et to-fasesystem med en væske (for eksempel fett eller olje) som dispergeres som små kuler i en annen substans (for eksempel en glykol-vann løsningsmiddel-fase) som kan anvendes som det primære løsnings-middel for naftalener. Krem-sammensetningene kan inneholde fettalkoholer, overflateaktive midler, mineral-oljer eller vaselin og andre typiske farmasøytiske midler som for eksempel anti-oksidanter, antiseptika eller forenlige hjelpemidler.
En typisk krembase-sammensetning er som følger:
Fettalkoholen., det ikke-ioniske overflateaktive midlet og andre hjelpemidler er omtalt i US-patent nr. 3 93 4 013 som inntas her som referanse.
Naftalenene med formel (I) kan også sammensettes som lokale salver. En ''klassisk" salve er et halvfast vannfritt preparat som kan inneholde mineralolje, hvit vaselin, et passende løsningsmiddel som for eksempel en glykol og kan omfatte et propylenkarbonat og andre farmasøytisk godtagbare additiver som for eksempel overflateaktive midler, som for eksempel Span og Tween eller ullfett (lanolin), sammen med stabilisa-torer som for eksempel antioksidanter og andre hjelpemidler som nevnt foran. Det følgende er et eksempel på en typisk klassisk salve-basis:
Andre egnede salve-basis-sammensethinger som anvender propylenkarbonat er beskrevet i US-patent nr. 4 017 615 og US-patent nr. 3 924 004. Så mye av disse patenter som passer inntas her som referanse. Det følgende er en typisk salve-basis-sammensetning inneholdende propylenkarbonat:
Passende løsningsmidler, overflateaktive midler, stabilisa-torer osv. er omtalt i US-patent nr. 3 934 013 og dette inntas her som referanse.
En egnet lokal "ikke-klassisk" vannfri, vannvaskbar basis av salvetypen er beskrevet i US-patent nr. 3 592 930 og dette patent inntas her som referanse. Et representativt preparat som anvendes her av en slik basis er som følger:
En metode til å lindre psoriasis hos pattedyr omfatter topisk administrering av et preparat inneholdende en forbindelse
12 3
med formel (I) hvor R , R , R , m og n er som definert ovenfor. Generelt bekjempes den anti-psoriatiske manifestasjonen hos pattedyr, spesielt mennesker, ved å bringe de inflammerte områdene i kontakt med en terapeutisk effektiv mengde av de naftalen-holdige preparatene, dvs. en mengde som resulterer i en minskning.av den epiderme celleveksten (en anti-psoriatisk effekt). Fortrinnsvis sammensettes naftalenene først for å fremstille et egnet farmasøytisk preparat, som diskutert ovenfor, som så plasseres i kontakt med de påvirkende områdene.
En effektiv mengde av naftalenforbindelsen vil avhenge av den spesielle tilstanden og det dyret som krever behandling og vil variere mellom 0,001 til 10 vekt% av det farmasøytiske preparatet og vil fortrinnsvis være mellom 0,01 og 1 vekt%
av preparatet. Ved å bruke visse mengder i preparatet på-føres på de infiserte områdene en terapeutisk effektiv og ikke-bivirkning-produserende mengde, dvs. nok til å utvirke en anti-psoriatisk respons, men ikke nok til på uheldig måte å påvirke mottageren.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles fra forbindelser med formel (V).
En spesielt foretrukket fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel (V) hvor m ikke er 0 er vist i det følgende reaksjonsskjerna.
12 3
hvor R , R og R er som definert ovenfor og m er 1 eller 2.
Forbindelsene med formel (II) er fremstilt i samsvar med metoden angitt i J. Am. Chem. Soc., 70, 3165 (1948) og Ibid., 71, 3615 (1949). Et substituert butadien omsettes med 1,4-benzokinon i et løsningsmiddel slik som eddiksyre ved en temperatur på -10°C til 30°C, fortrinnsvis ved 25°C i 24 til 72 timer, fortrinnsvis fra 40 til 48 timer. 5,7-dihydro-forbindelsen med formel (II) blir gjenvunnet og behandlet med et oksydasjonsmiddel slik som natriumdikromat, natriumnitritt og lignende som beskrevet i de ovenfor angitte artikler for å danne forbindelser med formel (II) hvor R 2 er hydrogen. Forbindelser med formel (II) hvor R 2 er alkyl, eventuelt substituert fenyl eller fenylalkyl kan fremstilles ved å omsette naftokinonene med en syre med formelen R 2 COOH hvor R 2 er som definert ovenfor. En løsning av syren og naftokinon i acetonitril og sulfolan i nærvær av et metallnitrat, for eksempel sølvnitrat og lignende blir varmet til 50-100°C, fortrinnsvis til 55-75°C. En løsning av et persulfatsalt, for eksempel diammoniumpersulfat blir dråpevis tilsatt. Forbindelser med formel (II) hvor R 2 er alkyl, eventuelt substituert fenyl eller fenylalkyl blir gjenvunnet på vanlig måte slik som kromatografi. Forbindelsene med formel (III), blir fremstilt ved å boble klorgass i en løsning av en forbindelse med formel (II) opp-løst i et organisk løsningsmiddel slik som iseddik, nitro-benzen, karbontetraklorid og lignende, fortrinnsvis iseddik ved romtemperatur. Denne forbindelsen kan isoleres på kjent måte, oppløses i et løsningsmiddel slik som eddiksyre og be-handles med klorgass og en passende katalysator slik som natriumacetat, jod, jern(III)klorid, dimetylformamid eller alkoholer ved varming under tilbakeløp i 1/2 til 4 timer, fortrinnsvis i 1 til 2 1/2 timer for å gi forbindelser med formel (IV). Forbindelser med formel (V) blir fremstilt ved å omsette forbindelse (IV) med et alkalimetall-alkoksyd eller fenoksyd slik som natriumalkoksyd eller fenoksyd, for eksempel natriummetoksyd eller fenoksyd i et vannfritt løsningsmiddel slik som metanol, dimetylformamid og lignende, løsningsmidlet blir valgt i samsvar med alkylkjede-lengden på alkoksygruppen. Reaksjonsblandingen ble varmet under tilbakeløp i 1/2 til 3 timer, fortrinnsvis 1/2 til 1 1/2 timer. Forbindelser med formel (V) ble gjenvunnet på konvensjonell måte slik som ved krystallisering.
Forbindelsene med formel (V) hvor R er alkyltio eller fenyltio kan fremstilles ved metoden beskrevet for alkoksy-eller fenoksy-forbindelsen med unntak av at alkalimetall-alkoksyd eller fenoksyd ble erstattet med et alkalimetallsalt av alkyl- eller fenylmerkaptanet med løsningsmidlet som dimetylformamid og lignende.
Forbindelsene med formel (IV) kan omdannes til forbindelser med formel (VIII), ved behandling med en alkoholisk løsning av en sterk base slik som kaliumhydroksyd i metanol og deretter å alkylere forbindelsen ved å bruke det passende halogenid eller en alkohol som beskrevet heretter under reaksjonsskjema
II.
Butadien-mellomproduktet, slik som 2-klor-l,3-butadien (kloropren), 2-metyl-l,3-butadien(isopren), 2-etyl-l,3-butadien-1-metoksy-l,3-butadien, 2-fenyl-1,3-butadien, 1-fenyl-1,3-butadien og lignende er tilgjengelig fra bl.a. Pfaltz and Bauer Chemical Co.. 2-brom-l,3-butadien og 2-fluor-1,3-butadien kan fremstilles ved velkjente metoder for eksempel ved metoden om talt i J. Am. Chem. Soc., 55 786 (1933) og US-patent nr. 2 401 850.
En annen metode til å fremstille forbindelsene med formel (V) er antydet i reaksjonsskjerna II under.
12 3
hvor R , R , R og m er som definert ovenfor.
Forbindelser med formel (VI) er kommersielt tilgjengelige eller visse forbindelser med formel (VI) kan fremstilles ved metoden beskrevet ovenfor for forbindelser med formel (II). Forbindelse med formel (VII) ble fremstilt ved å acylere en forbindelse med formel (VI) i nærvær av en Lewis-syre slik som bortrifluorideterat og lignende. Acyleringsmidlet er et syreanhydrid slik som eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid og lignende, fortrinnsvis eddiksyreanhydrid. Forbindelse med formel (VII) blir hydrolysert ved behandling med et alkalimetall-alkoksyd i en alkohol slik som natriummetoksyd i metanol fulgt av behandling med vandig saltsyre for å danne en forbindelse med formel (VIII). Forbindelse med formel (VII) hvor R 2 er hydrogen kan omdannes til forbindelsen hvor R 2 er alkyl, eventuelt substituert fenyl eller fenylalkyl ved omsetning med en persyreanhydrid med formel (R2CC>2)2hvor R<2>er som definert ovenfor. En løsning av den usubstituerte forbindelse i et løsningsmiddel slik som iseddik ble oppvarmet til 70-120°C, fortrinnsvis fra 75-100°C og en eterløsning av anhydridet blir dråpevis tilsatt over 1 til 6 timer, fortrinnsvis 2 til 4 timer. Forbindelse med formel (VIII) hvor R 2 er alkyl, eventuelt substituert fenyl eller fenylalkyl blir gjenvunnet ved utfelling.
Forbindelse med formel (VIII) blir omdannet til forbindelse med formel (V) ved omsetning med et passende halogenid eller en passende alkohol.
Forbindelse med formel (VIII) blir omsatt med et alkyl-eller arylhalogenid, for eksempel et alkylbromid eller alkyl-jodid i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran og lignende. En løsning av 1,5-diazobicyklo[5.4.0]undek-5-en (DBU) i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran blir dråpevis tilsatt. Utfellingen av DBU-hydrogenhalogenid som dannes blir fjernet ved filtrering og forbindelsen med formel (V) blir gjenvunnet ved fordampning.
Forbindelse med formel (V) kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VIII) med en alkohol. Til en løsning av forbindelse med formel (VIII) i alkohol blir tilsatt bortrifluorideterat. Løsningen ble varmet til 50-100°C, fortrinnsvis fra 60-80°C i 1/2 time til 4 timer, fortrinnsvis i 1 til 3 timer. Forbindelse med formel (V) ble gjenvunnet ved filtrering.
Forbindelser medformel (I) ble fremstilt fra forbindelser med formel (V) ved først å hydrogenere for å danne forbindelser med formel (IX)
Når R<1>er alkoksy eller fenoksy, blir forbindelse med formel (V) hydrogenert i en hydrogenatmosfære og en katalysator slik som palladium på trekull. Når R<1>er alkyltio eller fenyltio eller R 3 gruppen inneholder et syovelatom, blir forbindelse med formel (V) hydrogenert i nærvær av cykloheksadien og en katalysator slik som palladium på trekull. Den hydrogenerte forbindelse blir omsatt med en alkanoyl eller aroylanhydrid og pyridin/dimetylaminopyridin slik som eddiksyreanhydrid og lignende i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, dietyleter og lignende. Forbindelser med formel (I) blir gjenvunnet ved omkrystallisasjon.
Sulfinylnaftalenene med formel (I) blir fremstilt ved oksydasjon av korresponderende tioforbindelser med en støkio-metrisk mengde av en passende persyre i et inert organisk løsningsmiddel.
Forbindelsene med formel (I) som har en sulfonyl-substituent blir fremstilt ved videre oksydasjon av forbindelsene med formel (I) hvor R 3 er en sulfinylgruppe med en passende persyre typisk ved -10 til 7 5°C i 1 til 10 timer. Fortrinnsvis blir m-klorperbenzosyre i et inert organisk løsningsmiddel ved romtemperatur brukt for å fremstille de ønskede sulfonyl-forbindelser.
Syreanhydridene er kommersielt tilgjengelig fra bl.a. Aldrich Chemical Co. eller hvis ikke tilgjengelig kan de fremstilles ved å bruke den passende syre i nærvær av eddiksyreanhydrid eller acetylklorid inneholdende spor av fosforsyre.
Den følgende spesielle beskrivelse skal gjøre det mulig
for fagmannen og klarere å forstå å utføre foreliggende oppfinnelse. Den skal ikke ansees som en begrensning av oppfinnélses-området men skal bare være illustrerende representativt for den.
Fremstilling I
En løsning av 1,4-naftokinon (7,91 g), propansyre (3,70 g) og sølvnitrat (1,53 g) i en blanding av acetonitril (11,4 ml), sulfolan (34,1 ml) og vann (79,5 ml) ble varmet ved 60-65°C i 2 timer. En løsning av ammoniumpersulfat (13,7 g) i vann (25 ml) ble deretter dråpevis tilsatt. Blandingen ble kjølt i isvann og ekstrahert med eter. Det organiske lag ble vasket med mettet natriumbikarbonat, vann og saltvann og deretter tørket filtrert og fordampet. Kromatografi på silikagel ga 2-etyl-1,4-naftokinon, smp. 87-88°c.
På lignende måte ved å bruke fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt: 2-metyl-l,4-naftokinon;
6-klor-2-metyl-l,4-naftokinon;
6-klor-2-n-propyl-l,4-naftokinon;
6-metoksy-2-etyl-l,4-naftokinon;
5- cyano-2-metyl-l,4-naftokinon;
2-fenyl-1,4-naftokinon;
2,6,7-trimetyl-l,4-naftokinon; og
6- metyltio-2-n-propy1-1,4-naftokinon.
