ES2343347A1 - Uso de derivados de 3-fenilcumarinas 6-sustituidas y preparacion de nuevos derivados. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se dirige al uso de compuestos de fórmula I, que son derivados de 3-fenilcumarinas con, sustitución en la posición 6, para la preparación de medicamentos para tratar trastornos derivados de la hiperactividad, de la isoforma de la MAO-B, como trastornos degenerativos del sistema nervioso central o la obesidad. También se dirige, a la preparación de ciertos compuestos de fórmula I que presentan elevada actividad y su uso.
Description
Uso de derivados de
3-fenilcumarinas 6-sustituidas y
preparación de nuevos derivados.
La presente invención se dirige al uso de
compuestos de fórmula I, que son derivados de
3-fenilcumarinas con sustitución en la posición 6,
para la preparación de medicamentos para tratar trastornos derivados
de la hiperactividad de la isoforma de la MAO-B,
como trastornos degenerativos del sistema nervioso central o la
obesidad. También se dirige a la preparación de ciertos compuestos
de fórmula I que presentan elevada actividad y su uso.
En cuanto a aspectos biológicos, las monoamino
oxidasas (MAO) son una superfamilia heterogénea de flavoenzimas que
catalizan la desaminación de neurotransmisores y aminas exógenas.
Las dos isoformas denominadas MAO-A y
MAO-B han sido identificadas en base a su secuencia
de aminoácidos, su estructura tridimensional y la preferencia por
determinados sustratos e inhibidores específicos [Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A. 102, 12684-9, (2005); Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S A. 100, 9750-5, (2003)].
Así, la MAO-A tiene mayor afinidad por la serotonina
o 5-hidroxitriptamina (5-HT),
adrenalina (A) y noradrenalina (NA) mientras que la
MAO-B desamina preferentemente la
\beta-feniletilamina y la bencilamina.
Estas propiedades determinan la importancia
clínica de los inhibidores de la MAO [Curr. Med. Chem. 11,
2033-43, (2004)]. Los inhibidores
MAO-A selectivos (iMAO-A) como la
clorgilina o la moclobemida son utilizados en el tratamiento de
desórdenes neurológicos tales como la depresión, mientras que los
iMAO-B selectivos, tales como el
R-(-)-deprenilo (en adelante selegilina) y la rasagilina, son de utilidad y están autorizados en España para el tratamiento de la enfermedad del Parkinson.
R-(-)-deprenilo (en adelante selegilina) y la rasagilina, son de utilidad y están autorizados en España para el tratamiento de la enfermedad del Parkinson.
La enfermedad de Alzheimer (EA),
neurodegenerativa y progresiva, supone la causa más común de
demencia senil. Aunque tiene una etiología múltiple, parece ser
fundamentalmente debida a la acumulación de placas
\beta-amiloides (\betaA) en el cerebro, lo cual
puede promover la degeneración o atrofia de las neuronas
colinérgicas, fundamentalmente en la corteza cerebral y en el
hipocampo. En consecuencia, clásicamente se ha recurrido al uso de
los inhibidores de la acetilcolinesterasa [CNS Drugs, 12,
307-23, (1999)] para su tratamiento farmacológico.
En la actualidad, sin embargo, se están generando nuevas
expectativas al tener en cuenta otros aspectos relacionados con la
etiología de la enfermedad tales como la disminución en los niveles
de dopamina, noradrenalina y 5-HT, o bien el aumento
de la actividad MAO-B cerebral lo que origina un
incremento de radicales libres, responsables del estrés oxidativo y
muerte celular, así como del desarrollo de las placas
\beta-amiloides en los enfermos de Alzheimer.
Aunque se requieren más estudios para su clarificación, se cree que
el efecto beneficioso de los inhibidores selectivos de la
MAO-B como la selegilina es debido a un doble efecto
de reducción en la formación de radicales libres
[Neurotoxicology 25, 271-7, (2004)] y de
incremento en los niveles de monoaminas en el cerebro de dichos
enfermos. Sin embargo, la principal aplicación terapéutica de los
iMAO-B es el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson (EP), un trastorno también neurodegenerativo crónico y
progresivo, caracterizado por una sintomatología predominantemente
motora acompañada casi siempre de síntomas no motores como depresión
y ansiedad, y que es debido a una disminución de los niveles de
dopamina en el estriado por muerte progresiva de neuronas
nigroestriadas. Y si bien la terapia clásica de dicha enfermedad ha
recurrido predominantemente a la administración de
L-dopa (asociada con un inhibidor de la DOPA
descarboxilasa periférica) y a los agonistas dopaminérgicos, más
recientemente han aparecido nuevas alternativas terapéuticas como la
de los inhibidores de la COMT (entacapona) y la de los inhibidores
selectivos de la MAO-B, de los cuales están
comercializados en nuestro país la selegilina [Neurology 66,
1200-6, (2006)] y la rasagilina [Am. J. Geriatr.
Pharmacother. 4, 330-6, (2006)].
En cuanto a aspectos químicos, durante las
últimas décadas se han sintetizado un elevado número de derivados de
la
2H-1-benzopiran-2-ona
(en adelante cumarina) cuyas actividades biológicas dependen de la
naturaleza y posición de los sustituyentes sobre dicho anillo.
Diversos derivados de la cumarina han sido
identificados como inhibidores de diferentes enzimas con potencial
aplicación en las enfermedades neurodegenerativas. Así, en 2006, se
describió la actividad inhibidora de diversas
3-carboxamido cumarinas sobre la
\alpha-secretasa y su potencial uso en la terapia
de la EA [J. Med. Chem. 49, 4275-85, (2006)].
En el mismo año, se sintetizaron diversas sulfoxicumarinas que
parecen ser útiles en el tratamiento de diversas patologías
relacionadas con el estrés oxidativo y/o reacciones inflamatorias
[WO2006002918].
Sin embargo, la actividad farmacológica de las
cumarinas más directamente relacionada con la presente invención es
su aplicación en la enfermedad del Parkinson derivada de su acción
inhibidora de la MAO-B. En WO2006138475,
WO2001012176 se describe la preparación de análogos de cumarina
inhibidores de la MAO-B de utilidad en el
tratamiento de la obesidad o diabetes, así como en desórdenes
cardiometabólicos tales como la hipertensión. Sin embargo además de
estos usos terapéuticos, se ha estudiado la potencial aplicación de
la actividad iMAO-B de determinadas cumarinas en el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, estudio cuyos
resultados en muchos casos han sido objeto de solicitudes de
patente. Así, en J. Med. Chem. 49, 4912-25,
(2006), EP594036, DE 3834860 o DE 3834861 las estructuras de las
cumarinas estudiadas poseen grupos aril- o heteroarilalkoxi sobre la
posición 7 de dicho anillo. En WO2006102958 se preparan
4-amino y amido-alquil cumarinas
7-substituidas.
Debido a que tanto la naturaleza como la
posición de los sustituyentes sobre el anillo cumarínico influye
directamente en la actividad biológica de este tipo de compuestos,
se estudió el efecto de un sustituyente fenilo en la posición 3. En
este sentido, los investigadores han demostrado la interesante
actividad vasodilatadora y antiagregante plaquetaria que tienen
diversas 3-fenilcumarinas polihidroxiladas
relacionadas con el resveratrol [Biorg. Med. Chem. Lett. 16,
257-61, (2006), QSAR Comb. Sci. 26,
317-32, (2007)]. También se ha descrito la
interacción selectiva de algunos 3-fenil derivados
con receptores \beta-estrogénicos y su efecto
beneficioso en el tratamiento de trastornos relacionados con la
terapia denominada de re-emplazamiento de estrógeno
(ERT) tales como ansiedad, depresión, osteoporosis, cáncer de
próstata o la mejora de la función cognitiva en los enfermos de
Alzheimer [WO2002030407].
Por otra parte, en J. Med. Chem. 46,
2279-82, (2003) se describe una cumarina
3-arilsubstituida, primer compuesto con una
actividad dual inhibidora de la acetilcolina humana y a su vez
inhibidora de la agregación de las placas
\beta-amiloides, motivo por el cual se ha revelado
como un compuesto beneficioso en la terapia de la EA.
La presente invención proporciona estudios de
actividad frente al enzima MAO-B de derivados con
una estructura 3-fenilcumarinica sustituida en la
posición 6, características que les confiere mayor actividad
inhibidora y una elevada selectividad en comparación a otros
derivados descritos.
La presente invención se dirige al uso de un
compuesto de fórmula I, para la preparación de un medicamento para
tratar trastornos derivados de la hiperactividad de la isoforma de
la MAO-B,
donde,
R2', R3', R4', R5' y R6' son idénticos o
diferentes, cada uno independientemente seleccionado entre
hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquiloxi, aciloxi, acilo o
nitro,
R4 es hidrógeno,
R5, R7 y R8 son idénticos o diferentes, cada uno
independientemente seleccionado entre hidrógeno, halógeno,
hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, aciloxi, acilo,
acilmetoxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi o nitro,
R6 se selecciona entre halógeno, alquilo,
haloalquilo, alquiloxi, aciloxi, acilo, acilmetoxi,
alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi o nitro.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto particular los compuestos de
fórmula I se seleccionan entre aquellos donde R2', R3', R4', R5' y
R6' son idénticos o diferentes, cada uno independientemente
seleccionado preferentemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, o
alquiloxi.
En otro aspecto particular los compuestos de
fórmula I se seleccionan entre aquellos donde R6 es preferentemente
halógeno, alquilo o haloalquilo.
En un aspecto aún más particular los compuestos
de fórmula I son seleccionados entre:
- (1)
- 3-fenil-6-metilcumarina
- (2)
- 6-metil-3-(4'-metoxi)fenilcumarina
- (3)
- 6-metil-3-(3',5'-dimetoxi)fenilcumarina
- (4)
- 6-metil-3-(3',4',5'-trimetoxi)fenilcumarina
- (5)
- 3-(4'-hidroxi)fenil-6-metilcumarina
- (6)
- 6-cloro-3-(2'-hidroxi)fenilcumarina
- (7)
- 6-cloro-3-(3'-hidroxi)fenilcumarina
- (8)
- 6-cloro-3-(4'-hidroxi)fenilcumarina
- (9)
- 6-bromo-3-(2'-hidroxi)fenilcumarina
- (10)
- 6-bromo-3-(3'-hidroxi)fenilcumarina
- (11)
- 6-bromo-3-(4'-hidroxi)fenilcumarina
- (12)
- 6-bromometil-3-fenilcumarina
- (13)
- 3-(3'-bromo-4'-metoxi)fenil-6-metilcumarina
- (14)
- 8-bromo-3-fenil-6-metilcumarina
- (15)
- 8-bromo-6-metil-3-(4'-metoxi)fenilcumarina
- (16)
- 8-bromo-6-metil-3-(3',5'-dimetoxi)fenilcumarina
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto particular, los trastornos
derivados de la hiperactividad de la isoforma de la
MAO-B son trastornos degenerativos del sistema
nervioso central u obesidad. Estos trastornos degenerativos son
preferentemente Parkinson, Alzheimer, esquizofrenia, demencia senil
o ataxia.
La presente invención también proporciona
procedimientos sintéticos para la obtención de los compuestos de
fórmula I, y sus composiciones farmacéuticas.
En otro aspecto se dirige a los compuestos de
fórmula I seleccionados preferentemente entre:
- (1)
- 6-metil-3-(3',5'-dimetoxi)fenilcumarina
- (2)
- 6-metil-3-(3',4',5'-trimetoxi)fenilcumarina
- (3)
- 3-(4'-hidroxi)fenil-6-metilcumarina
- (4)
- 6-cloro-3-(3'-hidroxi)fenilcumarina
- (5)
- 6-bromo-3-(3'-hidroxi)fenilcumarina
- (6)
- 6-bromo-3-(4'-hidroxi)fenilcumarina
- (7)
- 6-bromometil-3-fenilcumarina
- (8)
- 3-(3'-bromo-4'-metoxi)fenil-6-metilcumarina
- (9)
- 8-bromo-3-fenil-6-metilcumarina
- (10)
- 8-bromo-6-metil-3-(4'-metoxi)fenilcumarina
- (11)
- 8-bromo-6-metil-3-(3',5'-dimetoxi)fenilcumarina
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto más preferido se dirige a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de los recogidos
en la lista anterior.
Como ya se comentó anteriormente, la invención
se dirige al uso de los compuestos de fórmula I para la preparación
de un medicamento para tratar trastornos derivados de la
hiperactividad de la isoforma de la MAO-B.
La invención también proporciona nuevos
compuestos de fórmula I, que presentan un alto grado de efectividad
en ensayos in vitro inhibiendo la isoforma
MAO-B en el rango
nanomolar-picomolar. Además, estos compuestos
presentan a su vez un alto grado de selectividad no modificando la
actividad enzimática de la MAO-A. Esta actividad
inhibidora hace que estos compuestos sean muy útiles para la
preparación de un medicamento para tratar trastornos derivados de la
hiperactividad de la isoforma de la MAO-B, como
pueden ser trastornos degenerativos del sistema nervioso central,
como por ejemplo, Parkinson, Alzheimer, esquizofrenia, demencia
senil o ataxia; u obesidad.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
mediante una reacción de Perkin entre los compuestos de fórmula II
(salicilaldehídos) y de fórmula III (ácidos fenilacéticos), donde
R5, R6, R7, R8, R2', R3', R4' y R5' son como se describieron
anteriormente para los compuestos de fórmula I. Preferentemente la
reacción se lleva a cabo en presencia de un agente que favorezca el
acoplamiento como por ejemplo diciclohexilcarbodiimida (DCC),
hidroxibenzotriazol, reactivo de Bates,
l-etiloxicarbonil-2-etiloxi-1,2-dihidroquinolina,
carbonildiimidazol o
1-isobutoxicarbonil-2-isobutoxi-1,2-dihidroquinolina.
Los salicilaldehídos de fórmula II y los ácidos
3-fenilacéticos de fórmula III son compuestos
comercialmente disponibles o bien pueden obtenerse mediante
transformaciones sencillas y de conocimiento general en química.
Para la preparación de los compuestos de fórmula
I donde R8 es halógeno es posible realizar una reacción de
halogenación en presencia de un agente halogenante como por ejemplo,
bromo, yodo, N-bromosuccinimida,
N-yodosuccinimida, POCl3,
tetrabromociclohexadienona, tribromuro de tetralquilamonio,
tribromuro de hexametilentetramina sobre el salicilaldehído de
partida. Sin embargo para la obtención de los derivados halogenados
sobre el fenilo en la posición 3 o bien presentando haloalquilo en
posición 6, la halogenación se lleva a cabo sobre el correspondiente
compuesto de fórmula I no halogenado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (I) incluidos
en la presente invención pueden estar contenidos en formas
farmacéuticas para la administración por medio de procesos usuales
utilizando sustancias auxiliares tales como materiales líquidos o
sólidos. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser
administradas oral o parenteralmente (por vía intramuscular o
intravenosa) en forma de soluciones, polvos, tabletas, comprimidos,
cápsulas (incluyendo microcápsulas), etc. Excipientes
farmacéuticamente aceptables para tales formulaciones son líquidos o
sólidos de relleno y diluyentes, solventes, lubricantes,
emulsionantes, condimentos, sustancias colorantes y/o reguladoras
del pH. Opcionalmente, es posible emplear sustancias auxiliares,
como por ejemplo, el carbonato o estearato de magnesio, dióxido de
titanio, polivinilpirrolidona, lactosa, manitol y otros azúcares o
alcoholes derivados de azúcares, talco, lactoproteinas, gelatinas,
almidón, celulosa y sus derivados, aceites vegetales y animales
tales como aceite de hígado de pescado, girasol, aceites de nuez o
sésamo, polietilenglicol y solventes tales como, por ejemplo, agua
destilada y alcoholes mono- o polihídricos como el glicerol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los efectos de los compuestos de fórmula I sobre
la actividad de la monoaminooxidasa se determinaron midiendo la
producción de peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}) y, por
consiguiente, de resorrufina a partir de p-tiramina,
utilizando el reactivo Amplex® Red (Molecular Probes, Eugene,
Oregon, EE.UU.) y las isoformas de la MAO presentes en la fracción
microsomal preparada a partir de células de insectos
(BTI-TN-5B1-4)
infectadas con baculovirus recombinantes que contienen insertos de
ADNc de MAO-A o MAO-B humana
(Sigma-Aldrich Química S.A., Alcobendas,
España).
\global\parskip0.850000\baselineskip
La MAO tiene dos isoenzimas diferentes, la
MAO-A y la MAO-B, que catalizan la
oxidación de varios sustratos que contienen restos amino para
originar los aldehídos correspondientes, amoniaco y H_{2}O_{2}.
La p-tiramina, que es oxidada a hidroxifenilacetaldehido, es
un sustrato común para la MAO-A y para la
MAO-B. La 5-HT y la NA, sin
embargo, son oxidadas preferentemente por la MAO-A
mientras que la bencilamina y la
\beta-feniletilamina son preferentemente
transformadas por la MAO-B [Curr. Med\beta.
Chem. 5, 137-62 (1998), Prog. Nucleic Acid
Res. Mol. Biol. 65, 129-38, (2001), Curr.
Med. Chem. 11, 1983-93 (2004)] (ver también el
estado de la técnica,1., aspectos biológicos).
La producción de H_{2}O_{2} catalizada por
las isoformas de la MAO se puede detectar al utilizar el reactivo
Amplex® Red
(10-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina),
una sustancia no fluorescente, altamente sensible, que reacciona con
el H_{2}O_{2} en presencia de la peroxidasa del rábano picante
para producir un producto fluorescente, la resorrufina.
En nuestros experimentos, la actividad de la MAO
fue evaluada con el método mencionado anteriormente, siguiendo el
procedimiento general previamente descrito en Biochem. Biophys.
Res. Comm. 344, 688-695, (2006) con algunas
modificaciones.
En primer lugar, se incubaron 0,1 ml de tampón
fosfato sódico (0,05 M, pH 7,4) conteniendo distintas
concentraciones de los nuevos compuestos en estudio (o los
inhibidores de referencia) y la cantidad de MAO-A o
MAO-B recombinante humana requerida para obtener en
nuestras condiciones experimentales la misma velocidad de reacción
en presencia de ambas isoenzimas, es decir, para oxidar (en ausencia
de fármacos: grupo control) la misma concentración de sustrato: 165
pmoles de p-tiramina por minuto (MAO-A: 1,1
\mug; actividad específica: 150 nmoles de p-tiramina
oxidados a p-hidroxifenilacetaldehido por minuto por mg de
proteína; MAO-B: 7,5 \mug; actividad específica:
22 nmoles de p-tiramina transformados por minuto por mg de
proteína). Dicha incubación se realizó durante 15 minutos a 37ºC en
placas de 96 pocillos de fondo negro y plano (Microtest^{TM}
plate, BD, Franklin Lakes, NJ, EE.UU.), ya colocadas en la cámara
oscura del lector de fluorescencia (ver el modelo más abajo).
Después del período de incubación, la reacción se inició añadiendo
(concentraciones finales) 200 \muM de reactivo Amplex® Red, 1
unidad (U)/ml de peroxidasa de rábano picante y 1 mM de
p-tiramina como sustrato, tanto para los estudios realizados
con la MAO-A como para los realizados con la
MAO-B.
La producción de H_{2}O_{2} y, por
consiguiente, de resorrufina fue cuantificada a 37ºC en un lector de
fluorescencia de placa (FLX800^{TM}, Bio-Tek®
Instruments, Inc., Winooski, VT, EE.UU.) determinando la
fluorescencia generada (excitación 545 nm, emisión 590 nm) durante
15 minutos, un período en el cual el incremento de la fluorescencia
fue lineal desde el principio.
Simultáneamente se llevaron a cabo experimentos
control sustituyendo los compuestos de fórmula I por las diluciones
apropiadas de los vehículos. Además, la posible: capacidad de los
fármacos para modificar la fluorescencia generada en la mezcla de
reacción por una inhibición no enzimática (por ejemplo, por reacción
directa con el reactivo Amplex® Red), fue evaluada añadiendo estos
compuestos de fórmula I y los inhibidores de referencia a
soluciones que contenían solamente el reactivo Amplex® Red en
tampón fosfato sódico.
La emisión de fluorescencia específica
(utilizada para obtener los resultados finales) se calculó después
de sustraer la actividad de fondo, determinada en viales en los que
las soluciones con las isoformas de la MAO se sustituyeron por
solución de tampón fosfato sódico.
Salvo indicación contraria, los resultados
mostrados en el texto y en las tablas están expresados como la media
\pm error estándar de la media (e.e.m.) de cinco experimentos. La
diferencia estadísticamente significativa entre dos medias (P
< 0,05 o P < 0,01) fue determinada por análisis de
varianza de una vía (ANOVA), seguida del test de comparación
múltiple de Dunnett.
Para estudiar los posibles efectos de los
compuestos de fórmula I y de los inhibidores de referencia sobre la
actividad enzimática de las isoformas de la MAO, se evaluó la
variación de fluorescencia por unidad de tiempo [cuantificada como
unidades arbitrarias de fluorescencia/minuto] e, indirectamente, la
producción de H_{2}O_{2} y, por consiguiente, los pmoles/min de
resorrufina producidos en la reacción entre el H_{2}O_{2} y el
reactivo Amplex® Red. Para ello, se utilizaron varias
concentraciones de resorrufina para hacer una curva estándar, siendo
X = pmoles de resorrufina e Y = unidades arbitrarias de
fluorescencia. Los pmoles de resorrufina producidos son equivalentes
a los pmoles de p-tiramina oxidados, puesto que la
estequiometría de la reacción es 1:1.
En estos experimentos, la actividad IMAO de los
compuestos de fórmula I y de los inhibidores de referencia se
expresó como CI_{50}, es decir, como la concentración de
cada compuesto necesaria para producir una disminución del valor
control de la actividad enzimática de las isoformas de la MAO de un
50%. Los correspondientes valores de las CI_{50} para cada
compuesto fueron calculados, utilizando el programa informático
Origin^{TM} 5.0 (Microcal Software, Inc., Northampton, MA,
EE.UU.), a partir de las ecuaciones de las rectas obtenidas por
regresión lineal (método de los mínimos cuadrados) de los puntos
resultantes al representar el log de la concentración molar del
compuesto estudiado (eje de abscisas) frente al porcentaje de
inhibición de la actividad MAO control conseguido con las
correspondientes concentraciones de cada compuesto (eje de
ordenadas). Esta regresión lineal se realizó utilizando los datos
obtenidos con 4-6 concentraciones de cada compuesto
evaluado capaces de inhibir la actividad enzimática control de los
isoenzimas de la MAO entre el 20% y el 80%. Además, se calculó el
cociente [CI_{50}
(MAO-A)]/[CI_{50} (MAO-B)]
como indicador de la selectividad en la inhibición mostrada sobre
ambas isoformas.
Los fármacos y sustancias químicas utilizadas en
los experimentos fueron los compuestos de fórmula I, la moclobemida
(gentilmente suministrada por los laboratorios
Hoffman-La Roche, Basilea, Suiza), la selegilina y
el fosfato de iproniazida (adquiridos en
Sigma-Aldrich, España), la sal sódica de
resorrufina, el hidrocloruro de clorgilina, el hidrocloruro de
p-tiramina, el fostato sódico y la peroxidasa de rábano
picante (suministrados en el kit para el ensayo de la MAO
Amplex® Red de Molecular Probes).
Las diluciones apropiadas de los compuestos
mencionados anteriormente se prepararon en agua
Milli-Q® (Millipore Ibérica S.A., Madrid, España)
todos los días antes de su uso a partir de las siguientes soluciones
stock concentradas mantenidas a -20ºC: los compuestos de fórmula I
(0,1 M) en dimetilsulfóxido (DMSO, Sigma-Aldrich);
la selegilina, la moclobemida, la iproniazida, la resorrufina, la
clorgilina, la p-tiramina y la peroxidasa de rábano picante
(0,1 M) en agua Milli-Q®.
Debido a la fotosensibilidad de algunas
sustancias utilizadas (por ejemplo, el reactivo Amplex® Red), todos
los experimentos fueron realizados en la oscuridad. En ninguno de
los ensayos, ni el agua Milli-Q® ni el vehículo
utilizado (DMSO) tuvieron un efecto farmacológico significativo.
Los compuestos de fórmula I evaluados son:
- (1)
- 3-fenil-6-metilcumarina
- (2)
- 6-metil-3-(4'-metoxi)fenilcumarina
- (3)
- 6-metil-3-(3',5'-dimetoxi)fenilcumarina
- (4)
- 6-metil-3-(3',4',5'-trimetoxi)fenilcumarina
- (5)
- 3-(4'-hidroxi)fenil-6-metilcumarina
- (6)
- 6-cloro-3-(2'-hidroxi)fenilcumarina
- (7)
- 6-cloro-3-(3'-hidroxi)fenilcumarina
- (8)
- 6-cloro-3-(4'-hidroxi)fenilcumarina
- (9)
- 6-bromo-3-(2 '-hidroxi)fenilcumarina
- (10)
- 6-bromo-3-(3'-hidroxi)fenilcumarina
- (11)
- 6-bromo-3-(4'-hidroxi)fenilcumarina
- (12)
- 6-bromometil-3-fenilcumarina
- (13)
- 3-(3'-bromo-4'-metoxi)fenil-6-metilcumarina
- (14)
- 8-bromo-3-fenil-6-metilcumarina
- (15)
- 8-bromo-6-metil-3-(4'-metoxi)fenilcumarina
- (16)
- 8-bromo-6-metil-3-(3',5'-dimetoxi)fenilcumarina
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores de CI_{50} de los
compuestos de fórmula general (I), detallados anteriormente, son
mostrados en la
tabla 1.
tabla 1.
Los resultados son la media \pm e.e.m. de
cinco experimentos. Nivel de significación estadística:
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{a}P < 0.01 con respecto al valor
correspondiente de CI_{50} obtenido frente a la
MAO-B, determinado por el test ANOVA/Dunnett.
* Inactivo a 1 mM (mayor concentración
estudiada). A concentraciones superiores, la moclobemida
precipita.
** Inactivos a 100 (mayor concentración
estudiada). A concentraciones superiores, los compuestos
precipitan.
*** A la concentración de 100 \muM el
compuesto inhibe la MAO-A aproximadamente un
40-45%. A concentraciones superiores, el compuesto
precipita.
^{b}Valor calculado considerando como
CI_{50} frente a la MAO-A la concentración
más alta estudiada (100 \muM).
^{c}Valor calculado considerando como
CI_{50} frente a la MAO-B la concentración
más alta estudiada (1 mM).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 13 se mostró más eficaz que la
selegilina para disminuir la actividad de la MAO-B
puesto que el valor correspondiente de CI_{50} fue del
orden de 30 veces menor (ver tabla 1). Además, la selectividad del
compuesto 13 para inhibir la MAO-B fue notablemente
superior a la exhibida por la selegilina (relación de selectividad
para la MAO-B [CI_{50}
(MAO-A)/CI_{50} (MAO-B)]:
135.870 y 3.431, respectivamente) (ver tabla 1).
Por otro lado, algunos de los demás compuestos
estudiados (2, 3, 15 y 16) también fueron más activos y más
selectivos que la selegilina como inhibidores de la
MAO-B (tabla 1), lo que los hace útiles en el
tratamiento de trastornos neurodegenerativos, preferentemente en la
enfermedad de Parkinson.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona formulaciones farmacéuticas para la preparación de un
medicamento con los compuestos de fórmula I para la prevención y
tratamiento de trastornos relacionados con el Parkinson.
Las dosis en las cuales los compuestos más
activos podrían ser administrados varían dentro de un amplio límite,
ajustándose a los requerimientos de cada caso en particular. En
general, la dosis efectiva para la administración oral o parenteral
puede estar comprendida entre 15 ng/kg/día y 150 mg/kg/día, siendo
preferida para todas las indicaciones descritas una dosis de 150
ng/kg/día y 15 mg/kg/día. La dosis diaria para un adulto humano con
peso de 70 kg varía entre 1,05 \mug y 10,50 g por día, siendo
preferible entre 10,5 \mug/día y 1,05 g/día.
Las diferentes composiciones farmacéuticas de la
invención pueden ser administradas por vía oral o parenteral de
acuerdo a las diferentes formulaciones farmacéuticas descritas en
las Tablas 2-5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la figura 1 se recogen las curvas
concentración-respuesta de los efectos inhibidores
producidos por el compuesto 13 y por la selegilina sobre la
actividad enzimática de la MAO-B recombinante
humana. Cada punto representa la media \pm e.e.m (indicado por
líneas verticales) de cinco experimentos. Estos resultados obtenidos
demuestran que el compuesto 13 y la selegilina inhibieron de forma
dependiente de la concentración la actividad enzimática de la
MAO-B recombinante humana.
Los ejemplos que se aportan a continuación,
deberán ser considerados para una mejor comprensión de la presente
invención, sin que supongan una limitación de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-hidroxi-5-metilbenzaldehído
(1,0 g, 7,43 mmol), ácido 3,5-dimetoxifenilacético
(1,80 g, 9,18 mmol) y DCC (2,36 g, 14,32 mmol) en DMSO (20 mL) se
mantuvo en agitación y a reflujo durante 48 h. Finalizada la
reacción, a la solución fría se añadió hielo y se acidificó con
ácido acético manteniéndose en agitación durante 2 horas.
La solución se extrajo con éter (3x25 mL), se
lavó con una solución de bicarbonato sódico al 5% y después con
agua. La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró a vacío. El residuo sólido obtenido se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente
hexano/acetato de etilo (9:1) obteniéndose 3 con 60% de
rendimiento.
P.f.: 110-111ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta (ppm), J (Hz) 2,40 (s, 3H, -CH_{3}),
3,82 (s, 6H, -OCH_{3}), 6,50 (t, 1H, H-4',
J= 2,10 Hz), 6,83 (d, 2H, H-2' y
H-6', J= 2,10 Hz), 7,22-7,33
(m, 3H, H-5, H-7 y
H-8), 7,74 (s, 1H, H-4).
\vskip1.000000\baselineskip
Fue obtenido siguiendo el mismo procedimiento
descrito para 3 y sustituyendo el ácido
3-5-dimetoxifenilacético por el
correspondiente ácido 3,4,5-trimetoxifenilacético,
obteniéndose 4 con 72% de rendimiento.
P.f.: 165-166ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta (ppm), J (Hz) 2,43 (s, 3H, -CH_{3}),
3,90 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,92 (s, 6H,
-(OCH_{3})_{2}), 6,93 (d, 2H, H-2' y H-6', J= 2,10 Hz), 7,24-7,35 (m, 3H, H-5, H-7 y H-8), 7,76 (s, 1H, H-4).
-(OCH_{3})_{2}), 6,93 (d, 2H, H-2' y H-6', J= 2,10 Hz), 7,24-7,35 (m, 3H, H-5, H-7 y H-8), 7,76 (s, 1H, H-4).
\vskip1.000000\baselineskip
Fue obtenido a partir de
6-metil-3-(4'-metoxi)fenilcumarina
(0,3 g, 1,13 mmol) [Indian J. Chem., Sect. B, 35,
1159-62 (1996)] la cual fue disuelta en una mezcla
de ácido acético/anhídrido acético (1:1, 5 mL) enfriada a 0ºC y a
continuación se añadió lentamente ácido yodhídrico al 57% en
disolución acuosa. Una vez finalizada la adición la mezcla de
reacción se mantuvo a reflujo durante 24 h. Finalizada la reacción
se elimina el disolvente y se purifica por cristalización en
acetona/metanol, obteniéndose 5 con un 25% de rendimiento.
P.f.: 217-219ºC. ^{1}H RMN
(DMSO) \delta (ppm), J (Hz) 2,37 (s, 3H, -CH_{3}), 6,84
(d, 2H, H-3' y H-5', J= 8,8
Hz), 7,31 (d, 1H, H-8, J = 8.4 Hz), 7,40 (dd,
1H, H-7, J= 1,9 y 8,4 Hz),
7,53-7,59 (m, 3H, H-2',
H-4', H-5'), 8,06 (s, 1H,
H-4).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito para la
obtención de 5, a partir de
6-cloro-3-(2'-metoxi)fenilcumarina
se obtuvo 6 con un 35% de rendimiento.
P.f.: 222-224ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta (ppm), J (Hz) 7,06 (m, 2H), 7,30 (m,
3H), 7,71 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J= 2,2), 7,86 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito para la
obtención de 5, a partir de
6-cloro-3-(3'-metoxi)fenilcumarina
se obtuvo 7 con un 38% de rendimiento.
P.f.: 220-222ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta (ppm), J (Hz) 6,90 (dd, 1H, J =
2,4 y 7,7), 7,20 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H, J= 2,4
y 8,8), 7,55 (d, 1H, J= 2,4), 7,78 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito para la
obtención de 5, a partir de
6-cloro-3-(4'-metoxi)fenilcumarina
se obtuvo 8 con un 41% de rendimiento.
P.f.: 240-242ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta (ppm), J (Hz) 6,91 (d, 2H, J=
8,7), 7,30 (d, 1H, J= 8,6), 7,47 (m, 2H), 7,62 (d, 2H,
J= 8,7), 7,67 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito para la
obtención de 5, a partir de
6-bromo-3-(2'-metoxi)fenilcumarina
se obtuvo 9 con un 39% de rendimiento.
P.f.: 226-228ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta (ppm), J (Hz) 7,07 (m, 2H), 7,35 (m,
3H), 7,69 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J= 2,3), 7,85 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito para la
obtención de 5, a partir de
6-bromo-3-(3'-metoxi)fenilcumarina
se obtuvo 10 con un 32% de rendimiento.
P.f.: 217-219ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta (ppm), J (Hz) 6,90 (dd, 1H, J=
2,4 y 8,1 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,63 (dd, 1H, J=
2,3 y 8,8), 7,70 (d, 1H, J= 2,3), 7,77 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito para la
obtención de 5, a partir de
6-bromo-3-(4'-metoxi)fenilcumarina
se obtuvo 11 con un 40% de rendimiento.
P.f.: 215-217ºC. RMN
(CDCl_{3}) \delta (ppm), J (Hz) 6,92 (d, 2H, J=
8,8), 7,23 (d, 1H, J= 8,5), 7,57 (m, 1H), 7,62 (d, 2H,
J= 8,8), 7,66 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-fenil-6-metilcumarina
(1,64 g, 6,94 mmol), N-bromosuccinimida (1,482 g, 8,33 mmol)
y una cantidad catalítica de AIBN en CCl_{4} (30 mL) se mantuvo
con agitación y reflujo durante 18 horas. Concluida la reacción, la
solución se filtró y el filtrado se concentró a vacío y se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando como
eluyente hexano/acetato de etilo (9:1) obteniéndose 12 con 46% de
rendimiento.
P.f.: 174-176ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta (ppm), J (Hz) 4,56 (s, 2H, -CH_{2}),
7,35 (d, 2H, J= 8,21), 7,43 (m, 2H), 7,51 (dd, 2H, J=
2,18; 8,21), 7,65 (m, 2H), 7.79 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito para la
obtención de 12, a partir de
6-metil-3-(4'-metoxi)fenilcumarina
(2,0 g, 12,5 mmol), N-bromosuccinimida (2,7 g, 15,0 mmol) y
una cantidad catalítica de AIBN en CCl_{4} se obtuvo 13 con 41% de
rendimiento.
P.f.: 206-207ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta (ppm), J (Hz) 2,42 (s, 3H, -CH_{3}),
3,94 (s, 3H, -OCH_{3}), 6,97 (d, 1H, H-5',
J= 8,7 Hz), 7,23-7,35 (m, 3H,
H-2', H-6' y H-5),
7,71 (m, 2H, H-7 y H-8), 7.89 (d,
1H, H-4, J= 3,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-hidroxi-5-metilbenzaldehído
(0,2 g, 1,5 mmol), NBS (0,314 g, 1,8 mmol) y una cantidad catalítica
de AIBN en CCl_{4} (5 mL) se mantuvo a reflujo durante 24 horas.
El exceso de NBS se elimina por filtración en caliente. Al enfriar
la solución filtrada precipita un sólido que se purifica por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando como eluyente
hexano/acetato de etilo (9:1). El
3-bromo-2-hidroxi-5-metilbenzaldehído
así obtenido se utiliza para la síntesis de 14 siguiendo el
procedimiento descrito a continuación:
Una solución de
3-bromo-2-hidroxi-5-metilbenzaldehído
(1,0 g, 7,43 mmol), ácido fenilacético (1,80 g, 9,18 mmol) y DCC
(2,36 g, 14,32 mmol) en DMSO (20 mL) se mantuvo en agitación y a
reflujo durante 48 h. Finalizada la reacción, a la solución fría se
añadió hielo y se acidificó con ácido acético manteniéndose en
agitación durante 2 horas. La solución se extrajo con éter (3x25
mL), se lavó con una solución de bicarbonato sódico al 5% y después
con agua. La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró a vacío. El residuo sólido obtenido se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente
hexano/acetato de etilo (9:1) obteniéndose 14 con 45% de
rendimiento.
P.f.: 158-160ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta (ppm), J (Hz) 2,41 (s, 3H, -CH_{3}),
7,27 (d, 1H, J= 2,3 Hz, H-7),
7,43-7,47 (m, 3H, H-3',
H-4', H-5'), 7,57 (m, 1H,
H-5), 7,68-7,71 (m, 3H,
H-4, H-2' y
H-6').
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito para la
obtención de 14, a partir de
3-bromo-2-hidroxi-5-metilbenzaldehído
(0,25 g, 1,16 mmol), ácido 4-metoxifenilacético
(0,241 g, 1,45 mmol) y DCC (0,374 g, 1,81 mmol) se obtuvo 15 con un
47% de rendimiento.
P.f.: 144-146ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta (ppm), J (Hz) 2,41 (s, 3H, -CH_{3}),
3,86 (s, 3H, -OCH_{3}), 6,98 (d, 2H, H-3' y
H-5', J= 7,1 Hz), 7,26 (s, 1H,
H-7), 7,56 (s, 1H, H-5),
7,65-7,69 (m, 3H, H-2',
H-6' y H-4).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito para la
obtención de 14, a partir de
3-bromo-2-hidroxi-5-metilbenzaldehído
(0,25 g, 1,16 mmol), ácido 3,5-dimetoxifenilacético
(0,285 g, 1,45 mmol) y DCC (0,374 g, 1,81 mmol) se obtuvo 16 con un
46% de rendimiento.
P.f.: 165-167ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta (ppm), J (Hz) 2,40 (s, 3H, -CH_{3}),
3,83 (s, 6H, (-OCH_{3})_{2}), 6,52 (t, 1H,
H-4', J= 2,3 Hz), 6,83 (d, 2H,
H-2' y H-6'), 7,26 (s, 1H,
H-7), 7,57 (s, 1H, H-5), 7,70 (s,
1H, H-4).
Claims (11)
1. Uso de un compuesto de fórmula I, para la
preparación de un medicamento para tratar trastornos derivados de la
hiperactividad de la isoforma de la MAO-B,
donde,
R2', R3', R4', R5' y R6' son idénticos o
diferentes, cada uno independientemente seleccionado entre
hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquiloxi, aciloxi, acilo o
nitro,
R4 es hidrógeno,
R5, R7 y R8 son idénticos o diferentes, cada uno
independientemente seleccionado entre hidrógeno, halógeno,
hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, aciloxi, acilo,
acilmetoxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi o nitro,
R6 se selecciona entre halógeno, alquilo,
haloalquilo, alquiloxi, aciloxi, acilo, acilmetoxi,
alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi o nitro.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso de un compuesto de fórmula I, según la
reivindicación 1, donde R2', R3', R4', R5' y R6' son idénticos o
diferentes, cada uno independientemente seleccionado preferentemente
entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, o alquiloxi.
3. Uso de un compuesto de fórmula I, según la
reivindicaciones anteriores, donde R6 es preferentemente halógeno,
alquilo o haloalquilo.
4. Uso de un compuesto de fórmula I, según la
reivindicaciones anteriores, seleccionado preferentemente entre:
- (1)
- 3-fenil-6-metilcumarina
- (2)
- 6-metil-3-(4'-metoxi)fenilcumarina
- (3)
- 6-metil-3-(3',5'-dimetoxi)fenilcumarina
- (4)
- 6-metil-3-(3',4',5'-trimetoxi)fenilcumarina
- (5)
- 3-(4'-hidroxi)fenil-6-metilcumarina
- (6)
- 6-cloro-3-(2'-hidroxi)fenilcumarina
- (7)
- 6-cloro-3-(3'-hidroxi)fenilcumarina
- (8)
- 6-cloro-3-(4'-hidroxi)fenilcumarina
- (9)
- 6-bromo-3-(2'-hidroxi)fenilcumarina
- (10)
- 6-bromo-3-(3'-hidroxi)fenilcumarina
- (11)
- 6-bromo-3-(4'-hidroxi)fenilcumarina
\global\parskip0.900000\baselineskip
- (12)
- 6-bromometil-3-fenilcumarina
- (13)
- 3-(3'-bromo-4'-metoxi)fenil-6-metilcumarina
- (14)
- 8-bromo-3-fenil-6-metilcumarina
- (15)
- 8-bromo-6-metil-3-(4'-metoxi)fenilcumarina
- (16)
- 8-bromo-6-metil-3-(3',5'-dimetoxi)fenilcumarina
\vskip1.000000\baselineskip
5. Uso, según las reivindicaciones anteriores,
donde los trastornos derivados de la hiperactividad de la isoforma
de la MAO-B son trastornos degenerativos del sistema
nervioso central u obesidad.
6. Uso, según la reivindicación 5, donde los
trastornos degenerativos a tratar son preferentemente Parkinson,
Alzheimer, esquizofrenia, demencia senil o ataxia.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I como se describió en las reivindicación 1 y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de fórmula I, como se definieron
en la reivindicación 1, seleccionado preferentemente entre:
- (1)
- 6-metil-3-(3',5'-dimetoxi)fenilcumarina
- (2)
- 6-metil-3-(3',4',5'-trimetoxi)fenilcumarina
- (3)
- 3-(4'-hidroxi)fenil-6-metilcumarina
- (4)
- 6-cloro-3-(3'-hidroxi)fenilcumarina
- (5)
- 6-bromo-3-(3'-hidroxi)fenilcumarina
- (6)
- 6-bromo-3-(4'-hidroxi)fenilcumarina
- (7)
- 6-bromometil-3-fenilcumarina
- (8)
- 3-(3'-bromo-4'-metoxi)fenil-6-metilcumarina
- (9)
- 8-bromo-3-fenil-6-metilcumarina
- (10)
- 8-bromo-6-metil-3-(4'-metoxi)fenilcumarina
- (11)
- 8-bromo-6-metil-3-(3',5'-dimetoxi)fenilcumarina
\vskip1.000000\baselineskip
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 8 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
10. Un procedimiento para la obtención de un
compuesto de fórmula I, como se describió en la reivindicación 1
seleccionados entre aquellos donde uno entre R3' o R8 es halógeno,
que consiste en
a) bromación de un compuesto de fórmula II
b) reacción de Perkin entre un
compuesto de fórmula II y un compuesto de fórmula III, donde R5,
R6, R7, R8, R2', R3', R4' y R5' son como se describieron en la
reivindicación
1.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un procedimiento para la obtención de un
compuesto de fórmula I, como se describió en la reivindicación 1
seleccionados entre aquellos donde R6 es haloalquilo, que consiste
en la bromación de un compuesto de fórmula I donde R6 es
alquilo.
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