HU194533B - Process for preparing naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances - Google Patents
Process for preparing naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances Download PDFInfo
- Publication number
- HU194533B HU194533B HU85292A HU29285A HU194533B HU 194533 B HU194533 B HU 194533B HU 85292 A HU85292 A HU 85292A HU 29285 A HU29285 A HU 29285A HU 194533 B HU194533 B HU 194533B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- group
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/10—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/10—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing two rings
- C07C50/14—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing two rings with unsaturation outside the ring system, e.g. vitamin K1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/24—Quinones containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
- C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Paper (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, bizonyos dermatológiai kóros állapotok gyógykezelésére alkalmas naftalinszármazékok előállítására. Kiterjed a találmány ilyen naftalinszármazékokat hatóanyagként tartalmazó, bizonyos krónikusan visszatérő papulás-pikkelyes dermatózisok, például a pszoriazis gyógykezelésére előnyösen alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
A pszoriazis olyan bőrbetegség, amelyet többek közölt a Iclhámscjlck túlságos szaporodása jellemez, ezek a szaporodó sejtek erősen tapadva maradnak a bőrfelületen és így pikkelyes foltokat képeznek, amelyek jellemzők erre a betegségre. A jelenleg rendelkezésre álló kezelési módok, amelyek nem eredményeznek gyógyulást, csupán könnyítik a betegség tüneteit, a túlságos felhámsejt-szaporodást igyekeznek gátolni, mégpedig vagy hormonszerű hatóanyagok, mint kortikoszteroidok alkalmazásával, vagy a rákos megbetegedések kemoterápiás kezelésére használatos szerekkel rokon vegyületek, mint hidroxi-karbamid, metotrexát vagy nitrogénmustárok alkalmazása útján.
Az említett szerek ugyan hatásosak bizonyos mértekben, azonban számos nem kívánatos mellékhatásuk is van, így vese-izgatást, máj-toxikusságot és erí témát is okozhatnak.
A találmány szerinti új vegyületek rokonai körében ismeretesek már a 2 - metoxi - 1,4 - di(aceti! - oxi) naftalin, a 2 - etoxi -1,4 - di(aceti 1 - oxi) - naftaün [vő.:
J. Atn. Chem. Soc. 48. 2922-2937 (1926); Gazy: Chem. Ital. 73, 225-240 (1943), anélkül azonban, hogy bármilyen hasznos biológiai aktivitásukat felismerték vagy leírták volna. Bizonyos naftokiaonszármazékokról viszont ismeretes, hogy hatásosan alkalmazhatók a pszoriazis kezelésére (vö, például 4 229 478 sz. amerikai egyesült államokbeli és
243 401 sz. brit szabadalmi leírás), ezek a vegyületek azonban több szempontból hátrányosak, bőrizgató hatásuk van, megfestik a bort és szcnzitizálják a kezelt beteget. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek szintén hatásos szerek pszoriazis ellen, de kevésbé bőrizgató hatásúak, nem festik meg a bőrt és nem szcnzitizálják a beteget a pszoriazis kezelése során. Emellett további előny, hogy a találmány szerinti vegyületek nagyobb stabilitást mutatnak a pszoriazis kezelésére általában szokásos helyi alkalmazású gyógyszerkészítményekben.
A találmány tehát elsősorban új, a pszoriazis gyógykezelésére előnyösen alkalmazható, helyi alkalmazású gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik; ezek a gyógyszerkészítmények hatóanyagként valamely (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületet e képletben
R! jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy fenoxiesoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése halogénatom és m = 0, 1 vagy 2;
W jelentése 1 - 7 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport tartalmaznak és előállításuk a fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képletű vegyület helyi kezelés céljaira alkalmas vivőanyaggal, higílószcrrcl és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal való összekeverése útján történik.
A találmány további tárgya eljárás az (I) általános képlel szükebbkörű esetét képező (Γ) általános képletnek megfelelő új naftajinszármazékoknak - e képletben
R1 jelentése I— 12 szenatomos alkoxiesoport vagy fenoxiesoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése halogénatom és m = 0, 1 vagy 2;
W jelentése I -6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
t zzal a megszorítással, hogy m jelentése nem lehet 0, ha R! helyén metoxicsoport vagy etoxiesoport, R2 helyén hidrogénatom és W helyén metilcsoport, vagy pedig ha az R’ helyén metoxicsoport, R2 helyén metilcsoport és V. helyén metilcsoport áll - előállítására, még pedig oly módon, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R«, R2, R3 és m jelentése megegyezik az (Γ) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — valamely acilezőszerrel, előnyösen savanhidriddel reagálíatunk.
A fenti megszorítás körébe eső (I) általános képletű vegyületek, vagyis azok, amelyek képletében m = 0, R’ jelentése metoxi- vagy etoxiesoport, R2 jelentése hidrogénatom és W jclcnlésc metilcsoport, vagy pedig rn = 0, R'jelentése metoxicsoport, R2 jelentése metilcsoport és W jelentése is metilcsoport, már ismertek és így előállításuk nem tartozik a jelen találmány körébe. Ezeknek a vegyieteknek az előállítása a technika állásában leírt ismert módszerekkel, előnyösen a fent az (Γ) általános képletű vegyületek előállítására leírt módszerrel történhet. E vegyületek gyógyászati hatása azonban eddig nem volt ismert, és így pszoria/is-cllenes gyógyszerkészítmények előállítására hatóanyagként való alkalmazásuk ugyancsak a jelen találmány tárgyát képezi.
A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan (I), illetőleg (Γ) általános képletű vegyületeket állítunk elő és alkalmazunk hatóanyagként a gyógyszerkészítményekben, amelyekben az R3 szubsztituens a 6-helyzetben áll és bróm-, klór- vagy fluoratomot képvisel.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű együletek is, amelyekben a 6-hclyzetbcn álló R3 szubsztituens bróm-, klór-, Ouoratomot képvisel.
Az utóbb említett előnyös vcgyiilelcsoporton belül különösen előnyösek azok az (I) általános kcplctü vegyületek, amelyek R1 helyén 1 — 3 szénatomos alkoxicsoportot, R2 helyén hidrogénatomot és W helyén I - 5 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak.
Előnyösek továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek R1 helyén lenoxicsoportot tartalmaznak.
Előnyösként kiemelendők még azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyek W helyén fenilcsoportot tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények bármely ismert és helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására szokásos eljárással előállíthatok. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mellett a szokásos ismert és az adott célra alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagok, hígílószcrck és/vagy segédanyagok bármelyike alkalmazható. A találmány szerinti (1) általános képletű hatóanyagot hatásos mennyiségben tartalmazó készítményekben a hatóanyag mennyiségi aránya - az
194 533 cgcsz készítmény tömegére számítva — körülbelül 0,001 tömeg% - 10 tömeg% lehet. A készítmény többi, körülbelül 90-99,999 tömeg %-nyi része a megfelelő vivőanyagokból és/vagy segédanyagokból, például gyógyászati szempontból elfogadható oldószerekből cs/vagy más alkalmas és helyi alkalmazásra szolgáló készítményekben szokásos segédanyagokból áll.
Gyógyászati szempontból elfogadható oldószeren olyan oldószerek értendők, amelyek lényegileg nem toxikusak és nem ingerlő hatásúak a szándékolt alkalmazás körülményei között és emellett könnyen alakíthatók a szokásos gyógyszer-alakokba, tehát jól alkalmazhatók porok, krémek, kenőcsök, gélek, habok, aeroszolok, oldatok és hasonlók alakjában elkészített készítményekben. Különösen alkalmas oldószerek erre a célra a víz, etanol, aceton, glicerin, propilénkarbonát, dimetil-szulfoxid, valamint glikolok, mint 1,2 - propilén - diói (vagyis propilén-giikol), 1,3 propilén - diói, 100- 10 000 molekulatömegü polietilén-glikol, dipropílén-glikol és hasonlók, valamint az említett oldószerek különféle elegyei.
A helyi alkalmazásra szánt krémek félszilárd olajvízben vagy víz-olajban emulziók alakjában készíthetők. A „krém-alap” olyan emulzió, amely egy folyadékfázisból (például zsírokból vagy olajokból) álló fázist tartalmaz, amely apró gömböcskék alakjában van egy másik anyagban, például valamely glikolból és vízből álló oldószer-fázisban diszpergálva; az utóbb említett oldószer-fázis a találmány szerinti naftalinszármazék-hatóanyagok primer oldószeréül szolgál. A krém alakjában elkészített készítmény tartalmazhat zsíralkoholokat, felületaktív anyagokat, ásványi olajat vagy petrolátumot és egyéb szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, mint antioxidánsokat, antiszeptikumokat és hasonlókat is. Példaként az alábbi összetételben készíthető el egy jellegzetes krémalap:
Víz/glikol elegy 50-99 tömegrész (legalább 15 % glikol) zsiralkohol I - 20 tömegrész nemionos felületaktív szer 0-10 tömegrész ásványi olaj 0—10 tömegrész gyógyszerészeti segédanyagok 0— 5 tömegrész hatóanyag 0,001 - 10 tömegrész
Az ilyen célra előnyösen alkalmazható zsíralkoholokat, felületaktív szereket és egyéb segédanyagokat például a 3 934 013 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tárgyalja részletesen.
Az (1) általános képletű naftatinszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények helyi alkalmazásra szolgáló kenőcsök alakjában is elkészíthetők. Kenőcsön a szó klasszikus értelmében olyan félszilárd vízmentes készítmény értendő, amely ásványi olajat, fehér petrolátumot, valamely alkalmas oldószert, például valamely glikolt és esetleg propilén-karbonátot és más gyógyszerészeti segédanyagokat, mint felületaktív szereket (például a „Span” vagy „Tween” néven ismert anyagokat) vagy gyapjúzsírt (lanolint) tartalmazhat, stabilizátorokkal, példáiul antioxidánsokkal és egyéb fentebb említett segédanj'gokkal együtt. Példaképpen az alábbi összetételben készíthető el ilyen kenőcs:
| Fehér petrolátum | 40-94 | tömegrész |
| ásványi olaj | 5-20 | tömegrész |
| glikol-tipusú oldószer | 1-15 | tömegrész |
| felületaktív szer | 0-10 | tömegrész |
| stabilizátor | 0- 10 | tömegrész |
| hatóanyag | 0,001 - 10,0 tömegresz |
Más összetételű, például propilén-karbonátot tartalmazó kenőcs-alapú készítményeket a 4 017 615 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás („Propylene Carbonaíe Ointment Vehicie”, Shastri et al., 1977. 04. 12.) és a 3 924 004 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás („Fatty Alcohol-Propylenc Carbonalc-Glycol Solvcnt Crem Vehicie, Chang et al., 1975. 12. 02.) ismertet. Egy alkalmas példaképpeni, propilén-karbonátot tartalmazó kenőcs-alapú készítmény az alábbi összetételű lehet:
Hatóanyag 0,001 — 10,0 tömegrész propilén-karbonát 1—10 tömegrész oldószer 1-10 tömegrész felületaktív szer 0-10 tömegrész fehér petrolátum 70-97 tömegrész
Az ilyen készítményekben célszerűen alkalmazható oldószereket, felületaktív szereket, stabilizátorokat stb. a 3 934 013 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tárgyalja részletesen.
Egy ugyancsak előnyösen alkalmazható „nem klasszikus”, vízmentes, vízzel lemosható, helyi alkalmazásra szolgáló kenöcs-tipusú készítményt a 3 592 930 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Katz és Neiman) ismertet. Egy ilyenfajta kenőcs-alapot tartalmazó készítmény például a következő összetételű lehet:
| Glikol-tipusú oldószer | 40-35 | tömegrész |
| zsiralkohol | 15-45 | tömegrész |
| kompatíbilis képlékenyítőszer | 0- 15 | tömegrész |
| kompatíbilis kapcsolószer | 0-15 | tömegrész |
| behatolást elősegítő szer | 0-20 | tömegrész |
| (penetráns) hatóanyag 0,001-10,0 | tömegrész |
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények a pszoriazis gyógykezelésére, illetőleg e bőrbetegségben szenvedő emberek vagy emlős állatok állapotának könnyítésére alkalmazható, a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítmény helyi alkalmazása útján. Ebből acélból a beteg gyulladásos bőrfelületét kezeljük az (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó készítménnyel, ami által az epidermis-sejtek túlzott szaporodását gátolhatjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyagokat tehát először a fentebb ismertetett helyi alkalmazású gyógyszerkészítményekké alakítjuk, majd az így elkészített gyógyszerkészítményt visszük fel a betegség által megtámadott bőrfelülctre. Az (1) általános képletű hatóanyag gyógyászatilag hatásos meny3
194 533 nyiscge függ a kezelendő személy vagy állat állapotától is; ez a mennyiség általában a gyógyszerkészítmény 0,001 - 10 tömeg %-a, előnyösen 0,01 — 1 tömeg %-a lehet. Ilyen hatóanyagtartalmú készítményekkel előnyösen érhető cl a kívánt pszoriazis-cllcncs hatás, anélkül, hogy számottevő nemkívánatos mellékhatás lépne fel a kezelt betegen.
Az alábbiakban a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti előállítást módját ismertetjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket az alább ismertetendő (V) általános képletü vegyületekből állíthatjuk elő.
Az (V) általános képletü kiindulási vegyületeket — amelyek képletében R', R2 és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel, m jelentése azonban O-tól különböző, tehát 1 vagy 2 - előnyösen a csatolt rajz szerinti 1. reakcióvázlatban szemléltetett módon állíthatjuk elő; a reakcióvázlal valamennyi képletében R1, R2 és R3 jelentése a fentivel egyező, m pedig 1 vagy 2.
A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (JI) általános képletű vegyületeket a J. Am. Chem. Soc., 70, 3165 (1948) és 71, 3615 (1949) közleményekben ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. Valamely szubsztituált butadiént oldószerben, például ecetsavban 1,4-benzokinonnal reagáltatunk - 10’C és +30 ’C közötti, előnyösen 25 ’C körüli hőmérsékleten, 24 - 72, előnyösen 40-48 óra hosszat. A kapott (II) általános képletü 5,7 - dihidro - vegyületet azután elkülönítjük a reakcióelegyből és valamely oxidálószcrrcl, például nátrium-dikromáttal, nátrium-nitrittel vagy hasonlóval kezeljük az idézett közleményekben leírt módon, aniikoris az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (íl) általános képletü vegyületet kapunk. Az R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a naftokinon-szárma zéknak valamely R2—COOH általános képletű savval — ahol R2 jelentése a fentivel egyező — való reagáltatása útján állítjuk elő. Az említett sav és a naftokinon-származék acetoniírillel készített oldatát szulfolán és valamely fém-nitrát, például ezüst-nitrát jelenlétében 50-100 °C előnyösen 55-75 °C hőmérsékletre melegítjük, majd valamely perszulfát-só, például diammónium-perszulfút oldalát adjuk cseppenként hozzá. Az R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet azután a szokásos módszerekkel, például kromatográfiával különítjük el a reakcióelegyből.
A (III) általános képletü vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyület szerves oldószerrel, példáiul jégecetlel, nitro-benzollal, széntetrakloriddal vagy hasonlóval (előnyösen jégecettel) készített oldatába szobahőmérsékleten klórgázt buborékoliatunk. Az így kapott (III) általános képletű vegyületet a szokásos módszerekkel különítjük el a reakcióelegyből, majd a kapott terméket oldószerben, például ecetsavban, megfelelő katalizátor, mint nátrium-acetát, jód, vas(lll)-klorid, dimetil-formamid vagy valamely alkohol jelenlétében 1/2-4 óra, előnyösen 1-2 1/2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, amikoris a (IV) általános képletű megfelelő vegyülethez jutunk.
Az (V) általános képletű vegyületeket a (IV) általá4 nos képletü vegyületekből állítjuk elő valamely alkálifém-alkoxiddal vagy -fenoxiddal, például nátriummetoxiddal vagy -fenoxiddal történő reagáltatás útján; ezt a reakciót vízmentes oldószerben, például metanolban, dimetil-formamidban vagy hasonlókban folytatjuk le; az oldószert az alkoxicsoport alkilláncának hosszúsága szerint célszerű megválasztani. A reakcióelegyet 1/2-3 óra, előnyösen 1/2-1 1/2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A kapott (V) általános képletű vegyületet azután a szokásos módszerekkel, például kristályosítással különítjük el a reakcióeiegyből.
A (IV) általános képletű vegyületek alkoholos oldatban valamely erős bázissal, például kálium-hidroxid metanolos oldatával való kezelés, majd a kapott terméknek a megfelelő haiogeniddel vagy alkohollal '.aló alkiieiése útján az alább ismertetendő (Vili) általános kcj !ctn vegyületekkc alakíthatók át; ezek a reakciók az ...űbb ismertetendő 2. rcakcióvázlat szerinti eljáráshoz hasonló módon folytathatók le.
A fentebb ismertetett eljárás során felhasználásra kerülő hutadién-köztitermékek, mint a 2 - klór - 1,3
- butadién (kloroprén), 2 - metil - 1,3 - hutadién (izoprén), 2 - etil - 1,3 - butadién, 1 - metoxi - 1,3 butadién, 2 - fenil - 1,3 - butadién, 1 - fenil - 1,3 butadién és hasonlók a kereskedelemben (például a Pfallz and Bauer Chemical Co. cég gyártmányaként) beszerezhetők; a 2 - bróm - 1,3 - butadién és 2 - fluor
- 1,3 - butadién a szakmabeliek által ismert eljárásokkal, például a J. Am. Chem. Soc., 55, 786 (1933) közleményben vagy a 2 401 850 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon állíthatók elő.
Az (V) általános képletü vegyületek — amelyek képletében R’, R2, R3 és m jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel
- a csatolt rajz szerinti 2. reakcióvázlatban szemléltetett eljárással is előállíthatók.
Az eljárás kiindulási vegyületeként alkalmazott (VI) általános képletü vegyületek ismertek és a kereskedelemben beszerezhetők, vagy pedig a (II) általános képletű vegyület.ek fentebb ismertetett előállítási módja szerint állíthatók elő.
A (VIÍ) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képlett! vegyületekből állítjuk elő, valamely Lcwis-sav, például bőr - trifluorid - éterát vagy hasonló jelenlétében történő acilezés útján. Acilezőszerként valamely savanhidrid, például ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid vagy hasonlók (célszerűen ecetsavanhidrid) alkalmazható. A (VII) általános képletű vegyületet azután valamely alkálifém-alkoxid alkoholos oldatával, például nátrium-metoxid metanolos oldatával hidroiizáljuk és a reakció terméket vizes sósavoldattal kezeljük, amikoris a megfelelő (Vili) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet a megfelelő, R2 helyén alkilcsoportol tartalmazó (VII) általános képletü vegyületté alakíthatjuk át valamely persavanhidriddel, vagyis (R2CO2)2 általános képletű vegyülettel — ahol R2 az itt említett jelentésű — való reagáltatás útján. A helyettesítetlen vegyület oldószerrel, például jégecettel készített oldatát 70-120’C, előnyösen 75— 100 ’C hőmérsékletre melegítjük és cseppenként,
-4Ί
194 533
- 6 óra, előnyösen 2-4 óra alatt adjuk hozzá a persavanhidrid éteres oldatát.
A fentebb ismertetett eljárással előállított, Rz helyén alkilcsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületet lecsapás útján különíthetjük el a reakcióelegyből.
A fent leírt módon kapott (VIII) általános képletű vegyületeket valamely alkalmas halogeniddel vagy alkalmas alkohollal való reagáltatás útjn alakítjuk át a megfelelő (V) általános képletű vegyületekké. A (VIII) általános képletű vegyületet valamely oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltatjuk a kívánt alkil- vagy aril-halogeniddel, például alkilbromiddal vagy -jodiddal. A reakcióelegyhez 1,5 díaza - bicikloÍ5.4.0]undec - 5 - én (DBÜ) például tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A kivált DBU - hidrogén - halogenid csapadékot szűréssel elkülönítjük és a kapott (V) általános képletű vegyületet bepárlással különítjük el.
Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok a (VIII) általános képletű vegyületek valamely alkohollal való rcagáltatása útján is. A (Vili) általános képletű vegyületnek a megfelelő alkohollal készített oldatához bór - trifluorid - éterátot adunk. Az oldatot 50— 100 °C, előnyösen 60-80°C hőmérsékleten 1/ — 4 óra, előnyösen 1-3 óra hosszat melegítjük, majd a kivált (V) általános képletű terméket szűréssel elkülönítjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, oly módon, hogy az (V) általános képletű vegyületet először hidrogénezés útján a megfelelő (IX) általános képletű vegyületté - ahol R‘, R2, R3 és m jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — alakítjuk.
Ha a kiindulási vegyületként alkalmazott (V) általános képletű vegyület R1 helyén alkoxi- vagy fenoxicsoportot tartalmaz, akkor a hidrogénezést hidrogénatmoszférában végezzük és katalizátorként például pulládiumos aktívszenet alkalmazunk. A hidrogénezett vegyületet azután valamely acilczőszérrcl, például alkanolil- vagy aroil-anhidriddel, mint ecetsavanhidriddel vagy hasonlóval és piridin/dimetil - amino piridinnel reagáltatjuk; oldószerként pedig tetrahidrofuránt, dietil-étert vagy hasonlót alkalmazunk. A képződött (I) általános képletű vegyületet átkristályosítássa! különítjük el és tisztítjuk.
A fenti reakciókhoz alkalmazható savanhidridek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők (például az Aldrich Chemical Co. cég termékeként) vagy pedig ha a kereskedelemben nem állnak rendelkezésre - a megfelelő savból állíthatók elő, ecetsavanhidrid vagy acetil-klorid és nyomnyi mennyiségű foszforsav jelenlétében lefolytatott kondenzáció útján.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. A példák előtti „köztitermék-előállitási példák” a találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeinek és az ezek előállítása során alkalmazásra kerülő köztitermékeknek az előállítási módját szemléltetik.
/. köztitermék-előáilitási példa
7,91 g 1,4-naftokinon, 3,70 g propionsav és 1,53 g ezüst-nitrát 11,4 ml ecetonitril, 34,1 ml szulfolán és 79,5 ml víz elegyével készített oldatát 2 óra hosszat melegítjükóO—65 °C hőmérsékleten. Az elegyhez ezután 13,7 g ammónium-perszulfát 25 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyet jeges vízzel lehűtjük és éterrel extraháljuk. Az elkülönített szerves oldószeres réteget telített vizes nátrium - hidrogén karbonát - oldattal, majd vízzel, végül vizes nátrium - klorid - oldattal mossuk, azután szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; az így kapott 2 - etil - 1,4 - naftokinon 87-88 ’C-on olvad.
2. köztitermék-előállitási példa
a) 39,5 g 1,4 - naftokinon jégecettel készített oldatába hűtéssel fenntartott 15’C hőmérsékleten klórgázt buborékoltalunk. A köztitcrmékkénl kicsapódott dikloridot szűréssel elkülönítjük, majd 500 ml friss jégecetben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 25 g vízmentes nátrium-acetátot adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük. Ezután vizet adunk a reakcióelegyhez és lehűlni hagyjuk; a kivált 2 - klór - 1,4 - naftokinont szűréssel elkülönítjük és levegőn megszárítjuk. A kapott termék 118 ’C-on olvad.
b) A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő a 2 klór - 3 - metil -1,4 - naftokinont is, azzal az eltéréssel, hogy a köztitermékként kivált dikloridot a reakcióelegy bepárlása, a maradék éterrel történő extrahálása és bepárlása után olaj alakjában különítjük el. Ezt a köztiterméket azután nátrium-acetát ecetsavas oldatával alakítjuk át a kívánt 2 - klór - 3 - metil - 1,4 naftokinonná, amely 155—156 ’C-on olvad.
3. köztitermék-előállitási példa
10,3 g 2 - klór - 3 - metil - 1,4 - naftokinon 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához cseppenként hozzáadjuk szobahőmérsékleten 320 g nátrium-metoxid 25 m! tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet éjjelen át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot éterrel felvesszük. A szerves oldószeres fázist vizes nátrium - klorid - oldattal mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; az így kapott 2 - metoxi - 3 - metil 1,4 - naftokinon 93 —94’C-on olvad.
4. köztitermék-előállitási példa
10,3 g 2 - klór - 3 - metil - 1,4 - naftokinon 500 ml metanollal készített oldatához visszafolyatással történő forralás közben 150 ml 10 %-os vizes káliumhidroxid oldatot adunk. Az elegyet lehűtjük és tömény sósavval megsavanyítjuk, majd a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. Az igy kapott 2 - hidroxi metil - 1,4 - naftokinon 173-174 ’C-on olvad.
194 533
5. köztiterinék-előállltási példa g 1,4-naftokinon 200 ml ecetsavanhidrid és 10 ml bór - trifluorid - éterát elegyével készített oldatát éjjelen át forraljuk visszafolyatás közben, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a kivált terméket elkülönítjük; az így kapott 1,2,4 - (triacetil - oxi) - naftalin 136— 137’C-on olvad.
Hasonló módon állítjuk elő a fenti eljárással az alábbi vegyületeket:
6- és 7 - klór - 1,2,4 - (triacetil - oxi) - naftalin,
132- 135 ’C-on olvadó izomerelegy alakjában.
6. közlitermék-előállitási példa
A 26,6 g nátriumból 625 ml metanollal készített tiszta nátrium - metoxid - oldathoz 75,5 g 1,2,4 (triacetil - oxi) - naftalint adunk. Egy óra múlva a vörös paszta alakú terméket szűréssel elkülönítjük, majd vízben oldjuk és az oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk. A kapott sárga csapadekot elkülönítjük és ccclsavból álkristályosíljuk. Az így kapott 2 - hidroxi - 1,4 - naftokinon 195’C-on olvad.
Hasonló módon állítjuk elő a fent leírt eljárással a következő vegyületet:
- hidroxi - 3 - metil - 1,4 - naftokinon, op.: 174’C.
7. közlitermék-előállitási példa
17,4 g 2 - hidroxi - 1,4 - naftokinon jégecettel készített oldatát oiajfiirdőben 95 ’C hőmérsékletre melegítjük, majd acetil-peroxid éteres oldatát adjuk cseppenként, 3 óra alalt hozzá. A gázfejlődés megszűnése után a reakcióelegyet lehűtjük és részlegesen, kisebb térfogaira bepároljuk. Víz hozzáadására kiválik a 2hidroxi - 3 - metií - 1,4 - naftokinon, amely 172- 173 ’C-on olvad.
8. köztitermék-előállltási példa
18,8 g 2 - hidroxi - 3 - metil - 1,4 - naftokinon és 7,5 ml metil-jodid 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 16,4 ml 1,5 - diaza
- biciklo[5.4.0]undec - 5 - én 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kivált 1,5 - diaza - bíciklo[5.4,0]undec - 5 - én - hidrogenjodidot szűréssel elkülönítjük és a szürletet bcpároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk; az így kapott 2 - metoxi - 3
- metil - 1,4 - naftokinon 94 ’C-on olvad.
9. köztitermék-élőállitási példa
10,44 g 2 - hidroxi - naftokinon 200 ml metanol és 20 ml bór - trifluorid - éterát elegyével készített oldatát 2 óra hossza! melegitjük70 ’C hőmérsékleten. Lehűlés után a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük; az így kapott 2 - metoxi - 1,4 - naftokinon 183 °C-on olvad.
Az alább következő példák részint az új (Γ) általános képletű — a találmány szerinti pszoriazis-ellenes gyógyszerkészítményekben hatóanyagként alkalmaz6 ható — vegyületeknek a találmány szerinti előállítási eljárását, részint pedig az önmagukban már ismert, de gyógyhatásúk szempontjából még nem ismert további (1) általános képletű, a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben hatóanyagként ugyancsak alkalmazható naftalinszármazékok célszerű előállítási módját szemléltetik.
I. példa
15,0 g (80 mmól) 2 - metoxi -1,4 - naftokinon 1 liter tetrahidrofuránnal készített oldatát légköri nyomáson. 1,5 g 10 %-os palládiumos aktívszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Amikor az oldat már színtelenné vált, 41,6 g propionsavanhidrid, 25 g piridin és 1,0 g dimetil - amino - piridin 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet éjjelen át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az oldatot 1 mólos sósavoldattal, majd vizes nátrium klorid - oldattal mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot éter és pctrolétcr elegyéből kristályosítjuk; az így kapott 2 - metoxi -1,4 - di - (propánod - oxi) - naftalin 92-93 ’C-on olvad.
A fent leírthoz hasonló módon, de a 2 - metoxi - 1,4 - naftokinon helyett a megfelelő (V) általános képletű vegyület és propionsavanhidrid helyett a megfelelő ssvanhidrid kiindulási anyagként való alkalmazásával állítjuk elő az alább felsorolt további hasonló vegyületeket:
- klór - 2 - metoxi - 1,4 - di(acetil - oxi) - naftalin, op.: 77-78 ’C,
- klór - 2 - metoxi - 1,4 - difacetil - oxi) - naftalin, op.: 77-78’C,
- izopropoxi - 1,4 - di(aceti) - oxi) - naftalin, op.: 69-70’C, n - dodeciloxi - 1,4 - di(acetil - oxi) - naftalin, op. : 61-62 ’C,
- fenoxi - 1,4 - di(acetil - oxi) - naftalin, op.: 114-115’C,
- fenoxi - 1,4 - di(2,2 - dimetil - propánod - oxi) naftalin, op.: 130—131’C, fenoxi - 1,4 - di(izobutanoil - oxi) - naftalin, op.: 71-72 ’C,
- fenoxi - 1,4 - di(benzod - oxi) - naftalin, op.:
133- 135 ’C,
- fenoxi - 1,4 - di(propanoil - oxi) - naftalin, op.: 64 - 65 ’C, fenoxi - 1,4 - di(n - butanoil - oxi) - naftalin, op.: 43 — 45 ’C,
- metoxi - 1,4 - di(acetil - oxi) - naftalin, op.: 137- 138 ’C, metoxi - 1,4 - di(2,2 - dimetil - propánod - oxi) naftalin, op.: 109-110’C,
- metoxi - 1,4 - di(izobutanoil - oxi) - naftalin, op.: 79-80 ’C,
- metoxi - 1,4 - di(n - butanoil - oxi) - naftalin, op.: 68 ’C, metoxi - 1,4 - di(benzoil - oxi) - naftalin, op.: 67-68 ’C,
- ctoxi - 1,4 - di(acctd - oxi) - naftalin, op.: 64-65 ’C,
- etoxi - 1,4 - di(propanoil - oxi) - naftalin, op.: 63-64’C,
-611
194 533
- etoxi - 1,4 - di(izobutanoil - oxi) - naftalin, op.: 67-68’C,
- etoxi - 1,4 - di(2,2 - dimetil - propánod - oxi) naftalin, op.: 78 — 79 ’C,
- etoxi - 1,4 - di(bcnzoil - oxi) - naftalin, op,: 172- 173 ’C,
- propoxi - 1,4 - di(acetil - oxi) - naftalin, op.: 71-72’C,
- propoxi - 1,4 - di(benzoil - oxi) - naftalin, op.:
134-135’C,
- izopropoxi - 1,4 - di(izobutanoil - oxi) - naftalin, op.: 42-43’C,
- n - propoxi - 1,4 - di(izobutanoil - oxi) - naftalin, op.: 57-58 ’C,
- n - propoxi - 1,4 - di(2,2 - dimetil - propánod - oxi)
- naftalin, op.: 69-70’C,
- n - propoxi - 1,4 - di(n - butanoil - oxi) - naftalin, op.: 30-31 “C,
- izopropoxi - 1,4 - difpropanod - oxi) - naftalin, op,: 46-47 ’C,
- izopropoxi - 1,4 - di(2,2 - dimetil - propánod - oxi)
- naftalin, op.: 92 — 93 ’C,
- n - propoxi - 1,4 - di(bcnzoil - oxi) - naftalin, op.: 132-133 ’C,
- propoxi - 1,4 - di(propanoil - oxi) - naftalin, op.: 49- 50’C,
- n - butoxi - 1,4 - di(n - propánod - oxi) - naftalin, olaj,
- n - butoxi - 1,4 - di(n - butanoil - oxi) - naftalin, op.: 38-39’C,
- n - butoxi - 1,4 - di(n - butanoil - oxi) - naftalin, olaj,
- izobutoxi - 1,4 - di(benzoil - oxi) - naftalin, op.: 131-132’C,
- n - butoxi - 1,4 - di(benzod - oxi) - naftalin, op.: 124-125’C,
- n - butoxi - 1,4 - di(2,2 - dimetil - propánod - oxi)
- naftalin, op.: 87-88 ’C,
- izobutoxi - 1,4 - di(2,2 - dimetil - propánod - oxi)
- naftalin, amorf,
- izobutoxi - 1,4 - difacetil - oxi) - naftalin, op.: 108-109’C,
- n - butoxi - 1,4 - di(acetil - oxi) - naftalin, op.: 95- 96’C,
- metoxi - 3 - metil - 1,4 - difacctil - oxi) - naftalin, op.: 105- 106’C,
-metoxi - 3 - metil -1,4 - di(2,2 - dimetil - propánod
- oxi) - naftalin, op.: 144- 145 'C,
- metoxi - 3 - metil - 1,4 - di(n - propánod - oxi) naftalin, op.: 102— 103 ’C,
- metoxi - 3 - metil - 1,4 - di(n - butanoil - oxi) naftalin, op.: 61-62 ’C,
- metoxi - 3 - metil - 1,4 - di(izobutanod - oxi) naftalin, op.: 129-130’C,
- etoxi - 3 - metil - 1,4 - di(acetil - oxi) - naftalin, op.: 121-122 ’C,
- etoxi - 3 - metil - 1,4 - di(n - propánod - oxi) naftalin, op,: 70 — 71 ’C, 5 2 - etoxi - 3 - metil - 1,4 - di(2,2 - dimetil - propánod
- oxi) - naftalin, op.: 87-88 ’C,
- etoxi - 3 - metil - 1,4 - di(n - butanoil - oxi) naftalin, op.: 42 — 43 ’C,
- etoxi - 3 - metil -1,4 - di(n - benzoil - oxi) - naftalin, 10 , op.: 173-174’C,
- etoxi - 3 - metil - 1,4 - di(izobutanoil - oxi) naftalin, op.: 65-66°C.
15 2. példa
Biológiai kísérleti adatok.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek pszoriazis-ellencs aktivitásának vizsgálatára az alább leírt biológiai kísérletet végeztük.
Az egerek fülén arachidonsavval kiváltott ödéma gátlása
Anyagok és módszerek:
18-27 g (estömegü hím vagy nőstény „Swiss
Webster” egereket válogatás nélkül 8 vagy 10 állatból álló csoportokba osztottuk, az egyes csoportokat közös ketrecben tartottuk és kívánság szerint láttuk el az állatokat élelemmel és vízzel.
A vizsgálandó anyagot analitikai minőségű aceton30 nal készített oldat vagy szuszpenzió alakjában készítettük el 100 mg/ml koncentrációban; ugyanilyen módon készítettük el az arachidonsav-oldatot is acetonnal, 100 mg/ml koncentrációban. A vizsgálatban alkalmazott anyagokat automatikus mikroliter-pipetta segítségével alkalmaztuk az egerek jobb fülére, oly módon, hogy mind a belső, mind a külső fülfelületre 10 pl oldatot vittünk fel, vagyis mindegyik fül összesen 20 μΐ oldatot kapott, összesen 2 mg vizsgálandó anyaggal. A vizsgálandó vegyület felvitele után 1 órá40 val vittük fel ugyanígy az arachidonsav-oldatot az állatok fülére. 1 órával az arachidonsav felvitele után az állatokat leöltük nyaki diszlokáció útján, majd a jobb füleket eltávolilotíuk. Mindegyik fülből egy 8 mm átmérőjű korongot vágtunk ki biopsziás szerig számmal cs ezeket a korongokat 0,1 mg pontossággal lemértük. A vizsgált anyagok gyulladásgátló hatásának meghatározása céljából minden kísérletben alkalmaztunk egy negatív kontrollcsoportot, amelyben az állatok csupán acetonnal voltak mindkét alkalommal kezelve, valamint egy pozitív kontrollcsoportot, is, amelyben az állatokat az első alkalommal csupán acetonnal, majd a kezelt állatokhoz hasonlóan arachidonsavval kezeltük. A vizsgált vegyületekkel történő kezelés által elért százalékos gátló hatást az alábbi képlettel számítottuk ki:
Gátlás korongtömeg (póz. kontroll) korongtömeg (póz. kontroll) — korongtömeg (kezelt) korongtömeg (neg. kontroll)
A különböző (I) általános képletű vegyületekkel kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: 65 j
• <
í iá á
-713
194 533
| Rl = —OR R | R2 | R3 | m | w | ödémagátlás % |
| —CH2CH2CH2CH, | H | — | 0 | —CH(CH3)2 | 41 |
| —CH2CH2CH2CH3 | H | - | 0 | —CHjCHjCHj | 50 |
| —ch2ch2ch3ch3 | H | - | 0 | —CH2CH3 | 71 |
| -CH2CH(CH3)2 | H | - | 0 | —ch2ch3 | 69 |
| —ch2ch2ch2ch3 | H | - | 0 | -C(CH3)3 | 33 |
| —CH2CH(CH3)2 | H | - | 0 | -C(CH3)3 | 16 |
| fenil- | H | - | 0 | -C(CH3)3 | 30 |
| fenil- | H | - | 0 | —CH(CH3)2 | 26 |
| fenil- | H | - | 0 | —CH, | 36 |
| —CH2CH(CH3)2 | H | - | 0 | -CH, | 50 |
| fenil- | H | - | 0 | —ch2ch3 | 51 |
| fenil- | H | - | 0 | —ch2ch2ch3 | 36 |
| —CH2(CH,)2 | H | - | 0 | fenil- | 64 |
| —ch2ch2ch2ch3 | H | - | 0 | —CH, | 24 |
| —CII2(CH,)2 | H | - | 0 | -CII(CH,)2 | 22 |
| -ch3 | H | - | 0 | -C(CH3)3 | 11 |
| •ch, | H | - | 0 | —ch3 | 22 |
| —ch3 | H | - | 0 | —ch2ch, | 45 |
| —CH, | H | - | 0 | —ch2ch2ch3 | 42 |
| —CH, | H | - | 0 | —CH(CH3)2 | 58 |
| —ch2ch3 | H | - | 0 | -ch3 | 40 |
| —CH(CH3)2 | H | - | 0 | -ch3 | 51 |
| —(CH2)uCH3 | H | - | 0 | —ch3 | 15 |
| —ch2ch, | H | - | 0 | -C(CH3)3 | 44 |
| —ch2ch, | H | - | 0 | -ch2ch3 | 52 |
| —ch2ch2ch3 | H | - | 0 | —CH(CH3)2 | 72 |
| —ch2ch2ch3 | H | - | 0 | -C(CH3)3 | 40 |
| —ch2ch2ch3 | H | - | 0 | —ch2ch2ch, | 25 |
| —CH(CH3)2 | H | - | 0 | —ch2ch3 | 55 |
| —ch2ch2ch3 | H | - | 0 | -ch, | 46 |
| —CH(CH,)2 | H | - | 0 | -C(ch3)3 | 14 |
| - ch2ch2ch3 | H | - | 0 | fenil- | 8 |
| —ch2ch, | H | - | 0 | —CH(CH,)2 | 67 |
| —ch2ch2ch3 | H | — | 0 | —ch2ch3 | 67 |
Szabadalmi igénypontok
Claims (27)
1. Eljárás az (Γ) általános képletű új naftalinszármazckok - ebben a képletben
R' jelentése 1- 12 szénatomos alkoxiesoport vagy fenoxiesoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése halogénatom, és m = 0, 1 vagy 2;
W jelentése 1 - 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
azzal a megszorítással, hogy m jelentése nem lehet 0, ha R* helyén metoxi- vagy etoxiesoport, R2 helyén hidrogénatom és W helyén metílcsoport áll, vagy ha R’ helyén metoxiesoport, R2 helyén metílcsoport és W helyén metílcsoport áll — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3 és m jelentése egyezik a fent megadottal — valamely, a W—CO—csoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel, előnyösen savanhidriddel reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m = 1, R1, R2 és R3 jelentése egyezik az 1. igény40 pontban megadottal, azzal jellemezve, hogy e szűkebbkörű meghatározásnak megfelelően helyettesített (IX) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk.
45
3. Az 1, igénypont szerinti eljárás olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m = 2, R1, R2 és R3 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal, azzal jellemezve, hogy e szűkebbkörű meghatározásnak megfelelően helyettesí50 tett (IX) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás W helyén 1—6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületek - ahol R1, R2 és R3 jelentése
55 egyezik az 1. igénypontban megadottal és m=l előállítására, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként valamely 2-7 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó savanhidridet alkalmazunk.
5, A 4. igénypont szerinti eljárás R! helyén I - 12
60 széflatomos alkoxicsoportot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületek — ahol R2 és R3 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal és m = 1 — előállítására, azzal jellemezve, hogy e szűkebbkörű meghatározásnak megfelelő kiindulási vegyületeket alkalma65 zunk.
-815
194 533
6. Az 5, igénypont szerinti eljárás az R* helyen 1-12 szénatomos alkoxiesoportot, R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén halogénatomot és W helyén 1 -6 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz (Γ) általános képletű vegyületek - aholm=I - előállítására, azzal jellemezve, hogy e szűkebbkörű meghatározásnak megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. Eljárás pszoriazis-ellenes, helyi alkalmazású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az I. igénypont szerint előállított (Γ) általános képletű naftalinszármazékot, — ahol R1, R2, R3, m és W jelentése egyezik az 1. igénypont szerintivel az 1. igénypontban megadott megszorításokkal - a gyógyszerkcszílésnél szokásos vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve helyileg alkalmazható gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (Γ) általános kcplctü vegyületet alkalmazunk, amely R1, R2, R3 és W jelentése megegyezik a 7. igénypontban megadottal és m = 2.
9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I)’ általános képlet szükebbkörű esetét képező (IA) általános képletnek - ahol R', R2, R3 és W jelentése egyezik a 7. igénypontban megadottal — megfelelő vegyületet alkalmazunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként W helyén I - 6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy hatóanyagként Rl helyén 1—12 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületet alkalmazunk,
12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (5A) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
13. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy R2 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (IA) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk.
14. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy R1 helyén fenoxi-csoportot tartalmazó (IA) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IA) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk.
16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy R2 helyén I -4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot tartalmazó (IA) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk.
17. Λ 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy W helyén fenil-csoportot tartalmazó (IA) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy R1 helyén 1 — 12 szcnatomos alkoxi-csoportot tartalmazó (1 A) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk.
19. A 18. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IA) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk.
20. A 17. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy R2 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (l A) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk.
21. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 helyén fenoxi-csoportot tartalmazó (IA) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk.
22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IA) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk.
23. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2 helyén 1 - 4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot tartalmazó (I A) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk.
24. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet, amelyben m = 0,
R' jelentése metoxi- vagy etoxiesoport,
R2 jelentése hidrogénatom és
W jelentése metilcsoport vagy
R1 jelentése metoxicsoporl,
R2 jelentése metilcsoport és
W jelentése metilcsoport, tartalmazó, helyi alkalmazású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely ismert módon, célszerűen az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve helyileg alkalmazható pszoriázis ellenes készítménnyé alakítunk.
25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy hatóanyagként 2 - metoxi - 1,4 - di(acetil - oxi) - naftalint alkalmazunk.
26. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy hatóanyagként 2 - etoxi - 1,4 - di(acetil - oxi) naftalint alkalmazunk.
27. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2 - metoxi - 3 - metil - 1,4 d(acetil - oxi) - naftalint alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57442684A | 1984-01-27 | 1984-01-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36775A HUT36775A (en) | 1985-10-28 |
| HU194533B true HU194533B (en) | 1988-02-29 |
Family
ID=24296077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85292A HU194533B (en) | 1984-01-27 | 1985-01-25 | Process for preparing naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0150831B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60185745A (hu) |
| KR (1) | KR900007272B1 (hu) |
| AT (1) | ATE36316T1 (hu) |
| AU (1) | AU3809885A (hu) |
| DE (1) | DE3564259D1 (hu) |
| DK (1) | DK35885A (hu) |
| ES (1) | ES539866A0 (hu) |
| FI (1) | FI850325L (hu) |
| HU (1) | HU194533B (hu) |
| IE (1) | IE850174L (hu) |
| IL (1) | IL74162A0 (hu) |
| NO (1) | NO850311L (hu) |
| NZ (1) | NZ210938A (hu) |
| ZA (1) | ZA85623B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE943625C (de) * | 1943-06-28 | 1956-05-24 | Ferguson Harry Inc | Seitensteuerungseinrichtung fuer ein landwirtschaftliches Schlepperanbaugeraet |
| US4593120A (en) * | 1982-10-27 | 1986-06-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Naphthalene anti-psoriatic agents |
| US4792556A (en) * | 1985-09-09 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Naphthalene anti-psoriatic agents |
| JPS6284046A (ja) * | 1985-09-09 | 1987-04-17 | シンテツクス（ユ−・エス・エイ）インコ−ポレイテツド | ナフタレン系抗乾癬剤 |
| FI881065A (fi) * | 1987-03-09 | 1988-09-10 | Syntex Inc | Foerfarande foer framstaellning av naftalenfoereningar anvaendbara vid behandling av psoriasis. |
| US4786652A (en) * | 1987-03-09 | 1988-11-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Naphthalene anti-psoriatic agents |
| US5089657A (en) * | 1987-03-11 | 1992-02-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Naphthalene anti-psoriatic agents |
| WO2000008495A2 (en) * | 1998-08-06 | 2000-02-17 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Antiproliferative naphthoquinones, derivatives, compositions, and uses thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4229478A (en) * | 1978-06-05 | 1980-10-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Naphthaquinone anti-psoriatic agents |
| US4255405A (en) * | 1978-06-05 | 1981-03-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Naphthoquinone anti-psoriatic agents |
| US4466981A (en) * | 1982-10-27 | 1984-08-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Naphthalene anti-psoriatic agents |
| US4593120A (en) * | 1982-10-27 | 1986-06-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Naphthalene anti-psoriatic agents |
| JPH0520420A (ja) * | 1991-07-12 | 1993-01-29 | Brother Ind Ltd | 図形処理装置 |
-
1985
- 1985-01-25 DK DK35885A patent/DK35885A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-25 DE DE8585100783T patent/DE3564259D1/de not_active Expired
- 1985-01-25 ZA ZA85623A patent/ZA85623B/xx unknown
- 1985-01-25 AT AT85100783T patent/ATE36316T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 AU AU38098/85A patent/AU3809885A/en not_active Abandoned
- 1985-01-25 KR KR1019850000475A patent/KR900007272B1/ko active IP Right Grant
- 1985-01-25 NO NO850311A patent/NO850311L/no unknown
- 1985-01-25 FI FI850325A patent/FI850325L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-01-25 JP JP60013390A patent/JPS60185745A/ja active Pending
- 1985-01-25 IL IL74162A patent/IL74162A0/xx unknown
- 1985-01-25 NZ NZ210938A patent/NZ210938A/en unknown
- 1985-01-25 HU HU85292A patent/HU194533B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 EP EP85100783A patent/EP0150831B1/en not_active Expired
- 1985-01-25 ES ES539866A patent/ES539866A0/es active Granted
- 1985-01-25 IE IE850174A patent/IE850174L/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3809885A (en) | 1985-08-01 |
| EP0150831A2 (en) | 1985-08-07 |
| ATE36316T1 (de) | 1988-08-15 |
| ZA85623B (en) | 1986-08-27 |
| FI850325L (fi) | 1985-07-28 |
| IL74162A0 (en) | 1985-04-30 |
| DE3564259D1 (en) | 1988-09-15 |
| IE850174L (en) | 1985-07-27 |
| KR900007272B1 (ko) | 1990-10-06 |
| FI850325A0 (fi) | 1985-01-25 |
| NO850311L (no) | 1985-07-29 |
| EP0150831A3 (en) | 1985-12-18 |
| KR850005397A (ko) | 1985-08-24 |
| HUT36775A (en) | 1985-10-28 |
| NZ210938A (en) | 1988-04-29 |
| EP0150831B1 (en) | 1988-08-10 |
| ES8601089A1 (es) | 1985-11-16 |
| ES539866A0 (es) | 1985-11-16 |
| JPS60185745A (ja) | 1985-09-21 |
| DK35885A (da) | 1985-07-28 |
| DK35885D0 (da) | 1985-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4225619A (en) | Substituted fluoracylresorcinols | |
| KR880002309B1 (ko) | 나프탈렌 유도체의 제조방법 | |
| US4066782A (en) | Antimicrobial (2-nitro-3-benzofuranyl)phenylacetic acids | |
| JPS6256851B2 (hu) | ||
| HU194533B (en) | Process for preparing naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
| JPH0324448B2 (hu) | ||
| JPS6097924A (ja) | 抗炎症剤として有用な置換シンナミル‐２，３‐ジヒドロベンゾフランおよび類似体 | |
| US5158773A (en) | Retinoid esters | |
| KR0173455B1 (ko) | 치환된 피롤화합물 | |
| HU195471B (en) | Process for production of new napthalene-derivatives and medical compositions containing them as active substance | |
| US4885309A (en) | Therapeutic treatment of leukotriene-mediated dermal inflammation by topical administration of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives | |
| US4596828A (en) | [(2-hydroxy-5-alkoxyphenyl)methylthio]phenylmethanol and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents | |
| CH656132A5 (fr) | Derives de n-carbamoyl d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 leur procede de preparation, et compositions cosmetiques les contenant. | |
| US4786652A (en) | Naphthalene anti-psoriatic agents | |
| FR2550192A1 (fr) | Nouveaux derives de la benzamidine a activite antimicrobienne, leur procede de preparation, leur utilisation en tant que medicaments desinfectants ou conservateurs | |
| US4758587A (en) | Naphthalene anti-psoriatic agents | |
| US5089657A (en) | Naphthalene anti-psoriatic agents | |
| JPS60260575A (ja) | アポビンカミノ−ル誘導体 | |
| US5091558A (en) | Naphthalene anti-psoriatic agents | |
| JPH0558637B2 (hu) | ||
| DE3685702T2 (de) | Naphthalenische antipsoriasismittel und ihr herstellungsverfahren. | |
| US4442127A (en) | Naphthoquinone anti-psoriatic agents | |
| US4840965A (en) | Naphthalene anti-psoriatic agents | |
| US4946845A (en) | Naphthalene anti-psoriatic agents | |
| US6369246B2 (en) | Synthesis and pharmaceuticals of novel 9-substituted-1, 5-dichloroanthracene analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |