EA021544B1 - Tri-aryl compounds and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents

Tri-aryl compounds and pharmaceutical compositions comprising the same Download PDF

Info

Publication number
EA021544B1
EA021544B1 EA200971140A EA200971140A EA021544B1 EA 021544 B1 EA021544 B1 EA 021544B1 EA 200971140 A EA200971140 A EA 200971140A EA 200971140 A EA200971140 A EA 200971140A EA 021544 B1 EA021544 B1 EA 021544B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
another embodiment
compounds
compound
formula
compositions
Prior art date
Application number
EA200971140A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA200971140A1 (en
Inventor
Эстер Приель
Авив Гацит
Шимон Славин
Сара Йитцчак
Original Assignee
Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити
Шимон Славин
Авив Гацит
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити, Шимон Славин, Авив Гацит filed Critical Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити
Publication of EA200971140A1 publication Critical patent/EA200971140A1/en
Publication of EA021544B1 publication Critical patent/EA021544B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
    • A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5022—Aromatic phosphines (P-C aromatic linkage)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

The present invention relates to a novel class of tri-aryl compounds of formula V, wherein Ris (C-C)alkyl; and R', R', R', R', R', and R' are the same or different groups selected from di(C-C)alkylamino, N-piperidine, N-pyrrolidine, N-piperazine, N-piperazine-4-methyl or N-morpholine. The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the same.

Description

Настоящее изобретение относится к новому классу триарильных соединений формулы V, где К7 представляет собой алкил (СгС6); и К/, К2', К.3', К4', К5' и К6' представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из ди(С1-Сб)алкиламино, Ν-пиперидина, Νпирролидина, Ν-пиперазина, ]\Г-пиперазин-4-метила или Ν-морфолина. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей их

Я,’-

Н К5'

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому классу триарильных соединений, фармацевтическим композициям, их содержащим, и способам их получения.

Уровень техники изобретения

Нуклеиново-кислотные полимеразы представляют собой ферменты, важнейшая функция которых заключается в осуществлении полимеризации новых нуклеиновых кислот, таких как дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) или рибонуклеиновая кислота (РНК), используя имеющуюся ДНК или РНК матрицу. Полимеразы обычно задействованы в процессах репликации и транскрипции.

Первичные последовательности нуклеиновых кислот являются ключевыми для понимания функции и контроля генов и для применения многих основных методик молекулярной биологии. Возможность быстрого и надежного секвенирования для получения последовательности ДНК представляет собой, таким образом, очень важную технологию. Секвенирование ДНК представляет собой важный метод в исследовании генома, а также и в других областях применения, таких как генетическая идентификация, криминалистический анализ, генетическая консультация, медицинская диагностика и т.п. Что касается секвенирования в области медицинской диагностики, то заболевания, предрасположенности к заболеваниям и прогнозы патологических состояний заболевания могут коррелироваться с наличием специфических последовательностей ДНК или со степенью изменения (или мутации) в последовательностях ДНК в одном или нескольких генетических локусах.

Полимеразы, таким образом, полезны для применения в генетической инженерии, секвенировании нуклеотидов, получении меченой ДНК, сайт-направленных мутагенезах и им подобных процессах. Термостабильные ДНК-полимеразы нашли применение в полимеразных цепных реакциях (ПЦР), и разнообразные ДНК-полимеразы, подходящие для метода ПЦР, разработаны и введены в коммерческий оборот.

Полимеразную активность можно отчасти изменять с помощью других молекул, которые связываются с полимеразой. Такое изменение может включать усиление полимеразной активности или уменьшение такой активности, которое, в свою очередь, изменяет многочисленные клеточные процессы и другие прикладные программы. Соединения, которые связываются с полимеразами и, вследствие этого, изменяют их активность, будут иметь, таким образом, огромный набор важных областей применения.

Сущность изобретения

В одном варианте осуществления изобретение касается соединения, имеющего структуру, представленную формулой V

где К7 представляет собой алкил(С1-С6);

КД, К2', КД, К4', К5' и К6' представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из ди(С1-С6)алкиламино, Ν-пиперидина, Ν-пирролидина, Ν-пиперазина, Ы-пиперазин-4-метила или Νморфолина.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы V и носитель, разбавители или любую их комбинацию.

Подробное описание настоящего изобретения

В нижеследующем подробном описании изложены многочисленные конкретные детали с целью обеспечить всестороннее понимание изобретения. Впрочем, специалисту в данной области техники понятно, что настоящее изобретение можно применять на практике без этих конкретных деталей. В других примерах общеизвестные способы, методики и компоненты подробно не описаны для того, чтобы не мешать настоящему изобретению.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы V

- 1 021544

где К.!', К2', К3', Кд', К5' и К6' представляют собой ди(С1-С6)алкиламино;

К7 представляет собой алкил(С1-С6).

В другом варианте осуществления изобретения К1', К2', К3', К4', К5' и К6' представляют собой диметиламиногруппу. В другом варианте осуществления изобретения К1', К2', К3', К4', К5' и К6' представляют собой диэтиламиногруппу. В другом варианте осуществления изобретения К1', К2', К3', Кд', К5' и К6' представляют собой Ν-пиперидиновую группу. В другом варианте осуществления изобретения К1', К2', К3', К4', К5' и К6' представляют собой Ν-пирролидиновую группу. В другом варианте осуществления изобретения К1', К2', К3', К4', К5' и К6' представляют собой Ν-пиперазиновую группу. В другом варианте осуществления изобретения К1', К2', К3', К4', К5' и КД представляют собой Ν-пиперазин-Д-метильную группу. В другом варианте осуществления изобретения К1', К2', К3', К4', К5' и К6' представляют собой Νморфолиновую группу. В другом варианте осуществления изобретения К1', К2', К3', К4', К5' и К6' представляют собой этоксигруппу.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы VI

и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы VII

и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы VIII

и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структу- 2 021544 рой формулы IX

и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы X

и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы XI

и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение.

Некоторые варианты осуществления изобретения по методике синтеза для некоторых триарильных соединений предоставлены на схеме 1.

Схема 1

В другом варианте осуществления изобретения соединения ГУ-ГХ получают, применяя реакцию

- 3 021544

Манниха, как показано на схеме 1 и в примере 1-7, используя 1,1,1-трис-(4-гидроксифенил)этан в качестве исходного вещества.

Некоторые варианты осуществления изобретения по методике синтеза для некоторых триарильных соединений предоставлены на схеме 2.

Схема 2

В другом варианте осуществления изобретения бромирование или нитрование коммерческого 1,1,1трис-(4-гидроксифенил)этана приводит к получению трисфенола, замещенного по орто-положениям. В другом варианте осуществления изобретения условия полного протекания реакции приводят к гексазамещенному трисфенолу. Метилирование или алкилирование приводит к трис-метокси или трисалкильному аналогам.

Некоторые варианты осуществления изобретения по методике синтеза для некоторых триарильных соединений предоставлены на схеме 3.

Схема 3

В одном варианте осуществления изобретения реакция Гриньяра арилмагнийбромида с арильным сложным эфиром или диарилкетоном приводит к получению триарилметилового спирта, как представлено на схеме 3. Хлорирование триарилметилового спирта, последующая реакция его с метилмагнийиодидом приводят к получению соединения, как показано, с К10, представляющим собой метильную группу.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединения изобретения и носитель, разбавитель или любую их комбинацию.

В другом варианте осуществления изобретения композиция, содержащая соединение формулы V, дополнительно содержит эксципиент, вспомогательное вещество или любую их комбинацию.

В некоторых вариантах осуществления изобретения изобретение предоставляет композиции, которые могут содержать по крайней мере одно соединение изобретения в какой-либо форме или примера осуществления изобретения, как описано в этом документе.

В некоторых вариантах осуществления изобретения какие-либо композиции изобретения будут состоять из соединения изобретения в какой-либо форме или примера осуществления изобретения, как описано в этом документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции изобретения будут состоять по существу из соединения изобретения в какой-либо форме или примера осуществления изобретения, как описано в этом документе.

В некоторых вариантах осуществления изобретения термин содержит относится к содержанию указанного активного вещества, такого как соединения изобретения, а также и к включению других активных веществ и фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов, смягчающих веществ, стабилизаторов и т.п., которые известны в фармацевтической промышленности. В некоторых примерах осу- 4 021544 ществления изобретения термин состоящий по существу из относится к композиции, в которой только активный ингредиент представляет собой указанный активный ингредиент, однако и другие соединения могут быть включены, которые предназначены для стабилизации, консервирования и т.п., лекарственной формы, но не связаны непосредственно с терапевтическим воздействием указанного активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин состоящий по существу из может относиться к компонентам, которые облегчают высвобождение активного ингредиента или других активных ингредиентов, однако первостепенное соединение, обеспечивающее терапевтическое воздействие, представляет собой указанный активный ингредиент. В некоторых примерах осуществления изобретения термин состоящий из относится к композиции, которая содержит активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

В другом варианте осуществления изобретения изобретение предоставляет композицию, содержащую соединение изобретения, как описано в этом документе, или его пролекарство, аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, полиморф, кристалл, примесь, Ν-оксид, сложный эфир, гидрат или любую их комбинацию и подходящий носитель или разбавитель.

Активный компонент может быть введен в композицию в виде нейтрализованных фармацевтически приемлемых солевых форм. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, образованные присоединением кислоты, которые образованы с неорганическими кислотами, такими как, например, хлороводородная или фосфорная кислоты, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, виноградная, миндальная и им подобные. Соли, образованные из свободных карбоксильных групп, также могут быть получены с неорганическими основаниями, такими как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или железа, и с такими органическими основаниями, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и им подобные.

Композиции настоящего изобретения формируют в виде лекарственной формы в одном варианте осуществления изобретения для перорального введения, в которой активные компоненты могут быть объединены с эксципиентами, и используется в виде проглатываемых таблеток, таблеток для медленного растворения в щечном кармане, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и им подобных. Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и им подобные могут также содержать нижеследующее: связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, акациевая камедь, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как вторичный кислый фосфат кальция; распадающееся вещество, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и им подобные; скользящее вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин могут быть добавлены, или ароматизирующее вещество, такое как мятное масло, винтергреневое масло с запахом метилсалицилата или вишневый ароматизатор. В случае, когда единичная дозированная форма представляет собой капсулу, она может содержать, в добавление к веществам вышеуказанного типа, жидкий носитель. Различные другие вещества могут присутствовать в качестве покрывающей оболочки или иным способом, изменяющие физическую форму единичной дозированной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты оболочкой из шеллака, сахара или из них обоих. Сироп эликсира может содержать активное соединение, сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропил-парабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Кроме того, активные соединения могут быть включены в препараты с замедленным высвобождением, с прерывистым высвобождением, с контролируемым высвобождением и в лекарственные формы.

В другом варианте осуществления изобретения композиции изобретения включают одно или несколько фармацевтически приемлемых веществ-носителей.

В одном варианте осуществления изобретения носители для применения в таких композициях представляют собой биологически совместимые и в другом варианте осуществления изобретения биоразлагаемые. В других вариантах осуществления изобретения лекарственная форма может обеспечить относительно постоянный уровень высвобождения некоего активного компонента. В других вариантах осуществления изобретения, однако, более быстрая скорость высвобождения непосредственно после введения может быть необходима. В других вариантах осуществления изобретения высвобождение активных компонентов может быть инициированным событием. Инициирующие события для высвобождения активных компонентов могут быть одинаковыми в одном варианте осуществления изобретения или разными в другом варианте осуществления изобретения. Инициирующие события для высвобождения активных компонентов могут проявляться в виде воздействия влаги в одном варианте осуществления изобретения снижения рН, в другом варианте осуществления изобретения или предельное значение температуры в другом варианте осуществления изобретения. Производство лекарственной формы таких композиций соответствует уровню среднего специалиста в данной области техники осуществимо с использованием известных методик. Иллюстративные носители, пригодные к применению с этой точки зрения, включают микрочастицы сополимера поли(лактид-гликолид), полиакрилата, латекса, крахмала, целлюлозы, декстрана и им подобных. Другие иллюстративные носители с отсроченным высвобождением включают супрамолекулярные биовекторы, которые включают нежидкую гидрофильную внутреннюю часть (например, поперечно-сшитый полисахарид или олигосахарид) и, необязательно, внешний

- 5 021544 слой, содержащий амфифильное соединение, такое как фосфолипиды. Количество активного соединения в одном варианте осуществления изобретения, содержащееся в лекарственной форме с замедленным высвобождением, зависит от места введения, скорости и ожидаемой продолжительности высвобождения, и от природы патологического состояния, подлежащего лечению, ослаблению или ингибированию.