FREMSTILLING- II
a) Klor ble boblet gjennom en løsning av 1,4-naftokinon (39,5 g) i iseddik holdt ved 15°C ved kjøling. Det utfelte
midlertidige dannede diklorid ble isolert ved filtrering og deretter suspendert i frisk iseddik (500 ml). Vannfri natriumacetat (25 g) ble tilsatt og blandingen ble brakt til tilbake-løp. Vann ble deretter tilsatt, og blandingen ble tillatt å kjøle, utfelte 2-klor-l,4-naftokinon, oppsamlet ved filtrering og lufttørking, smp. 118°C.
b) 2-klor-3-metyl-l,4-naftokinon ble fremstilt analogt unntatt at mellomproduktets diklorid ble isolert som en olje
etter fordampning, vandig ekstrahering med eter og fordampning. Omdannelse av dette mellomprodukt ved å bruke natriumacetat i eddiksyre ga 2-klor-3-metyl-l,4-naftokinon, smp. 155-156°C.
På lignende måte ved å bruke fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt: 2,6-diklor-l,4-naftokinon;
2,5-diklor-l,4-naftokinon;
2-klor-6-metoksy-l,4-naftokinon;
2-klor-6-etoksy-l,4-naftokinon;
2-klor-6-i-butoksy-l,4-naftokinon;
2-klor-6-fenyletoksy-1,4-naftokinon;
2-klor-5-cyano-l,4-naftokinon;
2-klor-6-cyano-1,4-naftokinon;
2-klor-6-(2-klorfenyltio)-1,4-naftokinon;
2-klor-5-(3-klorfenyltio)-1,4-naftokinon;
2-klor-3-fenyl-1,4-naftokinon;
2-klor-6-(4-klorfenyltio)-1,4-naftokinon;
2-klor-5-(2,6-diklorfenyltio)-1,4-naftokinon;
2-klor-5-(4-fluorfenyltio)-1,4-naftokinon;
2-klor-5-(2-bromfenyltio)-1,4-naftokinon;
2-klor-6-(4-bromfenyltio)-1,4-naftokinon;
2-klor-6-(4-metoksyfenyltio)-1,4-naftokinon;
2-n-klor-6- (4-nitrofenyltio)-1,4-naftokinon;
2-n-klor-6-(2-etylfenyltio)-1,4-naftokinon;
2-n-klor-6-pyridin-2-yltio-l,4-naftokinon;
2-n-klor-6-pyridin-4-yltio-l,4-naftokinon;
2-klor-6-brom-l,4-naftokinon;
2-klor-6-fluor-1,4-naftokinon;
2-klor-6-metyl-l,4-naftokinon;
2-klor-6-i-propyl-l,4-naftokinon;
2-klor-6-fenyl-1,4-naftokinon;
2-klor-6-benzyl-l,4-naftokinon;
2-klor-6,7-dimetyl-l,4-naftokinon;
2-klor-5-metoksy-l,4-naftokinon;
2-klor-5-fenyl-1,4-naftokinon;
2,7-diklor-l,4-naftokinon;
2-klor-7-metyl-l,4-naftokinon;
2-klor-3-etyl-l,4-naftokinon;
2-klor-3-metyl-l,4-naftokinon;
2,6-diklor-3-metyl-l,4-naftokinon;
2-klor-3-etyl-6-metoksy-l,4-naftokinon;
2-klor-5-cyano-3-metyl-l,4-naftokinon;
2-klor-3,6,7-trimetyl-l,4-naftokinon;
2-klor-6-metyltio'-3-n-propyl-l, 4-naf tokinon; og 2,6-diklor-3-n-propyl-l,4-naftokinon.
Fremstilling III
En løsning av 2-klor-3-metyl-l,4-naftokinon (10,3 g) i
tetrahydrofuran (100 ml) ble behandlet dråpevis med en løsning av natriummetoksyd (320 g) i tetrahydrofuran (25 ml) ved romtemperatur. Etter røring over natten ble blandingen fordampet og resten ble tatt opp i eter. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket, filtrert og fordampet. Kromatografi
over silikagel ga 2-metoksy-3-metyl-l,4-naftokinon, smp. 93-94°C.
På lignende måte ved å bruke fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt: 6-klor-2-metoksy-l,4-naftokinon; 5- klor-2-etoksy-l,4-naftokinon; 6- klor-2-etoksy-l,4-naftokinon; 5- klor-2-n-propoksy-l,4-naftokinon; 6- klor-2-n-propoksy-l,4-naftokinon; 5- klor-2-i-propoksy-l,4-naftokinon; 6- klor-2-i-propoksy-l,4-naftokinon; 5- klor-2-n-butoksy-l,4-naftokinon; 6- klor-2-n-butoksy-l,4-naftokinon; 5- klor-2-s-butoksy-l,4-naftokinon; 6- klor-2-s-butoksy-l,4-naftokinon; 5- klor-2-n-pentyloksy-l,4-naftokinon; 6- klor-2-n-pentyloksy-l,4-naftokinon; 5- klor-2-s-pentyloksy-l,4-naftokinon; 6- klor-2-s-pentyloksy-l,4-naftokinon; 5- klor-2-n-heksyloksy-l,4-naftokinon; 6- klor-2-n-heksyloksy-l,4-naftokinon; 5- klor-2-i-heksyloksy-l,4-naftokinon; 6- klor-2-i-heksyloksy-l,4-naftokinon; 5- klor-2-(2,2-dimetylpropoksy)-1,4-naftokinon; 6- klor-2-(2,2-dimetylpropoksy)-1,4-naftokinon; 6-metoksy-2-metoksy-l,4-naftokinon; 6-etoksy-2-etoksy-l,4-naftokinon; 6-i-butoksy-2-metoksy-1,4-naftokinon; 6-fenyletoksy-2-metoksy-1,4-naftokinon; 6-klor-2-metyltio-l,4-naftokinon; 6-klor-2-i-propyltio-l,4-naftylokinon; 6-klor-2-n-heksyltio-l,4-naftylokinon; 5- cyano-2-metoksy-l,4-naftokinon; 6- cyano-2-metoksy-l,4-naftokinon; 2-metoksy-6-(2-klorfenyltio)-1,4-naftokinon; 2-metoksy-5- (3-klorf enyltio).-l, 4-naf tokinon; 2-metoksy-6-(4-klorfenyltio)-1,4-naftokinon; 2-metoksy-5-(2,6-diklorfenyltio)-1,4-naftokinon; 2-metoksy-5-(4-fluorfenyltio)-1,4-naftokinon; 2-metoksy-5-(2-bromfenyltio)-1,4-naftokinon; 2-metoksy-6-(4-bromfenyltio)-1,4-naftokinon; 2-etoksy-6-(4-metoksyfenyltio)-1,4-naftokinon;
2-n-propoksy-6-(4-nitrofenyltio)-1,4-naftokinon;
2-n-butoksy-6-(2-etylfenyltio)-1,4-naftokinon;
2-n-pentyloksy-6-pyridin-2-yltio-l,4-naftokinon;
2-n-heksyloksy-6-pyridin-4-yltio-l,4-naftokinon;
2-metoksy-5-(4-acetylaminofenyltio)-1,4-naftokinon;
2-metoksy-6-metyltio-l,4-naftokinon;
2-metoksy-5-benzyltio-l,4-naftokinon;
2-metoksy-6-etyltio-l,4-naftokinon;
2-metoksy-5-metoksykarbonylmetyltio-l,4-naftokinon;
6-brom-2-metoksy-l,4-naftokinon;
6-fluor-2-metoksy-l,4-naftokinon;
6-metyl-2-metoksy-l,4-naftokinon;
6-i-propyl-2-metoksy-l,4-naftokinon;
6-fenyl-2-metoksy-l,4-naftokinon;
6-benzyl-2-metoksy-l,4-naftokinon;
6-klor-2-fenoksy-1,4-naftokinon;
6-klor-2-(4-klorfenoksy)-1,4-naftokinon;
6-klor-2-fenyltio-1,4-naftokinon;
6-metoksy-2-fenoksy-3-etyl-1,4-naftokinon;
5- cyano-2-metoksy-3-mety1-1,4-naftokinon;
3,6,7-dimetyl-2-etoksy-3-metyl-l,4-naftokinon;
6- metyltio-2-fenyltio-3-n-propyl-l,4-naftokinon; og 2-metoksy-3-fenyl-1,4-naftokinon.
Fremstilling IV
En løsning av 10 % vandig kaliumhydroksyd (150 ml) ble satt til en løsning av 2-klor-3-metyl-l,4-naftokinon (10,3 g) i kokende metanol (500 ml). Etter kjøling og surgjøring med konsentrert saltsyre ble det utfelte produkt samlet opp ved filtrering for å gi 2-hydroksy-3-metyl-l,4-naftokinon, smp. 173-174°C.
På lignende måte ved å bruke fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt: 2-hydroksy-l,4-naftokinon;
6-klor-2-hydroksy-l,4-naftokinon;
6,7-dimetyl-2-hydroksy-l,4-naftokinon;
6-klor-2-hydroksy-3-metyl-l,4-naftokinon; og 6-metyl-2-hydroksy-3-etyl-l,4-naftokinon.
Fremstilling V
En løsning av 1,4-naftokinon (7 9 gl i eddiksyreanhydrid (200 ml) og bortrifluorid-eterat (10 ml) ble varmet over natten, deretter avkjølt til romtemperatur for å gi 1,2,4-triacetyloksynaftalen, smp. 136-137°C.
På lignende måte ved å bruke fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt: 1,2,4-triacetyloksy-3-metylnaftalen;
6- og 7-klor-l,2,4-triacetyloksynaftalen, smp. 132-135°C, som en blanding av isomerer;
1,2,4-triacetyloksy-3-etylnaftalen;
1,2,4-triacetyloksy-6-cyanonaftalen;
1,2,4-triacetyloksy-6,7-dimetylnaftalen; og 1,2,4-triacetyloksy-6-metyltionaftalen.
Fremstilling VI
1,2,4-triacetoksynaftalen (75,5 g) ble satt til en klar løsning av natriummetoksyd (fra 26,6 g Nal i metanol (625 ml). Etter 1 time ble den resulterende rød pasta oppsamlet ved filtrering, deretter oppløst i vann og surgjort med konsentrert saltsyre. Den gule utfellingen ble oppsamlet, omkrystallisert fra eddiksyre for å gi 2-hydroksy-l,4-naftokinon, smp. 195°C.
På lignende måte ved å bruke fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt: 2-hydroksy-3-metyl-l,4-naftokinon, smp. 174°C;
2-hydroksy-3-etyl-l,4-naftokinon;
2-hydroksy-6,7-dimetyl-l,4-naftokinon; og
2-hydroksy-6-metyl-l,4-naftokinon.
Fremstilling VII
En løsning av 2-hydroksy-l,4-naftokinon (17,4 g) i iseddik varmet til 95°C (oljebad) ble behandlet dråpevis med en eter-løsning av acetylperoksyd i 3 timer. Når gassutviklingen var slutt ble blandingen avkjølt og redusert i volum ved fordampning. Tilsetning av vann utfelte 2-hydroksy-3-metyl-l,4-naftokinon, smp. 172-173°c.
På lignende måte ved å bruke fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt: 6-klor-2-hydroksy-3-metyl-l, 4-naf.tokinon;
6-klor-2-hydroksy-3.-etyl-l, 4-naf tokinon;
2-hydroksy-3-n-propyl-l,4-naftokinon;
6-metyl-2-hydroksy-3-n-butyl-l,4-naftokinon; og 6,7-dimetyl-2-hydroksy-3-etyl-l,4-naftokinon.
Fremsti11ing VIII
En løsning av 2-hydroksy-3-metyl-l,4-naftokinon (18,8 g) og metyljodid (7,5 ml) i tetrahydrofuran (250 ml) ble dråpevis behandlet med en løsning av DBU (16,4 ml) i tetrahydrofuran (50 ml). Den resulterende utfelling av DBU'HI ble fjernet ved filtrering, og filtratet blir fordampet. Om-krystallisering fra metanol ga 2-metoksy-3-metyl-l,4-naftokinon, smp. 9 4°C.
På lignende måte ved å bruke fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt: 2-etoksy-3-metyl-l,4-naftokinon;
6-klor-2-metoksy-3-mety1-1,4-naftokinon;
6-klor-2-etoksy-l,4-naftokinon;
2-n-propoksy-3-n-propy1-1,4-naftokinon;
6-metyl-2-metoksy-3-n-butyl-l,4-naftokinon;
6,7-dimetyl-2-i-propoksy-l,4-naftokinon;
2-i-butoksy-l,4-naftokinon;
2-n-butoksy-l,4-naftokinon;
2-i-propoksy-l,4-naftokinon;
2-n-dodecyloksy-l,4-naftokinon;
2-etoksy-l,4-naftokinon;
2-n-propoksy-l,4-naftokinon;
6-klor-2-etoksy-3-etyl-l,4-naftokinon;
6,7-dimetyl-2-metoksy-l,4-naftokinon;
6-metyl-2-(4-metylfenoksy)-1,4-naftokinon;
2-metoksy-3-n-propyl-l,4-naftokinon;
6-metyl-2-n-butoksy-3-n-butyl-l,4-naftokinon; og 6,7-dimetyl-2-metoksy-3-etyl-l,4-naftokinon.
Fremstilling IX
En løsning av 2-hydroksynaftokinon (10,44 g) i metanol (200 ml) og bortrifluorideterat (20 ml) ble varmet ved 70°C i 2 timer. Etter avkjøling ble den resulterende utfelling
oppsamlet ved filtrering for å gi 2-metoksy-l,4-naftokinon,
smp. 183°C.
På lignende måte ved å bruke fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt: 6-klor-2-metoksy-l,4-naftokinon;
6-klor-2-etoksy-l,4-naftokinon;
2-metoksy-3-metyl-l,4-naftokinon; og
6,7-dimetyl-2-n-propoksy-l,4-naftokinon.
Fremstilling X
2- metoksy- 5-( 4- metylpyridiniumtio)- 1, 4- naftokinon-metylsulf at
En blanding av dimetylsulfat (0,19 ml, 2mmol) og 2-metoksy-5-(4-metylpyridinyltio)-1,4-naftokinon (327 mg, 1 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble varmet under tilbakeløp i 3
timer og deretter avkjølt til 20°C. Det orange faste stoff ble filtrert fra, vasket med tetrahydrofuran og omkrystallisert fra etanol:isopropanol for å gi 279 mg 2-metoksy-5-(4-metylpyridiniumtio)-1,4-naftokinon-metylsulfat, smp. 160-162°C og et annet fast stoff i en mengde av 110 mg.
Lignende fremstilt blir 2-metoksy-5-(2-metylpyridiniumtio)-1,4-naftokinon-metylsulfat.
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt ved metoden ovenfor: 2-metoksy-5-(2-metylpyridiniumsulfinyl)-1,4-naftokinon-metylsulfat; og
2-metoksy-5-(4-metylpyridiniumsulfinyl)-1,4-naftokinon-metylsulfat.
Eksempel 1
En løsning av 2-metoksy-l,4-naftokinon (15,0 g, 80 mmol)
i tetrahydrofuran (1 liter) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk
over 10%palladium på karbon (1,5 gl. Når løsningen var blitt farveløs ble en løsning av propionsyreanhydrid (41,6 g), pyridin (25 g) og dimetylaminopyridin (1,0 g) i tetrahydrofuran (100 ml) tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, deretter filtrert for å fjerne katalysator og fordampet. Resten ble oppløst i eter og ble vasket med 1 M saltsyre og med saltvann, tørket, filtrert og fordampet. Krystallisering fra eter-petroleter
ga 2-metoksy-l,4-dipropanyloksynaftalen, smp. 92-93°C.
På lignende måte ved å bruke ovenfor angitte fremgangsmåte og ved å erstatte 2-metoksy-l,4-naftokinon med den passende forbindelse med formel (V), og propionsyreanhydridet med et passende syreanhydrid, ble følgende forbindelser fremstilt:
6- og 7-klor-2-metoksy-l,4-diacetyloksynaftalen,
smp. 77-78°C;
2-isobutoksy-l,4-diacetyloksynaftalen;
2-n-butoksy-l,4-diacetyloksynaftalen;
2-isopropoksy-l,4-diacetyloksynaftalen, smp. 69-70°C;
2-n-dodecyloksy-l,4-diacetyloksynaftalen, smp. 61-62°C;
2-fenoksy-1,4-diacetyloksynaftalen, smp. 114-115°C;
2-fenoksy-1,4-di(2,2-dimetylpropanoyloksy)naftalen, smp. 130-131°C;
2-fenoksy-1,4-di-i-butanoyloksynaftalen, smp. 71-72°C;
2-fenoksy-1,4-dibenzoyloksynaftalen, smp. 133-135°C;
2-fenoksy-1,4-dipropanoylnaftalen, smp. 64-65°C;
2-fenoksy-1,4-di-n-butanoyloksynaftalen, smp. 43-45°C;
2-metoksy-l,4-diacetyloksynaftalen, smp. 137-138°C;
2-metoksy-l,4-di(2,2-dimetylpropanoyloksy)naftalen; smp. 109-110°C;
2-metoksy-l,4-di-i-butanoyloksynaftalen, smp. 79-80°C;
2-metoksy-l,4-di-n-butanoyloksynaftalen, smp. 68°C;
2-metoksy-l,4-dibenzoyloksynaftalen; smp. 67-68°C;
2-etoksy-l,4-diacetyloksynaftalen, smp. 64-65°C;
2-etoksy-l,4-dipropanoyloksynaftalen, smp. 63-64°C;
2-etoksy-l,4-di-i-butanoyloksynaftalen; smp. 67-68°C;
2-etoksy-l,4-di(2,2-dimetylpropanoyloksy)naftalen, smp. 78-79°C;
2-etoksy-l,4-dibenzoyloksynaftalen, smp. 172-173°C;
2-propoksy-l,4-diacetyloksynaftalen, smp. 71-72°C;
2-propoksy-l,4-dibenzoyloksynaftalen; smp. 134-135°C;
2-i-propoksy-l,4-di-i-butanoyloksynaftalen, smp. 42-43°C;
2-n-propoksy-l,4-di-i-butanoyloksynaftalen, smp. 57-58°C;
2-n-propoksy-l,4-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)naftalen, smp. 6 9-7 0°C;
2-n-propoksy-l,4-di-n-butanoyloksynaftalen, smp. 30-31°C;
2-i-propoksy-l,4-dipropanoyloksynaftalen, smp. 46-47°C;
2-i-propoksy-l,4-di(2,2-dimetylpropanoyloksy)naftalen, smp. 92-93°C;
2-n-propoksy-l,4-dibenzoyloksynaftalen, smp. 132-133°C;
2-propoksy-l,4-dipropanoyloksynaftalen; smp. 49-50°C;
2-n-butoksy-l,4-di-n-propanoyloksynaftalen, olje;
2-n-butoksy-l,4-di-n-butanoyloksynaftalen, smp. 38-39°C;
2-n-butoksy-l,4-di-n-butanoyloksynaftalen, olje;
2-i-butoksy-l,4-dibenzoyl oksynaftalen, smp. 131-132°C;
2-n-butoksy-l,4-dibenzoyloksynaftalen, smp. 124-125°C;
2-n-butoksy-l,4-di(2,2-dimetylpropanoyloksy)naftalen, smp. 87-88°C;
2-i-butoksy-l,4-di-(2,2-dimetylpropanoyloksy)naftalen, amorft;
2-i-butoksy-l,4-diacetyloksynaftalen, smp. 108-109°C;
2-n-butoksy-l,4-diacetyloksynaftalen, smp. 95-96°C;
6-klor-2-metoksy-l,4-di-n-propanoyloksynaftalen;
6-klor-2-metoksy-l,4-di-i-butanoyloksynaftalen;
6-klor-2-metoksy-l,4-di(2,2-dimetylpropanoyloksy)naftalen;
6-klor-2-metoksy-l,4-di-n-oktanoyloksynaftalen;
6-klor-2-n-butoksy-l,4-diacetyloksynaftalen;
6-klor-2-s-butoksy-1,4-diacetyloksynaftalen;
6-klor-2-(2,2-dimetylpropoksy)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-n-butoksy-l,4-di-n-pentoyloksynaftalen;
6-klor-2-n-propoksy-l,4-dipropanoyloksynaftalen;
6-klor-2-i-propoksy-l,4-dioktanoyloksynaftalen;
6-brom-2-metoksy-l,4-diacetyloksynaftalen;
6-fluor-2-metoksy-l,4-diacetyloksynaftalen;
5-klor-2-metoksy-l,4-diacetyloksynaftalen;
5- cyano-2-metoksy-l,4-diacetyloksynaftalen;
6- cyano-2-metoksy-l,4-diacetyloksynaftalen;
6-metylamino-2-metoksy-l,4-diacetyloksynaftalen;
6-dietylamino-2-metoksy-l,4-dipropanoyloksynaftalen;
6-etylmetylamino-2-metoksy-l,4-di-n-butanoyloksynaftalen;
6-metoksy-2-metoksy-l,4-di-n-pentanoyloksynaftalen;
6-etoksy-2-etoksy-l,4-di-n-heksanoyloksynaftalen;
6-i-butoksy-2-metoksy-l,4-di(2,2-dimetylpropanoyloksy)-naftalen;
6-fenyletoksy-2-metoksy-l,4-diacetyloksynaftalen;
6-mety1-2-metoksy-1,4-d iacetyloksynaftalen;
6-i-propyl-2-metoksy-l,4-di-n-oktanoyloksynaftalen;
6-fenyl-2-metoksy-l,4-diacetyloksynaftalen;
6-benzyl-2-metoksy-l,4-dipropanoyloksynaftalen;
5-klor-2-n-pentyloksy-l,4-di-n-butanoyloksynaftalen;
5-klor-2-s-pentyloksy-l,4-diacetyloksynaftalen; 5-klor-2-n-heksyloksy-l,4-di-n-oktanoyloksynaftalen;
5- klor-2-i-heksyloksy-l,4-diacetyloksynaftalen;
6- klor-2-fenoksy-1,4-diacetyloksynaftalen;
6-klor-2(4-klorfenoksy)-1,4-diacetyloksynaftalen;
6-metoksy-2-fenoksy-3-etyl-l,4-diacetyloksynaftalen;
5- cyano-2-metoksy-3-mety1-1,4-dipropanoyloksynaftalen;
3,6,7-trimety1-2-etoksy-l,4-di-i-propanoyloksynaftalen;
2-fenoksy-3-etyl-l,4-diacetyloksynaftalen;
6,7-dimetyl-2-metoksy-l,4-diacetyloksynaftalen;
6- metyl-2-(4-metylfenoksy)-1,4-diacetyloksynaftalen;
6-metyl-2-(4-metylfenoksy)-1,4-di-n-butanoyloksynaftalen;
6-metyl-2-n-butoksy-3-n-butyl-l,4-diacetyloksynaftalen;
6,7-dimetyl-2-metoksy-3-etyl-l,4-di-i-butanoyloksy-naf talen;
2-fenoksy-3-etyl-l,4-diacetyloksynaftalen;
2-metoksy-3-metyl-l,4-diacetyloksynaftalen, smp. 105-106°C;
2-metoksy-3-mety1-1,4-di(2,2-dimetylpropanoyloksy)naftalen, smp. 144-145°C;
2-metoksy-3-metyl-l,4-di-n-propanoyloksynaftalen, smp. 102-103°C;
2-metoksy-3-metyl-l,4-di-n-butanoyloksynaftalen, smp. 61-62°C;
2-metoksy-3-metyl-l,4-di-i-butanoyloksynaftalen, smp. 129-130°C;
2-etoksy-3-metyl-l,4-diacetyloksynaftalen, smp. 121-122°C;
2-etoksy-3-metyl-l,4-di-n-propanoyloksynaftalen, smp. 70-71°C;
2-etoksy-3-metyl-l,4-di-n-pentanoyloksynaftalen;
2-etoksy-3-metyl-l, 4-di (2,2-dimetylpr.opanoyloksy) naftalen, smp. 87-88°C;
2-etoksy-3-metyl-l,4-di-n-butanoyloksynaftalen, smp. 42-43°i
2-etoksy-3-metyl-l,4-di-n-benzoyloksynaftalen, smp. 173-174°C;
2-etoksy-3-metyl-l,4-di-i-butanoyloksynaftalen, smp. 65-66°C;
6-klor-2-metoksy-3-metyl-l,4-di-n-propanoyloksynaftalen;
6-klor-2-metoksy-3-metyl-l,4-di(2,2-dimetylpropanoyloksy)-naftalen;
2-n-propoksy-3-n-propyl-l,4-di-n-oktanoyloksynaftalen;
6,7-dimetyl-2-i-propoksy-l,4-di-acetyloksynaftalen;
6,7-dimetyl-2-n-propoksy-l,4-di-acetyloksynaftalen;
6-klor-2-fenoksy-1,4-dibenzoyloksynaftalen;
6-klor-2-(4-klorfenoksy)-1,4-di-fenylacetyloksynaftalen;
5- cyano-2-metoksy-3-metyl-l,4-di-(2-klorbenzoyloksy)-naftalen;
6- klor-2-etoksy-3-etyl-l,4-di-benzoyloksynaftalen;
6-klor-2-etoksy-3-ety1-1,4-di-benzoyloksynaftalen;
6-klor-2-etoksy-3-etyl-l,4-di-fenylacetyloksynaftalen;
6,7-dimetyl-2-metoksy-3-etyl-l,4-di-(4-metylbenzoyloksy)-naftalen;
2-fenoksy-3-etyl-1,4-dibenzoyloksynaftalen;
2-metoksy-3-metyl-l,4-dibenzoyloksynaftalen; smp. 180-181°C;
2-metoksy-3-metyl-1,4-difenylacetyloksynaftalen;
2-etoksy-3-mety1-1,4-dibenzoyloksynaftalen;
6-klor-2-metoksy-3-metyl-l,4-di-(4-metoksyfenylacetyloksy)-naftalen;
6-metyl-2-metoksy-3-n-butyl-l,4-di-benzoyloksynaftalen;
6-metyl-2-i-propoksy-3-i-butyl-l,4-di-fenylacetyloksy-naf talen ;
2-metoksy-3-fenyl-1,4-diacetyloksynaftalen; og 2-metoksy-3-fenyl-1,4-dibenzoyloksynaftalen.
Eksempel 2
En løsning av 2-fenyltio-3-metyl-l,4-naftokinon (28,0 g)
og 10 % palladium på trekull (56 g) i tetrahydrofuran (1 liter) ble behandlet med 1,4-cykloheksadien (80 ml), rørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble behandlet med en løsning av eddiksyreanhydrid (4 0 ml), pyridin (40 ml) og dimetylaminopyridin (2,0 g) i tetrahydrofuran (100 ml) og rørt i 1 time.
Filtrering for å fjerne katalysatoren, fulgt av. vandig ekstrak-sjons opparbeidelse som i eksempel 1 ga 2-fenyltio-3-metyl-l,4-diacetoksynaftalen.
Ved å gå frem på lignende måte som ovenfor roen roed å erstatte 2-fenyltio-3-metyl-l,4-naftokinon med en passende forbindelse og eddiksyreanhydrid med et passende syreanhydrid ble følgende forbindelser fremstilt: 6-klor-2-metyltio-l,4-diacetyloksynaftalen;
6-klor-2-i-propyltio-l,4-diacetyloksynaftalen;
6-klor-2-n-heksyltio-l,4-diacetyloksynaftalen;
2-metoksy-6-(2-klorfenyltio)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-metoksy-5-(3-klorfenyltio)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-metoksy-6-(4-klorfenyltio)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-metoksy-5-(2,6-diklorfenyltio)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-metoksy-5-(4-fluorfenyltio)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-metoksy-5-(2-bromfenyltio)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-metoksy-6-(4-bromfenyltio)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2,3-dietoksy-6-(4-metoksyfenyltio)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2,3-dipropoksy-6-(4-nitrofenyltio)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-n-butoksy-6-(2-etylfenyltio)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-n-pentyloksy-6-pyridin-2-yltio-l,4-diacetyloksynaftalen;
2-n-heksyloksy-6-pyridin-4-yltio-l,4-diacetyloksynaftalen;
2-metoksy-5-(4-acetylaminofenyltio)-1,4-diacetyloksy-naf talen;
6-klor-2-fenyltio-1,4-diacetyloksynaftalen;
6-klor-2-fenyltio-1,4-dibenzoyloksynaftalen;
6-klor-2-fenyltio-1,4-difenylacetyloksynaftalen;
6-metyltio-2-fenyltio-3-n-propyl-l,4-diacetyloksynaftalen; og
6-mety1tio-2-fenyltio-3-n-propyl-1,4-dibenzoyloksynaftalen.
Eksempel 3
(Fremstilling av forbindelser med formel (I), hvor R 3 er fenyl-sulfinyl).
40 % (vekt/volum) pereddiksyre i eddiksyre (1 ml) ble tilsatt over 30 minutter til en løsning av 2-metoksy-5-fenyltio-1,4-diacetyloksynaftalen (0,98 g, 3 mmol) i metylenklorid (15 ml). Overskudd av pereddiksyre blir ødelagt ved tilsetning av noen få milligram 5 % palladium på karbon og blandingen ble filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert i vakuum og resten omkrystallisert fra metanol for å gi 0,59 g 2-metoksy-5-fenylsulfiny1-1,4-diacetyloksynaftalen.
På lignende måte ved å bruke enten pereddiksyre eller m-klorperbenzoesyre, ble følgende forbindelser fremstilt fra de respektive tio-forbindelser: 2-metoksy-5-(imidazol-2-ylsulfinyl)-1,4-diacetyloksy-naf talen;
2-metoksy-6-(2-klorfenylsulfinyl)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-metoksy-5-(3-klorfenylsulfinyl)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-metoksy-6-(4-klorfenylsulfinyl)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-metoksy-5-(2,6-diklorfenylsulfinyl)-1,4-diacetyloksy-naf talen ;
2-metoksy-5-(4-fluorfenylsulfinyl)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-metoksy-5-(2-bromfenylsulfinyl)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-metoksy-5-(4-bromfenylsulfinyl)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-etoksy-6-(4-metoksyfenylsulfinyl)-1,4-diacetyloksy-naf talen;
2-propoksy-6-(4-nitrofenylsulfinyl)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-n-butoksy-6-(2-etylfenylsulfinyl)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-metoksy-6-(pyrimidin-2-ylsulfinyl)-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-metoksy-5-(pyrimidin-4-ylsulfinyl)-1,4-diacetyloksy-naf talen;
2-metoksy-6-metylsulfiny1-1,4-diacetyloksynaftalen;
2-metoksy-5-benzylsulfinyl-1,4-diacetyloksynaftalen; og
2-metoksy-5-metoksykarbonylmetylsulfinyl-1,4-diacetyloksy-naf talen .
Eksempel 4
2- metoksy- 5- fenylsulfonyl- 1, 4- diacetyloksynaftalen (Fremstilling av forbindelse med formel (I) hvor R 3 er fenylsulfonyl).
En blanding av m-klorperbenzoesyre (300 mg) og 2-metoksy-5-fenyltio-1,4-naftokinon (200 mg, 0,61 mmol) i metylenklorid (5 ml) blir rørt ved 22°C i 16 timer og den resulterende blanding ble deretter sendt gjennom en alumina-kolonne (10 g av aktivitet 1) eluert med kloroform. Eluatene ble konsentrert til tørrhet og resten ble omkrystallisert fra isopropanol for å gi 95 mg 2-metoksy-5-fenylsulfonyl-1,4-diacetyloksynaftalen.
Eksempel 5
Biologiske data
Som indikativ på anti-psoriatisk aktivitet ble følgende test utført.
Inhibering av arachidon-syre-indusert museøre-ødem
Materialer og fremgangsmåter
Hann eller hunn Swiss Webster mus som veide 18-27 g ble
på slump oppdelt i behandlingsgrupper på 8 eller 10 dyr, satt i bur sammen og gitt f6r og vann ad libitum.
Testmaterialene ble fremstilt som løsninger eller suspen-sjoner i aceton av reagensgrad i dosenivåer på 100 mg/ml og arachidonsyre ble fremstilt som en løsning i aceton også ved 100 mg/ml. Testmaterialene ble så påført de høyre ørene til musene ved hjelp av en automatisk mikroliter pipette slik at 10 yl løsning ble påført på hver av inner- og ytter-overflåtene. Hvert øre fikk derfor totalt 20 yl løsning inneholdende 2 mg testmateriale. 1 time etter påføringen av testmaterialet, ble arachidonsyre-løsningen påført på samme måte. 1 time etter arachidonsyre-påføringen ble dyrene drept ved cervical dis-lokasjon og de høyre ørene ble fjernet. En 8 mm skive ble stanset ut fra hvert øre med en biopsy-stanse, og skivene ble veiet til nærmest 0,1 mg. For det formål å bestemme den anti-inflammatoriske effekten av testmaterialene ble det i hvert for-søk kjørt en negativ kontrollgruppe som fikk to påføringer med bare aceton, og en positiv kontrollgruppe som fikk bare aceton fulgt av arachidonsyre. Prosent inhibering som ble oppnådd ved behandlingen med testmaterialet ble beregnet som følger:
Resultater

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel
hvor: R <1> er alkoksy med 1 til 12 karbonatomer, alkyltio med 1 til 12 karbonatomer, fenoksy eller fenyltio eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen; R 2 er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer, fenyl eller fenylalkyl eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen; R 3 er lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, eller halogen og m er 0, 1 eller 2 eller R 3 er eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert fenyl lavere alkyl, eventuelt substituert fenyl lavere alkoksy, amino, lavere alkylamino, lavere dialkylamino, cyano, eller S(0)n R hvor R er lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer; eventuelt substituert fenyl; eventuelt substituert fenyl lavere alkyl; eller heterocyklisk aryl med 3 til 9 ringatomer inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel hvor den heterocykliske arylgruppe er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og cyano og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav; og m er 1 og n er 0, 1 eller 2; og W er alkyl med 1 til 7 karbonatomer, fenyl eller benzyl eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen; med det forbehold at m ikke er 0 når R^" er metoksy 2 1 eller etoksy, R er hydrogen og W er metyl eller R er metoksy, R 2er metyl eller W er metyl, karakterisert ved å omsette en forbindelse med formelen
med et syreanhydrid; eventuelt fulgt av (a) å oksydere en forbindelse hvor R 3 er S(0)n R hvor n er 0 eller 1 og R er som definert ovenfor til en forbindelse hvor R 3 er S(0)^ R hvor n er 1 eller 2; eller (b) å omdanne den fri forbindelse med formel (I) hvor R 3 er S(0)n R hvor R er heterocyklisk aryl med 3 til 9 ringatomer inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel hvor den heterocykliske arylgruppe eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og cyano, til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt; eller (c) å omdanne et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) hvor R 3 er S(0)n R hvor R er heterocyklisk aryl med 3 til 9 ringatomer inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel hvor den heterocykliske arylgruppe er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og cyano, til den fri forbindelse med formel (I) hvor R 3 er S(0)n R hvor R er heterocyklisk aryl med 3 til 9 ringatomer inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel hvor den" heterocykliske arylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og cyano; eller (d) å omdanne et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) hvor R <3> er S(0)n R hvor R er heterocyklisk aryl med 3 til 9 ringatomer inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel hvor den heterocykliske arylgruppe eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og cyano, til et annet farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- .salt av en forbindelse med formel (I) hvor R 3 er S(0)n R hvor R er heterocyklisk aryl med 3 til 9 ringatomer inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel hvor den heterocykliske arylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og cyano.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor m er 2.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor m er 1.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R 3 er valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og cyano.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor W er alkyl med 1 til'7karbonatomer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor W er fenyl eller benzyl eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, karakterisert ved å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R" <*> " er alkoksy med 1 til 12 karbonatomer eller alkyltio med 1 til 12 karbonatomer.;
8. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, karakterisert ved å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R" <*> " er fenoksy eller fenyltio eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R <2> er hydrogen.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R <2> er lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer, fenyl eller fenylalkyl eventuelt substituert med en eller to lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller halogen.
NO850311A 1984-01-27 1985-01-25 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen-derivater NO850311L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57442684A 1984-01-27 1984-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO850311L true NO850311L (no) 1985-07-29

Family

ID=24296077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO850311A NO850311L (no) 1984-01-27 1985-01-25 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen-derivater

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0150831B1 (no)
JP (1) JPS60185745A (no)
KR (1) KR900007272B1 (no)
AT (1) ATE36316T1 (no)
AU (1) AU3809885A (no)
DE (1) DE3564259D1 (no)
DK (1) DK35885A (no)
ES (1) ES8601089A1 (no)
FI (1) FI850325L (no)
HU (1) HU194533B (no)
IE (1) IE850174L (no)
IL (1) IL74162A0 (no)
NO (1) NO850311L (no)
NZ (1) NZ210938A (no)
ZA (1) ZA85623B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE943625C (de) * 1943-06-28 1956-05-24 Ferguson Harry Inc Seitensteuerungseinrichtung fuer ein landwirtschaftliches Schlepperanbaugeraet
US4593120A (en) * 1982-10-27 1986-06-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
US4792556A (en) * 1985-09-09 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
ZA866823B (en) * 1985-09-09 1988-04-27 Syntex Inc Naphthalene anti-psoritic agents
DK123888A (da) * 1987-03-09 1988-09-10 Syntex Inc Naphthalen-derivater
US4786652A (en) * 1987-03-09 1988-11-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
US5089657A (en) * 1987-03-11 1992-02-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
AU5341699A (en) * 1998-08-06 2000-02-28 University Of Pittsburgh Antiproliferative naphthoquinones, derivatives, compositions, and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4229478A (en) * 1978-06-05 1980-10-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthaquinone anti-psoriatic agents
US4255405A (en) * 1978-06-05 1981-03-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthoquinone anti-psoriatic agents
US4466981A (en) * 1982-10-27 1984-08-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
US4593120A (en) * 1982-10-27 1986-06-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
JPH0520420A (ja) * 1991-07-12 1993-01-29 Brother Ind Ltd 図形処理装置

Also Published As

Publication number Publication date
KR900007272B1 (ko) 1990-10-06
DK35885A (da) 1985-07-28
EP0150831A3 (en) 1985-12-18
ZA85623B (en) 1986-08-27
KR850005397A (ko) 1985-08-24
FI850325L (fi) 1985-07-28
EP0150831B1 (en) 1988-08-10
EP0150831A2 (en) 1985-08-07
IE850174L (en) 1985-07-27
AU3809885A (en) 1985-08-01
ES539866A0 (es) 1985-11-16
HUT36775A (en) 1985-10-28
ATE36316T1 (de) 1988-08-15
ES8601089A1 (es) 1985-11-16
DE3564259D1 (en) 1988-09-15
FI850325A0 (fi) 1985-01-25
NZ210938A (en) 1988-04-29
HU194533B (en) 1988-02-29
IL74162A0 (en) 1985-04-30
JPS60185745A (ja) 1985-09-21
DK35885D0 (da) 1985-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0107512B1 (en) 1,4-acyloxynaphthalene derivatives, topical compositions containing them, methods for their preparation, and intermediates therefor
NZ183860A (en) Fluoroacylresorcin derivatives and pharmaceutical veterinary,herbicidal,and cosmetic compositions
US4229478A (en) Naphthaquinone anti-psoriatic agents
NO850311L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen-derivater
EP0146145B1 (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
KR910003337B1 (ko) 인단 유도체 및 그 염의 제조방법
US4419368A (en) Naphthoquinone anti-psoriatic agents
US4786652A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US5091558A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US6001825A (en) Use of novel organoselenium compounds as pro-oxidizing agents their methods of preparation and pharmaceutical compositions and application thereof
US3393211A (en) Naphthoquinone compounds
US4758587A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
EP0215622B1 (en) Naphthalene anti-psoriatic agents and process for making them
US4946845A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US4840965A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US5089657A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US4442127A (en) Naphthoquinone anti-psoriatic agents
US5134161A (en) Method for treating disease states in mammals with naphthalene lipoxygenase-inhibiting agents
US6130212A (en) Use of novel organoselenium compounds as pro-oxidizing agents, their methods of preparation and pharmaceutical compositions and application thereof
CA1267849A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
JPS61140521A (ja) 乾癬およびアレルギ−反応の治療に有用なアルフア−アルキルポリオレフイン系カルボン酸およびその誘導体