JP2010524966A - サクサグリプチンの結晶形およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物(以下、上記のDPP4阻害剤またはサクサグリプチンという)は、経口で有効な可逆的ジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP4)阻害剤であり、これは米国特許第6,395,767号、実施例60に開示された2型糖尿病、肥満症および関連疾患を治療するための治療剤である。
本発明に従って、好ましくは実質的に純粋な形態の、式I:
A. サクサグリプチンの遊離塩基およびその水和物、例えば
(a) サクサグリプチンの結晶性遊離塩基(N−3型であり、好ましくは実質的に純粋な形態である);
(b) 1当量のH2Oを含有するサクサグリプチンの遊離塩基の一水和物(H−1型であり、好ましくは実質的に純粋な形態である);および/または
(c) 0.5当量のH2Oを含有するサクサグリプチンの遊離塩基の半水和物(H.5−2型であり、好ましくは実質的に純粋な形態である)
B. サクサグリプチンの水和塩酸塩、すなわち
(a) 2当量のH2Oを含有する一塩酸塩 H2−1型(好ましくは、実質的に純粋な形態である);
(b) 0.75当量のH2Oを含有する一塩酸塩 H0.75−3型(好ましくは、実質的に純粋な形態である);
(c) 1.25当量のH2Oを含有する一塩酸塩 H1.25−2型(好ましくは、実質的に純粋な形態である);
(d) 1.67当量のH2Oを含有する1.33塩酸塩 H1.67−1型(好ましくは、実質的に純粋な形態である);(組成は、薬物 3:HCl 4:H2O 5)
(e) 2当量のH2Oを含有する二塩酸塩 H2−1型(好ましくは、実質的に純粋な形態である);
(f) パターンP−5であるサクサグリプチンの塩酸塩;あるいは
(g) B.(a)、B.(b)、B.(c)、および/またはB(f)の二つ以上の混合物、好ましくは、B.(a)、B.(b)、および/またはB(f)の混合物、またはB(a)およびB(f)の混合物(好ましくは、実質的に純粋な形態である)
C. サクサグリプチンの水和HBr塩、すなわち
(a) 2当量のH2Oを含有するH2−1型(好ましくは、実質的に純粋な形態である);並びに
(b) 1当量のH2Oを含有するH1−2型(T1H2型とも呼ばれる)(好ましくは、実質的に純粋な形態である)
D. サクサグリプチンの水和HI(ヨウ化水素)塩(2当量のH2Oを含有するH2−1型であり、好ましくは実質的に純粋な形態である)
E. 3当量のH2Oを含有するH3−1型であるサクサグリプチンの水和硫酸アンモニウム(NH4SO4)塩(好ましくは、実質的に純粋な形態である)
F. サクサグリプチンの硝酸(NO3)塩(N−1型)(好ましくは、実質的に純粋な形態である)
G. 0.5当量のH2Oを含有するH.5−1型であるR−H(1:1)酒石酸塩(好ましくは、実質的に純粋な形態である)
H. 4当量のH2Oを含有するH4−1型であるサクサグリプチンの(2:1)フマル酸塩(好ましくは、実質的に純粋な形態である)
I. サクサグリプチンのトリフルオロ酢酸塩、すなわち
(a) 実質的に純粋な形態のトリフルオロ酢酸塩 N−1型;
(b) 実質的に純粋な形態の2当量のH2Oを含有する水和トリフルオロ酢酸塩 H2−2型;または
(c) 実質的に純粋な形態の0.5当量のH2Oを含有する半水和トリフルオロ酢酸塩 H.5−1型
J. 実質的に純粋な形態の、構造:
表I
** 「過塩基塩」−薬物あたり一つ未満のTFA
水性サクサグリプチン H+ TFA- + R+ X- → サクサグリプチン H+ X- + R+ TFA-
[式中、X-はアニオン塩を表す]
に従って、水中のイオンメタセシスを通してこのような結晶塩に変換される。
(a) 構造:
(b) 段階(a)からの該保護サクサグリプチンを有機溶媒(例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたはメチルテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸エチル)に溶解し;
(c) 段階(b)からの溶液を強鉱酸(例えば、塩酸、リン酸または硫酸、好ましくは、塩酸)と反応させ;
(d) 必要であれば、段階(b)に記載したような有機溶媒を、段階(c)からの反応混合物に加え;
(e) 約5〜約35℃、好ましくは約15〜約25℃の範囲の温度に反応混合物を冷却し;
(f) 段階(e)からの冷却した混合物を塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、または水酸化ナトリウム、好ましくは無水炭酸カリウム)で処理し;
(g) 段階(f)からの混合物を濾過して、濾液から固形物を分離し;
(h) 該固形物を有機溶媒(段階(b)で示したもの)で適宜洗浄し;
(i) 集めて、濾液を濃縮し;
(j) 必要であれば、濾液に加え;
(k) 結晶が形成するまで濾液を撹拌し;
(l) 適宜、段階(j)を繰り返し;
(m) 適宜、該濾液を撹拌し;および
(n) 実質的に純粋な形態のサクサグリプチン遊離塩基一水和物(H−1型)の結晶を回収する段階が含まれる。
(a) Boc保護サクサグリプチンIAを得て;
(b) Boc保護サクサグリプチンIAと、有機溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、またはクロロベンゼン、好ましくは塩化メチレン)、アルコール(例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、好ましくはメタノール)との混合物を、強鉱酸(例えば塩酸、リン酸または硫酸、好ましくは塩酸)と反応させて、その間に、水相および有機相を形成し;
(c) 該水相を集め;
(d) 該水相を有機溶媒(例えば段階(b)で用いられたもの、好ましくは塩化メチレン)、および水と混合し、次いで強塩基(例えばアルカリ金属塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム)と混合して、pHを約8.8〜約10.8、好ましくは約9.0〜約10.5の範囲に調整し;
(e) 塩化ナトリウムを反応混合物に加え;
(f) 反応混合物を混合し、それによって水相および有機相を形成し;
(g) 適宜、該有機層を塩または食塩水溶液(例えば塩化アンモニウム食塩水溶液)で洗浄して、水層および有機層を形成し;
(h) 一部の有機溶媒(例えば塩化メチレン)を蒸発させながら、該有機層を有機溶媒(例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたはメチルテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸エチル)で処理し;
(i) 残存する蒸留生成物を濾過して、塩化ナトリウムを除去し;
(j) 該濾液を濃縮して、酢酸エチル10mLあたり約1gのサクサグリプチンを得て;
(k) 結晶化が始まるまで、水を段階(j)からの混合物に加え;
(l) 適宜、追加の水を加えて、スラリーを形成し;
(m) 適宜、該スラリーを混合し;
(n) 該スラリーを濾過し;
(o) 適宜、生じたウェットケーキを段階(h)で定義した有機溶媒(好ましくは酢酸エチル)で洗浄し;
(p) 該ウェットケーキを減圧乾燥して、その遊離塩基の一水和物の形態(H−1型)の結晶性サクサグリプチンを得て;並びに
(q) 実質的に純粋な形態の該結晶性サクサグリプチン一水和物(H−1型)を回収する段階が含まれる。
(a) Boc保護型のサクサグリプチン(IA)を得て;
(b) 約55℃〜約75℃、好ましくは約60℃〜約70℃の範囲の温度で、該Boc保護型のサクサグリプチン(IA)の水混和性有機溶媒(例えばイソプロパノール、メタノール、もしくはアセトニトリル、好ましくはイソプロパノール)、水、および濃鉱酸(例えば塩酸、リン酸、もしくはメタンスルホン酸、好ましくは塩酸)の溶液を加熱し;
(c) 水を反応混合物に加え;
(d) 段階(c)からの混合物を約15℃〜約35℃、好ましくは約20℃〜約30℃の範囲の温度に冷却し;
(e) 該冷却した混合物に有機溶媒(例えば塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンまたはクロロベンゼン、好ましくは塩化メチレン)を加え、混合物のpHを約8〜約10、好ましくは約8.5〜約9.5の範囲に調整し(塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムおよび炭酸カリウムを用いて);
(f) 塩化ナトリウムを該pH調整溶液に溶解すると、二相が形成され;
(g) 該二相を分離し、該十分な有機相を集め;
(h) 該十分な有機相を濃縮して、残存する水を除去し;
(i) 該有機相を約15℃〜約35℃、好ましくは約20℃〜約30℃の範囲の温度に冷却し;
(j) 酢酸エチルまたは他の有機溶媒(例えば酢酸イソプロピル、またはメチルテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸エチル)を該冷却した混合物に加え;
(k) 生じた溶液を濾過して、残存する塩化ナトリウムを除去し;
(l) 水を該溶液に加え、静置して、サクサグリプチン遊離塩基一水和物の結晶を形成し;並びに
(m) 実質的に純粋な形態のサクサグリプチン遊離塩基一水和物の結晶を回収する段階が含まれる。
(a) 水を段階(l)の生成物に加え;
(b) おおよそ蒸留速度で酢酸エチルを加えることによって、30℃未満で一定容積の蒸留を遂行し;
(c) 水を段階(b)からの混合物に加え、約0℃〜約15℃、好ましくは約0℃〜約10℃の範囲の温度に冷却し;
(d) 混合物からの固形物を濾過し;
(e) 生じたケーキを、有機溶媒(例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、もしくはメチルテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸エチル)、および水の混合物で洗浄し;
(f) 露点を約−8℃に維持しながら、約30℃〜約50℃、好ましくは約35℃〜約45℃で乾燥し;並びに
(g) 実質的に純粋な形態のサクサグリプチン遊離塩基(H−1型)一水和物の結晶を回収する。
(a) 遊離塩基のその一水和物(H−1型)の形態のサクサグリプチンを得て;
(b) H−1型のサクサグリプチンを、適当な有機溶媒(例えば塩化メチレン、イソプロピルアルコール、もしくはメタノール、好ましくは塩化メチレン、またはそれらの一つ以上の混合物、例えば塩化メチレンとイソプロピルアルコールの混合物)に溶解し;
(c) 段階(b)で生じた溶液を蒸発乾固させて、油を形成し;
(d) 段階(c)から生じた油を、適当な有機溶媒(例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはメチルテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸エチル)に溶解し;並びに
(e) 段階(d)から生じた溶液を蒸発させて、サクサグリプチンの遊離塩基(N−3型)の結晶のスラリーを形成する段階を含むことを特徴とする、遊離塩基(N−3型)の形態の結晶性サクサグリプチンの製造方法が提供される。
(a) サクサグリプチンの遊離塩基一水和物(H−1型)を濃HCl、ジオキサンおよびアルコール、例えばエタノールに溶解し;並びに
(b) 室温で静置して、二塩酸塩(H2−1型)の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする、その二水和物の形態のサクサグリプチンの結晶性二塩酸塩(H2−1型)の製造方法が提供される。
(a) そのトリフルオロ酢酸塩の形態のサクサグリプチンを得て;
(b) 段階(a)からの塩を水に溶解し;
(c) 生じた水溶液のpHを、強塩基(例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム)を用いて約9〜約9.8、好ましくは約9.2〜約9.6の範囲のpHに調整して、水相および有機相を形成し;
(d) 段階(c)から生じた溶液を有機溶媒(例えば塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンまたはクロロベンゼン、好ましくは塩化メチレン)で処理して、該十分な塩化メチレン(有機溶媒)層から該水層を抽出し;
(e) 塩酸溶液を該十分な有機(塩化メチレン)溶液に加え;
(f) 該有機(塩化メチレン)溶液を蒸発乾固させ;
(g) 段階(f)から生じた固形物をアルコール溶媒(例えばエタノール、メタノールまたはイソプロパノール、好ましくはエタノール)に溶解し;
(h) 段階(g)からのアルコール(エタノール)溶液を約35℃〜約60℃、好ましくは約40℃〜約50℃の範囲の温度に加熱し;
(i) t−ブチルメチルエーテル(MTBE)または他のスラリー剤(slurrying agent)(例えば酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル)を段階(h)からの加熱溶液に加えて、スラリーを形成し;
(j) 生じたスラリーを冷却し;
(k) 該スラリーを濾過し;
(l) 生じたウェットケーキを乾燥して、その塩酸塩の形態のサクサグリプチン二水和物(H2−1型)の結晶を得て;並びに
(m) 実質的に純粋な形態のそのモノHCl塩のサクサグリプチン二水和物の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする、その二水和物の形態のサクサグリプチンの結晶性一塩酸塩(H2−1型)の製造方法が提供される。
(a) 該BOC保護した化合物:
(b) 該BOC保護した化合物を有機溶媒(好ましくは酢酸エチル)に溶解し;
(c) 該BOC保護した化合物を塩酸と反応させて、サクサグリプチンの結晶を形成し;並びに
(d) このように形成したサクサグリプチンの水和1.33塩酸塩(H1.67型)の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする、その水和物の形態のサクサグリプチンの結晶性1.33塩酸塩(H1.67−1型)の製造方法が提供される。
(a) その一塩酸塩二水和物(H2−1型)を約1時間〜約2時間、約25℃〜約55℃の温度で加熱し;および
(b) 該塩酸塩(H0.75−3型)の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする、その水和物(0.75当量のH2O)の形態のサクサグリプチンの結晶性塩酸塩(H0.75−3型)の製造方法が提供される。
(a) そのトリフルオロ酢酸塩の形態のサクサグリプチンを得て;
(b) 段階(a)からの塩を水に溶解し;
(c) 段階(b)から生じた水溶液のpHを、強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムを用いて約9〜約9.8、好ましくは約9.2〜約9.6の範囲のpHに調整し;
(d) 段階(c)から生じた溶液を有機溶媒(例えば塩化メチレン 1,2−ジクロロメタンまたはクロロベンゼン、好ましくは塩化メチレン)で処理して、該十分な有機(塩化メチレン)層から十分な水層を抽出し;
(e) アルコール、例えばエタノール、メタノールまたはイソプロパノール、好ましくはエタノールを該十分な有機(塩化メチレン)溶液に加えて;
(f) 段階(e)から生じた溶液を約25〜約45℃、好ましくは約32℃〜約40℃の範囲の温度に加熱し;
(g) 段階(f)から生じた加熱溶液をサクサグリプチンの酒石酸塩の種晶で処理し;
(h) L−酒石酸をアルコール溶媒、例えばエタノール、メタノールまたはイソプロパノール、好ましくはエタノールに別々に溶解し;
(i) 生じた酒石酸溶液を段階(g)からの(種晶を加えた)サクサグリプチン酒石酸の十分な溶液と混合して、スラリーを形成し;
(j) 段階(i)からのスラリーを冷却し;並びに
(k) 酒石酸塩の形態の結晶性サクサグリプチン(好ましくは、実質的に純粋な形態である)を回収する段階を含むことを特徴とする、1当量のH2Oを含有するその酒石酸塩の形態の結晶性サクサグリプチン(H.5−1型)の製造方法が提供される。
(a) サクサグリプチン−トリフルオロ酢酸(TFA)塩の脱イオン化水溶液を得て;
(b) 生じた水溶液のpHを、強塩基(例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム)を用いて約8.5〜約9.5、好ましくは約9.1に調整して、水層および有機層を形成し;
(c) 該水層を有機溶媒(例えば塩化メチレン、1,2−ジクロロメタン、またはクロロベンゼン、好ましくは塩化メチレン)で抽出し;
(d) 該有機(塩化メチレン)溶液を乾燥するまで乾燥し;
(e) 生じた固形物を回収し;
(f) 該固形物をアルコール溶媒(例えばエタノール、メタノールまたはイソプロパノール、好ましくはエタノール)に溶解し;
(g) 安息香酸の、好ましくはアルコール溶媒(例えばエタノール、メタノールまたはイソプロピルアルコール、好ましくはエタノール)の溶液を、段階(f)からの有機(エタノール)溶液に何回かに分けて加えて、結晶性物質のスラリーを形成し;
(h) 適宜、生じたスラリーを撹拌し;
(i) 段階(g)もしくは(h)からのスラリーを濾過して、ウェットケーキを回収し;
(j) 適宜、該ウェットケーキを段階(f)のようなアルコール溶媒(好ましくはエタノール)で洗浄し;
(k) 該ウェットケーキを乾燥して、サクサグリプチン安息香酸塩一水和物の結晶を得て;並びに
(l) 実質的に純粋な形態のサクサグリプチン安息香酸塩一水和物の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする、サクサグリプチンの安息香酸塩一水和物(H−1型)の製造方法が提供される。
(a) サクサグリプチンの塩酸塩H2−1型(モノHCl塩二水和物)の乾燥エタノール混合溶液を形成し;
(b) すべてのH2−1型が溶液に溶解するまでパート(a)の混合物を40℃〜50℃、好ましくは45℃の温度に加熱し;および
(c) パート(b)の溶液を28℃〜室温に冷却して、パターンP−5の結晶を形成する段階を含むことを特徴とする、サクサグリプチンの塩酸塩(パターンP−5)の製造方法が提供される。
本発明は、少なくとも一部分で、新規物質として化合物Iの結晶構造を提供する。
本発明の結晶構造は、例えば適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融解からの成長、他の相からの固体状態への変化、超臨界液体による結晶化、およびジェットスプレーを含む本明細書に記載した多様な方法によって製造されうる。溶媒混合物からの結晶構造の結晶化または再結晶化のための技術には、例えば溶媒のエバポレート、溶媒混合物の温度減少、分子および/または塩の過飽和の溶媒混合物への種晶添加、溶媒混合物の凍結乾燥、および貧溶媒(対溶媒)の溶媒混合物への添加が含まれる。ハイスループット結晶化技術は、結晶構造、例えば多形を製造するのに用いられうる。
本発明のサクサグリプチン結晶形は、米国特許第6,395,767号(本明細書に引用される)に記載した様々な医薬組成物および製剤および用量におけるいずれの使用のためにも投与されうる。したがって、本発明のサクサグリプチン結晶形は、いずれの適当な手段によって、例えば、経口的に、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の形態で;舌下に;バッカルに;非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射もしくは注入技術によって(例えば、無菌注射水もしくは非水溶液もしくは懸濁液として);経鼻的に、例えば鼻粘膜への投与、例えば吸入噴霧によって;局所的に、例えばクリームまたは軟膏剤の形態で;または直腸的に、例えば坐剤の形態で;無毒の医薬的に許容されるベヒクルもしくは希釈剤を含有する単位製剤(dosage unit formulation)で、本明細書に記載したいずれの使用のために投与されてもよい。
ヒトDPP−4のクローニング、発現および精製
ヒトDPP−4を生成するために、ヒトクローンのヌクレオチド配列(アクセッション番号 M74777)に基づいて、2つのプライマーのACGCCGACGATGAAGACAおよびAGGTAAAGAGAAACATTGTTを用いて、胎盤(クロンテック)からのヒトcDNAにおいて、PCR(Red−tagポリメラーゼ、シグマ)を遂行した。PCR産物をpcDN4/HisMaxTOPOベクター(インビトロジェン(Invitrogene))の中にクローン化した。CHO−DG44細胞の安定なトランスフェクションのため、DPP−4を、プライマーのGGTACCAGCGCAGAGGCTTおよびCTCGAGCTAAGGTAAAGAGAAACATTGを用いて再PCRして、KpnIおよびXhoI部位を生成した。KpnIおよびXhoI部位を用いて、N末端にHisタグを付けた遺伝子を抽出した。TALONアフィニティカラムを用いた精製を可能にするために、エンテロキナーゼによって開裂および除去されうるHisタグを入れた。安定なトランスフェクションのために、該遺伝子を次いでpD16ベクターのKpnIおよびXhoI部位の中に連結した。エレクトロポレーションを用いて該発現ベクターをチャイニーズハムスター卵巣(CHO−DG44)細胞の中に形質移入することによって、安定な細胞株を生成した。CHO−DG44細胞株を、HT(グリシン、ヒポキサンチンおよびチミジン、インビトロジェン)、グルタミンおよびリコンブリン(Recombulin)(ICN)を補充したPFCHO培地中で増殖させた。次いで1×107細胞/mlを集めて、300Vでエレクトロポレーションを用いて60μgのDNAを形質移入し、次いでT75フラスコに移した。形質移入の後3日目に、HTサプリメントを除去し、メトトレキセート(MTX、10nM、ICN)を用いて選択を開始した。さらに10日後、96ウェルプレートの個々のウェルに該細胞を蒔いた(プレートした)。10日毎に、MTXの濃度を2〜3倍に増やした(最大400nMまで)。最終的な安定な細胞株の選択は、発現したタンパク質の収量および活性に基づいていた。
偽基質のGly−Pro−pNAを開裂させて405nmでの吸光度増加に従うことによって、定常状態条件下でヒトDPP−4活性の阻害を測定した。Thermomaxプレートリーダーを用いて、96ウェルプレートにおいてアッセイを行った。典型的には、反応液には、100μlのATE緩衝液(100mM Aces、52mM トリス、52mM エタノールアミン、pH 7.4)、0.45nM 酵素、120もしくは1000μMの基質(S<KmおよびS>Km、Km=180μM)および可変濃度の阻害剤が含まれていた。ゆっくりと結合する阻害剤についての定常状態条件を確実にするため、基質を加える前の40分間に、酵素を該化合物と共にプレインキュベートして、反応を開始した。すべての一連の阻害剤の希釈をDMSO中で行い、最終的な溶媒濃度は1%を超えなかった。
[式中、
viは、異なる濃度の阻害剤Iでの初期反応速度であり;
vは、阻害剤の不存在下でのコントロール速度であり、
範囲は、非阻害速度とバックグラウンドの間の差であり;
バックグラウンドは、酵素の不存在下での自発的な基質の加水分解速度であり、
nは、ヒル係数である]
に阻害データを適合させることによって、阻害剤の抗力を評価した。
[式中、
viおよびv0は、阻害剤の存在および不存在下で測定した定常状態の速度であり、
Eは、酵素濃度である]
に適合していた。
以下の実施例は、さらに詳細に本発明を記載するために提供される。本発明を実施するために現在意図される最良の態様を示すこれらの実施例は、本発明を説明するものと意図されるが、本発明を限定するものと意図されない。
サクサグリプチンの遊離塩基一水和物型(H−1型)の製造
Boc保護サクサグリプチンIA(18g)を、メカニカルスターラー、熱電対、およびN2ガス注入口を備えた三つ口フラスコフラスコの中に入れた。酢酸エチル(180mL)を加えて、Boc保護サクサグリプチンを溶解させた。37% 塩酸(14.8mL)を加え、混合物を23℃で4時間撹拌し、その時、反応は完了した。酢酸エチル(180mL)を加え、反応フラスコを16℃に冷却した。
サクサグリプチンの遊離塩基一水和物型(H−1型)の製造
Boc保護サクサグリプチンIA(300g、0.723mol)(効力(potency)90.6%)を、メカニカルスターラー、プローブ、およびN2ガス注入口を備えた12L 三つ口フラスコの中に入れた。塩化メチレン(3L)およびメタノール(288mL、7.23mol)、並びに36% HCl(288mL、3.5mol、4.8当量)を加えた。混合物を18時間撹拌し、反応が完了した(Boc保護サクサグリプチンのCH2Cl2溶液は<1mg/mLであった)。混合物に二相が形成され;上部の水層を集めた(下部の塩化メチレン層を廃棄した)。塩化メチレン(6L)および水(720mL)を回収した水相に加えた。NaOH(5N)(〜600mL)を回収した水相に滴下して加えて、pHを9.0〜10.5に調整した。固体のNaCl(120g)を加え、混合物を20分間撹拌した。相分離が起こり、下部の塩化メチレン層を集めた(上部の水層を廃棄した)。塩化メチレン層を1% 塩化アンモニウム食塩水溶液(450mL)で洗浄した。相分離が起こり、下部の塩化メチレン層を集めた(上部の水層(pH=7.8)を廃棄した)。塩化メチレンを25℃/50mmHgで留去し、酢酸エチル(〜4L)を加えた。最終の容積が2.5Lに達したときに蒸留を止めた。残存する液体をポリッシュ濾過し(polish filter)、固体のNaClを除去した。サクサグリプチン一水和物の遊離塩基の酢酸エチル溶液(1L)が〜1Kg(〜170g)になるまで濃縮し続けた。水を滴下して加え(17mL)、結晶化が始まったときに混合物を〜10分間保持した。別の水(17mL)を加え、生じたスラリーを30分間撹拌した。スラリーを濾過し、回収したケーキを酢酸エチル(150mL)で洗浄した。洗浄したケーキを室温で減圧乾燥して、サクサグリプチン遊離塩基一水和物(H−1型)(186g、収率81%)を得た。
サクサグリプチン遊離塩基一水和物型(H−1型)の製造
Boc保護サクサグリプチン(IA)(1g)、イソプロパノール(1mL)、水(1mL)および濃HCl(0.28mL)の混合物を65℃に加熱し、65℃で90分間保持した。加熱した混合物に、水(2mL)を加え、混合物を25℃に冷却した。塩化メチレン(12mL)を加え、水酸化ナトリウム(0.2mL、10N)および炭酸カリウム(0.4mL、25%)を用いて、混合物のpHを〜9に調整した。pH調整した溶液に塩化ナトリウム(1.25g)を溶解した。溶液を二相に分離し、十分な有機相を集めた。
その遊離塩基の形態の結晶性サクサグリプチン(N−3型)の製造
サクサグリプチン遊離塩基の一水和物(H−1型)を、サクサグリプチン一水和物(H−1型)1グラムあたり、塩化メチレン(9mL)およびイソプロピルアルコール(IPA)(1mL)に溶解した。生じた溶液を蒸発乾固させて、油を形成した。油をサクサグリプチン一水和物(H−1型)1グラムあたり10mLの酢酸エチルに溶解した。サクサグリプチン一水和物(H−1型)1グラムあたり3mLの溶液まで生じた溶液を蒸発させた。生じた溶液をサクサグリプチン一水和物(H−1型)1グラムあたり10mLの酢酸エチルで希釈し、次いでサクサグリプチン一水和物(H−1型)1グラムあたり3mLの溶液まで蒸発させて、サクサグリプチンの遊離塩基(N−3型)のスラリーを形成した。N−3スラリーが形成しなかった場合、スラリーが形成するまで酢酸エチルで希釈し、蒸発させる段階を繰り返した。生じたスラリーを濾過し、窒素スイープ(nitrogen sweep)下40℃で乾燥して、サクサグリプチンの遊離塩基(N−3型)の結晶を形成した。そのように形成された結晶を、乾燥窒素下で保存した。
サクサグリプチン二水和物の結晶性モノ塩酸塩(H2−1型)の製造
A.
サクサグリプチンのトリフルオロ酢酸(TFA)塩(50mg)(効力:92%)を水(0.2mL)に溶解した。生じた水溶液のpHを、NaOH(1N)を用いて約9.4に調整した。水層および有機層が形成された。水層を塩化メチレン(2×0.5mL)で抽出した。十分な塩化メチレン溶液を合わせて、水(1mL)で洗浄した。
1当量のH2Oを含有するサクサグリプチンの結晶性酒石酸塩(H.5−1型)の製造
サクサグリプチンのトリフルオロ酢酸(TFA)塩(200mg)を脱イオン化水(4mL)に溶解した。生じた水溶液のpHをNaOH(1N)を用いて約9.4に調整した。水層および有機層が形成された。十分な水層を塩化メチレン(3×2mL)で抽出した。十分な塩化メチレンを合わせて、脱イオン化水(4mL)で洗浄した。
サクサグリプチンの結晶性安息香酸塩(H−1型)の製造
サクサグリプチンのトリフルオロ酢酸(TFA)塩(600mg)(効力:92%)を脱イオン化水(3mL)に溶解した。生じた水溶液のpHをNaOH(1N)を用いて約9.1に調整した。水層および有機層が形成された。水層を塩化メチレン(6×6mL)で抽出した。十分な塩化メチレンを合わせて、脱イオン化水(3mL)で洗浄し、十分な塩化メチレンを乾燥した(ロータリーエバポレーター)。生じた固形物を190プルーフのエタノール(6mL)に溶解した。
HCl、HBr、HI、NH4SO4、TFA、ヘミTFA、NO3、安息香酸塩、1:1 H−酒石酸および(2:1)フマル酸塩の結晶塩の製造
以下の式:
サクサグリプチン H+ TFA- + R+ X- → サクサグリプチン H+ X- + R+ TFA-
に示されるように、水中の簡単なイオンメタセシスを通して、サクサグリプチンの結晶性TFA塩を標題の塩の結晶塩に変換した。
サクサグリプチン1.67水和物の結晶性1.33塩酸塩(H1.67−1型)の製造
サクサグリプチン二水和物の結晶性二塩酸塩(H2−1型)の製造
サクサグリプチン一水和物(H−1型)(80mg)を4M HClのジオキサン溶液(0.2mL)および数滴のエタノールに溶解した。
0.75当量のH2Oを含有するサクサグリプチンの結晶性塩酸塩(0.75−3型)の製造
サクサグリプチンHCl二水和物(H2−1型)の単結晶を2時間50℃で加熱する。0.75当量のH2Oを含有するサクサグリプチン塩酸塩(0.75−3型)の単結晶が形成され、回収する。
1当量のH2Oを含有するサクサグリプチンの結晶性臭化水素酸塩(H2−1型)の製造
サクサグリプチン二水和物臭化水素酸塩(H2−1型)を2時間50℃で加熱する。1当量のH2Oを含有するサクサグリプチン臭化水素酸塩(H−1型)の結晶が形成され、回収する。
サクサグリプチンの結晶性塩酸塩(パターンP−5)の製造
サクサグリプチンモノHCl塩H2−1型(二水和物)(100mg)(実施例5に記載したものに類似する手順を用いて製造)を乾燥エタノール(2mL)(モレキュラ・シーブスで乾燥)に加えた。すべてのH2−1型の化合物が溶解するまで、生じた混合物を45℃で加熱し、その間、加熱をやめた。温度が25℃±2℃(室温付近)に冷却されたときに結晶化が始まった。サクサグリプチンHCl塩パターンP−5の結晶を回収し、その結晶をスラリーとして密封容器中に25℃±2℃で保存した。周囲温度で保存された結晶はかなり変換されており、H2−1型(室温付近)のようであった。
下記および本明細書で特許請求した結晶構造と同等の結晶構造は、試験の条件、純度、装置および当業者に知られている他の共通の変数に応じて、妥当な誤差の範囲で、類似しているが同一ではない分析特性を示しうる。
粉末X線回折パターンが、使用する測定条件に依存する測定誤差を含んで得られうることは当該技術分野で通常の技術を有する者に理解されている。特に、粉末X線回折パターンにおける強度は、用いた測定条件に依存して変動することが一般的に知られる。相対強度もまた、実験条件に依存して変動し得ることはさらに理解されるべきであり、従って正確な強度のオーダーは考慮されるべきではない。従って、通常の粉末X線回折パターンのための回折角の測定誤差は、典型的に約5%またはそれ以下であり、測定誤差のかかる程度は、前述の回折角に関連するとして考慮されるべきである。その結果、本発明の結晶構造は、本明細書に開示される添付図に記載される粉末X線回折パターンと完全に同一であるX線回折パターンを提供する結晶構造に限定されないことが理解されるべきである。添付図に開示されたパターンと実質的に同一である粉末X線回折パターンを提供するいずれの結晶構造も本発明の範囲に含まれる。粉末X線回折パターンの実質的な同一性を確認する能力は、当該技術分野で通常の技術を有する者の範囲内である。
試験試料(約200mg)をフィリップス粉末X線回折(PXRD)サンプルホルダーの中に詰めた。サンプルをフィリップスMPDユニット(45KV、40mA、Cu Kα1)に移した。データを室温で2〜32の2θの範囲で収集した(連続走査モード、走査速度0.03度/秒、オートダイバージェンス(auto divergence)および散乱防止スリット(anti scatter slit)、受光スリット(receiving slit):0.2mm、サンプルスピナー(sample spinner):ON)。
表A
室温での選択された特徴的な回折ピーク位置(2θ±0.1度)は、NISTの他の適当な基準で較正された2θにより、回転キャピラリーを有する回折計(CuKα)で収集した質の高いパターンに基づいている。
表A’
文献(Yin. S. et al., American Pharmaceutical Review, 6(2):80 (2003))に記載されたように、図1、6、11、16、21、22および25に示した「ハイブリッド」のシミュレーションされた粉末X線パターンを生成した。CellRefine.xlsプログラムを用いて格子の精密化(cell refinement)を行うことによって、室温の格子パラメータを得た。プログラムへの入力には、室温で実験した粉末パターンから得た約10個の反射の2θ位置が含まれており;対応のミラー指数のhklを、低温で集めた単結晶データに基づいて帰属させた(assign)。低温で測定した分子構造を、該手順の第一段階で得られた室温の格子の中に挿入することによって、新たな(ハイブリッド)PXRDを計算した(ソフトウェアプログラムのAlexまたはLatticeViewによる)。分子の大きさおよび形状を保持する方法で分子を挿入するが、格子の原点(cell origin)についての分子の位置は、格子と共に分子間距離を広げる。
ブルカー C2 GADDSを用いて、サクサグリプチン遊離塩基(無溶媒)N−3型についての粉末X線回折(PXRD)データを得た。照射はCu Kα(40KV、50mA)であった。サンプル−検出器距離は15cmであった。粉末サンプルを直径1mm以下の密封したガラスキャピラリーの中に入れ;データ収集の間、キャピラリーを回転させた。少なくとも2000秒のサンプル露出時間(sample exposure time)で、3≦2θ≦35°についてデータを収集した。3〜35度の2θの範囲で、0.02度の2θのステップサイズで、生じた2次元回折円弧(two-dimensional diffraction arc)を合わせて(integrated)、通常の1次元PXRDパターンを作成した。
熱重量分析(TGA)実験を、ティー・エイ・インスツルメント(登録商標)モデルQ500において行った。サンプル(約10〜30mg)を、あらかじめ風袋を量った白金皿に置いた。サンプルの重量を正確に測定し、装置によって1000分の1ミリグラムまで記録した。窒素ガスを用いて100mL/分で炉(furnace)をパージした。10℃/分の加熱速度で、HCl塩(H2−1)については室温〜200℃の間で、遊離塩基一水和物(H−1)および安息香酸塩(H−1)については室温〜300℃の間で、並びにHCl塩(H0.75−3)については室温〜350℃の間で、データを収集した。
遊離塩基一水和物(H−1型)、HCl塩(H2−1型)、HCl塩(H0.75−3型)、1.33HCl塩(H1.67−1型)、安息香酸塩(H−1型)、および遊離塩基(N−3型)構造の固体の熱挙動を、示唆走査熱量測定(DSC)によって調査した。上記の構造についてのDSC曲線を、それぞれ、図2、7、12、17、23および26に示す。
ニコレー(Nicolet) 950 FT−ラマン分光光度計を用いて、128スキャンを同時に加えながら(Co-added)8cm-1の分解能で、遊離塩基一水和物(H−1型)、HCl塩(H2−1型)およびHCl塩(H0.75−3型)についてのラマンスペクトルを得た。レーザー励起の波長は1064nmであった。CaF2ビームスプリッターおよび高感度InGaS検出器を用いた。
KBrビームスプリッターおよびDTGS検出器を取り入れたニコレー 560 FT−IR分光光度計を用いて、32スキャンを同時に加えながら4cm-1の分解能で、遊離塩基一水和物(H−1型)、HCl塩(H2−1型)およびHCl塩(H0.75−3型)についての赤外線スペクトルを得た。SensIRからの単一反射ダイヤモンドATRサンプリングアクセサリー(single-bounce diamond ATR sampling accessory)(DurasamplIR)を用いた全反射減衰法(ATR)によって、試料調製を行った。ATR補正段階を採り入れることによって、光路長(pathlength)を補正した。
積分球を備えたサーモニコレー(Thermo Nicolet) Antaris フーリエ変換近赤外線分光計における反射モードにおいて、サクサグリプチンHCl塩パターンP−5(図30に示す)についてのデータを室温で得た。ゲイン(gain)1、供給源(source)の減衰なし、および絞り設定(aperture setting)100で、8cm-1の分解能で64スキャンを集めた。20ビットのデジタイザーおよびミラー速度1.2659で、インターフェログラムを集めた。ノートン・ビア媒体アポダイゼーション(Norton-Beer medium apodization)を用いたメルツ相補正(Mertz phase correction)を適用した。ミラー位置は、ヘリウム・ネオンレーザーを基準とした。ゼロ充填を利用しなかった。CaF2ビームスプリッターを用いたInGaAs検出器において、4000cm-1〜10000cm-1のデータを集めた。全収集時間は約34秒であった。スペクトルのものと同一の設定を有するゴールドリフレクションスタンダード(gold reflection standard)を用いて、バックグラウンドを集めた。Result Operationソフトウェアを用いて、バックグラウンドおよび試料データを集めた。縦軸をlog 1/Rとして、かつ横軸を波数として、データを表示した。ベースライン補正を適用せず、サンプル平滑化(sample smoothing)、散乱補正、または導関数(derivative)を適用した。
構造についての単結晶を得て、X線回折によって調査した。
表1
一水和物の遊離塩基(H−1)についての単位格子データ
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
SG=空間群
表2
室温でのサクサグリプチン遊離塩基一水和物(H−1型)についての位置パラメータおよび推定標準偏差
表3
H0.5−2型についての単位格子データ
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
SG=空間群
表4
−40℃でのサクサグリプチン遊離塩基0.5H2O(H.5−2型)についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
表5
遊離塩基(無溶媒)N−3型についてのについての単位格子データ
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
SG=空間群
表7
モノHCl塩 2当量のH2O(H2−1型)についての単位格子データ
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
SG=空間群
表8
1.33HCl塩(H1.67−1型)についての単位格子パラメータ
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
SG=空間群
表9
HCl塩 0.75当量のH2O(H0.75−3型)についての単位格子データ
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
SG=空間群
表10
室温でのHCl塩(0.75当量のH2O)(H.75−3型)についての位置パラメータおよび推定偏差
座標(x,y,z)における典型的な誤差は、.0003、002、001である。
表11
HCl塩(H1.25−2型)の単結晶からの格子定数
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
SG=空間群
かつ実質的に表11Aに列挙した位置パラメータの特徴を有する:
表11A
−50℃でのHCl塩(1.25当量のH2O)(H1.25−2型)についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
表12
ジHCl塩(H2−1型)についての単位格子データ
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
SG=空間群
かつ実質的に表12Aに列挙した位置パラメータの特徴を有する:
表12A
−50℃でのジHCl塩(2当量のH2O)(H2−1型)についての位置パラメータおよび推定偏差
表13
HBr塩(H2−1型)の単結晶からの格子定数
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
SG=空間群
かつ実質的に表14に列挙した位置パラメータの特徴を有する:
表14
−50℃でのHBr塩(2当量のH2O)(H2−1型)についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
表15
HBr塩(H1−2型)の単結晶からの格子定数(22℃)
表16
室温でのサクサグリプチンHBr塩(1当量のH2O)(H1−2型)についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
表17
酒石酸塩(H.5−1型)の単結晶の格子定数(−173℃)
表18
−173℃でのR−H−酒石酸(1:1)塩(0.5当量のH2O)(H.5−1型)についての位置パラメータ
表19
NH4SO4塩(H3−1型)の単結晶についての格子定数
表20
−50℃でのサクサグリプチンNH4SO4(H3−1型)についてのパラメータおよびその推定標準偏差
表21
NO3塩(N−1型)の単結晶についての格子定数
表22
室温でのサクサグリプチンNO3塩(N−1型)についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
表23
フマル酸塩(H4−1型)の単結晶についての格子定数
表24
+22℃での(2:1)サクサグリプチンフマル酸塩(4当量のH2O)H4−1型についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
表25
TFA塩(N−1型)の単結晶についての格子定数
表26
+22℃でのサクサグリプチンTFA塩(N−1型)についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
表27
TFA塩(H2−2型)の単結晶についての格子定数
表28
室温でのサクサグリプチンTFA塩(2当量のH2O)H2−2型についての位置パラメータおよびその推定標準偏差の表
表29
TFA塩(H0.5−1型)の単結晶についての格子定数
表30
−50℃でのサクサグリプチン半TFA塩(0.5当量のH2O)H.5−1型についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
表32
単結晶からのサクサグリプチン安息香酸塩(H−1型)の格子定数
表33
室温でのサクサグリプチン安息香酸塩(1当量のH2O)H−1型についての部分座標(Fractional Coordinate)およびその推定標準偏差
A.有用性
本発明の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP4)の阻害剤として活性を有しており、それゆえ、DPP4活性に関連する疾患または障害の治療に用いられうる。
本発明は、単独でまたは医薬担体もしくは希釈剤と組み合わせて、活性成分として、式Iの化合物の治療上の有効量を含む医薬組成物をその範囲に含む。適宜、本発明の化合物は、一つの治療剤として利用されてもよく、または一つ以上の他の治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
Claims (25)
- 実質的に純粋な形態である、請求項1の結晶形。
- (a) 遊離塩基の一水和物(H−1型)の形態;
(b) 遊離塩基の半水和物(0.5当量のH2O)(H.5−2型)の形態;または
(c) 無溶媒(溶媒を含まない)遊離塩基(N−3型)の形態であって、実質的に純粋な形態である、請求項1の結晶形。 - (I)水和塩酸塩の形態、すなわち
(a) 実質的に純粋な形態の2当量のH2Oを含有する一塩酸塩(H2−1型);
(b) 実質的に純粋な形態の0.75当量のH2Oを含有する一塩酸塩(H0.75−3型);
(c) 実質的に純粋な形態の1.25当量のH2Oを含有する一塩酸塩(H1.25−2型);
(d) 1.67当量のH2Oを含有する1.33HCl塩(H1.67−1型);
(e) 実質的に純粋な形態の2当量のH2Oを含有する二塩酸塩(H2−1型);
(f) 塩酸塩(パターンP−5);
(g) 実質的に純粋な形態の水和塩酸塩(H2−1型)および実質的に純粋な形態の水和一塩酸塩(H0.75−3型)の混合物の形態、
(II)
2当量のH2Oを含有する水和HBr塩(H2−1型)、
1当量のH2Oを含有するHBr塩(H1−2型)、または
2当量のH2Oを含有する水和ヨウ化水素(HI)塩(H2−1型)の形態;
(III) 3当量のH2Oを含有する水和アンモニウム硫酸塩(NH4SO4)(H3−1型)の形態;
(IV)
硝酸(NO3)塩(N−1型)、または
1当量のH2Oを含有する水和安息香酸塩(H−1型)の形態;
(V) 0.5当量のH2Oを含有する水和R−H−酒石酸塩(H.5−1型)の形態;あるいは
(VI) 4当量のH2Oを含有する水和フマル酸塩(H4−1型)の形態である、請求項1の結晶形。 - 実質的に純粋な形態の、構造:
(a) 実質的に純粋な形態のトリフルオロ酢酸塩(N−1型)の形態;
(b) 実質的に純粋な形態の2当量のH2Oを含有する水和トリフルオロ酢酸塩(H2−2型)の形態;
(c) 実質的に純粋な形態の0.5当量のH2Oを含有する半水和トリフルオロ酢酸塩(H.5−1型)の形態;
(d) 実質的に純粋な形態の1当量のH2Oを含有する水和安息香酸塩(H−1型);
(e) 遊離塩基の一水和物(1当量のH2O)(H−1型)の形態;
(f) 遊離塩基の半水和物(0.5当量のH2O)(H.5−2型)の形態;または
(g) 遊離塩基(N−3型)の形態である結晶形。 - 実質的に純粋な形態の水和モノHCl塩の形態であり、H2−1型およびH0.75−3型および/またはパターンP−5の混合物である、請求項4の結晶形。
- (I) 結晶形が約22℃において、下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;
実質的に図1に示された観測およびシミュレーションされた粉末X線回折パターン;
約室温で、以下の2θ値(CuKα λ − 1.5418Å) 12.4±1、13.3±1、13.6±1、14.7±1、16.2±1、18.2±1、19.9±1、20.9±1、21.9±1および22.4±1を含む特徴的なピーク位置を有する粉末X線回折パターン;
表2に実質的に列挙された位置パラメータ;
約室温〜約120℃の範囲で吸熱性を有する、実質的に図2に示された示唆走査熱量測定サーモグラム;
約120℃までに約5.4%の重量減少を有する、実質的に図3に示された熱重量分析曲線;
実質的に図4に示された室温でのラマン観測スペクトル;
実質的に図5に示された室温での観測赤外線スペクトル;または
25℃で、25〜75% pHの範囲における0.1% 重量増加の特徴を有する遊離塩基の一水和物(H−1型);
(II) 結晶形が約−40℃において、下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;または
実質的に表2に列挙された部分原子座標(H0.5−2型)の特徴を有する遊離塩基の半水和物(H0.5−2);あるいは
(III) 結晶形が約+22℃において、下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;
実質的に図25に示された観測およびシミュレーションされた粉末X線回折パターン;
表Aに示された粉末ピーク位置;
実質的に表5に列挙された位置パラメータ;
実質的に図26に示された示唆走査熱量測定サーモグラム;または
実質的に図27に示された熱重量分析(TGA)曲線の特徴を有する遊離塩基(N−3型)である、請求項3の結晶形。 - (I) 下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;
実質的に図6に示された観測およびシミュレーションされた粉末X線回折パターン;
以下の2θ値(CuKα λ − 1.5418Å) 6.8±0.1、11.1±0.1、13.7±0.1、14.6±0.1、15.2±0.1、16.4±0.1、17.0±0.1、20.2±0.1および21.1±0.1を含む特徴的なピーク位置を有する粉末X線回折パターン;
実質的に表7Aに列挙された位置パラメータ;
約室温〜約85℃の範囲で吸熱性を有する、実質的に図7に示された示唆走査熱量測定サーモグラム;
約85℃までに約5.6%の重量減少を有する、実質的に図8に示された熱重量分析曲線;
実質的に図9に示された室温でのラマン観測スペクトル;または
実質的に図10に示された室温での観測赤外線スペクトルの特徴を有する遊離塩基のモノHCl塩の二水和物(H2−1型);
(II) 結晶形が約+22℃において、下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;
実質的に図11に示された観測およびシミュレーションされた粉末X線回折パターン;
約室温で、以下の2θ値(CuKα λ − 1.5418Å) 5.0±0.1、7.0±0.1、8.1±0.1、11.4±0.1、13.4±0.1、14.0±0.1、14.5±0.1、18.6±0.1、19.4±0.1および20.0±0.1を含む特徴的なピーク位置を有する粉末X線回折パターン;
実質的に表10に列挙された位置パラメータ;
約室温〜約150℃の範囲で吸熱性を有する、実質的に図12に示された示唆走査熱量測定サーモグラム;
約120℃までに約3.84%の重量減少を有する、実質的に図13に示された熱重量分析曲線;
実質的に図14に示された室温でのラマン観測スペクトル;または
実質的に図15に示された室温での観測赤外線スペクトルの特徴を有する遊離塩基のモノHCl塩の0.75水和物(H0.75−3型);
(III) 下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;または
実質的に表11に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のHCl塩の1.25水和物(H1.25−2型);
(IV) 結晶形が約−50℃において、下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;
実質的に図16に示された観測およびシミュレーションされた粉末X線回折パターン;
約室温で、以下の2θ値(CuKα λ − 1.5418Å) 5.4±0.1、7.0±0.1、13.8±0.1、14.2±0.1、14.6±0.1、16.1±0.1、16.6±0.1、18.6±0.1、19.0±0.1および20.3±0.1を含む特徴的なピーク位置を有する粉末X線回折パターン;
実質的に表8Aに列挙された位置パラメータ;
実質的に図17に示された示唆走査熱量測定サーモグラム;
実質的に図18に示された熱重量分析曲線;
実質的に図19に示された室温でのラマン観測スペクトル;または
実質的に図20に示された室温での観測赤外線スペクトルの特徴を有する1.33HCl塩(H1.67−1型);
(V) 以下の2θ値:(CuKα λ − 1.5418Å) 7.2±0.1、8.6±0.1、11.6±0.1、14.3±0.1、15.7±0.1、19.5±0.1および22.5±0.1を含む粉末X線回折のピーク位置;または
実質的に表12Aに列挙された位置パラメータを有する、2当量のH2Oを含有するサクサグリプチン遊離塩基のジHCl塩(H2−1型);
(VI) 下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;または
実質的に表14に列挙された部分原子座標の特徴を有する遊離塩基のHBr塩の二水和物(H2−1型);
(VII) 結晶形が約22℃において、下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;または
実質的に表16に列挙された部分原子座標の特徴を有する遊離塩基のHBr塩の一水和物(H1−2型);
(VIII) 下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;または
実質的に表18に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のR−H−酒石酸塩の半水和物(H.5−1型);
(IX) 結晶形が約−50℃において、下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;または
実質的に表20に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のアンモニウム硫酸塩の三水和物(H3−1型);
(X) 結晶形が約+22℃において、下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;
実質的に図21に示された観測およびシミュレーションされた粉末X線回折パターン;
約室温で、以下の2θ値(CuKα λ − 1.5418Å) 5.5±0.1、7.0±0.1、11.1±0.1、14.4±0.1、15.1±0.1、15.7±0.1、16.4±0.1、16.8±0.1および19.6±0.1を含む特徴的なピーク位置を有する粉末X線回折パターン;または
実質的に表22に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基の硝酸塩(N−1型);
(XI) 結晶形が約+22℃において、下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;または
実質的に表24に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のフマル酸(2:1)塩の四水和物(H4−1型);
(XII) 下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータの特徴を有する、2当量のH2Oを含有する水和HI塩(H2−1型);あるいは
(XIII)
実質的に図28および29に示されたX線回折パターン;
表A’に示された回折ピーク位置;並びに
図30に示されたFT−NIRスペクトルの特徴を有する塩酸塩(パターンP−5)である、請求項4の結晶形。 - (I) 結晶形が約22℃において、下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;または
実質的に表26に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のトリフルオロ酢酸塩(N−1型);
(II) 結晶形が約22℃において、下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;または
実質的に表28に列挙された部分原子座標の特徴を有する遊離塩基のトリフルオロ酢酸塩の二水和物(H2−2型);
(III) 結晶形が約−50℃において、下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;または
実質的に表30に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のヘミトリフルオロ酢酸塩の半水和物(H.5−1型);あるいは
(IV) 下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;
実質的に図22に示された観測およびシミュレーションされた粉末X線回折パターン;
約室温で、以下の2θ値(CuKα λ − 1.5418Å) 6.6±1、8.3±1、15.3±1、16.1±1、16.9±1、17.5±1、17.8±1、18.6±1および21.3±1を含む特徴的なピーク位置を有する粉末X線回折パターン;
約室温〜約120℃の範囲で吸熱性を有しており、実質的に図23に示された示唆走査熱量測定サーモグラム;または
約120℃までに約3.94%の重量減少を有する、実質的に図24に示された熱重量分析曲線の特徴を有する、1当量のH2Oを含有する遊離塩基の水和安息香酸塩(H−1型)である、請求項5の結晶形。 - 請求項1の結晶形およびそのための医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 工程(I):
(a) 構造:
(b) 段階(a)からの保護サクサグリプチンを有機溶媒に溶解し;
(c) 段階(b)からの溶液を強鉱酸と反応させ;
(d) 適宜、有機溶媒を段階(c)からの反応混合物に加え;
(e) 約5℃〜約35℃の範囲の温度に該反応混合物を冷却し;
(f) 段階(e)からの冷却混合物を塩基で処理し;
(g) 段階(f)からの混合物を濾過して、濾液から該固形物を分離し;
(h) 該固形物を有機溶媒で適宜洗浄し;
(i) 濾液を集めて、濃縮し;
(j) 必要であれば、該濾液に水を加え;
(k) 結晶が形成するまで該濾液を撹拌し;
(l) 適宜、段階(j)を繰り返し;
(m) 適宜、該濾液を撹拌し;並びに
(n) 実質的に純粋な形態のサクサグリプチン遊離塩基一水和物(H−1型)の結晶を回収することを特徴とし;
工程(II):
(a) Boc保護サクサグリプチンIAを得て;
(b) 有機溶媒およびアルコール溶媒中のBoc保護サクサグリプチンIAの混合物を塩酸と反応させ、水相および有機相の形態を形成し;
(c) 該水相を集め;
(d) 該水相を有機溶媒および水と混合し、次いで強塩基と混合して、pHを約8.8〜約10.8の範囲に調整し;
(e) 塩化ナトリウムを該反応混合物に加え;
(f) 該反応混合物を混合し、それによって水相および有機相を形成し;
(g) 適宜、該有機層を食塩水溶液で洗浄して、水層および有機層を形成し;
(h) 一部の該有機溶媒を蒸発させながら、該有機層を有機溶媒で処理し;
(i) 残存する蒸留生成物を濾過して、塩化ナトリウムを除去し;
(j) 該濾液を濃縮し;
(k) 結晶化が始まるまで、段階(j)からの混合物に水を加え;
(l) 適宜、追加の水を加えて、スラリーを形成し;
(m) 適宜、該スラリーを混合し;
(n) 該スラリーを濾過し;
(o) 適宜、生じたウェットケーキを有機溶媒で洗浄し;
(p) 該ウェットケーキを減圧乾燥して、その遊離塩基の一水和物(H−1型)の形態の結晶性サクサグリプチンIを得て;並びに
(q) 実質的に純粋な形態の該結晶性一水和物(H−1型)を回収することを特徴とし;
工程(III):
(a) Boc保護型のサクサグリプチン(IA)を得て;
(b) 約55℃〜約75℃の範囲の温度で、該Boc保護型のサクサグリプチン(IA)のアルコール溶媒および濃鉱酸の溶液を加熱し;
(c) 該反応混合物に水を加え;
(d) 段階(c)からの混合物を約15℃〜約35℃の範囲の温度に冷却し;
(e) 該冷却混合物に有機溶媒を加え、塩基を用いて混合物のpHを約8〜約10の範囲に調整し;
(f) 塩化ナトリウムを該pH調整溶液に溶解すると、二相が形成され;
(g) 該二相を分離し、該十分な有機相を集め;
(h) 該十分な有機相を濃縮して、残存する水を除去し;
(i) 該有機相を約15℃〜約35℃の範囲の温度に冷却し;
(j) 該冷却した混合物に溶媒を加え;
(k) 生じた溶液を濾過して、残存する塩化ナトリウムを除去し;
(l) 水を該溶液に加え、静置して、サクサグリプチン遊離塩基一水和物の結晶を形成し;並びに
(m) 実質的に純粋な形態のサクサグリプチン遊離塩基一水和物(H−1型)の結晶を回収することを特徴とする、請求項3のその遊離塩基の一水和物の形態の結晶性サクサグリプチン(H−1型)の製造方法;
(a) 遊離塩基のその一水和物の形態(H−1型)のサクサグリプチンを得て;
(b) 該H−1型のサクサグリプチンを有機溶媒に溶解し;
(c) 段階(b)で生じた溶液を蒸発乾固させて、油を形成し;
(d) 段階(c)から生じた油を有機溶媒に溶解し;並びに
(e) 段階(d)から生じた溶液を蒸発させて、サクサグリプチンの遊離塩基(N−3型)の結晶のスラリーを形成することを特徴とする、請求項3の遊離塩基の形態の結晶性サクサグリプチン(N−3型)の製造方法;
(a) そのトリフルオロ酢酸塩の形態のサクサグリプチンを得て;
(b) 段階(a)からの塩を水に溶解し;
(c) 生じた水溶液のpHを、強塩基を用いて約9〜約9.8の範囲のpHに調整し、水相および有機相を形成し;
(d) 段階(c)から生じた混合物を有機溶媒で処理して、該十分な有機層から該水層を抽出し;
(e) 塩酸の溶液を該十分な有機溶液に加え;
(f) 該有機溶液を蒸発乾固させ;
(g) 段階(f)から生じた固形物をアルコール溶媒に溶解し;
(h) 段階(g)からの溶液を約35℃〜約60℃の範囲の温度に加熱し;
(i) t−ブチルメチルエーテル(MTBE)を段階(h)からの加熱溶液に加えて、スラリーを形成し;
(j) 生じたスラリーを冷却し;
(k) 該スラリーを濾過し;並びに
(l) 生じたウェットケーキを乾燥して、その塩酸塩の形態のサクサグリプチン二水和物(H2−1型)の結晶を得ることを特徴とする、請求項4のその二水和物の形態のサクサグリプチンの結晶性一塩酸塩(H2−1型)の製造方法;
(a) サクサグリプチン遊離塩基を塩酸に溶解し、1.25当量のH2Oを含有するサクサグリプチンHCl塩(H1.25−2型)の結晶を形成し;並びに
(b) 段階(a)からの結晶を回収することを特徴とする、請求項4の1.25当量のH2Oを含有する結晶性サクサグリプチンHCl塩(H1.25−2型)の製造方法;
(a) サクサグリプチン遊離塩基を温めたキシレンに溶解して、0.5当量のH2Oを含有するサクサグリプチン遊離塩基塩(H.5−2型)の結晶を形成し;並びに
(b) 段階(a)からのサクサグリプチン遊離塩基(0.5当量のH2O)(H.5−2型)の結晶を回収することを特徴とする、請求項4の0.5当量のH2Oを含有する結晶性サクサグリプチン遊離塩基(H.5−2型)の製造方法;
(a) 該Boc保護した化合物:
(b) 該Boc保護した化合物を有機溶媒に溶解し;
(c) 該Boc保護した化合物を塩酸と反応させて、結晶を形成し;並びに
(d) このように形成したサクサグリプチンの水和塩酸塩(H1.67型)の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする、請求項4のその1.67水和物の形態のサクサグリプチンの結晶性1.33塩酸塩(H1.67−1型)の製造方法;
(a) サクサグリプチンの遊離塩基一水和物(H−1型)を、HCl、ジオキサンおよびエタノールに溶解し;並びに
(b) 室温で静置して、二塩酸塩(H2−1型)の塩結晶を回収する段階を含むことを特徴とする、請求項4のその二水和物の形態のサクサグリプチンの結晶性二塩酸塩(2HCl)(H−1型)の製造方法;あるいは
(a) 該一塩酸塩二水和物(H2−1型)を、約1時間〜約2時間、約25℃〜約55℃の温度で加熱し;並びに
(b) H0.75−3から塩酸塩の結晶を回収することを特徴とする、請求項4のその水和物(1.5当量のH2O)の形態のサクサグリプチンの結晶性塩酸塩(H0.75−3型)の製造方法。 - 請求項1のサクサグリプチン結晶形、並びに糖尿病および関連疾患を治療するためのDPP4阻害剤以外の抗糖尿病薬、抗肥満薬および/または脂質調節薬を含む組合せ医薬。
- 前記サクサグリプチン結晶形および抗糖尿病薬を含む、請求項13の組合せ医薬。
- 該抗糖尿病薬が、1つ、2つ、もしくは3つ以上のビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、CTEP阻害剤、PPARα/γデュアルアゴニスト、SGLT2阻害剤、aP2阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、AGE阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)もしくはその模倣薬、インスリンおよび/またはメグリチナイドである、請求項14の組合せ医薬。
- 該抗肥満薬が、オーリスタット、ATL−962、AJ9677、L750355、CP331648、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ファモキシン、および/またはマジンドールであり、該脂質調節薬が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、インプリタピド、CP−529、414、アバシミベ、TS−962、MD−700、および/またはLY295427である、請求項14の組合せ医薬。
- 該抗肥満薬が、β3アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン(およびドパミン)再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β化合物、食欲抑制剤、および/または脂肪酸酸化上方制御剤であり、該脂質調節薬が、MTP阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、LDL受容体活性の上方制御剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ACAT阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、またはATPクエン酸リアーゼ阻害剤である、請求項13の組合せ医薬。
- 該抗糖尿病薬が、1つ、2つ、もしくは3つ以上のメトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ダパグリフロジン、ロシグリタゾン、インスリン、Gl−262570、イサグリタゾン、JTT−501、NN−2344、L895645、YM−440、R−119702、AJ9677、レパグリニド、ナテグリニド、KAD1129、APR−HO39242、GW−409544、KRP297、AC2993、エキセンディン−4、LY307161、NN2211、および/またはLY315902である、請求項14の組合せ医薬。
- 該他の抗糖尿病薬が、メトホルミン、グリブリド、グリピジドまたはダパグリフロジンである、請求項14の組合せ医薬。
- HCl塩もしくはサクサグリプチン(二水和物)(H2−1型)およびメトホルミンもしくはダパグリフロジンを含む、請求項14の組合せ医薬。
- 糖尿病、インスリン耐性、高血糖、高インスリン血症、脂質代謝異常または血中遊離脂肪酸もしくはグリセロール濃度の上昇、肥満症、シンドロームX、代謝異常症侯群、糖尿病性合併症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、グルコースホメオスタシス障害、耐糖能障害、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、虚弱、関節炎、移植における同種移植片拒絶、自己免疫疾患、AIDS、腸疾患、炎症性腸症候群、神経症、骨粗鬆症、免疫調節疾患、または慢性炎症性腸疾患の治療方法であって、有効量の請求項1の化合物を、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて、治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする方法。
- 有効量の請求項1の化合物を、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて、治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、II型糖尿病の治療方法。
- 糖尿病の治療剤の製造における、単独または別の治療剤と組み合わせた、請求項1の化合物の使用。
- 糖尿病の治療に使用するための、単独または別の治療剤と組み合わせた、請求項1の化合物。
- 哺乳類における糖尿病の治療に使用するための、単独または別の治療剤と組み合わせた、請求項1の少なくとも一つの化合物。
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