В одном варианте осуществления изобретения представляется целесообразным представить композиции, раскрытые в этом документе в качестве парентеральных, внутривенных, внутримышечных или даже интраперитониальных. Такие подходы хорошо известны специалисту в данной области техники, некоторые из них дополнительно описаны, например, в патентах И8 № 5543158; И8 № 5641515 и И8 № 5399363, каждый их которых полностью включен в качестве ссылки. В конкретном примере осуществления изобретения растворы активных соединений в виде свободного основания или фармацевтически приемлемых солей могут быть приготовлены в воде, подходящим образом смешанной с поверхностноактивным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах. Они должны быть стабильны в условиях производства и хранения и должны охраняться от пагубного воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы.

В другом варианте осуществления изобретения представляется предпочтительным включить изотонические вещества, например, сахара или хлорид натрия. В других вариантах осуществления изобретения пролонгированная абсорбция инъецируемых композиций будет желательна. Пролонгированная абсорбция инъецируемых композиций может осуществляться посредством применения веществ, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина в композициях.

Среды для парентеральных препаратов включают в определенных вариантах осуществления изобретения раствор хлорида натрия, раствор Рингера с декстрозой, раствор декстрозы и хлорида натрия, раствор Рингера с лактатом и нелетучие масла. Среды для внутривенных препаратов включают жидкие и питательные наполнители, электролитные наполнители, такие, которые на основе раствора Рингера с декстрозой, и им подобные. Консерванты и другие добавки также могут присутствовать, такие как, например, антимикробные вещества, антиоксиданты, объединяющие вещества, инертные газы и им подобные.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения изобретения могут вводиться в различных дозах объекту, который в одном варианте осуществления изобретения представляет собой человека. В одном варианте осуществления изобретения соединения изобретения вводятся в дозах 0,1200 мг в день. В одном варианте осуществления изобретения соединение изобретения вводится в дозе 0,1-10 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,1-25 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,1-50 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,3-15 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,3-30 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,5-25 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,5-50 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,75-15 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,75-60 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 1-5 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 1-20 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 3-15 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 1-30 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 30-50 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 30-75 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 100-2000 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения изобретения вводятся в различных дозах, в зависимости от времени или тяжести заболевания/симптома/патологического состояния, или возраста, или других факторов, которые будут учтены специалистом в данной области техники.

Соединения изобретения могут вводиться в различных дозах. В одном варианте осуществления изобретения соединения изобретения вводятся в дозе 1 мг. В другом варианте осуществления изобретения соединения изобретения вводятся в дозе 5 мг, или в другом варианте осуществления изобретения 3 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 10 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 15 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 20 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 25 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 30 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 35 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 40 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 45 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 50 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 55 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 60 мг, или в другом варианте осуществления изобретения 65 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 70 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 75 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 80 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 85 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 90 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 95 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 100 мг.

Кроме того, что соединения изобретения могут вводиться как единственный активный фармацевтический агент, они также могут применяться в комбинации с одним или несколькими другими соединениями, и/или в комбинации с другими агентами, применяемыми при лечении и/или профилактике забо- 6 021544 леваний, нарушений здоровья и/или патологических состояний, как это понимается специалистом в данной области техники. В другом варианте осуществления изобретения соединения настоящего изобретения могут вводиться последовательно с одним или несколькими такими агентами для обеспечения продолжительных терапевтического и профилактического эффектов. В другом варианте осуществления изобретения соединения могут вводиться различными способами, в различное время, или в их комбинации.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут применяться либо одиночно, либо в комбинации, в комбинации с другими средствами для профилактики или лечения патологических состояний, заболеваний или нарушений здоровья. В некоторых вариантах осуществления изобретения таковые другие лечебные средства могут включать, не ограничиваясь перечисленными, хирургию, облучение, гормональную добавку, регулирование питания, санацию раны и т.д., что предназначается для условий, подлежащих лечению. Это может осуществляться последовательно (например, лечение соединением изобретения с последующей хирургией или облучением) или в комбинации (например, в дополнение к диетическому режиму).

Дополнительные активные агенты обычно могут использоваться в терапевтических количествах, как указано в ΡΗΥδΙΟΑΝδ' ΌΕδΚ ΚΕΡΕΚΕΝΟΕ (ΡΌΚ) 53τά Εάίΐίοη (1999), или в таких терапевтически применимых количествах, которые должны быть известны любому среднему специалисту в данной области техники. Соединения изобретения и другие терапевтически активные агенты могут быть введены в рекомендуемых максимальных клинических дозах или в низших дозах. Уровни дозировки активных соединений в композициях изобретения могут изменяться для получения для получения необходимой терапевтической восприимчивости в зависимости от способа введения, тяжести заболевания и восприимчивости пациента. Комбинация может вводиться в виде отдельных композиций или в виде одноразовой дозированной формы, содержащей оба агента. В случае введения в виде комбинации терапевтические агенты могут быть в виде лекарственной формы, представляющей собой отдельные композиции, которые даются в одно и то же время или в разные моменты времени, или терапевтические агенты могут даваться в виде единичной композиции.

Фармацевтическая композиция может включать соединения изобретения как единственные, или может дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель, и может быть в твердой или жидкой форме, такой как таблетки, порошки, капсулы, пилюли, растворы, суспензии, эликсиры, эмульсии, гели, кремы или суппозитории, включая ректальные и уретральные суппозитории. Фармацевтически приемлемые носители включают камеди, крахмалы, сахара, целлюлозные материалы и их смеси. Фармацевтический препарат, содержащий соединения изобретения, может вводиться объекту посредством, например, подкожной имплантации пилюли; в дополнительном варианте осуществления изобретения пилюля обеспечивает контролируемое высвобождение соединения изобретения за период времени. Препарат также может быть введен внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекцией жидкого препарата, пероральным введением жидкого или твердого препарата, или посредством местного применения. Введение также может осуществляться посредством применения ректального суппозитория или уретрального суппозитория. Фармацевтическая композиция также может быть парентеральной лекарственной формой; в одном варианте осуществления изобретения лекарственная форма включает липосому, которая включает комплекс соединения изобретения.

Фармацевтическая композиция изобретения может быть получена посредством известных процессов растворения, смешивания, гранулирования или таблетирования. Для перорального введения соединения изобретения или их физиологически толерантные производные, такие как соли, сложные эфиры, Ν-оксиды и им подобные, смешивают с добавками, обычными для такой цели, такими как средынаполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и превращают обычными способами в удобные для введения формы, такие как таблетки, покрытые оболочкой таблетки, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примеры подходящих инертных наполнителей представляют собой общепринятые основы для таблеток, такие как лактоза, сахароза или кукурузный крахмал в комбинации со связующими веществами, такими как акациевая камедь, кукурузный крахмал, желатин, или с распадающимися веществами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота, или со скользящим веществом, таким как стеариновая кислота или стеарат магния. Примеры подходящих масляных наполнителей или растворителей представляют собой растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или масло из рыбьей печени. Препараты могут быть произведены как в виде сухих, так и в виде влагосодержащих гранул. Для парентерального введения (подкожная, внутривенная, внутриартериальная или внутримышечная инъекция), соединения изобретения или их физиологически толерантные производные, такие как соли, сложные эфиры, Ν-оксиды и им подобные, превращают в раствор, суспензию или эмульсию, если это необходимо, то с веществами обычными и подходящими для этой цели, например, солюбилизаторами или другими добавками. Примеры представляют собой стерильные жидкости, такие как вода и масла, с добавлением или без добавления поверхностно-активного вещества и других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Иллюстративными маслами являются такие, как имеющие нефтяное, животное, растительное или синтетическое происхождение, например арахисовое масло, соевое масло или вазелиновое масло. В большинстве случаев вода, солевой физиологический раствор, водный раствор декстрозы и подобные ему сахар- 7 021544 ные растворы, и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, представляют собой предпочтительные жидкие носители, в особенности, в случае растворов для инъекций.

Получение фармацевтических композиций, которые содержат активный компонент, хорошо известно в данной области техники. Обычно такие композиции получают в виде аэрозолей полипептидов, применяемых для носоглотки или в виде инъекционных форм, либо в виде жидких растворов, либо в виде суспензий, хотя твердые формы подходят для превращения их в раствор или для суспендирования, более важные жидкие формы для инъекции также могут быть получены. Лекарственный препарат также может быть в виде эмульсии. Активный терапевтический ингредиент часто смешивают с эксципиентами, которые представляют собой фармацевтически приемлемые и совместимые с активным ингредиентом. Подходящие эксципиенты представляют собой, например, воду, солевой физиологический раствор, декстрозу, глицерин, этанол или им подобные и их комбинации. Кроме того, если это необходимо, то композиция может содержать минорные количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, или агенты, оказывающие на рН буферное действие, которые усиливают эффективность активного ингредиента.

Для местного введения при использовании на поверхности тела, например, в кремах, гелях, каплях и им подобных, соединения изобретения или их физиологически толерантные производные, такие как соли, сложные эфиры, Ν-оксиды и им подобные, получают и применяют в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разбавителе с присутствием или без присутствия фармацевтического носителя.

В другом варианте осуществления изобретения активное соединение может быть предоставлено для применения в везикуле, в частности, в липосоме (см. Ьапдет, 8с1епсе 249:1527-1533 (1990); Тгеа! е! а1., в книге Ырозошез ίη Ше ТЬегару оГ ШГесОоих Океане апб Сапсег, Борех-ВегеЛет апб Иб1ет (ебз.), Ькз, №\ν Уогк, р. 353-365 (1989); Борех-ВегеЛет. там же, р. 317-327; см. в общем там же).

В некоторых вариантах осуществления изобретения какие-либо композиции изобретения будут включать соединение формулы ΚΧΧΓν, в какой-либо форме или в виде примера осуществления изобретения, как описано в этом документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения какие-либо композиции изобретения будут состоять из соединения формулы КХХШ, в какой-либо форме или в виде примера осуществления изобретения, как описано в этом документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции изобретения будут состоять, по существу, из соединения КХХШ в какойлибо форме или в виде варианта осуществления изобретения, как описано в этом документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин включает относится к включению указанного активного агента, такого как соединение формулы КХХШ, а также и к включению других активных агентов и фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов, смягчающих веществ, стабилизаторов и др., как это известно в фармацевтической промышленности. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин состоящий по существу из относится к композиции, в которой только активный ингредиент представляет собой указанный активный ингредиент, хотя, другие соединения могут быть включены для стабилизации, консервирования и другой лекарственной формы, но непосредственно не вовлеченные в терапевтическое воздействие указанного активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин состоящий по существу из относится к композиции, в которой только активный ингредиент с адекватным механизмом действия или с адекватной молекулярной мишенью представляет собой указанный активный ингредиент, хотя другие активные ингредиенты могут быть включены, с такими вторичными активными ингредиентами, действующими на различные мишени или обладающими паллеативной функциональной активностью. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин состоящий по существу из может относиться к компонентам, которые облегчают высвобождение активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин состоящий из относится к композиции, которая содержит активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

В одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет комбинированные лекарственные препараты. В одном варианте осуществления изобретения термин комбинированный лекарственный препарат обозначает, в частности, комплект составных частей в смысле, что партнеры комбинации, как определено выше, могут дозироваться независимо или посредством использования различных фиксированных комбинаций с определенными количествами партнеров в комбинации, т.е. одновременно, параллельно, раздельно или последовательно. В некоторых вариантах осуществления изобретения доли комплекта составных частей могут затем, например, вводиться одновременно или ступенчато в хронологическом порядке, таким образом, чтобы вводиться в различные моменты времени через равные или различные интервалы времени для какой либо доли комплекта составных частей. Норма общих количеств партнеров комбинации в некоторых вариантах осуществления изобретения может вводиться в комбинированном лекарственном препарате. В одном варианте осуществления изобретения комбинированный лекарственный препарат может изменяться, например, с целью охватить потребности субпопуляции подлежащих лечению пациентов или потребности одиночного пациента с различными требованиями, которые могут быть обусловлены конкретным заболеванием, тяжестью заболевания, возрастом, полом или массой тела, что может быть легко сделано специалистом в данной области

- 8 021544 техники.

Следует понимать, что изобретение нацелено на композиции и комбинированные методы лечения, как описано в этом документе, для какого-либо заболевания, нарушения здоровья или патологического состояния, как это отвечает требованиям, что будет высоко оценено специалистом в данной области техники. Некоторые применения таких композиций и комбинированных методов лечения описаны выше для специфических заболеваний, нарушений здоровья и патологических состояний, представленных примеров осуществления изобретения и методов лечения таких заболеваний, нарушений здоровья и патологических состояний у объекта посредством введения соединения, как описано в этом документе, одного или в качестве составной части комбинированной терапии, или посредством применения композиций изобретения, представляющих собой дополнительные варианты осуществления изобретения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения изобретения регулируют активность нуклеиново-кислотной полимеразы. В некоторых примерах осуществления изобретения термин регулировать относится к усилению или стимулированию соединениями ферментативной активности. В некоторых вариантах осуществления изобретения в соответствии с этим аспектом изобретения соединения изобретения содействуют еще большей активности нуклеиново-кислотной полимеразы. В некоторых вариантах осуществления изобретения такое содействие является направленным или в некоторых примерах осуществления изобретения такое содействие усиленной активности является ненаправленным.

Такие воздействия на полимеразную активность могут быть легко установлены посредством стандартной методологии, известной из уровня техники, например, путем осуществления совместных иммунопреципитационных анализов для установления связывания соединения с полимеразой, проведением количественной ПЦР для определения воздействий соединения на полимеразную активность, и другими методами. См., например, Мо1еси1аг С1отпд: А 1аЬога!огу Мапиа1 8атЬгоок с1 а1. (1989); Сштеп! Рго!осо1з ίη Мо1еси1аг Вю1о§у, νο1. Ι-ΙΙΙ Аи8иЬе1, К. М., ей. (1994); Аи8иЬе1 е1 а1., СиггсШ Ргоксок ίη Мо1еси1аг Вю1о§у, ίοΐιη ЖПеу апй 8опз, ВаШтоге, Магу1апй (1989); РегЬа1, А Ргас11са1 Ошйе ίο Мо1еси1аг С1опш§, 1оЬп ЖВеу & 8опз, №\ν Уогк (1988); \Уакоп е1 а1., КесотЬтаШ ΩΝΛ. 8скпййс Атепсап Воокз, №\ν Уогк; Витеп е1 а1. (ейз) Оепоте Апа1у818: А ЬаЬогакгу Мапиа1 8ейе8, νο1. 1-4, Со1й 8ргшд НагЬог ЬаЬогакгу Ргезз, №\ν Уогк (1998); методики, которые далее установлены в патентах υδ № 4666828; 4683202; 4801531; 5192659 и 5272057; Се11 Вю1о§у: А ЬаЬогакгу НапйЬоок, νο1. Ι-ΙΙΙ СеШз, I. Е., ей. (1994); Сштеп! Ргоксок ш Iттиηо1о§у, νο1. Ι-ΙΙΙ Сойдап I. Е., ей. (1994); 8йкз е! а1. (ейз), Вазк апй Сйпка1 Ептипокду (81Н ЕйЮоп), Арр1е!оп & Ьапде, Νογ\\ή11<, СТ (1994); М18Йе11 апй δΐιίίβί (ейз), 8е1ес1ей МеШойз т Се11и1аг Iттиηо1о§у, Н. Ргеетап апй Со., №\ν Уогк (1980); Ойдопискоййе 8уййе818 Оак М. I., ей. (1984); Шскк Аай НуЬпШ/аОоп Натез, В. Ό., апй Шддшз δ. I., ейз. (1985); Тгапзсйрйоп апй Тгапз1айоп Натез, В. Ό., апй Нщдиъ δ. к ейз. (1984); Атта1 Се11 СиИиге РгезЬпеу, К. Ь, ей. (1986); Ι ттоЬШ/ей Се11з апй Еп/утез ШЬ Ргезз (1986); А Ргас11са1 Ошйе ίο Мо1еси1аг С1отп§ РегЬа1, В. (1984) и Мекойз т Еп/уто1о§у, νο1. 1-317, Асайетк Ргезз; РСК Рго!осо1з: А Ошйе То МеШойз Апй Аррйсайопз, Асайетк Ргезз, 8ап Окдо, СА (1990); Магзйак е1 а1., 8йа1едкз Еог Ргокш Риййсайоп апй СНагасЮп/аОоп - А ЬаЬогакгу Соигзе Мапиа1 С8НЬ Ргезз (1996); каждая из которых включены полностью как ссылки в этот документ.

Нижеприведенные примеры представлены с целью более полной иллюстрации предпочтительных примеров осуществления изобретения. Они, однако, никоим образом не должны интерпретироваться как ограничивающие распространение объема изобретения.

Пример 1. Синтез соединения формулы νΙ.

1,1,1-трис-(4-гидроксифенил)этан (4 г, 13 мМ), формальдегид (3,6 г, 120 мМ) и 40% раствор диметиламина в воде (15 мл) добавляли к раствору 50 мл воды и 60 мл ЕЮН. Раствор кипятили в течение 2,5 ч. Частичное упаривание растворителя приводило к выпадению осадка белого твердого вещества, который фильтровали, промывали водой и сушили, получая 7,85 г белого твердого вещества соединения формулы νΙ, 93% выход, т.пл.= 169°.

ЯМР СЭСЕ ™ 6,64 (6Н, с, АН), 3,40 (12Н, с, СН2), 2,22 (36Н, с, №СН3), 2,06 (3Н, с, С-СН3).

Пример 2. Синтез соединения формулы νΙΙ.

Соединение формулы νΙΙ синтезировали путем, аналогичным описанному в примере 1.

ЯМР СИСЕ ™ 6,71 (6Н, с, АН), 3,58 (12Н, с, СН2), 2,54 (24Н, кв, 1=7,0 Гц), 1,04 (24Н, т, 1=7,0 Гц).

Пример 3. Синтез соединения формулы νΙΙΙ.

1,1,1-трис-(4-гидроксифенил)этан (1,53 г, 5 мМ), формальдегид (1,35 г, 45 мМ) и 1-метилпиперазин (2,5 мл, 50 мМ) в 20 мл воды и 25 мл ЕЮН кипятили в течение 3 ч. Упаривание приводило к получению твердого вещества, которое, по данным ТСХ и ЯМР, содержало 2 продукта, которые не относились к исходному веществу. Формальдегид (0,75 г, 25 мМ) и 1-метилпиперазин (1,5 мл, 30 мМ) добавляли к 5 мл воды и 10 мл ЕЮН и реакционную массу кипятили в течение 4 ч. Упаривание и выделение давало 3,3 г твердого белого со светло-желтым оттенком вещества, 67% выход, т.пл. -63°. Растворимо в этаноле, очень хорошая растворимость в воде.

ЯМР СЭС13 ™ 6,67 (6Н, с, АгН), 3,53 (12Н, с, СН2), 2,44 (48Н, ушир.м, пиперазиновое кольцо), 2,26

- 9 021544 (18Н, с, Ν-СНз), 2,00 (3Н, с, С-СН3).

Пример 4. Синтез соединения формулы IX.

Соединение формулы IX синтезировали путем, аналогичным описанному в примере 1. Получали белое твердое вещество, т.пл.=178°.

ЯМР СПС13 ™ 6,68 (6Н, с, АгН), 3,55 (12Н, с, СН2), 2,51 (24Н, ушир.т, Ν-СН в кольце), 2,03 (3Н, с, С-СН3), 1,55 (24Н, ушир.т, Ν-СН в кольце), 1,42 (12Н, ушир.с).

Пример 5. Синтез соединения формулы X.

Соединение формулы X синтезировали путем, аналогичным описанному в примере 1. Получали белое твердое вещество, т.пл.=135°.

ЯМР СПС13 ™ 6,68 (6Н, с, АгН), 3,61 (12Н, с, СН2), 2,51 (24Н, ушир.т, Ν-СН в кольце), 2,03 (3Н, с, С-СН3), 1,76 (24Н, ушир.т, Ν-ί'.Ή2 в кольце).

Пример 6. Синтез соединения формулы XI.

Соединение формулы XI синтезировали путем, аналогичным описанному в примере 1. Получали белое твердое вещество, т.пл.=212°.

ЯМР СПС13 ™ 6,68 (6Н, с, АгН), 3,69 (24Н, т, 1=4,5 Гц, №СН2 в кольце), 3,52 (12Н, с, СН2), 2,45 (24Н, ушир.т, О-СН2 в кольце), 2,03 (3Н, с, С-СН3).

Пример 7. Синтез 1,1,1-трис-(4-гидрокси-3,5-диэтоксифенил)этана.

Стадия 1. Соединение формулы IV (2,98 г, 4,6 мМ), полученное путем, аналогичным описанному в примере 1, добавляли к 20 мл уксусного ангидрида и нагревали до 100° в течение 4 ч. Смесь охлаждали и добавляли воду. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем экстрагировали с СН2С12. Растворитель упаривали, что давало возможность получить нона-ацетатное производное в виде желтого маслообразного вещества, и которое далее очищали хроматографически (силикагель; 1% МеОН/СН2С12), получая 3,2 г вязкого желтого маслообразного вещества, 80% выход.

Стадия 2. Раствор КОН (4 г) в воде добавляли к раствору нона-ацетата стадии 1 (2,5 г) в 20 мл Е1ОН. Смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Смесь подкисляли с помощью НС1 и экстрагировали с СН2С12. Растворитель упаривали и получали 2,2 г желтого маслообразного вещества, которое далее очищали колоночной хроматографией (силикагель; 2% МеОН/СН2С12) и перекристаллизовывали из смеси толуол-гексан, получая 1 г 1,1,1-трис-(4-гидрокси-3,5-диэтоксифенил)этана, 53% выход, белое твердое вещество, т.пл. -78°. ТСХ - К(=0,55 в 5% МеОН/СН2С12.

ЯМР СПС13 ™ 7,93 (3Н, с, ОН), 6,79 (6Н, с, Аг-Н), 4,54 (12Н, с, Аг-СН2), 3,55 (12Н, кв, 1=7,0 Гц, СН2), 2,05 (3Н, с, С-СН3), 1,22 (18Н, т, 1=7,0 Гц, СН3).

Пример 8. Синтез 1,1,1-трис-(4-гидрокси-3,5-дибромфенил)этан.

Стадия 1. Раствор №ЮН (1 г, 25 мМ) в 10 мл воды и диметилсульфат (5,1 г, 40 мМ) (1:8 молярное соотношение) добавляли в течение 1 ч и одновременными порциями к раствору 1,1,1-трис-(4гидроксифенил)этана (1,53 г, 5 мМ) в 20 мл этанола и 10 мл воды. Раствор затем кипятили в течение 1 ч, и перемешивали 70 ч при комнатной температуре. Белый осадок фильтровали, промывали водой и сушили, получая 1,74 г 1,1,1-трис-(4-метоксифенил)этана.

Перекристаллизовывали дважды из 50 мл этанола, получая 1,15 г белого кристаллического вещества, 66% выход, т.пл. 160°. ТСХ К(=0,85 в СН2С12.

ЯМР СПС13 ™ 6,99, 6,79 (12Н, АВ,, 1АВ=8,8 Гц), 3,78 (9Н, с, ОСН3), 2,11 (3Н, с, СН3).

