WO2010086484A1 - Uso de derivados de 3-fenilcumarinas 6-sustituidas y preparación de nuevos derivados - Google Patents

Uso de derivados de 3-fenilcumarinas 6-sustituidas y preparación de nuevos derivados Download PDF

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WO2010086484A1
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phenyl
hydroxy
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Lourdes SANTANA PENÍN
Francisco Orallo Cambeiro
Dolores VIÑA CASTELAO
Maria Joao Correia Pinto Carvalho De Matos
Elias Neftalí QUEZADA GONZÁLEZ
Matilde YAÑEZ JATO
Santiago Vilar Varela
Eugenio Uriarte Vilares
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Universidade De Santiago De Compostela
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Definitions

  • the present invention is directed to the use of compounds of formula I, which are derivatives of 3- phenylcoumarins with substitution in position 6, for the preparation of medicaments for treating disorders derived from the hyperactivity of the MAO-B isoform, as disorders Degenerative central nervous system or obesity. It is also aimed at the preparation of certain compounds of formula I that have high activity and their use.
  • MAO monoamine oxidases
  • MAO-A has a higher affinity for serotonin or 5-hydroxytryptamine (5-HT), adrenaline (A) and norepinephrine (NA) while MAO-B preferentially deaminates ⁇ -phenylethylamine and benzylamine.
  • 5-HT 5-hydroxytryptamine
  • A adrenaline
  • NA norepinephrine
  • MAO-B preferentially deaminates ⁇ -phenylethylamine and benzylamine.
  • AD Alzheimer's disease
  • ⁇ A ⁇ -amyloid plaques
  • Brain B which causes an increase in free radicals, responsible for oxidative stress and cell death, as well as the development of ⁇ -amyloid plaques in patients with
  • iMAO-B Parkinson's disease
  • PD Parkinson's disease
  • L-dopa associated with a peripheral DOPA decarboxylase inhibitor
  • dopamine agonists more recently new therapeutic alternatives have appeared such as COMT inhibitors.
  • the pharmacological activity of coumarins most directly related to the present invention is its application in Parkinson's disease derived from its MAO-B inhibitory action.
  • WO2006138475 describes the preparation of coumarin analogues MAO-B inhibitors useful in the treatment of obesity or diabetes, as well as in cardiometabolic disorders such as hypertension.
  • the potential application of the iMAO-B activity of certain coumarins in the treatment of neurodegenerative diseases has been studied, study whose results in many cases have been the subject of patent applications. So, in J.
  • the present invention provides studies of activity against the MAO-B enzyme of derivatives with a 3-phenylcumarinic structure substituted at position 6, characteristics that confer greater inhibitory activity and high selectivity compared to other derivatives described.
  • the present invention is directed to the use of a compound of formula L, for the preparation of a medicament for treating disorders derived from the hyperacidity of the MAO-B isoform,
  • R2 ', R3', R4 ', R5' and R6 ' are identical or different, each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkyloxy. acyloxy, acyl or nitro,
  • R4 is hydrogen
  • R5, R7 and R8 are identical or different, each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, acyloxy, acyl, aethylmethoxy, alkylsulfonyloxy, arylsiphenyloxy or nitro,
  • R6 is selected from halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, cycloalkyloxy, alkyloxy, acyloxy, acyl, acylalkyloxy, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy or nitro.
  • the compounds of formula I are selected from those where R2 ', R3', R4 ', R5' and R6 'are identical or different, each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, or alkyloxy.
  • the compounds of formula 1 are selected from those where R 6 is halogen, alkyl or haloalkyl.
  • the compounds of formula I are selected from those where
  • R3 'and R4' at least one of them is halogen and the other is selected from hydrogen and alkyloxy
  • R4, R5, R7, R8, R2 ', R5'and R6' are hydrogen
  • R6 is alkyl or alkyloxy, preferably methyl or methyloxy.
  • the compounds of formula 1 are selected from:
  • the disorders derived from the hyperactivity of the MAO-B syndrome are degenerative disorders of the central nervous system or obesity. These degenerative disorders are Paikinson, Alzhcimer, schizophrenia, senile dementia or ataxia.
  • the present invention also provides synthetic methods for obtaining the compounds of formula 1, and their pharmaceutical compositions.
  • the invention is directed to the use of the compounds of formula I for the preparation of a medicament for treating disorders derived from the hyperactivity of the MAO-B isoform.
  • the invention also provides new compounds of formula I, which have a high degree of effectiveness in in vitro assays inhibiting the MAO-B isoform in the nanomolar-picomolar range.
  • these compounds have a high degree of selectivity not modifying the enzymatic activity of MAO-A.
  • This inhibitory activity makes these compounds very useful for the preparation of a medicament for treating disorders derived from the hyperactivity of the MAO-B isoform, such as degenerative disorders of the central nervous system, such as, for example, Park ⁇ nson, Alzheimer, schizophrenia, senile dementia or ataxia; or obesity
  • the invention is directed to the compounds of formula I where
  • R3 'and R4' at least one of them is halogen and the other is selected from hydrogen and alkyloxy, R4, R5, R7, R8, R2 ', R5'and R6' are hydrogen,
  • R6 is alkyl or alkyloxy, preferably methyl or methyloxy.
  • the invention is directed to the compounds of formula I selected from:
  • the compounds of formula 1 can be prepared by a Perkin reaction between the compounds of formula II (salicylaldehydes) and of formula III (phenylacetic acids), wherein R5, R6, R7, R8, R2 ', R3', R4 'and R5' they are as described above for the compounds of formula I.
  • the reaction is carried out in the presence of an agent that favor coupling such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), hydroxybenzotriazole, Bates reagent, l-ethoxycarbonyl-2-ethyloxy-1,2-dihydroquinoline, carbonyldiimidazole or 1-isobutoxycarbonyl-2-isobutoxy-1,2-dihydroquinoline.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • B Bates reagent, l-ethoxycarbonyl-2-ethyloxy-1,2-dihydroquinoline, carbonyldiimidazole or 1-isobutoxycarbonyl-2-isobutoxy-1,2-dihydroquinoline.
  • the salicylaldehydes of formula II and the 3-phenylacetic acids of formula III are commercially available compounds or can be obtained by simple transformations and of general knowledge in chemistry.
  • the compounds of general formula (I) included in the present invention may be contained in pharmaceutical forms for administration by means of usual processes using auxiliary substances such as liquid or solid materials.
  • the pharmaceutical compositions of the invention can be administered orally or parenterally (via intramuscular or intravenous) in the form of solutions, powders, tablets, tablets, capsules
  • compositions are liquid or solid fillers and diluents, solvents, lubricants, emulsifiers, condiments, coloring substances and / or pH regulators.
  • auxiliary substances such as magnesium carbonate or stearate, titanium dioxide, polyvinyl pyrrolidone, lactose, mannitol and other sugars or alcohols derived from sugars, talc, lactoproteins, gelatins, starch, cellulose and their derivatives, vegetable and animal oils such as fish liver oil, sunflower, walnut or sesame oils, polyethylene glycol and solvents such as, for example, distilled water and mono- or polyhydric alcohols such as glycerol.
  • the MAO has two different isoenzymes, the MAO-A and the MAO-B, which catalyze the oxidation of various substrates containing amino moieties to originate the corresponding aldehydes, ammonia and HoOj. I .a /> - tyramine, which is oxidized to hydroxyphenylacetaldehyde, is a common substrate for MAO-A and MAO-B.
  • 5-HT and NA are preferably oxidized by MAO-A while benzylamine and ⁇ -phenylethylamine are preferably transformed by MAO-B [Curr, Med ⁇ . Chem, 5, 137-62 (1998), Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol.
  • H 2 O 2 catalyzed by the MAO isophoreas can be detected by using the Amplex ® Red reagent (10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine), a highly sensitive, non-fluorescent substance that reacts with H2O2 in presence of horseradish peroxidase to produce a fluorescent product, resorrufina.
  • Amplex ® Red reagent 10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine
  • results shown in the text and in the tables are expressed as the mean ⁇ standard error of the mean (e.e.m.) of five experiments.
  • the statistically significant difference between two means was determined by one-way analysis of variance (ANOVA), followed by Dunnett's multiple comparison test.
  • the IMAO activity of the compounds of formula 1 and of the reference inhibitors was expressed as IC50, that is, as the concentration of each compound necessary to produce a decrease in the control value of the enzymatic activity of the isoforms of the 50% MAO.
  • the corresponding CUo values for each compound were calculated, using the Origin TM 5.0 software (Microcal Software, Inc., Northampton, MA, USA), from the equations of the straight lines obtained by linear regression (method of the least squares) of the resulting points when representing the log of the molar concentration of the compound studied (abscissa axis) versus the percentage of inhibition of the control MAO activity achieved with the corresponding concentrations of each compound (ordinate axis).
  • the drugs and chemicals used in the experiments were the compounds of formula I, moclobemide (kindly supplied by the Hoffman-La Roche laboratories, Basel, Switzerland), selegiline and iproniazide phosphate (purchased from Sigma-Aldrich, Spain), resoi ⁇ ufina sodium salt, clorgiline hydrochloride, pyrininine hydrochloride, sodium phosphate and horseradish peroxidase (supplied in the MAO Arnplex ® Red Molecular Probes MAO test kit).
  • R4, R5, R7 and R6 ' are hydrogen, and OCp is cyclopentyloxy.
  • the present invention provides pharmaceutical formulations for the preparation of a medicament with the compounds of formula I for the prevention and treatment of Parkinson's related disorders.
  • the doses in which the most active compounds could be administered vary within a wide limit, adjusting to the requirements of each particular case.
  • the effective dose for oral or parenteral administration may be between 15 ng / kg / day and 150 mg / kg / day, with a dose of 150 ng / kg / day and 15 mg / being preferred for all the indications described.
  • kg / day The daily dose for a human adult weighing 70 kg varies between 1, 05 ⁇ g and 10.50 g per day, with 10.5 ⁇ g / day and 1, 05 g / day being preferable.
  • compositions of the invention can be administered orally or parenterally according to the different pharmaceutical formulations described in Tables 2-5.
  • Table 2 Pharmaceutical formulation and weight of the active substance plus excipients of a tablet.
  • Table 3 Pharmaceutical formulation and weight of the active substance plus the excipients of a tablet.
  • Table 4 Pharmaceutical formulation and weight of the active substance plus the excipients of a capsule.
  • EXAMPLE D Injectable solution Table 5. Pharmaceutical formulation and amount of active ingredient plus excipients of an injectable solution.
  • Figure 1 shows the concentration-response curves of the inhibitory effects produced by compound 13 and selegiline on the enzymatic activity of human recombinant MAO-B. Each point represents the mean ⁇ eem (indicated by vertical lines) of five experiments. These results show that compound 13 and selegiline inhibited the enzyme activity of human recombinant MAO-B in a concentration-dependent manner.
  • the examples provided below should be considered for a better understanding of the present invention, without limiting it.
  • Example 8 Preparation of 6-bromo-3- (3'-hydroxy) phenylcoumarin (10): Following the procedure described for the preparation of 5, from 6-bromo-3- (3 '- methoxy) fentlcumarina was obtained 10 with a 32% yield.
  • Example 10 Preparation of 6-brornomethyl-3-phenylcoumarin (12); A solution of 3- phenyl-6-methylcoumarin (1.64 g, 6.94 mmol), N-bromosuccinimide (1.482 g, 8.33 mmol) and a catalytic amount of AlBN in CCU (30 mL) was maintained with stirring and reflux for 18 hours After completion of the reaction, the solution was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo and purified by column chromatography on silica gel using hexane / ethyl acetate (9: 1) as a eiudent, obtaining 12 in 46% yield.
  • Example 12 Preparation of 8-bro ⁇ io-3-fenH-6-itiethylcuraarine (14): A solution of 2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde (0.2 g, 1.5 mmol), NBS (0.314 g. 1.8 mmol) and a catalytic amount of AIBN in CCI 4 (5 mL) was refluxed for 24 hours. Excess NBS is removed by hot filtration. Upon cooling the filtered solution, a solid precipitates which is purified by column chromatography on silica gel using hexane / ethyl acetate (9: 1) as a binder.
  • Example 14 Preparation of 8-bromo-6-methyl-3- (3 ', 5'-dimethoxy) phenylcoumarin (16): Following the procedure described for obtaining 14, from 3-bromo-2-hydroxy- 5- methylbenzaldehyde (0.25 g, 1.16 mmol), 3,5-diraethoxyphenylacetic acid (0.285 g, 1.45 mmol) and DCC (0.374 g, 1.81 mmol) 16 was obtained in 46% yield .
  • Example 17 3- (2'-Bromo-3 ', 5'-diomethoxyphenyl) -6-methylcuma ⁇ na (19). MP: 178-179 ° C 1H NMR (CDCl 3 ) ⁇ (ppm), J (Hz): 2.40 (s, 3H, -CH 3 ), 3.79 (s, 3H, -OCH 3 ), 3.87 (s, 3H , - OCH 3 ), 6.51 (s, 2H, H-4 ', H-6'). 7.30 (m, 311, H-5, H-7, H-8), 7.60 (s, IH, H-4).
  • Example 20 3- (2'-Bromofeni! - 6-Methylcumarine (22). MP: 141-142 ° C 1H NMR (CDCI 3 ) ⁇ (ppm), J (Hz): 2.45 (s, 3H, CH 3 ), 7.28 (m, 1H, H-4 '); 7.35 (m, 211, H-7, H-8); 7.40 (m, 3H, H-5, H-5 ', H-6 ' ): 7.69 (d, I H. H-3 '); 7.71 (s, 1H, H-4).

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Abstract

La presente invención se dirige al uso de compuestos de fórmula I, que son derivados de 3-fenilcumarinas con sustitución en la posición 6, para la preparación de medicamentos para tratar trastornos derivados de la hiperactividad de la isoforma de la MAO-B, como trastornos degenerativos del sistema nervioso central o la obesidad. También se dirige a la preparación de ciertos compuestos de fórmula í que presentan elevada actividad y su uso.

Description

USO DE DERIVADOS DE 3-FENILCUMARTNAS 6-SUSTITUIDAS Y PREPARACIÓN DE NUEVOS DERIVADOS
Sector de la técnica
La presente invención se dirige al uso de compuestos de fórmula I, que son derivados de 3- fenilcumarinas con sustitución en Ia posición 6, para la preparación de medicamentos para tratar trastornos derivados de la hiperactividad de Ia isoforma de Ia MAO-B, corno trastornos degenerativos del sistema nervioso central o la obesidad. También se dirige a la preparación de ciertos compuestos de fónnula I que presentan elevada actividad y su uso.
Estado de la técnica En cuanto a aspectos biológicos, las monoamino oxidasas (MAO) son una superfamília heterogénea de flavoenzimas que catalizan Ia desaminación de neuro transmisores y aminas exógenas. Las dos isoformas denominadas MAO-A y MAO-B han sido identificadas en base a su secuencia de aminoácidos, su estructura tridimensional y la preferencia por determinados sustratos e inhibidores específicos [Proc. Nati Acad. ScL U.S.A. 102, 12684-9, (2005); Proc. Nati Acad. Sci. U. S. A. 100, 9750-5, (2003)]. Así, la MAO-A tiene mayor afinidad por la serotonina o 5-hidroxitríptamina (5-HT), adrenalina (A) y noradrenalina (NA) mientras que la MAO-B desamina preferentemente la β-feniletilamina y la bencilamina. Estas propiedades determinan la importancia clínica de los inhibidores de la MAO [Cun: Mcd. Chem. 1 1 , 2033-43. (2004)]. Los inhibidores MAO-A selectivos (iMAO-A) como la clorgilina o la moclobemida son utilizados en el tratamiento de desórdenes neurológicos tales como la depresión, mientras que los iMAO-B selectivos, tales como el i?-^-deprenilo (en adelante selegilina) y la rasagilina. son de utilidad y están autorizados en España para el tratamiento de la enfermedad del Parkinson. La enfermedad de Alzheimer (EA), neurodegenerativa y progresiva, supone la causa más común de demencia senil. Aunque tiene una etiología múltiple, parece ser fundamentalmente debida a la acumulación de placas β-amiloides (βA) en el cerebro, !o cual puede promover Ia degeneración o atrofia de las neuronas colinérgicas, fundamentalmente en la corteza cerebral y en el hipocampo. En consecuencia, clásicamente se ha recurrido al uso de los inhibidores de la acetilcolinesterasa [CNS Drugs, 12, 307-23, (1999)] para su tratamiento farmacológico. En Ia actualidad, sin embargo, se están generando nuevas expectativas al tener en cuenta otros aspectos relacionados con la etiología de la enfermedad tales como la disminución en los niveles de dopamina, noradrenalina y 5-HT, o bien el aumento de la actividad MAO-B cerebral lo que origina un incremento de radicales libres, responsables del estrés oxidaüvo y muerte celular, así como del desarrollo de las placas β-amiloides en los enfermos de
Alzheimer. Aunque se requieren más estudios para su clarificación, se cree que el efecto beneficioso de los inhibidores selectivos de la MAO-B como la selegilina es debido a un doble efecto de reducción en Ia formación de radicales libres [Neurotoxicology 25, 271 -7, (2004)] y de incremento en los niveles de monoaminas en el cerebro de dichos enfermos.
Sin embargo, la principal aplicación terapéutica de los iMAO-B es el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP), un trastorno también neurodegenerativo crónico y progresivo, caracterizado por una sintomatología predominantemente motora acompañada casi siempre de síntomas no motores como depresión y ansiedad, y que es debido a una disminución de los niveles de dopamina en el estriado por muerte progresiva de neuronas nigroestriadas. Y si bien la terapia clásica de dicha enfermedad ha recurrido predominantemente a la administración de L-dopa (asociada con un inhibidor de la DOPA descarboxilasa periférica) y a los agonistas dopaminérgicos, más recientemente han aparecido nuevas alternativas terapéuticas como la de los inhibidores de la COMT (entacapona) y la de los inhibidores selectivos de la MAO-B, de los cuales están comercializados en nuestro país la selegilina [Neurolυgy 66, 1200-6, (2006)] y ía rasagilina [Am. J. Geriatr. Pharmacother. 4, 330-6, (2006)].
En cuanto a aspectos químicos, durante las últimas décadas se han sintetizado un elevado número de derivados de la 2H-1 -benzopíran-2-ona (en adelante cumarina) cuyas actividades biológicas dependen de la naturaleza y posición de los sustituyentes sobre dicho anillo.
Diversos derivados de la cumarina han sido identificados como inhibidores de diferentes enzimas con potencial aplicación en las enfermedades neurodegenerativas. Así, en 2006, se describió la actividad inhibidora de diversas 3-carboxamido cumarinas sobre la α-secretasa y su potencial uso en la terapia de la EA [J. Med. Chem. 49, 4275-85, (2006)]. En el mismo año, se sintetizaron diversas sulfoxicumarinas que parecen ser útiles en el tratamiento de diversas patologías relacionadas con el estrés oxidativo y/o reacciones inflamatorias [WO2006002918].
Sin embargo, la actividad farmacológica de las cumarinas más directamente relacionada con la presente invención es su aplicación en la enfermedad del Parkinson derivada de su acción inhibidora de la MAO-B. En WO2006138475, WO2001012176 se describe la preparación de análogos de cumarina inhibidores de la MAO-B de utilidad en el tratamiento de la obesidad o diabetes, así como en desórdenes cardiometabólicos tales como la hipertensión. Sin embargo además de estos usos terapéuticos, se ha estudiado la potencial aplicación de Ia actividad iMAO-B de determinadas cumarinas en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, estudio cuyos resultados en muchos casos han sido objeto de solicitudes de patente. Así, en J.
Med. Chem. 49; 4912-25, (2006), EP594036, DE 3834860 o DE 3834861 las estructuras de las cumarinas estudiadas poseen grupos aril- o heteroarilalkoxi sobre la posición 7 de dicho anillo. En WO2006102958 se preparan 4-araino y amido-alquil cumarinas 7-substituidas. Debido a que tanto la naturaleza como la posición de los sustituyentes sobre el anillo cumarínico influye directamente en la actividad biológica de este lipo de compuestos, se estudió el efecto de un sustituyente fenilo en la posición 3. En este sentido, los investigadores han demostrado la interesante actividad vasodilatadora y antiagregante plaquetaria que tienen diversas 3-fenilcumarinas polihidroxiladas relacionadas con el resvcratrol [Biorg. Med. Chem. LeIt. 16, 257-61, (2006), QSAR Comb. ScL 26, 317-32, (2007)]. También se ha descrito la interacción selectiva de algunos 3-fenil derivados con receptores β-estrogénicos y su efecto beneficioso en el tratamiento de trastornos relacionados con la terapia denominada de reemplazamiento de estrógeno (ERT) tales como ansiedad, depresión, osteoporosis, cáncer de próstata o la mejora de la función cognitiva en los enfermos de Alzheimer [WO2002030407]. Por otra parte, en J. Med. Chem. 46, 2279-82, (2003) se describe una curaarina 3- arilsubstituida, primer compuesto con una actividad dual inhibidora de la acetilcolina humana y a su vez inhibidora de la agregación de las placas β-amiloides, motivo por el cual se ha revelado como un compuesto beneficioso en la terapia de la EA.
La presente invención proporciona estudios de actividad frente al enzima MAO-B de derivados con una estructura 3-fenilcumarínica sustituida en la posición 6, características que les confiere mayor actividad inhibidora y una elevada selectividad en comparación a otros derivados descritos.
Descripción de la invención
La presente invención se dirige al uso de un compuesto de fórmula L, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos derivados de la híperacñvídad de Ia ísoforma de la MAO-B,
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donde,
R2', R3', R4', R5' y R6' son idénticos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquiloxi. aciloxi, acilo o nitro,
R4 es hidrógeno, R5, R7 y R8 son idénticos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, aciloxi, acilo, aeilmetoxi, alquilsulfoniloxi, arilsuifoniloxi o nitro,
R6 se selecciona entre halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, cicloalquiloxi, alquiloxi, aciloxi, acilo, acilalquiloxi, alquilsulfoniloxi, arilsuifoniloxi o nitro. En un aspecto particular los compuestos de fórmula I se seleccionan entre aquellos donde R2', R3', R4', R5' y R6' son idénticos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidroxiío, o aíquiloxi.
En un aspecto particular los compuestos de fórmula 1 se seleccionan entre aquellos donde R6 es halógeno, alquilo o haloalquilo. En otro aspecto particular, los compuestos de fórmula I se seleccionan entre aquellos donde
R3' y R4' al menos uno de ellos es halógeno y el otro se selecciona entre hidrógeno y alquiloxi,
R4, R5, R7, R8, R2', R5'y R6' son hidrógeno,
R6 es alquilo o alquiloxi, preferentemente metilo o metiloxi. En un aspecto aún más particular los compuestos de fórmula 1 son seleccionados entre:
( 1 ) 3-fenil- 6-meíilcuntarina
(2) 6-meti¡-3-(4 '-metoxi)fenilcumarina
(3) 6-metil-3-(3 ',5 '-dimetoxi)fenilcwnarina (4) 6-metil-3-(3 ',4 ',5 '-trimetoxi)fenilcumarina
(5) 3-Í4 '-hidroxi)feml-6-metilcumarwa
(6) 6-cloιv-3-(2 '-hidroxijfenilcumarina
(7) 6-cloro-3-(3 '-hidroxi)feniicumarina
(8) 6-cloro-3-(4 '-hidroxi)fenilcumarina (9) 6-brυmo-3-(2 '-hidroxi)fenilcumarina
( 10) 6-bromo-3-(3 '-hidroxi)fenilcumarina
( 11 ) 6-hromo-3-(4 '-hidroxi)fenilcumarina
( 12) 6-bromυmetil-3-fenilcumarina
(13) 3-(3 '-bromo-4 '-metoxi)feml-6-metilcumaήna ( 14) 8-bromo-3-feml-6-metilcumarina
(15) 8-bromo-6-metil-3-(4 '-metoxi)femlcumarina
( 16) 8-bromo-6-meti¡-3-(3 ',5 '-dimetoxi)fenilcumarina
(27) 3-(3 '-bromυ)fenil-6 metilcumarina
(28) 3-(4 '-bromo )fenil-6 metilcumarina (35) 3-(3 '-bromo) fenil-6 tnetoxicumarina
En un aspecto particular, los trastornos derivados de la hiperactividad de la ¡soforma de la MAO-B son trastornos degenerativos del sistema nervioso central u obesidad. Estos trastornos degenerativos son Paikinson, Alzhcimer, esquizofrenia, demencia senil o ataxia.
La presente invención también proporciona procedimientos sintéticos para la obtención de los compuestos de fórmula 1, y sus composiciones farmacéuticas.
Descripción detallada de Ia invención
Como ya se comentó anteriormente, Ia invención se dirige al uso de los compuestos de fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar trastornos derivados de la hiperactividad de la isoforma de la MAO-B.
La invención también proporciona nuevos compuestos de fórmula I, que presentan un alto grado de efectividad en ensayos in vitro inhibiendo la isoforma MAO-B en el rango nanomolar-picomolar. Además, estos compuestos presentan a su vez un alto grado de selectividad no modificando la actividad enzimática de la MAO-A. Esta actividad inhibidora hace que estos compuestos sean muy útiles para la preparación de un medicamento para tratar trastornos derivados de la hiperactividad de la isoforma de la MAO-B, como pueden ser trastornos degenerativos del sistema nervioso central, como por ejemplo, Parkínson, Alzheimer, esquizofrenia, demencia senil o ataxia; u obesidad.
Por este motivo, en un aspecto particular, la invención se dirige a los compuestos de fórmula I donde
R3' y R4' al menos uno de ellos es halógeno y el otro se selecciona entre hidrógeno y alquiloxi, R4, R5, R7, R8, R2', R5'y R6' son hidrógeno,
R6 es alquilo o alquiloxi, preferentemente metilo o metiloxí.
En un aspecto aún más particular, Ia invención se dirige a los compuestos de fórmula I seleccionados entre:
6-metil-3-(3 ',5 '-dimetoxi)fenilcumarina (3) 6-metil-3-(3 ',4 ',5 '-trimetoxi)fenilcumarina (4)
3-(4 '-hidroxí)feni!-6-metilcumarirta (S)
6-c/oro-3-(3 '-hidroxi)fenilcwnarina (7)
6-bromo-3-(3 '-hidroxi)fenilcumarina (10)
6-brυmo-3-(4 '-hidroxi)fenUcumaιina (11) 6-bromometil-3-jenilcumarina (12)
3-(3 '-brυmo-4 ''metoxi)fenil-6-meti¡cumaήna (13)
8-bromo-3-fenil-6-metilcumarina (14)
S-bromo-6-metil-3-(4 '-metoxi)fenilcumarma (15)
8-bromo-6-metil-3-(3 ',5 '-dimetoxi)fenilcumarina (16) 3-(3 '-bromo)fenil-6 meHlcumarina (27)
3-(4 '-bromo)fenil-6 metilcumarina (28)
3-(3 '-hromo)fenil-6 tnetilυxicumarina (35)
En otro aspecto más preferido se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de los recogidos en la lista anterior. Los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse mediante una reacción de Perkin entre los compuestos de fórmula II (salicilaldehidos) y de fórmula III (ácidos fenilacέticos), donde R5, R6, R7, R8, R2', R3', R4' y R5' son como se describieron anteriormente para los compuestos de fóπnula I. Preferentemente la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente que favorezca el acoplamiento como por ejemplo diciclohexílcarbodiimida (DCC), hidroxibenzotriazol, reactivo de Bates, l -etüoxicarbonil-2-etiloxi-1,2-dihidroquinolina, carbonildiimidazol o 1 -isobutoxicarbonil-2-isobutoxi- 1 ,2-dihídroquinolina.
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Los salícilaldehidos de fórmula II y los ácidos 3-fenilacéticos de fórmula III son compuestos comercialmente disponibles o bien pueden obtenerse mediante transformaciones sencillas y de conocimiento general en química.
Para la preparación de los compuestos de fórmula I donde R8 es halógeno es posible realizar una reacción de haiogenación en presencia de un agente halogenante como por ejemplo, bromo, yodo, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, POC13, tetrabromociclohexadienona, tribromuro de tetralquilamonio, tribromuro de hexametiíentetramina sobre el salicilaldehido de partida. Sin embargo para la obtención de los derivados halogenados sobre el fenilo en la posición 3 o bien presentando haloalquilo en posición 6, la haiogenación se lleva a cabo sobre el correspondiente compuesto de fórmula I no halogenado.
La preparación de los compuestos de fórmula 1 donde R6 o R3' es un grupo acilalquiloxi o cicloalquiloxi se lleva a cabo mediante una reacción de alquilación de los correspondientes hidroxiderivados con los haloderivados de acilalquilo o cicloaíquilo en presencia de carbonato potásico anhidro, empleando condiciones conocidas en química orgánica (Advanced Organic Chemistry, J. March, Ed. Wiley),
PREPARACIONES FARMACÉUTICAS
Los compuestos de fórmula general (I) incluidos en la presente invención pueden estar contenidos en formas farmacéuticas para la administración por medio de procesos usuales utilizando sustancias auxiliares tales como materiales líquidos o sólidos. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas oral o parenteralmente (por vía intramuscular o intravenosa) en forma de soluciones, polvos, tabletas, comprimidos, cápsulas
(incluyendo microcápsulas), etc. Excipientes farmacéuticamente aceptables para tales formulaciones son líquidos o sólidos de relleno y diluyentes, solventes, lubricantes, emulsionantes, condimentos, sustancias colorantes y/o reguladoras del pH. Opcionalmente, es posible emplear sustancias auxiliares, como por ejemplo, el carbonato o estearato de magnesio, dióxido de titanio, polivínilpirrolidona, lactosa, manitol y otros azúcares o alcoholes derivados de azúcares, talco, lactoproteinas, gelatinas, almidón, celulosa y sus derivados, aceites vegetales y animales tales como aceite de hígado de pescado, girasol, aceites de nuez o sésamo, polietilenglicol y solventes tales como, por ejemplo, agua destilada y alcoholes mono- o polihídricos como el glicerol.
MÉTODOS FARMACOLÓGICOS
DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LAS ISOFORMAS DE LA MAO Los efectos de los compuestos de fórmula 1 sobre la actividad de la monoaminooxidasa se determinaron midiendo la producción de peróxido de hidrógeno (H2O2) y, por consiguiente, de resorrufina a partir de /j-tiramina, utilizando el reactivo Amplex® Red (Molecular Probes, Eugene, Oregon, EE.UU.) y las isoformas de la MAO presentes en la fracción microsoma! preparada a partir de células de insectos (BTI-TN-5B1-4) infectadas con baculovirus recombinantes que contienen insertos de ADNc de MAO-A o MAO-B humana (Sigma- Afdrich Química S.A., Alcobendas, España).
La MAO tiene dos isoenzimas diferentes, la MAO-A y la MAO-B, que catalizan Ia oxidación de varios sustratos que contienen restos amino para originar los aldehidos correspondientes, amoníaco y HoOj. I .a />-tiramina, que es oxidada a hidroxifenilacetaldehido, es un sustrato común para la MAO-A y para la MAO-B. La 5-HT y la NA, sin embargo, son oxidadas preferentemente por la MAO-A mientras que la bencilamina y la β-feniletilamina son preferentemente transformadas por la MAO-B [Curr, Medβ. Chem, 5, 137-62 (1998), Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 65, 129-38, (2001), Curr. Med. Chem, 1 1, 1983-93 (2004)] (ver también el estado de la técnica, aspectos biológicos). La producción de H2O2 catalizada por las isoforraas de la MAO se puede detectar al utilizar el reactivo Amplex® Red (10-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina), una sustancia no fluorescente, altamente sensible, que reacciona con el H2O2 en presencia de la peroxidasa del rábano picante para producir un producto fluorescente, la resorrufina. En nuestros experimentos, la actividad de la MAO fue evaluada con el método mencionado anteriormente, siguiendo el procedimiento general previamente descrito en Biochem, Biophys. Res, Comm. 344, 688-695, (2006) con algunas modificaciones.
En primer lugar, se incubaron 0, 1 mi de tampón fosfato sódico (0,05 M, pH 7,4) conteniendo distintas concentraciones de los nuevos compuestos en estudio (o )os inhibidores de referencia) y la cantidad de MAO-A o MAO-B recombinante humana requerida para obtener en nuestras condiciones experimentales la misma velocidad de reacción en presencia de ambas isoenzimas, es decir, para oxidar (en ausencia de fármacos: grupo control) la misma concentración de sustrato: 165 pmoles de p-tiramina por minuto (MAO-A: 1,1 μg; actividad específica: 150 nraoles de p-tiramina oxidados a p-hidroxifenilacetaldehido por minuto por mg de proteína; MAO-B: 7,5 μg: actividad específica: 22 nmoles dep-tiramina transformados por minuto por mg de proteína). Dicha incubación se realizó durante 15 minutos a 37°C en placas de 96 pocilios de fondo negro y plano (Microtest™ píate, BD, Franklin Lakes, NJ, EE.UU.), ya colocadas en la cámara oscura del lector de fluorescencia (ver el modelo más abajo). Después del período de incubación, la reacción se inició añadiendo (concentraciones finales) 200 μM de reactivo Amplex® Red, 1 unidad (U)/mí de peroxidasa de rábano picante y 1 mM de p-tiramina como sustrato, tanto para los estudios realizados con la MAO-A como para los realizados con la MAO-B. La producción de H2O2 y, por consiguiente, de resorrufina fue cuantificada a 37°C en un lector de fluorescencia de placa (FLX800™, Bio-Tek® Instruments, Inc., Winooski, VT, EE.UU.) determinando Ia fluorescencia generada (excitación 545 nm, emisión 590 nm) durante 15 minutos, un período en el cual el incremento de la fluorescencia fue lineal desde el principio. Simultáneamente se llevaron a cabo experimentos control sustituyendo los compuestos de fórmula I por las diluciones apropiadas de los vehículos. Además, la posible capacidad de los fármacos para modificar la fluorescencia generada en la mezcla de reacción por una inhibición no enzimática (por ejemplo, por reacción directa con el reactivo Amplex Red), fue evaluada añadiendo estos compuestos de fórmula I y los inhibidores de referencia a soluciones que contenían solamente el reactivo Amplex® Red en tampón fosfato sódico. La emisión de fluorescencia específica (utilizada para obtener los resultados finales) se calculó después de sustraer la actividad de fondo, determinada en viales en los que las soluciones con las isoformas de la MAO se sustituyeron por solución de tampón fosfato sódico. PRESENTACIÓN DE LOS DATOS Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Salvo indicación contraria, los resultados mostrados en el texto y en las tablas están expresados como la media ± error estándar de la media (e.e.m.) de cinco experimentos. La diferencia estadísticamente significativa entre dos medias (P < 0,05 o P < 0,01) fue determinada por análisis de varianza de una vía (ANOVA), seguida del test de comparación múltiple de Dunnett.
Para estudiar los posibles efectos de los compuestos de fórmula I y de los inhibidores de referencia sobre la actividad enzimática de las isoformas de Ia MAO, se evaluó la variación de fluorescencia por unidad de tiempo [cuantificada como unidades arbitrarias de fluorescencia/minuto] e, indirectamente, la producción de H2O2 y, por consiguiente, los pmoles/min de resorrufϊna producidos en la reacción entre el H2O2 y el reactivo Amplex* Red. Para ello, se utilizaron varias concentraciones de resorrufina para hacer una curva estándar, siendo X = pmoles de resorrufina e Y — unidades arbitrarias de fluorescencia. Los pinoles de resorrufina producidos son equivalentes a los pmoles de /j-tiramina oxidados* puesto que Ia estequiometría de la reacción es 1 :1.
En estos experimentos, la actividad IMAO de los compuestos de fórmula 1 y de los inhibidores de referencia se expresó como CI50, es decir, como la concentración de cada compuesto necesaria para producir una disminución del valor control de la actividad enzimática de las isoformas de la MAO de un 50%. Los correspondientes valores de las CUo para cada compuesto fueron calculados, utilizando el programa informático Origin™ 5.0 (Microcal Software, Inc., Northampton, MA, EE.UU.), a partir de las ecuaciones de las rectas obtenidas por regresión lineal (método de los mínimos cuadrados) de los puntos resultantes al representar el log de la concentración molar del compuesto estudiado (eje de abscisas) frente al porcentaje de inhibición de la actividad MAO control conseguido con las correspondientes concentraciones de cada compuesto (eje de ordenadas). Esta regresión lineal se realizó utilizando los datos obtenidos con 4-6 concentraciones de cada compuesto evaluado capaces de inhibir la actividad enzimática control de los isoenzimas de la MAO entre el 20% y el 80%. Además, se calculó el cociente [CI$o (MAO- A)]/[ CZ50 (MAO-B)] como indicador de la selectividad en la inhibición mostrada sobre ambas isoforrnas.
Fármacos y compuestos químicos evaluados
Los fármacos y sustancias químicas utilizadas en los experimentos fueron los compuestos de fórmula I, la moclobemida (gentilmente suministrada por los laboratorios Hoffman-La Roche, Basilea, Suiza), la selegilina y el fosfato de iproniazida (adquiridos en Sigma-Aldrich, España), la sal sódica de resoiτufina, el hidiOcloruro de clorgilina, el hidrocloruro de p- tirainina, el fostato sódico y la peroxidasa de rábano picante (suministrados en el kit para el ensayo de la MAO Arnplex® Red de Molecular Probes).
Las diluciones apropiadas de los compuestos mencionados anteriormente se prepararon en agua Milli-Q® (Millípore Ibérica S. A,, Madπd, España) todos los días antes, de su uso a partir de las siguientes soluciones stock concentradas mantenidas a -20°C: los compuestos de fórmula 1 (0,1 M) en dimetüsulfóxido (DMSO, Sigma-Aldrich); la selegilina, la moclobemida, la iproniazida, la resorrufina, la clorgilina, la p-tiramina y la peroxtdasa de rábano picante (0,1 M) en agua Milli-Q*.
Debido a la fotosensibilidad de algunas sustancias utilizadas (por ejemplo, el reactivo
Amplex® Red), todos los experimentos fueron realizados en la oscuridad. En ninguno de los ensayos, ni el agua Milli-Q® ni el vehículo utilizado (DMSO) tuvieron un efecto farmacológico significativo.
Los compuestos de fórmula 1 evaluados son:
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donde R4, R5, R7 y R6' son hidrógeno, y OCp es ciclopentiloxi-.
RESULTADOS FARMACOLÓGICOS Y FORMULACIÓN DEL COMPUESTO
Los valores de Cl50 de los compuestos de fórmula general (I), detallados anteriormente, son mostrados en Ja tabla 1.
Tabla 1. Relación de selectividad para la MAO-B [Cl50 (MAO-A)/Cl50) (MAO-B)] y valores de CI50 dei efecto inhibidor de los fármacos estudiados (incluyendo inhibidores de referencia) sobre la actividad enzímática de las isoformas de la MAO recombinante humana.
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Los resultados son Ia media ± e.e.m. de cinco experimentos Nivel de significación estadística: aP < 0.01 con respecto al valor correspondiente de Cl50 obtenido frente a la MAO-
B, determinado por el test ANOVA/Dunnett.
* Inactivo a 1 mM (mayor concentración estudiada). A concentraciones superiores, la moclobemida precipita.
** Inactivos a 100 (mayor concentración estudiada) A concentrac iones superiores, los compuestos precipitan. *** A la concentración de 100 μM el compuesto inhibe la MAO-A aproximadamente un 40-
45%. A concentraciones superiores, el compuesto precipita. bValor calculado considerando como Cl50 frente a la MAO-A la concentración más alta estudiada (100 μM). cValor calculado considerando como Cl50 frente a Ia MAO-B la concentración más alta estudiada (1 mM).
El compuesto 13 se mostró más eficaz que la selegilina para disminuir la actividad de la MAO-B puesto que el valor correspondiente de Cl50 fue del orden de 30 veces menor (ver tabla 1 ). Además, la selectividad del compuesto 13 para inhibir la MAO-B fue notablemente superior a !a exhibida por la selegilina (relación de selectividad para la MAO-B [Cl50 (MAO- A)/CI50 (MAO-B)]: 135.870 y 3.431, respectivamente) (ver tabla 1).
Por otro lado, algunos de los demás compuestos estudiados (2, 3, 15 y 16) también fueron más activos y más selectivos que la selegilina como Inhibidores de la MAO-B (tabla 1), lo que los hace útiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, preferentemente en la enfermedad de Parkinson.
En otro aspecto, la presente invención proporciona formulacioues farmacéuticas para la preparación de un medicamento con los compuestos de fórmula I para la prevención y tratamiento de trastornos relacionados con el Parkinson. Las dosis en las cuales los compuestos más activos podrían ser administrados varían dentro de un amplio límite, ajustándose a los requerimientos de cada caso en particular. En general, la dosis efectiva para la administración oral o parenteral puede estar comprendida entre 15 ng/kg/día y 150 mg/kg/día, siendo preferida para todas las indicaciones descritas una dosis de 150 ng/kg/día y 15 mg/kg/día. La dosis diaria para un adulto humano con peso de 70 kg varía entre 1 ,05 μg y 10,50 g por día, siendo preferible entre 10,5 μg/día y 1 ,05 g/día.
Las diferentes composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas por vía oral o parenteral de acuerdo a las diferentes formulaciones farmacéuticas descritas en las Tablas 2-5.
EJEMPLO A
Tableta
Tabla 2. Formulación farmacéutica y peso del principio activo más los excipientes de una tableta.
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EJEMPLO B
Tableta
Tabla 3. Formulación farmacéutica y peso del principio activo más los excipientes de una tableta.
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EJEMPLO C Cápsula
Tabla 4. Formulación farmacéutica y peso del principio activo más los excipientes de una cápsula.
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EJEMPLO D Solución inyectable Tabla 5. Formulación farmacéutica y cantidad del principio activo más los excipientes de una solución inyectable.
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Descripción de Ia figura 1.
En la figura 1 se recogen las curvas concentración-respuesta de los efectos inhibidores producidos por el compuesto 13 y por la selegilina sobre la actividad enziraática de la MAO- B recombinante humana. Cada punto representa la media ± e.e.m (indicado por líneas verticales) de cinco experimentos. Estos resultados obtenidos demuestran que el compuesto 13 y la selegilina inhibieron de forma dependiente de la concentración la actividad enzimática de la MAO-B recombinante humana. Los ejemplos que se aportan a continuación, deberán ser considerados para una mejor comprensión de la presente invención, sin que supongan una limitación de la misma.
Ejemplo 1. Preparación de 6-raetil-3-(3',5'-dimetoxi)fenilcumarina (3). Una solución de 2-hidroxi-5-metilbenzaldehído (1 ,0 g, 7,43 mmol), ácido 3,5-dimetoxifenilacético (1,80 g,
9,18 mmol) y DCC (2,36 g, 14,32 mmol) en DMSO (20 mL) se mantuvo en agitación y a reflujo durante 48h. Finalizada la reacción, a la solución fría se anadió hielo y se acidificó con ácido acético manteniéndose en agitación durante 2 horas.
La solución se extrajo con éter (3x25 mL), se lavó con una solución de bicarbonato sódico al 5% y después con agua. La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo sólido obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (9: 1 ) obteniéndose 3 con 60% de rendimiento.
P.f.: 110-1 1 1 °C. 1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz) 2,40 (s, 3 H, -CH3), 3,82 (s, 6H, - OCH3), 6,50 (t, 1H, H-4', J= 2,10 Hz), 6,83 (d, 2H, H-2' y H-6', J= 2,10 Hz), 7,22-7,33 (m, 3H, H-5, H-7 y H-8), 7,74 (s, 1 H, H-4).
Ejemplo 2. Preparación de 6-metil-3-(3',4',5'-trinietox¡)fenilcumarina (4). Fue obtenido siguiendo el mismo procedimiento descrito para 3 y sustituyendo el ácido 3-5- dimetoxifenílacético por el correspondiente ácido 3,4,5-trimetoxifenüacético. obteniéndose 4 con 72% de rendimiento. P.f.: 165-166 °C. 1H RMN (CDCl3) δ (ppin), J (Hz) 2,43 (s, 3H, -CH3), 3,90 (s, 3H, -
OCH3), 3,92 (s, 6H, -(OCH3)2), 6,93 (d, 2H, H-2' y H-6', J= 2,10 Hz), 7,24-7.35 (m, 3H, H-5, H-7 y H-8), 7,76 (s, I H, H-4).
Ejemplo 3. Preparación de 3-(4'-hidroxi)feπiI-6-metiI-cumarina (5): Fue obtenido a partir de 6-metil-3-(4'-metoxi)fenilcumarina (0,3 g, 1,13 mmol) [Iridian J. Chem., Sect. B1 35, 1159-62 (1996)] la cual fue disuelta en una mezcla de ácido acético/anhídrido acético (1 :1. 5mL) enfriada a 0 °C y a continuación se añadió lentamente ácido yodhídríco al 57% en disolución acuosa. Una vez finalizada la adición la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 24h. Finalizada la reacción se elimina el disolvente y se purifica por cristalización en aceton&'metanol, obteniéndose 5 con un 25% de rendimiento. P.f.: 217-219 °C. 1H RMN (DMSO) δ (ppm), J (Hz) 2,37 (s, 3H, -CH3), 6,84 (d, 2H, H-
3' y H-5', J= 8,8 Hz), 7,31 (d, 1H, H-8, J = 8.4 Hz), 7,40 (dd, 1H, H-7, J= 1,9 y 8,4 Hz), 7,53-7,59 (ra, 3H, H-2', H-4', H-5'), 8,06 (s, 1H, H-4). Ejemplo 4. Preparación de 6-cIoro-3-(2'-hidroxi)fenücumariiia (6): Siguiendo el procedimiento descrito para la obtención de 5, a partir de 6-cloro-3-(2 '-metoxi)femlcumarina se obtuvo 6 con un 35% de rendimiento.
P.f.: 222-224 °C. 1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz) 7,06 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,71 (m, 1 H), 7,80 (d, IR J= 2,2), 7,86 (s, 1 H).
Ejemplo 5. Preparación de 6-cloro-3-(3'-hidroxi)fenilcumarina (7); Siguiendo el procedimiento descrito para la obtención de 5, a partir de 6-cíoro-3-(3 '-metoxi)fenilcumarina se obtuvo 7 con un 38% de rendimiento.
P.f.: 220-222 °C. 1H RJvIN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz) 6,90 (dd, 1H, J = 2,4 y 7,7), 7,20 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,50 (dd, 1 H, J = 2,4 y 8.8), 7,55 (d, 1 H, J - 2,4), 7.78 (s, 1 H).
Ejemplo 6. Preparación de 6-cIoro-3-(4'-hidroxi)fenilcumarina (8): Siguiendo el procedimiento descrito para la obtención de 5, a partir de 6-cloro-3-(4 ' -metoxijfemlcumarina se obtuvo 8 con un 41% de rendimiento.
P.f.: 240-242 °C. 1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz) 6,91 (d, 2H, J= 8,7), 7,30 (d, I H, J = 8,6), 7,47 (m, 2H), 7,62 (d, 2H, J = 8,7). 7,67 (s, 1 H).
Ejemplo 7. Preparación de 6-broroo-3-(2'-hidroxi)fenilcumarÍQa (9); Siguiendo el procedimiento descrito para la obtención de 5, a partir de 6-bromo-3-(2 '- metoxijfenilcumarina se obtuvo 9 con un 39% de rendimiento.
P.f.:226-228 °C. 1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz) 7,07 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,69 (m, iH), 7,76 (d, 1H, J= 2,3). 7.85 (s, 1H).
Ejemplo 8. Preparación de 6-bromo-3-(3'-hidroxi)fenilcumarina (10): Siguiendo el procedimiento descrito para la obtención de 5, a partir de 6-bromo-3-(3 '- metoxi)fentlcumarina se obtuvo 10 con un 32% de rendimiento.
P.f.: 217-219 °C. 1H RMN (CDCl.,) δ (pprn), J(Hz) 6,90 (dd, I H, J = 2,4 y 8,1 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,63 (dd, 1 H, J= 2,3 y 8,8), 7,70 (d, 1H, J- 2.3), 7,77 (s, I H).
Ejemplo 9. Preparación de 6-bromo-3-(4'-hidroxi)fenHcumarína (11).' Siguiendo el procedimiento descrito para la obtención de 5, a partir de 6-bromo-3-(4'- metoxi)fenilcumarina se obtuvo 11 con un 40% de rendimiento.
P.f.:215-217 °C. 1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz) 6,92 (d, 2H, J = 8,8), 7,23 (d, 1H, J * 8,5). 7.57 (m, 1 H), 7,62 (d, 2H, J = 8,8), 7.66 (m, 2H).
Ejemplo 10. Preparación de 6-brornometil-3-fenilcumarina (12); Una solución de 3- fenil-6-metilcumarina (1 ,64 g, 6.94 mmol), N-bromosuccinimida (1,482 g, 8,33 mmol) y una cantidad catalítica de AlBN en CCU (30 mL) se mantuvo con agitación y reflujo durante 18 horas. Concluida la reacción, la solución se filtró y el filtrado se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando como eiuyente hex ano/acetato de etilo (9: 1) obteniéndose 12 con 46% de rendimiento.
P.f.: 174-176 °C. 1H RMN (CDCl3) δ (pprn), J (Hz) 4,56 (s, 2H, -CH2), 7,35 (d. 2H, J = 8,21), 7,43 (m, 2H). 7,51 (dd, 2H, J- 2,18; 8,21), 7,65 (m, 2H), 7.79 (s, 1H). Ejemplo 11. Preparación de 3-(3'-bromo-4'-n»etoxi)fenil-6-metilcurnaπna (13);
Siguiendo el procedimiento descrito para la obtención de 12, a partir de 6-metil-3-(4'- metoxi)fenilcumarina (2,0 g. 12,5 mmol), N-bromosuccinimida (2,7 g, 15,0 mmo!) y una cantidad catalítica de AIBN en CCl4 se obtuvo 13 con 41% de rendimiento.
P.f.: 206-207 °C. 1H RMN (CDCl3) δ (ppm). J (Hz) 2,42 (s, 3H, -CH3), 3,94 (s, 3H, - OCH3), 6.97 (d. 1H, H-5', J- 8,7 Hz), 7,23-7,35 (m, 3H, H-2', H-6' y H-5), 7,71 (m, 2H, H-7 y H-8), 7.89 (d, I H, H-4, J - 3,4 Hz).
Ejemplo 12. Preparación de 8-broπio-3-fenH-6-itietilcuraarina (14): Una solución de 2-hidroxi-5-metílbenzaldehído (0,2 g, 1,5 mmol), NBS (0,314 g. 1,8 mmol) y una cantidad catalítica de AIBN en CCI4 (5 mL) se mantuvo a reflujo durante 24 horas. El exceso de NBS se elimina por filtración en caliente. Al enfriar la solución filtrada precipita un sólido que se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando como eiuyente hexano/acetato de etilo (9:1 ). El 3-bromo-2-hidroxi-5-metilbenzaldehído así obtenido se utiliza para la síntesis de 14 siguiendo el procedimiento descrito a continuación: Una solución de 3-brorno-2-hidroxi-5-metilben2;alderudo (1 ,0 g. 7,43 mmol), ácido fenilacético (1,80 g, 9,18 mmol) y DCC (2,36 g, 14,32 mmol) en DMSO (20 mL) se mantuvo en agitación y a reflujo durante 48h. Finalizada la reacción, a la solución fría se añadió hielo y se acidificó con ácido acético manteniéndose en agitación durante 2 horas. La solución se extrajo con éter (3x25 mL). se lavó con una solución de bicarbonato sódico al 5% y después con agua. La solución orgánica se secó sobre Na2SO,* y se concentró a vacío. El residuo sólido obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eiuyente hexano/acetato de etilo (9: 1 ) obteniéndose 14 con 45% de rendimiento.
P.f.: 158-160 °C. 1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz) 2,41 (s, 3H, -CH3), 7,27 (d, 1H. J= 2,3 Hz, H-7), 7,43-7.47 (m, 3H, H-3\ H-4', H-5'). 7,57 (m. 1H, H-5), 7,68-7,71 (m, 3H, H-4, H-2' y H-6'). Ejemplo 13. Preparación de 8-bromo-6-metii-3-(4'-metoxi)fenílcumarina (15):
Siguiendo el procedimiento descrito para la obtención de 14, a partir de 3-bromo-2-hidroxi-5- metilbenzaldehído (0.25 g, 1,16 mmol), ácido 4-metoxifenilacético (0,241 g, 1,45 mmol) y DCC (0,374 g, 1 ,81 mmol) se obtuvo 15 con un 47% de rendimiento. P.f.: 144-146 °C. 1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz) 2,41 (s, 3H1 -CH3), 3,86 (s, 3H, -
OCHj), 6,98 (d, 2H, H-3' y H-5', J = 7,1 Hz), 7,26 (s, 1H, H-7), 7,56 (s, 1H, H-5), 7,65-7,69 (m, 3H, H-2', H-6! y H-4).
Ejemplo 14. Preparación de 8-bromo-6-metil-3-(3', 5'-dimetoxi)fenilcumarina (16): Siguiendo el procedimiento descrito para la obtención de 14, a partir de 3-bromo-2-hidroxi-5- metilbenzaldehído (0,25 g, 1 ,16 mmol), ácido 3,5-diraetoxifenilacéüco (0,285 g, 1 ,45 mmol) y DCC (0,374 g, 1,81 mmol) se obtuvo 16 con un 46% de rendimiento.
P.f.: 165-167 υC. 1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz) 2,40 (s, 3H, -CH3), 3,83 (s, 6H, (- OCHs)2), 6,52 (t, 1H, H-4', J= 2,3 Hz), 6,83 (d, 2H, H-2' y H-6'), 7,26 (s, 1H, H-7), 7,57 (s, 1H, H-5), 7,70 (s, 1H, H-4).
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo reacciones conocidas en el sector de Ia química orgánica, mediante procedimientos obvios para un experto en la materia, a partir de sustancias conocidas o comerciales.
Ejemplo 15. 6-H¡drox¡-3-(4'-metilfenil)cumarina (17). PF: 214-215 °C. 1O RMN (DMSO-4,) δ (ppm), J (Hz): 2.32 (s, 3H, -CH3), 7.01 (d. 1H, H-7, 7=8,82, J-2,87), 7.07 (d, 1H, H-5, J=2,79), 7.24 (m, 3H, H-3', H-5', H-8), 7.59 (d, 2H, H-2', H-6', J=8, 10), 8.08 (s, I H, H-4), 9.77 (s, I H, -OH).
Ejemplo 16. 3-(4'-Bromofenil)-6-hidroxicumarina (18). PF: 224-225 °C 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm), J (Hz): 7.04-7.13 (m, 2H, H-5, H-8), 7.30 (dd, 1H, H-7, J=8,75, J=2,60), 7.63-7.74 (m, 4H, H-2', H-3', H-5', H-6'), 8.24 (s, I H, H-4), 9.82 (s, 1H, - OH).
Ejemplo 17. 3-(2'-Bromo-3',5'-d¡meioxifenil)-6-metilcumañna (19). PF: 178-179 °C 1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz): 2.40 (s, 3H, -CH3), 3.79 (s, 3H, -OCH3), 3.87 (s, 3H, - OCH3), 6.51 (s, 2H, H-4', H-6'). 7.30 (m, 311, H-5, H-7, H-8), 7.60 (s, I H, H-4).
Ejemplo 18. 6-Metil-3-(3'-metilfenil)cumarina (20). PF: 167-168 °C 1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz): 2.40 (s, 3H, -CH3), 3.83 (s, 3H, -OCH3), 3.90 (d, 6H, - (OCHj)2, J= 96), 6.72 (s, 1H, H-6'), 7.25 (d, I H, H-8, 7=8,4), 7.29 (s, I H, H-5), 7.34 (dd, 1H, H-7, J=8,4, J=2,0), 7.63 (s, I H, H-4).
Ejemplo 19. 6-Metil-3-(2',4'-dimetoxifenil)cιimarina (21). PF: 154-155 °C 1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz): 2.40 (s, 3H, -CH3), 3.82 (d. 6H, -(OCH3J2, J=I 1,72), 6.56
(dd. 2H, H-3', H-5', J-7,03, J=2,35), 7.28 (m, 4H, H-5, H-6', H-7, H-8), 7.67 (s, 1H, H-4).
Ejemplo 20. 3-(2'-Bromofeni!)-6-metílcumarina (22). PF: 141-142 °C 1H RMN (CDCI3) δ (ppm), J (Hz): 2.45 (s, 3H, CH3), 7.28 (m, 1H, H-4'); 7.35 (m, 211, H-7, H-8); 7.40 (m, 3H, H-5, H-5', H-6'): 7.69 (d, I H. H-3'); 7.71 (s, 1H, H-4).
Ejemplo 21. 6-Metil-3-(3'-metoxifenil)cumarina (23). PF: 84-85 UC
1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz): 2.44 (s, 3H, -CH3), 3.88 (s, 3H, -OCH3), 6.97 (m, 1H, H- 4'), 7.26-7.42 (m, 6H, H-5, H-7, H-8, H-2', H-5', H-6') 7.78 (s, 1H, H-4).
Ejemplo 22. 3-(3'-Hidroxifenil)-6-met¡lcumarina (24). PF: 160-161 UC
1H RMN (DMSO-*/*) δ (ppm), J (Hz): 2.32 (s, 3H, -CH?), 6.77 (dd, I H, H-4', J=7,08, J-2,42), 7.07 (m, 2H, H-5, H-8), 7.23 (m, 2H, H-5', H-6'), 7.38 (dd, 1H, H-7, J=8,46, J- 1 ,78), 7.50 (s, 1H, H-2'), 8.08 (s, 1H, H-4)> 9.52 (s, I H5 -OH). Ejemplo 23. 6-Metil-3-(2'-metoxifenil)cumarina (25). PF: 177-178 °C
1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz): 2.41 (s, 3H, -CH3), 3.82 (s, 3H, -OCH3). 7.02 (m, 2H, H- 3', H-41), 7.24-7.41 (m, 6H, H-5, H-7, H-8. H-5', H-6') 7.69 (s, I H, H-4). Ejemplo 24. 3-(2'-Hidroxifenil)-6-metiIcumarina (26).
PF: 367-168 °C
1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm), J (Hz): 2.38 (s, 3H, -CH3), 6.33 (m, 2H, H-3', H-51), 7.24 (m, I H, H-5), 7.23 (m, 2H, H-4', H-6'). 7.34 (d, I H, H-8. J-8,42), 7.44 (dd, 1H, H-7, J=8,40, J- 1 ,53), 7.97 (s. 1 H, H-4), 9.60 (s, 1 H. -OH).
Ejemplo 25. S-^'-Bromofenil)-6-metilcumarina (27). PF: 159-16O °C
1H RMN (CDCl5) δ (ppm), J (Hz): 2.45 (s, 3H, -CH3), 7.30 (m, 2H, H-7, H-8), 7.36 (na, 2H, H-5, H-5'). 7.56 (m. I H, H-4'). 7.68 (m, I H, H-6'), 7.80 (s, 1H, H-2'), 7.86 (s, IH, H-4). Ejemplo 26. 3-(4'-Bromofenil)-6-metilcuraarina (28).
PF: 197-198 °C
1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz): 2.44 (s. 3H, -CH3), 7.27 (m, I H, H-7), 7.36 (d, 2H, H-5, H-8, J=7,94), 7.59 (t, 4H. H-21, H-3', H-5*, H-6'). 7.78 (s, 1H, H-4).
Ejemplo 27. 6-Bromo-3-fenil-8-metoxicumarina (29). PF: 153-154 °C. 1H NMR (CDCl3) δ (ppm), J (Hz): 3.97 (s, 3H, -OCH3), 7.16 (d, 1H, H-7, J=2.02), 7.26 (d,
1H, H-5, J-1.97), 7.46 (m, 3H, H-3', H-4', H-5'). 7.70 (m. 3H, H-2', H-6', H-4).
Ejemplo 28. 6-Bromo-3-metoxifenH-8-metoxicumarina (30). PF: 183-184 °C 1H NMR (CDC]3) δ (ppm), J (Hz): 3.85 (s. 3H, OCH,), 3.96 (s, 3H, OCH3), 6.95 (m, 2H, H3', H5'), 7.12 (d, 1H, H7, J=1 ,76), 7.23 (dd, 1H, H5, 7-2,06, 7-0,88), 7.65 (m, 3H, H4, H2MI6')
Ejemplo 29. 6-Bromo-3-metilfenil-8-metoxicumarina (31). PF: 164-165 °C 1H NMR (CDCl3) δ (ppm), J(Hz): 2.40 (s, 3H. -CH3), 3.98 (s, 3H, -OCH3), 7.15 (s, I H, H-7), 7.26 (m, 3H, H-3', H-5', H-5), 7.61 (d, 2H, H-2', H-6', J=8.23), 7.67 (s, 1H, H-4).
Ejemplo 30. 3-(4'-Bromo-3'-metoxifenil)-6-metilcumar¡na (32). PF: 139-14O °C.
1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz): 3.91 (s, 3H, -CH3), 4.60 (s, 3H, -OCH3), 7.00 (dd, 1H, H- 7, J=7,38, J=1,27), 7.30 (m, 2H, H-2', H-6', H-8), 7.6 (m, 2H. H-5, H-5'), 7.84 (s, I H, H-4).
Ejemplo 31. 3-(5'-Bromo-2',4'-d¡metoxifeníl)-6-metilcumarina (33). PF: 208-209 °C
1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz): 2.43 (s, 3H, -CH3), 3.86 (s, 3H, -OCH3), 3.96 (s, 3H, - OCH3), 6.58 (s, 1H, H-3'), 7.29 (s, 3H. H-5, H-7, H-8), 7.54 (s, 1H, H-6'), 7.66 (s, 1H, H-4). Ejemplo 32. 6-Metil-3-(3'-metHfenil)cumarina (34).
PF: 84-85 °C
1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz): 2.40 (s, 6H, -(CH3),)), 7.26 (m, 5H, H-5, H-7, H-8. H-4',
H-5'), 7.60 (d. 2H, H-2', H-6', J=8,2), 7.72 (s, 1H, H-4).
Ejemplo 33. 3-(3'-Bromofenil)-6-metoxicumarina (35). PF: 151-152 °C
1H PMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz): 3.91 (s, 3H, -CH3), 7.02 (d, 1H, H-5, J=2,90), 7,17 (dd,
1H. H-7, J=9,04, J=2.96), 7.34 (dd, 2H, H-8, H-5', J=8,96, J=4,85), 7.57 (m, 1H. H-4'), 7.70
(m, 1H, H-6'), 7.82 (s, 1 H, H-2'), 7.78 (s, 1H, H-4).
Ejemplo 34. 3-(3'-Bromofenil)-6-hidroxicunaarina (36). PF: 219-220 °C
1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm), J (Hz): 7.06 (m. 2H. H-5, H-8), 7.28 (d, 1H. H-7, 7-8.89),
7.42 (m, 1H, H-4'), 7.61 (d, I H, H-5', 7-8,00), 7.73 (d, 1H, H-6', 7=7,79), 7.93 (s, 1H, H-2'),
8.26 (s, 1H, H-4), 9.80 (s, 1H, -OH).
Ejemplo 35. 6-(2-Acetoniloxi)-3-(4'-bronaofenil)cumarina (37). PF: 157-158 °C 1H RMN (CDCI3) δ (ppm), J (Hz): 2.35 (s, 3H, -CH3), 4.66 (s, 2H; -CH2), 6.98 (d, I H, H-5,
7=2,88), 7.20 (dd, 1H, H-7, J=9,07, 7-2,98), 7.30 (d, 1H, H-8, 7-9,07), 7.61 (rn, 4H, H-2', H- 3', H-5', H-6'); 7.79 (s, I H, H-4).
Ejemplo 36. 6-(2-Acetoniloxi)-3-(4'-metilfenil)cumarína (38). PF: 128-129 °C
1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz): 2.33 (s, 3H, -CH3), 2.42 (s, 3H, -CH3), 4.64 (s, 3H, (- CH2), 6.96 (d, I H, H-5, 7-2,93), 7.14 (dd, 1H, H-7, J=9,05, 7=2,98), 7.30 (m, 3H, H-3', H-5', H-8), 7.62 (m, 2H, H-2', 11-6'), 7.74 (s, I H, H-4).
Ejemplo 37. 6-Metil-3-|3'-(2-oxopropoxifenil)]cumarina (39). PF: 107-108 °C
1H RMN (CDCl3) δ (ppm), 7 (Hz): 2.31 (s, 3H, (-CH3), 2.43 (s, 3H, (-CH3), 4.61 (s, 2H, - CH2), 6.94 (d, I H1 H-5, J=1 ,23), 7.24-7.42 (m, 6H, H-7, H-8, H-2', H-4', H-5', H-6'), 7.77 (s, I H, H-4).
Ejemplo 38. 6-(2-acetoniloxi)-3-(3'-bromofeniI)cumarina (40). PF: 167-168 °C
1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (H?.): 2.30 (s, 3H, (-CH3), 4.6! (s, 3H, (-CH2), 6.94 (d, 1H, H-5, J=3,03), 7.15 (dd, I H, H-7, J=9,10, J=2,04), 7.33 (dd, 2H, H-5\ H-8, ./-8,09, J=2,36), 7.53 (m, 1H, H-4'), 7.66 (m, IH, H-6'), 7.75 (s, 1H, H-2'). 7.83 (s, 1H, H-4).
Ejemplo 39. 6-ciclopentiloxi-3-(4'-raetilfenil)cumarina (41). PF: 147-148 °C
1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz): 1.37- 1.99 (m, 8H, (-CH2)4), 2.52 (s, 3H, -CH3), 4.89 (s, 1H, H-I "), 7.05 (d, I H, H-5), 7.17 (dd, 1H, H-7, J=8,99, J=2,74), 7.38 (m, 3H, H-3', H-5', H-8), 7.72(d, 2H, H-2', H-6', J=8,11 ), 7.84 (s, 1H, H-4).
Ejemplo 40. 3-(4'-bromofenil)-6-ciclopentiloxicuπiarina (42). PF: 164-165 °C
1H RMN (CDCI3) δ (ppm), J (Hz): 1.27-1.41 (m, 4H, H-3", H-4"), 3.49-1.72 (m, 2H, H-5"), 1.77-2.29 (m, 2H, H-2"), 4.38 (m. I H, H-I "), 6.96 (d, 1H, H-7, 7-2.69), 7.15 (m, 2H, H-5, H-8), 7.2-7.38 (m, 2H, H-2', H-6') 7.44-7.67 (m, 2H, H-3', H-5'), 7.76 (s, I H, H-4).
Ejemplo 41. 3-(3'-bromofenil)-6-cicIopentiloxicumarina (43). PF: 228-229 °C
1H RMN (CDCl3) δ (ppm), J (Hz): 1.57-1.99 (m, 9R H-1 ", H-21', H-3", H-4", H-5"), 6.95 (d, 2H, H-7, 7-3,04), 7.05 (m, 2H, H-5, H-8), 7.24-7.35 (m, 2H, H-4', H-6'), 7.53 (m, I H, H- 5'), 7.76 (s, 1 H, H-2-), 7.84 (s, 1 H, H-4).

Claims

Reivindicaciones
1. Uso de un compuesto de fórmula I, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos derivados de la hiperactividad de la isoforma de la MAO-B,
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donde,
R2', R3', R4', R5' y R6' son idénticos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquiloxi, aciloxi, acilo o nitro,
R4 es hidrógeno, R5. R7 y R8 son idénticos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, aciloxi, acilo, aeilmetoxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi o nitro,
R6 se selecciona entre halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, aciloxi. acilo, aeilmetoxi, alqυilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi o nitro.
2. Uso de un compuesto de fórmula 1, según Ia reivindicación 1, donde R2', R3', R4', R5' y R6' son idénticos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, o alquiloxi.
3. Uso de un compuesto de fórmula I, según la reivindicaciones anteriores, donde R6 es halógeno, alquilo o haloalquilo.
4. Uso de un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1 , donde
R3' y R4' al menos uno de ellos es halógeno y el otro se selecciona entre hidrógeno y alquiloxi, R4, R5, R7, R8, R2', R5'y R6' son hidrógeno,
R6 es alquilo o alquiloxi, preferentemente metilo o metiloxi.
5. Uso de un compuesto de fórmula I, según la reivindicaciones anteriores, seleccionado entre: (1 ) 3-fenil-6-metilcumarina
(2) 6-metil-3-(4 '-metoxi)femlcυmarina
(3) 6-metil-3-(3 ',5 '-dimetoxi)fenilcwnarina
(4) 6-meti!'3-(3 ',4 ',5 '-trimetoxi)fenilcumarina
(5) 3-(4 '-hidroxi)fenil-6-metiicumarina (6) 6-cloro-3-(2 '-hidroxi)fenilcumarina
(7) 6-clorθ'3-(3 '-hidroxi)fenilcιιmarina
(8) 6-cloro-3-(4 '-hidroxi)fenilcumarina
(9) 6-bromυ-3-(2 '-hidroxi)fenilcumarina
(10) 6-brυmo-3-(3 '-hidroxi)fenilcιιmarina (1 1 ) 6-bromo-3-(4 '-hidroxijfenfilcumarina (12) 6-bwmometil-3-fenilcumariiia
(13) 3-(3 '-bromo-4 '-metoxi)fenil-6-metilcumarma
(14) 8-bromo-3-fenil-6-metilcumarína
(15) H-bromυ-6-metil-3-(4 '-metoxi)fenilcumarina ( 16) 8-bromo-6-meül-3-(3 ',5 '-dimetoxijfeni [amarina
(27) 3-(3 '-bromo)fenil-6 metilcumarina
(28) 3-(4 '-bromo)fenil-6 metilcumarina (35) 3-(3 '-bromo)fenil-6 metoxicumarina
6. Uso, según las reivindicaciones anteriores, donde los trastornos derivados de la hiperactividad de la isoforrna de ia MAO-B son trastornos degenerativos del sistema nervioso central u obesidad.
7. Uso, según la reivindicación 5, donde ios trastornos degenerativos a tratar son Parkinson, Alzheimer, esquizofrenia, demencia senil o ataxia.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1 como se describió en las reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de fórmula I, como se definió en la reivindicación 1, donde R3' y R4' al menos uno de ellos es halógeno y el otro se selecciona entre hidrógeno y alquíloxi.
R4, R5, R7, R8, R2', R5'y R6' son hidrógeno,
R6 es alquilo o alquíloxύ preferentemente metilo o metiloxi.
10. Un compuesto de fórmula I. como se definió en la reivindicación 1 , seleccionado entre:
6-metil-3-(3 ',5 '-dimetoxi)fenilcumarina (3)
6-metü-3-(3 '.4 ',5 '-trimetoxi)fenücumarina (4)
3-(4 '-hidroxi)fenil-6-metilcumarina (5) 6-cloro-3-(3 '-hidroxi)fenilcumarina (7)
6-bromo-3-(3 -hidroxi)fenilcumar¡na (JO)
6-bromo-3-(4 '-hidroxi)femlcumarina (11)
6-bromometil-3-fenilcumarina (12)
3-(3 '-bromo-4 '-rnetoxi)fenil-6-metilcumarina (13) 8- bromo- 3-fenil-6-metilcumarma (14)
8-bromo-6-metil-3-(4 '-metoxi)fenilcumarina (15)
8-bromo-6-metil-3-(3 ',5 '-dimetoxi)fenilcumarma (16)
3-(3 '-bromo)fenil-6 mctilcumωϊna (27)
3-(4 ' -bromo) feni¡-6 metilcumarína (28) 3-(3 '-bromo)fenil-6 metoxicumarina (35)
1 1. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula I, como se describió en la reivindicación 1 seleccionados entre aquellos donde uno entre R3' o R8 es halógeno, que consiste en a) bromación de un compuesto de fórmula II
27
Figure imgf000028_0001
b) reacción de Perkin entre un compuesto de fórmula U y un compuesto de fórmula FIl, donde R5, R6, R7, R8, R2', R3', R4' y R5' son como se describieron en Ia reivindicación 1.
12. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula I. como se describió en la reivindicación 1 seleccionados entre aquellos donde R6 es haloalquilo, que consiste en la bromación de un compuesto de fórmula I donde R6 es alquilo.
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