Стадия 2. К раствору 1,1,1-трис-(4-метоксифенил)этана (0,49 г, 1,4 мМ) со стадии 1 в 22 мл 1,2дихлорэтана добавляли порциями раствор брома (1,65 г, 10,2 мМ) (7,3:1 соотношение) в 5 мл 1,2дихлорэтана. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и нагревали в течение 3 ч до 70°, обрабатывали (тиосульфатом натрия), получая 1,0 г неочищенного продукта, результат ТСХ показал отсутствие исходного вещества, но результат ЯМР показал наличие примесей, что указывает на то, что бромирование полностью не прошло (м при 6,90 м.д. и 4 метокси). Твердое вещество бромировали снова с 1 г брома при кипячении в течение 18 ч. Смесь обрабатывали, как указано выше, и ресуспендировали в горячем этаноле, получая 0,27 г белого твердого вещества, 23% выход, т.пл.= 160°. ТСХ К(=0,95 в СН2С12.

ЯМР СПС13 ™ 7,16 (6Н, с, АгН), 3,92, 3,91 (6:4 соотношение) (9Н, 2с, ОСН3), 2,04, 2,03 (4:6 соотношение) (3Н, с, СН3).

Пример 9.

Синтез 1,1,1-трис-(4-гидрокси-3,5-дийодфенил)этана (соединение XIV).

К 1,1,1-трис-(4-гидроксифенил)этану (1,53 г, 5 мМ) в 40 мл этанола и 40 мл воды, охлажденной льдом, добавляли КОН (2,2 г, 39,2 мМ), затем КЕ (5,8 г, 34,8 мМ) и йод (8,8 г, 34,7 мМ). Цвет изменяется от фиолетового до коричневого. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь добавляли к измельченному льду. Добавляли концентрированную НС1 до получения кислого рН и обрабатывали раствором тиосульфата, и экстрагировали с дихлорметаном. Упаривание позволяло получить 5,1 г светло-коричневого твердого вещества, гексайодированный продукт, последующее ресуспендирование в этаноле приводило к получению 3 г белого твердого вещества, 61% выход, т.пл.=230°. Н..0.8 (в 5% МеОН-СН2С12).

- 10 021544

ЯМР СИС13 ™ 7,3 (6Н, с), 5,77 (ушир.с, ОН), 1,97 (3Н, с, СН3).

Несмотря на то что определенные характерные черты изобретения были проиллюстрированы и описаны в этом документе, многочисленные модификации, замены, изменения и эквиваленты, скорее всего, будут возникать для специалиста в данной области техники. Поэтому следует понимать, что прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех таких модификаций и изменений, которые попадают в действительную сущность изобретения.

The present invention relates to a new class of triaryl compounds of the formula V, where K 7 represents alkyl (CgC 6 ); and K /, K 2 ', K. 3 ', K four ', K five 'and K 6 'represent the same or different groups selected from di (C1-Sb) alkylamino, Ν-piperidine, Ν pyrrolidine, Ν-piperazine,] \ G-piperazin-4-methyl or-morpholine. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing them.

I,'-

NK five '

The technical field to which the invention relates.

The present invention relates to a new class of triaryl compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods for their preparation.

BACKGROUND OF THE INVENTION

Nucleic acid polymerases are enzymes whose most important function is to polymerize new nucleic acids, such as deoxyribonucleic acid (DNA) or ribonucleic acid (RNA), using the existing DNA or RNA template. Polymerase is usually involved in the processes of replication and transcription.

Primary nucleic acid sequences are key to understanding the function and control of genes and for applying many of the basic molecular biology techniques. The ability of fast and reliable sequencing to obtain a DNA sequence is thus a very important technology. DNA sequencing is an important method in the study of the genome, as well as in other areas of application, such as genetic identification, forensic analysis, genetic counseling, medical diagnostics, etc. With regard to sequencing in the field of medical diagnostics, diseases, susceptibility to diseases and prognoses of pathological conditions of the disease may be correlated with the presence of specific DNA sequences or the degree of change (or mutation) in the DNA sequences in one or more genetic loci.

Polymerases are thus useful for use in genetic engineering, nucleotide sequencing, the production of labeled DNA, site-directed mutagenesis, and the like. Thermostable DNA polymerases have found application in polymerase chain reactions (PCR), and various DNA polymerases suitable for the PCR method have been developed and put into commercial use.

Polymerase activity can be partially altered with other molecules that bind to polymerase. Such a change may include enhancing the polymerase activity or reducing such activity, which, in turn, alters numerous cellular processes and other application programs. Compounds that bind to polymerases and, consequently, alter their activity, will thus have a huge set of important applications.

Summary of Invention

In one embodiment, the invention relates to compounds having a structure represented by the formula V

where k 7 represents alkyl (C1-C 6 );

CD, K 2 ', KD, K four ', K five 'and K 6 'represent the same or different groups selected from di (C one -WITH 6 ) alkylamino, α-piperidine, α-pyrrolidine, α-piperazine, Y-piperazine-4-methyl or morpholine.

In one embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula V and a carrier, diluents, or any combination thereof.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

In the following detailed description, numerous specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of the invention. However, it is clear to a person skilled in the art that the present invention can be applied in practice without these specific details. In other examples, well-known methods, techniques and components are not described in detail in order not to interfere with the present invention.

In one embodiment, the invention provides a compound represented by the structure of the formula V

- 1 021544

where K.! ', K 2 ', K 3 ', Cd', k five 'and K 6 'represent di (C1-C 6 alkylamino;

TO 7 represents alkyl (C one -WITH 6 ).

In another embodiment of the invention, K one ', K 2 ', K 3 ', K four ', K five 'and K 6 'represent dimethylamino group. In another embodiment of the invention, K one ', K 2 ', K 3 ', K four ', K five 'and K 6 'represent the diethylamino group. In another embodiment of the invention, K one ', K 2 ', K 3 ', Cd', k five 'and K 6 'represent an Ν-piperidine group. In another embodiment of the invention, K one ', K 2 ', K 3 ', K four ', K five 'and K 6 'represent a пир-pyrrolidine group. In another embodiment of the invention, K one ', K 2 ', K 3 ', K four ', K five 'and K 6 'represent an Ν-piperazine group. In another embodiment of the invention, K one ', K 2 ', K 3 ', K four ', K five 'and KD are a п-piperazine-D-methyl group. In another embodiment of the invention, K one ', K 2 ', K 3 ', K four ', K five 'and K 6 'represent a morpholine group. In another embodiment of the invention, K one ', K 2 ', K 3 ', K four ', K five 'and K 6 'represent ethoxy group.

In one embodiment, the invention provides a compound represented by the structure of the formula VI

and its pharmaceutical composition containing this compound.

In one embodiment, the invention provides a compound represented by the structure of the formula VII

and its pharmaceutical composition containing this compound.

In one embodiment, the invention provides a compound represented by the structure of the formula VIII

and its pharmaceutical composition containing this compound.

In one embodiment, the invention provides a compound represented by the structure of Formula IX

and its pharmaceutical composition containing this compound.

In one embodiment, the invention provides a compound represented by the structure of the formula X

and its pharmaceutical composition containing this compound.

In one embodiment, the invention provides a compound represented by the structure of the formula XI

and its pharmaceutical composition containing this compound.

Some embodiments of the invention according to the method of synthesis for some triaryl compounds are provided in Scheme 1.

Scheme 1

In another embodiment of the invention compounds GU-GH receive, applying the reaction

- 3 021544

Mannich, as shown in Scheme 1 and Example 1-7, using 1,1,1-tris- (4-hydroxyphenyl) ethane as the starting material.

Some embodiments of the invention according to the method of synthesis for some triaryl compounds are provided in Scheme 2.

Scheme 2

In another embodiment of the invention, the bromination or nitration of commercial 1,1,1 tris- (4-hydroxyphenyl) ethane results in a trisphenol substituted in ortho positions. In another embodiment of the invention, the conditions for the complete reaction of the reaction lead to hexazannogo trisphenol. Methylation or alkylation leads to tris-methoxy or trisalkyl analogues.

Some embodiments of the invention according to the method of synthesis for some triaryl compounds are provided in Scheme 3.

Scheme 3

In one embodiment of the invention, the Grignard reaction of arylmagnesium bromide with an aryl ester or diaryl ketone results in a triarylmethyl alcohol, as shown in Scheme 3. Chlorination of triarylmethyl alcohol, followed by a reaction with methylmagnesium iodide, as shown, with K ten representing a methyl group.

In one embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising the compounds of the invention and a carrier, diluent, or any combination thereof.

In another embodiment of the invention, the composition comprising a compound of formula V further comprises an excipient, an excipient, or any combination thereof.

In some embodiments of the invention, the invention provides compositions that may contain at least one compound of the invention in any form or embodiment of the invention, as described in this document.

In some embodiments of the invention, any of the compositions of the invention will consist of a compound of the invention in any form or example of the invention, as described in this document. In some embodiments of the invention, the compositions of the invention will consist essentially of the compounds of the invention in any form or example of the invention, as described in this document.

In some embodiments, the term contains refers to the content of said active substance, such as the compounds of the invention, as well as the inclusion of other active substances and pharmaceutically acceptable carriers, excipients, emollients, stabilizers, and the like, which are known in the pharmaceutical industry. In some examples of the invention, the term consisting essentially of refers to a composition in which only the active ingredient is the specified active ingredient, however, other compounds may be included, which are intended to stabilize, preserve, etc., drug forms, but not directly related to the therapeutic effect of the indicated active ingredient. In some embodiments, the term consisting essentially of may refer to components that facilitate the release of the active ingredient or other active ingredients, however the primary compound providing the therapeutic effect is the specified active ingredient. In some embodiments, the term consisting of refers to a composition that contains the active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

In another embodiment of the invention, the invention provides a composition comprising a compound of the invention as described in this document, or its prodrug, analog, isomer, metabolite, derivative, pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutical product, polymorph, crystal, admixture, Ν-oxide, ester , hydrate, or any combination thereof, and a suitable carrier or diluent.

The active ingredient may be introduced into the composition in the form of neutralized pharmaceutically acceptable salt forms. Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts formed with inorganic acids such as, for example, hydrochloric or phosphoric acids, or organic acids such as acetic, oxalic, grape, almond, and the like. Salts derived from free carboxyl groups can also be prepared with inorganic bases, such as, for example, sodium, potassium, ammonium, calcium or iron hydroxides, and organic bases such as isopropylamine, trimethylamine, 2-ethylaminoethanol, histidine, procaine and the like.

Compositions of the present invention are formulated as a dosage form in one embodiment of the invention for oral administration in which the active ingredients can be combined with excipients and used as swallowable tablets, tablets for slow dissolution in the buccal pocket, lozenges, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers and the like. Tablets, lozenges, pills, capsules and the like may also contain the following: a binder such as tragacanth gum, acacia gum, corn starch or gelatin; excipients such as calcium phosphate dibasic; disintegrating substance such as corn starch, potato starch, alginic acid and the like; a glidant such as magnesium stearate; and a sweetener such as sucrose, lactose or saccharin may be added, or a flavoring agent such as peppermint oil, methyl salicylate-scented wintergreen oil or cherry flavoring. In the case where the unit dosage form is a capsule, it may contain, in addition to the substances of the above type, a liquid carrier. Various other substances may be present as a coating or otherwise modifying the physical form of the unit dosage form. For example, tablets, pills, or capsules may be coated with shellac, sugar, or both. The elixir syrup may contain the active compound, sucrose as a sweetener, methyl and propyl parabens as preservatives, a dye and flavoring, such as cherry or orange flavoring. In addition, the active compounds can be incorporated into sustained-release, intermittent-release, controlled-release formulations and in dosage forms.

In another embodiment of the invention, the compositions of the invention comprise one or more pharmaceutically acceptable carrier substances.

In one embodiment of the invention, the carriers for use in such compositions are biocompatible and in another embodiment of the invention are biodegradable. In other embodiments of the invention, the dosage form may provide a relatively constant level of release of an active ingredient. In other embodiments of the invention, however, a faster release rate directly after administration may be necessary. In other embodiments of the invention, the release of the active components may be an event triggered. The triggering events for the release of the active components may be the same in one embodiment of the invention or different in another embodiment of the invention. Triggering events for the release of the active components may manifest as exposure to moisture in one embodiment of the invention, a decrease in pH, in another embodiment of the invention, or a temperature limit value in another embodiment of the invention. Production of the dosage form of such compositions corresponds to the level of the average person skilled in the art realizable using known techniques. Illustrative carriers suitable for use from this point of view include microparticles of a copolymer of poly (lactide-glycolide), polyacrylate, latex, starch, cellulose, dextran, and the like. Other illustrative sustained release carriers include supramolecular biovectors, which include a non-liquid hydrophilic inner part (eg, a cross-linked polysaccharide or oligosaccharide) and, optionally, external

- 5 021544 layer containing an amphiphilic compound, such as phospholipids. The amount of active compound in one embodiment of the invention contained in a sustained release dosage form depends on the site of administration, the rate and expected duration of release, and the nature of the pathological condition to be treated, attenuated or inhibited.

In one embodiment of the invention, it seems appropriate to present the compositions disclosed in this document as parenteral, intravenous, intramuscular, or even intraperitoneal. Such approaches are well known to a person skilled in the art, some of which are further described, for example, in I8 patents No. 5543158; I8 No. 5641515 and I8 No. 5399363, each of which is fully incorporated by reference. In a particular embodiment of the invention, solutions of the active compounds in the form of a free base or pharmaceutically acceptable salts can be prepared in water suitably mixed with a surfactant such as hydroxypropylcellulose. Dispersions can also be obtained in glycerol, liquid polyethylene glycols and their mixtures and in oils. They must be stable under the conditions of production and storage and must be protected from the harmful effects of microorganisms, such as bacteria and fungi.

In another embodiment of the invention, it is preferable to include isotonic agents, for example, sugars or sodium chloride. In other embodiments of the invention, prolonged absorption of the injectable compositions will be desirable. Prolonged absorption of injectable compositions can be accomplished through the use of substances that inhibit the absorption of, for example, aluminum monostearate and gelatin in the compositions.

Media for parenteral preparations include, in certain embodiments of the invention, a sodium chloride solution, Ringer's solution with dextrose, a solution of dextrose and sodium chloride, Ringer's solution with lactate, and non-volatile oils. Medications for intravenous preparations include liquid and nutrient fillers, electrolyte fillers, such as those based on Ringer's solution with dextrose, and the like. Preservatives and other additives may also be present, such as, for example, antimicrobial agents, antioxidants, combining agents, inert gases, and the like.

In some embodiments of the invention, the compounds of the invention can be administered in various doses to the subject, which in one embodiment of the invention is a human. In one embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in doses of 0.1200 mg per day. In one embodiment of the invention, the compound of the invention is administered in a dose of 0.1-10 mg, or in another embodiment of the invention, 0.1-25 mg, or in another embodiment of the invention, 0.1-50 mg, or in another embodiment of the invention - 0.3-15 mg, or in another embodiment of the invention - 0.3-30 mg, or in another embodiment of the invention, 0.5-25 mg, or in another embodiment of the invention, 0.5-50 mg , or in another embodiment of the invention, 0.75-15 mg, or in another embodiment of the invention, 0.75- 60 mg, or in another embodiment of the invention, 1-5 mg, or in another embodiment of the invention, 1-20 mg, or in another embodiment of the invention, 3-15 mg, or in another embodiment, 1-30 mg , or in another embodiment of the invention, 30-50 mg, or in another embodiment of the invention, 30-75 mg, or in another embodiment of the invention, 100-2000 mg. In some embodiments, compounds of the invention are administered in various doses, depending on the time or severity of the disease / symptom / condition, or age, or other factors that will be considered by a person skilled in the art.

The compounds of the invention may be administered in various doses. In one embodiment, the compounds of the invention are administered at a dose of 1 mg. In another embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in a dose of 5 mg, or in another embodiment of the invention, 3 mg, or in another embodiment of the invention, 10 mg, or in another embodiment, 15 mg, or in another embodiment, 20 mg, or in another embodiment, 25 mg, or in another embodiment, 30 mg, or in another embodiment, 35 mg, or in another embodiment, 40 mg, or in another Ante embodiment of the invention - 45 mg, or in another embodiment of the invention - 50 mg, or in another embodiment of the invention - 55 mg, or in another embodiment of the invention - 60 mg, or in another embodiment of the invention, 65 mg, or in another embodiment implementation of the invention - 70 mg, or in another embodiment of the invention - 75 mg, or in another embodiment of the invention - 80 mg, or in another embodiment of the invention - 85 mg, or in another embodiment of the invention - 90 mg, or in another embodiment of the invention is 95 mg, or in another embodiment of the invention, 100 mg.

In addition to the fact that the compounds of the invention can be administered as the only active pharmaceutical agent, they can also be used in combination with one or more other compounds, and / or in combination with other agents used in the treatment and / or prophylaxis of health and / or pathological conditions, as understood by a person skilled in the art. In another embodiment of the invention, the compounds of the present invention can be administered sequentially with one or more such agents to provide long-lasting therapeutic and prophylactic effects. In another embodiment of the invention, the compounds may be administered in various ways, at different times, or in a combination thereof.

In addition, the compounds of the present invention can be used either alone or in combination, in combination with other means for the prevention or treatment of pathological conditions, diseases or health disorders. In some embodiments of the invention, such other therapeutic agents may include, but are not limited to, surgery, radiation, hormonal supplements, nutrition regulation, wound sanitation, etc., which is intended for the conditions to be treated. This may be carried out sequentially (for example, treatment with a compound of the invention followed by surgery or radiation) or in combination (for example, in addition to the dietary regimen).

Additional active agents can usually be used in therapeutic amounts, as indicated in ΡΗΥδΙΟΑΝδ 'ΌΕδΚ ΚΕΡΕΚΕΝΟΕ (ΡΌΚ) 53τά οη (1999), or in such therapeutically applicable amounts that should be known to any person skilled in the art. The compounds of the invention and other therapeutically active agents may be administered in recommended maximum clinical doses or in lower doses. The dosage levels of the active compounds in the compositions of the invention may vary to obtain to obtain the desired therapeutic susceptibility depending on the method of administration, the severity of the disease and the susceptibility of the patient. The combination may be administered as separate compositions or as a single dosage form containing both agents. In the case of administration as a combination, the therapeutic agents can be in the form of a dosage form, which is a separate composition, which is given at the same time or at different times, or the therapeutic agent can be given as a single composition.

The pharmaceutical composition may include the compounds of the invention as unique, or may additionally include a pharmaceutically acceptable carrier, and may be in solid or liquid form, such as tablets, powders, capsules, pills, solutions, suspensions, elixirs, emulsions, gels, creams or suppositories, including rectal and urethral suppositories. Pharmaceutically acceptable carriers include gums, starches, sugars, cellulosic materials, and mixtures thereof. A pharmaceutical preparation containing the compounds of the invention may be administered to the subject by, for example, subcutaneous implantation of a pill; in an additional embodiment of the invention, the pill provides a controlled release of a compound of the invention over a period of time. The drug can also be administered by intravenous, intraarterial or intramuscular injection of a liquid preparation, by oral administration of a liquid or solid preparation, or by topical administration. Administration can also be through the use of a rectal suppository or a urethral suppository. The pharmaceutical composition may also be a parenteral dosage form; in one embodiment of the invention, the dosage form comprises a liposome, which comprises a complex of a compound of the invention.

The pharmaceutical composition of the invention can be obtained through known processes of dissolution, mixing, granulation or tableting. For oral administration, the compounds of the invention or their physiologically tolerant derivatives, such as salts, esters, оксид-oxides and the like, are mixed with additives common for such a purpose, such as excipients, stabilizers or inert diluents, and converted by conventional means into convenient for formulations such as tablets, coated tablets, hard or soft gelatin capsules, aqueous, alcohol or oily solutions. Examples of suitable inert fillers are common bases for tablets, such as lactose, sucrose, or corn starch in combination with binders, such as acacia gum, corn starch, gelatin, or disintegrating substances, such as corn starch, potato starch, alginic acid , or with a glidant such as stearic acid or magnesium stearate. Examples of suitable oily excipients or solvents are vegetable or animal oils, such as sunflower oil or fish liver oil. Preparations can be made both in the form of dry, and in the form of moisture-containing granules. For parenteral administration (subcutaneous, intravenous, intraarterial or intramuscular injection), the compounds of the invention or their physiologically tolerant derivatives, such as salts, esters, Ν-oxides and the like, are converted into a solution, suspension or emulsion, if necessary, then with substances usual and suitable for this purpose, for example, solubilizers or other additives. Examples are sterile liquids, such as water and oils, with or without the addition of a surfactant and other pharmaceutically acceptable excipients. Illustrative oils are those of petroleum, animal, vegetable, or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, or liquid paraffin. In most cases, water, saline, saline, dextrose and the like, sugar solutions, and glycols, such as propylene glycol or polyethylene glycol, are the preferred liquid carriers, especially in the case of injection solutions.

The preparation of pharmaceutical compositions that contain the active ingredient is well known in the art. Typically, such compositions are obtained in the form of aerosols of polypeptides used for the nasopharynx or in the form of injection forms, either in the form of liquid solutions, or in the form of suspensions, although solid forms are suitable for turning them into solution or for suspension, more important liquid forms for injection can also be received. The drug can also be in the form of an emulsion. The active therapeutic ingredient is often mixed with excipients that are pharmaceutically acceptable and compatible with the active ingredient. Suitable excipients are, for example, water, saline, dextrose, glycerol, ethanol or the like, and combinations thereof. In addition, if necessary, the composition may contain minor amounts of auxiliary substances, such as wetting or emulsifying agents, or agents that have a buffering effect on pH, which enhance the effectiveness of the active ingredient.

For topical administration when used on the body surface, for example, in creams, gels, drops and the like, the compounds of the invention or their physiologically tolerant derivatives, such as salts, esters,-oxides and the like, are prepared and used as solutions, suspensions or emulsions in a physiologically acceptable diluent, with or without the presence of a pharmaceutical carrier.

In another embodiment of the invention, the active compound may be provided for use in a vesicle, in particular, in a liposome (see Lapdew, Crescent 249: 1527-1533 (1990); Tgea! A1., In the book Ы Шη Shee Triegaro The Ocean of the United States of America, Borech-Vegelett, Apb Iblét (ebz.), Bkz, No. \\ Wogk, p. 353-365 (1989); Borech-Vegélet, ibid., P. 317-327; see generally ibid) .

In some embodiments of the invention, some compositions of the invention will include a compound of the formula ΚΧΧΓν, in some form or in the form of an example embodiment of the invention, as described in this document. In some embodiments of the invention, any of the compositions of the invention will consist of a compound of the formula KHHSH, in any form or form of an example embodiment of the invention, as described in this document. In some embodiments of the invention, the compositions of the invention will consist essentially of the compound KXHSH in some form or in the form of an embodiment of the invention, as described in this document. In some embodiments, the term includes the inclusion of said active agent, such as a compound of the formula CXXX, as well as the inclusion of other active agents and pharmaceutically acceptable carriers, excipients, emollients, stabilizers, etc., as is known in the pharmaceutical industry. In some embodiments, the term consisting essentially of refers to a composition in which only the active ingredient is the specified active ingredient, although other compounds may be included for stabilization, preservation and other dosage forms, but not directly involved in the therapeutic effect of said active ingredient. In some embodiments, the term consisting essentially of refers to a composition in which only the active ingredient with an adequate mechanism of action or with an adequate molecular target is the specified active ingredient, although other active ingredients may be included with such secondary active ingredients acting on various targets or with palliative functional activity. In some embodiments of the invention, the term consisting essentially of may refer to components that facilitate the release of the active ingredient. In some embodiments, the term consisting of refers to a composition that contains the active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

In one embodiment of the invention, the present invention provides combination drugs. In one embodiment of the invention, the term combined drug means, in particular, a set of ingredients in the sense that the combination partners, as defined above, can be dosed independently or through the use of various fixed combinations with specific amounts of partners in the combination, i.e. simultaneously, in parallel, separately or sequentially. In some embodiments of the invention, the fractions of a set of components can then, for example, be entered simultaneously or stepwise in chronological order, so that they can be entered at different points in time at equal or different time intervals for any fraction of the set of components. The rate of total amounts of combination partners in some embodiments of the invention may be administered in a combination drug formulation. In one embodiment of the invention, the combination drug may be altered, for example, to cover the needs of a subpopulation of patients to be treated or the needs of a single patient with different requirements that may be due to a particular disease, disease severity, age, sex or body weight, which can easily be made by a specialist in the field

- 8 021544 technology.

It should be understood that the invention is aimed at compositions and combined treatment methods, as described in this document, for any disease, impairment of health or pathological condition, as it meets the requirements, which will be highly appreciated by a person skilled in the art. Some applications of such compositions and combined treatment methods are described above for specific diseases, health disorders, and pathological conditions, exemplary embodiments of the invention, and methods for treating such diseases, health disorders, and pathological conditions of an object by administering a compound, as described in this document, alone or in as part of a combination therapy, or through the use of compositions of the invention, which are additional options for of invention.

In some embodiments of the invention, the compounds of the invention regulate the activity of the nucleic acid polymerase. In some embodiments, the term regulate refers to the enhancement or stimulation by compounds of enzymatic activity. In some embodiments of the invention in accordance with this aspect of the invention, the compounds of the invention promote even greater activity of the nucleic acid polymerase. In some embodiments of the invention, such assistance is directed, or in some embodiments of the invention, such assistance to enhanced activity is non-directional.

Such effects on polymerase activity can be easily established using standard methodology known in the art, for example, by performing joint immunoprecipitation tests to establish binding of the compound to the polymerase, conducting quantitative PCR to determine the effects of the compound on the polymerase activity, and other methods. See, for example, Monument Security: Alabogu Goa Mapiah 8atgoca1 a1. (1989); Step! Pro! Oso з η Single Family Security, νο1. Ι-ΙΙΙ Ai8iBe1, KM, to her. (1994); Ai8Be1 e1 a1., Siggsh Prisoner ίη Mönsiyster Vylogo, ίοΐιη Jepu apy 8zepz, Vostoge, Magu1apy (1989); Rega1, A Pcas11sa1 Oshje ίο Molesciente Sopers§, Gobt & Wiesen, Werk (1988); \ Wacop e1 a1., Kesotta ΩΝΛ. 8SCtice Atepsap Vokz, No. \ ν Wogk; Vitep e1 a1. (eyz) Opeote Api818: A Lbogakku Mapia1 8ее8, νο1. 1–4, Cole 8crrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrnnrrrrrrrrrrnnrnrnrnrnrnrnrrnrrnrnrnrnrrrkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk. techniques that are further established in patents υδ No. 4666828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659 and 5272057; Se11 Vu1o§u: A baogakgu Napyok, νο1. Ι-ΙΙΙ Sessions, I. E., to her. (1994); Step! Proccoon Ittierto, νο1. Ι-ΙΙΙ Soydap I. E., to her. (1994); 8yx f! a1. (eyz), Vazk apy Sipka1 Epitipokdu (81N EyYuop), Arr1e! op & Kapde, Νογ \\ 11 <, CT (1994); M18Ye11 Api δΐιίίβί (з), 8131 MeScheus t Sédinigortientogó, N. Regetapi Co., No. Woghk (1980); Oudopikoye 8yuye818 Oak M. I., to her. (1984); Shsk Ai NUpSh / aOop Natez, V. Ό., Apy Shddshz δ. I., eyz. (1985); Tgapsyryop apy Tgapsleip Natez, V. Ό., Apy Nschd δ. to her. (1984); Atta1 Ce11 CIiige Rgezpu, K. b, to her. (1986); Ι THOSE / SECURSAIN EPU / UTE SHE RGESZ (1986); A Prospectus Oshje Моο Mustela S1otp§ Rega1, W. (1984) and Mekoiz t Unt / otogo, νο1. 1-317, Asayetk Rgezz; RSK Rgo! Osots: A Oshye To MeShoiz Ap Aj Arrysiopz, Asayetk Rgezz, Sap Okdo, SA (1990); Magzyak e1 a1., Forex Eog Rgauksh Riyisayop apy SNagasYuP / aOop - A Lagogakgu Soigze Mapia1 S8NH Rhezz (1996); each of which is incorporated fully as references in this document.

The following examples are presented in order to more fully illustrate the preferred embodiments of the invention. However, they should not in any way be interpreted as limiting the distribution of the scope of the invention.

Example 1. Synthesis of compounds of formula νΙ.

1,1,1-Tris- (4-hydroxyphenyl) ethane (4 g, 13 mmol), formaldehyde (3.6 g, 120 mmol) and 40% dimethylamine solution in water (15 ml) were added to a solution of 50 ml of water and 60 ml EUN. The solution was boiled for 2.5 hours. Partial evaporation of the solvent led to the precipitation of a white solid, which was filtered, washed with water and dried, yielding 7.85 g of a white solid of compound νΙ, 93% yield, mp = 169 °

NMR CECE ™ 6.64 (6H, s, AN), 3.40 (12H, s, CH 2 ), 2.22 (36H, s, No. СН 3 ), 2.06 (3H, s, C-CH 3 ).

Example 2. Synthesis of compounds of formula νΙΙ.

The compound of the formula νΙΙ was synthesized in the same way as described in example 1.

NMR SISE ™ 6.71 (6H, s, AN), 3.58 (12H, s, CH 2 ), 2.54 (24H, q, 1 = 7.0 Hz), 1.04 (24H, t, 1 = 7.0 Hz).

Example 3. Synthesis of compounds of formula νΙΙΙ.

1,1,1-Tris- (4-hydroxyphenyl) ethane (1.53 g, 5 mm), formaldehyde (1.35 g, 45 mm) and 1-methylpiperazine (2.5 ml, 50 mm) in 20 ml water and 25 ml of EUN were boiled for 3 hours. Evaporation resulted in a solid, which, according to TLC and NMR, contained 2 products that did not belong to the starting material. Formaldehyde (0.75 g, 25 mm) and 1-methylpiperazine (1.5 ml, 30 mm) was added to 5 ml of water and 10 ml EUN and the reaction mixture was boiled for 4 hours. Evaporation and the selection gave 3.3 g of solid white with a light yellow shade of the substance, 67% yield, so pl. -63 °. Soluble in ethanol, very good solubility in water.

NMR SES1 3 ™ 6.67 (6H, s, ArN), 3.53 (12H, s, CH 2 ), 2.44 (48H, m, piperazine ring), 2.26

- 9 021544 (18Н, с,-СНз), 2.00 (3H, s, С-СН 3 ).

Example 4. Synthesis of compounds of formula IX.

The compound of formula IX was synthesized in a manner similar to that described in Example 1. A white solid was obtained, mp = 178 °.

NMR ATP1 3 ™ 6.68 (6H, s, ArN), 3.55 (12H, s, CH 2 ), 2.51 (24H, br.t,-CH in the ring), 2.03 (3H, s, C-CH 3 ), 1.55 (24H, br. T,-CH in the ring), 1.42 (12H, brs.).

Example 5. Synthesis of compounds of formula X.

The compound of formula X was synthesized in the same manner as described in Example 1. A white solid was obtained, mp = 135 °.

NMR ATP1 3 ™ 6.68 (6H, s, ArN), 3.61 (12H, s, CH 2 ), 2.51 (24H, br.t,-CH in the ring), 2.03 (3H, s, C-CH 3 ), 1.76 (24H, ush.t, Ν-ί'.Ή 2 in the ring).

Example 6. Synthesis of compounds of formula XI.

The compound of formula XI was synthesized in the same manner as described in Example 1. A white solid was obtained, mp = 212 °.

NMR ATP1 3 ™ 6.68 (6H, s, ArN), 3.69 (24H, t, 1 = 4.5 Hz, No. СН 2 in the ring), 3.52 (12H, s, CH 2 ) 2.45 (24H, br. T, O-CH 2 in the ring), 2.03 (3H, s, C-CH 3 ).

Example 7. Synthesis of 1,1,1-tris- (4-hydroxy-3,5-diethoxyphenyl) ethane.

Stage 1. A compound of formula IV (2.98 g, 4.6 mmol) obtained in the same manner as in Example 1 was added to 20 ml of acetic anhydride and heated to 100 ° for 4 hours. The mixture was cooled and water was added. The mixture was stirred overnight at room temperature and then extracted with CH 2 C1 2 . The solvent was evaporated, which made it possible to obtain a non-acetate derivative as a yellow oily substance, and which was further purified by chromatography (silica gel; 1% MeOH / CH 2 C1 2 ), obtaining 3.2 g of a viscous yellow oily substance, 80% yield.

Stage 2. A solution of KOH (4 g) in water was added to a solution of non-acetate stage 1 (2.5 g) in 20 ml of E1OH. The mixture was stirred for 20 hours at room temperature. The mixture was acidified with HC1 and extracted with CH2Cl2. The solvent was evaporated to give 2.2 g of a yellow oil, which was further purified by column chromatography (silica gel; 2% MeOH / CH2Cl2) and recrystallized from toluene-hexane to give 1 g of 1,1,1-tris (4-hydroxy- 3,5-diethoxyphenyl) ethane, 53% yield, white solid, so pl. -78 °. TLC - K (= 0.55 in 5% MeOH / CH 2 C1 2 .

NMR ATP1 3 ™ 7.93 (3H, s, OH), 6.79 (6H, s, Ar-H), 4.54 (12H, s, Ar-CH 2 ), 3.55 (12H, q, 1 = 7.0 Hz, CH 2 ), 2.05 (3H, s, C-CH 3 ), 1.22 (18H, t, 1 = 7.0 Hz, CH 3 ).

Example 8. Synthesis of 1,1,1-Tris- (4-hydroxy-3,5-dibromophenyl) ethane.

Stage 1. A solution of UN (1 g, 25 mm) in 10 ml of water and dimethyl sulfate (5.1 g, 40 mm) (1: 8 molar ratio) was added for 1 h and simultaneous portions to the solution 1,1,1 -tris- (4hydroxyphenyl) ethane (1.53 g, 5 mM) in 20 ml of ethanol and 10 ml of water. The solution was then boiled for 1 hour, and stirred for 70 hours at room temperature. The white precipitate was filtered, washed with water and dried, yielding 1.74 g of 1,1,1-tris- (4-methoxyphenyl) ethane.

Recrystallized twice from 50 ml of ethanol to obtain 1.15 g of a white crystalline substance, 66% yield, mp. 160 °. TLC K (= 0.85 in CH 2 C1 2 .

NMR ATP1 3 ™ 6.99, 6.79 (12H, AB ,, 1 AB = 8.8 Hz), 3.78 (9H, s, OCH 3 ), 2.11 (3H, s, CH 3 ).

Stage 2. To a solution of 1,1,1-tris- (4-methoxyphenyl) ethane (0.49 g, 1.4 mmol) from step 1 in 22 ml of 1,2 dichloroethane was added in portions a solution of bromine (1.65 g, 10 , 2 mM) (7.3: 1 ratio) in 5 ml of 1,2 dichloroethane. The solution was stirred at room temperature overnight and heated to 70 ° for 3 hours, treated (sodium thiosulfate) to obtain 1.0 g of a crude product, TLC showed no starting material, but NMR showed impurities, which indicates that bromination was not fully passed (m at 6.90 ppm and 4 methoxy). The solid was brominated again with 1 g of bromine by boiling for 18 hours. The mixture was treated as above and resuspended in hot ethanol to obtain 0.27 g of a white solid, 23% yield, mp = 160 °. TLC K (= 0.95 in CH 2 C1 2 .

NMR ATP1 3 ™ 7.16 (6H, s, ArN), 3.92, 3.91 (6: 4 ratio) (9H, 2s, OCH 3 ), 2.04, 2.03 (4: 6 ratio) (3H, s, CH 3 ).

Example 9

Synthesis of 1,1,1-tris- (4-hydroxy-3,5-diiodophenyl) ethane (compound XIV).

To 1,1,1-tris- (4-hydroxyphenyl) ethane (1.53 g, 5 mmol) in 40 ml of ethanol and 40 ml of water, cooled with ice, was added KOH (2.2 g, 39.2 mmol), then KE (5.8 g, 34.8 mm) and iodine (8.8 g, 34.7 mm). Color varies from purple to brown. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was added to crushed ice. Concentrated HC1 was added until acidic pH was obtained and treated with thiosulfate solution and extracted with dichloromethane. Evaporation allowed to obtain 5.1 g of a light brown solid, a hexaiodinated product, subsequent resuspension in ethanol resulted in 3 g of a white solid, 61% yield, mp = 230 °. N..0.8 (in 5% MeOH-CH 2 C1 2 ).

- 10 021544

NMR SIS1 3 ™ 7.3 (6H, s), 5.77 (brs, OH), 1.97 (3H, s, CH 3 ).

Although certain features of the invention have been illustrated and described in this document, numerous modifications, substitutions, changes, and equivalents are likely to occur to those skilled in the art. Therefore, it should be understood that the appended claims are intended to cover all such modifications and changes that fall within the true spirit of the invention.

Claims (8)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение, представленное структурной формулой V где К7 представляет собой (С1-С6)алкил;1. A compound represented by the structural formula V wherein K 7 is (C1- C6 ) alkyl; Κι', К2', К3', К4', К5' и К6' представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из ди(С1-С6)алкиламино, Ν-пиперидина, Ν-пирролидина, Ν-пиперазина, И-пиперазин-4-метила или Νморфолина.Κι ', K 2 ', K 3 ', K 4 ', K 5 'and K 6 ' are the same or different groups selected from di (C1-C 6 ) alkylamino,-piperidine,-pyrrolidine, Ν- piperazine, I-piperazine-4-methyl or morpholine. 2. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой VI2. The compound according to claim 1, characterized by the structural formula VI 3. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой VII3. The compound according to claim 1, characterized by the structural formula VII 4. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой VIII4. The compound according to claim 1, characterized by the structural formula VIII 5. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой IX5. The compound according to claim 1, characterized by the structural formula IX - 11 021544- 11 021544 6. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой X6. The compound according to claim 1, characterized by the structural formula X 7. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой XI7. The compound according to claim 1, characterized by the structural formula XI 8. Фармацевтическая композиция, регулирующая активность нуклеиново-кислотной полимеразы, содержащая соединение по любому из пп.1-7.8. A pharmaceutical composition regulating the activity of a nucleic acid polymerase containing a compound according to any one of claims 1 to 7.
EA200971140A 2007-06-04 2008-06-03 Tri-aryl compounds and pharmaceutical compositions comprising the same EA021544B1 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92487507P 2007-06-04 2007-06-04
US92952507P 2007-07-02 2007-07-02
US92952407P 2007-07-02 2007-07-02
US692408P 2008-02-06 2008-02-06
PCT/IL2008/000747 WO2008149345A2 (en) 2007-06-04 2008-06-03 Tri-aryl compounds and compositions comprising the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200971140A1 EA200971140A1 (en) 2010-10-29
EA021544B1 true EA021544B1 (en) 2015-07-30

Family

ID=40094272

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201401193A EA201401193A1 (en) 2007-06-04 2008-06-03 TRIAILARY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM
EA200971140A EA021544B1 (en) 2007-06-04 2008-06-03 Tri-aryl compounds and pharmaceutical compositions comprising the same
EA200971141A EA022472B1 (en) 2007-06-04 2008-06-04 Telomerase activating compounds and methods of use thereof
EA201500403A EA201500403A1 (en) 2007-06-04 2008-06-04 COMPOUNDS ACTIVATING TELOMERASE AND METHODS OF THEIR APPLICATION

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201401193A EA201401193A1 (en) 2007-06-04 2008-06-03 TRIAILARY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200971141A EA022472B1 (en) 2007-06-04 2008-06-04 Telomerase activating compounds and methods of use thereof
EA201500403A EA201500403A1 (en) 2007-06-04 2008-06-04 COMPOUNDS ACTIVATING TELOMERASE AND METHODS OF THEIR APPLICATION

Country Status (19)

Country Link
US (7) US8604245B2 (en)
EP (3) EP2152663B1 (en)
JP (6) JP5508258B2 (en)
KR (4) KR101560844B1 (en)
CN (4) CN101742906A (en)
AU (2) AU2008259342B2 (en)
CA (4) CA2963857A1 (en)
CY (1) CY1115919T1 (en)
DK (2) DK2152663T3 (en)
EA (4) EA201401193A1 (en)
ES (2) ES2465216T3 (en)
HR (2) HRP20140394T1 (en)
IL (4) IL202425A (en)
MX (2) MX2009013354A (en)
PL (2) PL2152663T3 (en)
PT (2) PT2152663E (en)
SI (2) SI2152663T1 (en)
TW (1) TWI430796B (en)
WO (3) WO2008149345A2 (en)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201401193A1 (en) * 2007-06-04 2015-08-31 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити TRIAILARY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM
CA2934300A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Pola Chemical Industries Inc. Melanin production inhibitor
LT2437606T (en) 2009-05-18 2016-10-10 Telomerase Activation Sciences, Inc. Compositions and methods for increasing telomerase activity
CN106061940A (en) 2013-11-05 2016-10-26 本古里安大学内盖夫研究发展局 Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
ES2949697T3 (en) 2016-04-07 2023-10-02 Gemvax & Kael Co Ltd Peptide that has effects of increasing telomerase activity and extending telomeres, and composition that contains the same
IL257470B2 (en) * 2018-02-11 2023-12-01 Ben Gurion Univ Of The Negev Research And Development Authority Telomerase Activating Compounds for Use in Fertility and Related Applications
US11857516B2 (en) 2017-02-12 2024-01-02 Neuromagen Pharma, Ltd. Telomerase activating compounds for use in fertility and related applications
KR102099335B1 (en) 2017-11-03 2020-04-09 한국과학기술연구원 A composition for regulating expression or activity of telomerase reverse transcriptase comprising expression or activity regulators of PROX1 and a method for screening telomerase reverse transcriptase inhibitors
US10098922B1 (en) * 2017-11-30 2018-10-16 Optigenex, Inc. Increasing telomere length in a cell
TW202024006A (en) * 2018-08-24 2020-07-01 日商三菱瓦斯化學股份有限公司 Compound and composition comprising the same, and method of forming resist pattern and method of forming insulting film
US20220082560A1 (en) * 2018-12-31 2022-03-17 B. G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben-Gurion University Capture flow assay device and methods
KR102214612B1 (en) 2020-03-23 2021-02-15 한국과학기술연구원 A composition for regulating expression or activity of telomerase reverse transcriptase comprising expression or activity regulators of PROX1 and a method for screening telomerase reverse transcriptase inhibitors
KR102666469B1 (en) 2023-05-04 2024-05-17 주식회사 아리바이오 Composition for drug delivery comprising nanoparticle carrying telomerase activator and composition for preventing, improving or treating hair loss
KR102666470B1 (en) 2023-05-04 2024-05-17 주식회사 아리바이오 Composition for drug delivery comprising nanoparticle carrying telomerase activator and composition for preventing, improving or treating hair loss
KR102647264B1 (en) 2023-11-01 2024-03-14 주식회사 아리바이오 Composition for drug delivery comprising nanoparticle carrying telomerase activator and composition for preventing, improving or treating hair loss

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5625027A (en) * 1993-10-05 1997-04-29 Idemitsu Petrochemical Co., Ltd. Branched polycarbonate
JP2001312055A (en) * 2000-02-18 2001-11-09 Fuji Photo Film Co Ltd Positive type resist composition
JP2007016214A (en) * 2005-06-09 2007-01-25 Toray Ind Inc Resin composition and display device using the same

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093557A (en) * 1976-09-16 1978-06-06 Hercules Incorporated Process for inhibiting corrosion of metals in aqueous systems
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
AR240698A1 (en) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Process for the preparation of 5-(4-(2-(5-ethyl-2-pyridil)-ethoxy)benzyl)-2,4-thiazolodinedione and their salts
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
US4740330A (en) * 1986-09-03 1988-04-26 The Dow Chemical Company Method for allylating aromatic hydroxyl-containing compounds
US4835202A (en) 1987-11-20 1989-05-30 Ciba-Geigy Corporation (Hydroxyphenyl) phosphine stabilized compositions
US4783495A (en) * 1987-11-20 1988-11-08 Ciba-Geigy Corporation (Hydroxyphenyl) silane stabilizers
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
JPH02121941A (en) * 1988-10-28 1990-05-09 Teijin Chem Ltd Halogenated trisphenyl derivative and flame retardant thermoplastic resin composition
IE61928B1 (en) 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
US5219727A (en) * 1989-08-21 1993-06-15 Hoffmann-Laroche Inc. Quantitation of nucleic acids using the polymerase chain reaction
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
JPH04268328A (en) * 1991-02-22 1992-09-24 Idemitsu Petrochem Co Ltd Branched polycarbonate
JPH04328555A (en) * 1991-04-26 1992-11-17 Fuji Photo Film Co Ltd Positive photoresist composition
US5198531A (en) * 1991-06-14 1993-03-30 Research Diagnostic Antibodies Polymeric resin for peptide synthesis
EP0625971A4 (en) 1992-02-03 1995-01-04 Hoechst Celanese Corporation Uv light stabilizing, antioxidant and colorant compounds.
US5629154A (en) 1993-11-12 1997-05-13 Geron Corporation Telomerase activity assays
US6007989A (en) 1992-05-13 1999-12-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of screening for compounds that derepress or increase telomerase activity
FR2692575B1 (en) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf NOVEL PYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
GB9218830D0 (en) 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2845743B2 (en) 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 New naphthalene derivatives
JP3534787B2 (en) * 1993-05-06 2004-06-07 本州化学工業株式会社 Hydroxybenzyl adduct to trisphenol
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5863726A (en) 1993-11-12 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase activity assays
US5583016A (en) 1994-07-07 1996-12-10 Geron Corporation Mammalian telomerase
US6028103A (en) * 1994-09-16 2000-02-22 Children's Medical Center Corporation Triaryl methane compounds and analogues thereof useful for the treatment or prevention of sickle cell disease or diseases characterized by abnormal cell proliferation
WO1997034589A1 (en) * 1996-03-20 1997-09-25 President And Fellows Of Harvard College Triaryl methane compounds for sickle cell disease
AU703863B2 (en) * 1994-09-16 1999-04-01 Children's Medical Center Corporation Use of aromatic halides for treating mammalian cell proliferation
DE4439947A1 (en) 1994-11-09 1996-05-15 Boehringer Mannheim Gmbh 2,2-dichloroalkane carboxylic acids, process for their preparation and medicaments containing them
US5571825A (en) * 1995-03-31 1996-11-05 Warner-Lambert Company Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2
IE80468B1 (en) 1995-04-04 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin
CZ293016B6 (en) 1995-06-01 2004-01-14 Sankyo Company Limited Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions in which the derivatives are comprised
US5880146A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Fuji Immunopharmaceuticals Corporation Inhibition of IL-12-induced IFN-γ synthesis by specific bis-phenol compounds as a method of immune modulation
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
US5889038A (en) * 1996-03-20 1999-03-30 Children's Hospital Methods and products for treating diarrhea and scours: use of clotrimazole and related aromatic compounds
US6191165B1 (en) * 1996-05-31 2001-02-20 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
PT944648E (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk As Glp-1 derivatives
JP4128247B2 (en) * 1996-11-01 2008-07-30 株式会社リコー Phenolic compounds and electrophotographic photoreceptors
JPH10153884A (en) * 1996-11-25 1998-06-09 Minolta Co Ltd Electrostatic charge image developing toner
AU5850798A (en) 1997-02-05 1998-08-26 1149336 Ontario Inc. Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof
DE19711617A1 (en) 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh New thiazolidinediones, processes for their preparation and medicaments containing them
DE19823831A1 (en) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim New pharmaceutical use of isoleucyl thiazolidide and its salts
US6428852B1 (en) 1998-07-02 2002-08-06 Mykrolis Corporation Process for coating a solid surface with a liquid composition
FR2783246B1 (en) 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa AZETIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINES CONTAINING THEM
DE19844547C2 (en) 1998-09-29 2002-11-07 Aventis Pharma Gmbh Polycyclic dihydrothiazoles, process for their preparation and their use as medicines
KR100353014B1 (en) 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence
CO5150173A1 (en) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag COMPOUNDS N- (REPLACED GLYCLE) -2-DIPEPTIDYL-IV PEPTIDASE INHIBITING CYANOPIRROLIDINS (DPP-IV) WHICH ARE EFFECTIVE IN THE TREATMENT OF CONDITIONS MEDIATED BY DPP-IV INHIBITION
US6380378B1 (en) 1998-12-24 2002-04-30 Toagosei Company, Ltd. Nucleotide compound, nucleotide block oligonucleotide, and method for producing them
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
FR2789079B3 (en) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo PYRAZOLECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE, ITS PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
US6417208B1 (en) 1999-02-05 2002-07-09 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of identification of inhibitors of PDE1C
JP4195145B2 (en) 1999-04-01 2008-12-10 出光興産株式会社 Method for producing polycarbonate
US6262118B1 (en) 1999-06-04 2001-07-17 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
CA2647796A1 (en) * 1999-07-28 2001-02-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of inhibiting osteoclast activity
IL148291A0 (en) 1999-09-16 2002-09-12 Tanabe Seiyaku Co Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds
TW200528436A (en) 1999-09-22 2005-09-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
AU7961800A (en) * 1999-10-28 2001-05-08 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Thiazolidinedione derivatives
SE9904413D0 (en) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
KR100875335B1 (en) 1999-12-22 2008-12-22 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. New Bisamidate Phosphonate Prodrugs
US6803375B1 (en) * 2000-01-06 2004-10-12 The Regents Of The University Of California Non-peptide inhibition of T-lymphocyte activation and therapies related thereto
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AU2001276607A1 (en) 2000-08-11 2002-02-25 Pfizer Inc. Treatment of the insulin resistance syndrome with selective CGMP PDE5 inhibitors
ATE512964T1 (en) * 2000-10-12 2011-07-15 Cancer Rec Tech Ltd N8,N13-DISUBSTITUTED CHINOÄ4,3,2,KLÜACRIDINIUM SALTS AS MEDICINAL PRODUCTS
GB0031103D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1351671A1 (en) * 2001-01-19 2003-10-15 Cytokinetics, Inc. Triphenylmethane kinesin inhibitors
JP2004527476A (en) 2001-02-02 2004-09-09 ファイザー・インク Treatment of diabetes mellitus
NZ529351A (en) 2001-06-07 2006-01-27 Lilly Co Eli Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
AU2002322344C1 (en) 2001-06-27 2006-02-16 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7045523B2 (en) * 2001-10-18 2006-05-16 Novartis Ag Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine and telomerase inhibitor
PL370599A1 (en) 2001-11-02 2005-05-30 Pfizer Products Inc. Treatment of insulin resistance syndrome and type 2 diabetes with pde9 inhibitors
EP1463752A4 (en) 2001-12-21 2005-07-13 Human Genome Sciences Inc Albumin fusion proteins
US20070042962A1 (en) * 2002-02-04 2007-02-22 Adams David S Peptide dependent upregulation of telomerase expression
MXPA04008195A (en) 2002-03-14 2004-11-26 Bayer Pharmaceuticals Corp Methods of treating diabetes using pde 11a inhibitors.
EP1605925A1 (en) 2003-03-17 2005-12-21 Pfizer Products Inc. Treatment of type 1 diabetes with pde5 inhibitors
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
JP4517723B2 (en) * 2003-05-22 2010-08-04 住友ベークライト株式会社 Naphthoquinonediazide sulfonic acid ester, positive photosensitive resin composition using the same, semiconductor device and display element
AP2280A (en) * 2003-06-23 2011-10-31 Geron Corp Compositions and methods for increasing telomeraseactivity.
EA012110B1 (en) 2003-06-30 2009-08-28 Алтана Фарма Аг Pyrrolodihydroisoquinolines as pde10 inhibitors
EP1651251A4 (en) 2003-07-31 2008-06-18 Bayer Pharmaceuticals Corp Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors
US20050049208A1 (en) 2003-09-03 2005-03-03 Kaufmann Doug A. Method of treating and method of preventing diabetes
AU2004318013B8 (en) 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005113810A2 (en) * 2004-04-07 2005-12-01 Eppendorf Ag One component and two component dna pol iii replicases and uses thereof
JP2008501776A (en) 2004-06-07 2008-01-24 ファイザー・プロダクツ・インク Inhibition of phosphodiesterase 10 as a treatment for conditions associated with obesity and associated with metabolic syndrome
WO2006007864A1 (en) * 2004-07-17 2006-01-26 Max Planck Geselllschaft Zur Förderung Der Wissenschaft Treating neurodegenerative conditions
JP4929569B2 (en) * 2004-08-20 2012-05-09 東レ株式会社 POLYMER ELECTROLYTE MATERIAL, POLYMER ELECTROLYTE MEMBRANE, MEMBRANE ELECTRODE COMPOSITE AND POLYMER ELECTROLYTE TYPE FUEL CELL USING SAME
US7541392B2 (en) * 2004-09-14 2009-06-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Materials leading to improved dental composites and dental composites made therefrom
EP2305246B1 (en) * 2005-01-31 2015-08-26 The Trustees of the University of Pennsylvania Tumor necrosis factor inhibitors
EP1861356A1 (en) * 2005-02-01 2007-12-05 Icagen, Inc. Imines as ion channel modulators
NZ575904A (en) * 2006-09-28 2011-11-25 Univ Otago Triphenylphosphonium thionitrite nitric oxide donors
EA201401193A1 (en) * 2007-06-04 2015-08-31 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити TRIAILARY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5625027A (en) * 1993-10-05 1997-04-29 Idemitsu Petrochemical Co., Ltd. Branched polycarbonate
JP2001312055A (en) * 2000-02-18 2001-11-09 Fuji Photo Film Co Ltd Positive type resist composition
JP2007016214A (en) * 2005-06-09 2007-01-25 Toray Ind Inc Resin composition and display device using the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DYKER GERALD et al.: "Sterically stabilized p-quinodimethanes by nucleophilic aromatic substitution". European Journal of Organic Chemistry. 2006, 9, p. 2134-2144 (abstract) [online] Retrieved from DB ACS on STN, CA: 145:1453610 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20140142068A1 (en) 2014-05-22
KR101600374B1 (en) 2016-03-07
EP2152256A4 (en) 2011-11-02
US9670138B2 (en) 2017-06-06
MX2009013354A (en) 2010-07-06
KR101560844B1 (en) 2015-10-15
CN101742906A (en) 2010-06-16
CA2690004C (en) 2018-01-23
PT2152663E (en) 2014-06-03
US8609736B2 (en) 2013-12-17
TWI430796B (en) 2014-03-21
AU2008259342A1 (en) 2008-12-11
CA2690013A1 (en) 2008-12-11
AU2008259350B2 (en) 2013-06-06
EP2152663B1 (en) 2014-03-19
US9663448B2 (en) 2017-05-30
DK2152663T3 (en) 2014-06-23
EA200971140A1 (en) 2010-10-29
PL2152256T3 (en) 2015-03-31
HRP20141264T1 (en) 2015-05-08
US20170305836A1 (en) 2017-10-26
CA2913459A1 (en) 2008-12-11
US20100267667A1 (en) 2010-10-21
EP2826472A2 (en) 2015-01-21
JP2010529107A (en) 2010-08-26
JP2017019774A (en) 2017-01-26
US20140107336A1 (en) 2014-04-17
CN101742994A (en) 2010-06-16
KR20100039830A (en) 2010-04-16
JP5508258B2 (en) 2014-05-28
DK2152256T3 (en) 2015-01-19
KR20160051682A (en) 2016-05-11
WO2008149353A3 (en) 2010-02-25
CN101742994B (en) 2014-06-11
KR20170029015A (en) 2017-03-14
EP2152663A2 (en) 2010-02-17
WO2008149346A2 (en) 2008-12-11
KR20100039828A (en) 2010-04-16
WO2008149345A3 (en) 2010-02-25
EP2152256A2 (en) 2010-02-17
CY1115919T1 (en) 2017-01-25
CA2690013C (en) 2016-02-09
EA200971141A1 (en) 2010-10-29
IL202424A (en) 2017-01-31
JP5964898B2 (en) 2016-08-03
US9670139B2 (en) 2017-06-06
CA2690004A1 (en) 2008-12-11
PL2152663T3 (en) 2014-09-30
WO2008149345A2 (en) 2008-12-11
EA201401193A1 (en) 2015-08-31
CN103553939B (en) 2018-02-02
IL202425A (en) 2015-09-24
EP2152256B1 (en) 2014-10-15
AU2008259350A1 (en) 2008-12-11
IL202425A0 (en) 2010-06-30
ES2527759T3 (en) 2015-01-29
ES2465216T3 (en) 2014-06-05
JP5922328B2 (en) 2016-05-24
SI2152663T1 (en) 2014-08-29
SI2152256T1 (en) 2015-04-30
HRP20140394T1 (en) 2014-08-01
EP2826472A3 (en) 2015-05-20
IL202424A0 (en) 2010-06-30
US10214481B2 (en) 2019-02-26
US20100256382A1 (en) 2010-10-07
JP2010529961A (en) 2010-09-02
MX2009013353A (en) 2010-07-06
EP2152663A4 (en) 2011-11-09
AU2008259342B2 (en) 2014-07-10
IL249838A0 (en) 2017-02-28
IL240895A0 (en) 2015-10-29
TW200916101A (en) 2009-04-16
CN104000806A (en) 2014-08-27
CN103553939A (en) 2014-02-05
WO2008149346A3 (en) 2010-02-25
US20170305837A1 (en) 2017-10-26
JP2015007068A (en) 2015-01-15
EA201500403A1 (en) 2016-01-29
WO2008149353A2 (en) 2008-12-11
JP6134824B2 (en) 2017-05-24
JP2017149762A (en) 2017-08-31
PT2152256E (en) 2015-02-04
CA2963857A1 (en) 2008-12-11
CN104000806B (en) 2017-09-15
US8604245B2 (en) 2013-12-10
JP2016145199A (en) 2016-08-12
EA022472B1 (en) 2016-01-29
US20140142067A1 (en) 2014-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021544B1 (en) Tri-aryl compounds and pharmaceutical compositions comprising the same
US20120053208A1 (en) Curcumin Analogs as Dual JAK2/STAT3 Inhibitors and Methods of Making and Using the Same
US11980597B2 (en) Lasofoxifene treatment of breast cancer
US10464890B2 (en) PGAM1 inhibitors and methods related thereto
ES2343347A1 (en) Use of derivates of 6-substituted 3-phenylcoumarins and preparation of new derivates
Zhang et al. A synthetic decursin analog with increased in vivo stability suppresses androgen receptor signaling in vitro and in vivo
CN112279778B (en) Substituted phenoxyamide derivative, application and medicine for treating Parkinson&#39;s disease
US20050065152A1 (en) 1-Adamantyl chalcones for the treatment of proliferative disorders
US20210186939A1 (en) Mdm2 inhibitor and a platinum compound for cancer treatment
AU2014240314B2 (en) Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
KR101495834B1 (en) Novel 1,2-diphenylethane derivatives and regulatory effect on androgen receptor thereof
CN105777706A (en) 3-[(benzo[d][1,3]dioxolane-4-yl)-oxy]-3-arylpropylamine compound and application thereof
JP2006151879A (en) Angiogenesis inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU