ES2197486T3

ES2197486T3 - Ligandos del receptor tiroideo.

Info

Publication number: ES2197486T3
Application number: ES98935008T
Authority: ES
Inventors: Yi-Lin Li; Ye Liu; Asa Hedfors; Johan Malm; Charlotta Mellin; Minsheng Zhang
Original assignee: Karo Bio AB
Current assignee: Karo Pharma AB
Priority date: 1997-06-27
Filing date: 1998-06-26
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2018-06-26
Also published as: JP2002513422A; CA2294098C; ATE243672T1; US6465687B1; AU8440598A; EP1000008A1; DE69815852D1; CA2294098A1; KR20010020472A; EP1000008B1; AU735525C; AU735525B2; GB9713739D0; WO1999000353A1; DE69815852T2; PT1000008E; DK1000008T3

Abstract

La invención se refiere a nuevos ligandos del receptor de la tiroidina, que presenta la **fórmula**, en la que, R1 representa un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átonos de carbono; R2 y R3 son iguales o distintos y representan hidrógeno; halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, al menos uno de R2 y R3 es distinto de hidrógeno; n es un entero desde 0 a 4; R4 es un hidrocarburo alifático, un hidrocarburo aromático, un éster de ácido carboxílico, ácido alquenilcarboxílico o éster de éste, hidroxi, halógeno, ciano, o un ácido fosfórico o un éster de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. La invención también se refiere a un procedimiento para tratar enfermedades asociadas con la disfunción del metabolismo o que dependen de la expresión de un gen regulador T3 (tal como obesidad, hipercolesterolemia, osteoporosis, hipotiroidismo y bocio).

Description

Ligandos del receptor tiroideo.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son ligandos del receptor tiroideo, preferiblemente selectivos para el receptor \beta de la hormona tiroidea, a procedimientos para preparar tales compuestos y al uso de tales compuestos en la preparación de medicamentos.

Mientras que el extenso papel desempeñado por las hormonas tiroideas en la regulación del metabolismo en seres humanos es bien conocido, el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos específicos para mejorar el tratamiento del hipertiroidismo y del hipotiroidismo ha sido lento. Asimismo, esto ha limitado el desarrollo de agonistas y antagonistas de la hormona tiroidea para tratar otras indicaciones clínicas importantes, tales como hipercolesterolemia, obesidad y arritmias cardíacas.

Las hormonas tiroideas afectan al metabolismo de prácticamente todas las células del organismo. A niveles normales, estas hormonas mantienen el peso corporal, la tasa metabólica, la temperatura corporal y el estado de ánimo, e influyen sobre los niveles de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Por tanto, el hipotiroidismo produce ganancia de peso, altos niveles de colesterol LDL y depresión. En cantidades excesivas, como ocurre en el hipertiroidismo, estas hormonas dan lugar a pérdida de peso, hipermetabolismo, disminución de los niveles de LDL, arritmias cardíacas, insuficiencia cardiaca, debilidad muscular, pérdida ósea en las mujeres posmenopáusicas y ansiedad.

En la actualidad, las hormonas tiroideas se usan principalmente como tratamiento de sustitución en pacientes con hipotiroidismo. El tratamiento con L-tiroxina devuelve las funciones metabólicas a la normalidad y se pueden controlar fácilmente su niveles con medidas séricas rutinarias de los niveles de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), tiroxina (3,5,3',5'-tetrayodo-L-tironina o T4) y triyodotironina (3,5,3'-triyodo-L-tironina o T3).

Sin embargo, la rapidez con la que se puede administrar el tratamiento de sustitución y en algunas circunstancias, particularmente en individuos de edad avanzada, incluso el tratamiento de sustitución, se encuentran limitados por ciertos efectos nocivos de las hormonas tiroideas.

Además, algunos efectos de las hormonas tiroideas pueden ser de utilidad terapéutica en algunos trastornos no tiroideos, si se pueden minimizar o eliminar los efectos adversos. Estas influencias potencialmente útiles incluyen reducción de peso, disminución de los niveles de LDL, atenuación de la depresión y estimulación de la osteogénesis. Anteriores intentos para usar farmacológicamente las hormonas tiroideas para tratar estos trastornos se han visto limitados por las manifestaciones de hipertiroidismo y, en particular, por la toxicidad cardiovascular.

El desarrollo de agonistas de receptor de hormona tiroidea específicos y selectivos podría llevar a tratamientos específicos de estos trastornos habituales evitando tanto las toxicidades cardiovasculares como otras toxicidades de las hormonas tiroideas nativas. Los agonistas de la hormona tiroidea selectiva de tejido pueden obtenerse mediante absorción o extrusión del tejido selectivo, liberación tópica o local, apuntando a células a través de otros ligandos unidos al agonista y apuntando hacia distintos subtipos de receptores.

Los agonistas del receptor de la hormona tiroidea que interaccionan de forma selectiva con la forma \beta del receptor de hormona tiroidea ofrecen un procedimiento especialmente atractivo para evitar la cardiotoxicidad.

Los receptores de hormona tiroidea (TR) son, como otros receptores nucleares, cadenas polipeptídicas sencillas. Las diversas formas de receptores parecen ser productos de dos genes diferentes, \alpha y \beta. Otras diferencias entre las isoformas se deben al hecho de que el distinto procesamiento del ARN da lugar a al menos dos isoformas de cada gen. Las formas TR\alpha1, TR\beta1 y TR\beta2 se unen a la hormona tiroidea y actúan reguladas como factores de transcripción regulados por ligando. En adultos, la isoforma TR\beta1 es la forma más prevalente en la mayoría de los tejidos, especialmente en el hígado y el músculo. La isoforma TR\alpha2 prevalece en la hipófisis y en otras partes del sistema nervioso central, no une hormonas tiroideas y actúa en muchos contextos como represor transcripcional. La isoforma TR\alpha1 también está ampliamente distribuida, aunque generalmente sus niveles son menores que los de la isoforma TR\beta1. Esta isoforma puede ser especialmente importante para el desarrollo. Mientras se han descubierto muchas mutaciones en el gen del TR\beta que conducen al síndrome de resistencia generalizada a la hormona tiroidea, no se han encontrado mutaciones que den lugar a alteraciones en la función del TR\alpha.

Un número creciente de datos sugiere que muchos o la mayoría de los efectos de las hormonas tiroideas sobre el corazón y, en particular, sobre la frecuencia y el ritmo cardíacos, están mediados por la forma \alpha de la isoforma TR\alpha1, mientras que la mayoría de las acciones de la hormona, tales como las que afectan al hígado, al músculo y a otros tejidos, están mediadas más por las formas \beta del receptor. Por tanto, un agonista selectivo del TR\beta podría no provocar las influencias de las hormonas sobre el ritmo y frecuencia pero sí otras muchas acciones de las hormonas. Se cree que la forma \alpha del receptor es el principal impulsor de la frecuencia cardiaca por las siguientes razones:

1): La taquicardia es una alteración muy frecuente en el síndrome de resistencia generalizada a la hormona tiroidea, en el que existe déficit de las formas TR\beta y elevados niveles circulantes de T4 y T3;

\newpage

2): El único paciente descrito con una doble deleción en el gen del TR\beta (Takeda y col., J. Clin. Endocrinol. Y Metab. 1992. Vol.74, pág.49) presentaba taquicardia.

3): Un doble knockout en el gen del TR\alpha (pero no en el gen \beta) de ratón produce una disminución del pulso respecto de los ratones control; y

4): Los análisis western blot en TR de miocardio humano revelan la presencia de proteínas TR\alpha1, TR\alpha2 y TR\beta2, pero no de TR\beta1.

Si estas indicaciones son correctas, podría usarse un agonista selectivo de TR\beta para simular una serie de acciones de la hormona tiroidea mientras ejerce un efecto menor sobre el corazón. Tal compuesto puede usarse para: (1)tratamiento de sustitución en sujetos de edad avanzada con hipotiroidismo en riesgo de padecer complicaciones cardiovasculares; (2) tratamiento de sustitución en sujetos de edad avanzada con hipotiroidismo subclínico en riesgo de padecer complicaciones cardiovasculares; (3) obesidad; (4) hipercolesterolemia por aumento de los niveles plasmáticos de LDL; (5) depresión; y (6) osteoporosis combinado con un inhibidor de la resorción ósea.

Se hace referencia a una publicación de Yokohama y col. (J. Med. Chem, vol.38, nº4), que describe compuestos de menor selectividad-8 que los de esta invención.

Según la presente invención, los compuestos que proporciona son ligandos de receptor tiroideo y tienen la fórmula general I:

(I)

1

en la que:

R_{1} es un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un radical cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;

R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y son hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, siendo al menos uno de R_{2} y R_{3} distintos de hidrógeno;

n es un número entero de 0 a 4;

R_{4} es un hidrocarburo alifático, un hidrocarburo aromático, un grupo COOH o un éster del mismo, siempre que n sea 0 ó 1, o un ácido carboxílico alquenilo o un éster del mismo, un grupo hidroxi, halógeno, ciano o -P- (=O)(OR_{3})_{2}, donde R_{3} es H o un alquilo de C_{1}-C_{12} o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y todos sus estereoisómeros.

Algunos de estos compuestos pueden usarse para prevenir, inhibir o tratar una enfermedad asociada con disfunciones metabólicas o dependiente de la expresión de un gen regulado por T3. El compuesto de la fórmula I es, preferiblemente, un agonista preferentemente selectivo para el receptor \beta de la hormona tiroidea. Ejemplos de tales enfermedades asociadas con disfunciones metabólicas o dependientes de la expresión de un gen regulado por T3 se presentan a continuación e incluyen obesidad, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, arritmias cardíacas, depresión, osteoporosis, hipotiroidismo, bocio, cáncer de tiroides, así como glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva.

Las siguientes definiciones se aplican a los términos como se usan en esta descripción, a menos que se limite en ejemplos específicos.

El término ``ligando de receptor tiroideo'', como se usa en la presente invención, está pensado para que cubra cualquier fragmento que se una a un receptor tiroideo. El ligando puede actuar como un agonista, un antagonista, un agonista parcial o un antagonista parcial.

El término ``hidrocarburo alifático'', como se usa en la presente invención, se refiere a grupos de cadenas no cíclicas lineales o ramificadas, entre los que se incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo.

El término ``hidrocarburo aromático'', como se usa en la presente invención, se refiere a grupos entre los que se incluyen grupos arilo según se definen en la presente invención.

A menos que se indique otra cosa, el término ``alquilo menor'' o ``alc'' como se usa en la presente invención sólo o como parte de otro grupo incluye cadenas de hidrocarburos tanto sencillas como ramificadas, que contiene de 1 a 12 carbonos (en el caso de ``alquilo'' o ``alc''), en la cadena normal, preferiblemente de 1 a 4 carbonos, tales como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo o isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo.

El término ``arilo'', como se emplea en la presente invención, sólo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen 6 a 10 átomos de carbono en el anillo (tales como grupos fenilo o naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y opcionalmente puede sustituirse a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, hidroxi, nitro o ciano.

A menos que se indique otra cosa, el término ``alquenilo menor'' o ``alquenilo'', como se usa en la presente invención, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena ramificada o sencilla de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 5 átomos de carbono, en la cadena normal, que incluya de uno a seis enlaces dobles en la cadena normal, tales como grupos vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo y similares.

A menos que se indique otra cosa, el término ``alquinilo menor'' o ``alquinilo'', como se usa en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena sencilla o ramificada de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono, en la cadena normal, que incluya un triple enlace en la cadena normal, tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares.

A menos que se indique otra cosa, el término ``cicloalquilo'', como se usa en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos de hidrocarburos cíclicos saturados o grupos de hidrocarburos cíclicos parcialmente insaturados (conteniendo 1 ó 2 dobles enlaces), que contienen un anillo y un total de 3 a 7 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 5 átomos de carbono formando el anillo, que incluye grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.

El término ``halógeno'' o ``halo'', como se usa en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo, así como FC, siendo el cloro y el bromo los preferidos.

El término ``ácido fosfónico'' se refiere a un fósforo que contiene un grupo de la estructura 2, donde R_{5} es H o un alquilo de C_{1}-C_{12}.

Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes como sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables. Si los compuestos de la fórmula I tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales por adición de ácido. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido hidrohálico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanecarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos o insustituidos, por ejemplo, por halógenos, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos, por ejemplo ácidos oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, ftálico o tereftálico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácidos ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos (por ejemplo ácidos aspártico o glutámico o lisina o arginina), o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos, tales como alquilo-(C_{1}-C_{4}) o ácidos sulfónico-arilo sustituidos o insustituidos, por ejemplo con halógenos, por ejemplo ácido sulfónico de metilo o de p-tolueno. Las correspondientes sales formadas por la adición de ácidos también se pueden formar teniendo presente, si se desea, un centro básico adicional. Los compuestos de la fórmula I con al menos un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases. Entre las sales con bases idóneas se encuentran, por ejemplo, sales metálicas, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos, por ejemplo sales de sodio, de potasio o de magnesio, o sales de amoniaco o una amina orgánica, tales como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una di o tri alquilamina menor, por ejemplo propilamina de etilo, ter-butilo, dietilo, diisopropilo, trietilo, tributilo o dimetilo, o una mono, di o trihidroxi alquilamina menor, por ejemplo mono, di o trietanolamina Además se pueden formar las correspondientes sales internas. También se incluyen sales inadecuadas para usos farmacéuticos pero que se pueden usar para aislar o purificar compuestos I libres o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que incluyen un grupo básico se incluyen monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato o nitrato.

Entre las sales preferidas de los compuestos de la fórmula I que incluyen un grupo ácido se incluyen sales de sodio, potasio y magnesio y aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.

Se prefieren los compuestos de la invención de la fórmula I, en la que R_{1} es un grupo isopropilo:

R_{2} y R_{3} son, independientemente, bromo o cloro; o

R_{2} y R_{3} son cada uno un grupo metilo o uno es metilo y el otro es etilo;

o uno de los dos, R_{2} o R_{3}, es bromo o cloro y el otro es un grupo alquilo como metilo o hidrógeno;

n es 0, 1 ó 2; y

R_{4} es un ácido carboxílico (COOH) ésteres del mismo, ácido carboxílico alquenilo o ésteres del mismo, OH, CN, halógeno como yodo, tales como -P(=n)(ORr) donde Rr es H o un alquilo de C_{1}-C_{12}.

3

Los compuestos preferidos de la invención tienen las estructuras

4

Los compuestos de la fórmula I pueden preparase mediante los procedimientos de los ejemplos descritos en los siguientes esquemas de la reacción. En lo sucesivo y en los ejemplos de trabajo aparecen ejemplos de reactivos y procedimientos de estas reacciones.

Los compuestos de la fórmula I de la invención se pueden preparar usando la secuencia de etapas destacada en los esquemas 1 a 5 que se presentan a continuación.

En el esquema 1, una sal de yodonio 2 derivada de anisol y bronce de cobre en un solvente inerte como diclorometano, se mezclan a temperatura ambiente. Una mezcla del éster de fenol 1 adecuado y una base como trietilamina en un solvente inerte como diclorometano, se añadió a la mezcla, generalmente usando 2 equivalentes molares de cada uno, del fenol y de la base, y 3 equivalentes molares de sal de yodonio 2. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar lugar a productos éster de biarilo 3. En la literatura existen otros procedimientos para la síntesis de éteres de diarilo, por ejemplo, dos referencias de aplican directamente a la síntesis de análogos de la hormona tiroidea: D. A. Evans y col., Tet. Letters, volume 39, 2937-2940 (1998) y G. M. Salamonczyck y col., Tet. Letters, volume 38, 6965-6968 (1997). El éster de ácido carboxílico se elimina con una mezcla de hidróxido sódico acuoso y metanol. Tras la acidificación de la mezcla de reacción completada se realiza el procedimiento estándar y la cristalización o cromatografía. La función del éter de metilo se elimina mediante el tratamiento del producto ácido libre del procedimiento anterior con 4-6 equivalentes molares de un ácido fuerte como tribromuro de boro a 0ºC en un solvente inerte como por ejemplo diclorometano. La mezcla de reacción produce después del procedimiento estándar, el producto final 4 (ejemplos 1, 3, 4, 5 y 11). Se pueden usar otras combinaciones de grupos protectores para el ácido carboxílico presente en 1 y el hidroxilo fenólico en la sal de yodonio 2, y su usos es conocido para aquéllos expertos en la técnica (entre los antecedentes existentes que describen la estrategia de los grupos protectores se incluyen, por ejemplo, ``Protecting Groups in Organic Chemistry'', J.F.W. McOmie, Plenum Press, London, New York, 1973 y ``Protective Groups in Organic Synthesis'', T.W.Greene, Wiley, New York, 1984).

Se pueden preparar ejemplos de los compuestos de la fórmula I, donde R_{4}=OH mediante más procedimientos químicos y se representan en el esquema 1. El producto éster intermedio 3 se puede reducir mediante tratamiento con un agente reductor adecuado como hidruro de diisobutilo de aluminio en un solvente inerte como THF a 0ºC. Si los radicales R_{2} y R_{3} son alquilos, el hidruro de litio aluminio se puede usar sin riesgo de reducir los sustituyentes halógenos en esas posiciones. El procedimiento y la purificación dan lugar al alcohol deseado, producto 5.

Se pueden usar otros agentes reductores y son conocidos para los expertos en la técnica. La eliminación del grupo protector fenólico como se ha descrito anteriormente da lugar al producto alcohólico final 6, que es un compuesto de la fórmula I en el que R_{4}=OH (Ejemplo 6).

El producto intermedio 5 del esquema 1 puede ser convertido en compuestos de la fórmula I, donde R_{4} = F, Cl, Br, mediante cualquiera de las secuencias bien conocidas para los expertos en la técnica. Asimismo, los expertos en la técnica conocen bien otras numerosas metodologías para la conversión de grupos hidroxilo simples en los correspondientes haluros de alquilo.

A partir del producto intermedio 7 del esquema 1 se pueden obtener varios extensos compuestos de ácido carboxílico de la fórmula I (R_{4}=COOH). Por ejemplo, el anión del malonato de etilo se puede agitar con yoduro de alquilo 7 durante la noche a reflujo en un solvente polar como t-butanol o dimetilformamida, usando una relación molar del anión, comparada con el yoduro, en el intervalo de 2-3 a 1. Después de la hidrólisis del producto diéster alquilado de esta reacción, el correspondiente monoácido se obtiene calentando el diácido a temperaturas de alrededor de 180ºC. La eliminación del grupo protector éter de metilo como se ha descrito anteriormente da lugar al producto deseado 9, donde R_{4}=COOH (Ejemplo 8).

Los compuestos de la fórmula I en los que R_{4}=CN, se pueden obtener haciendo reaccionar el producto intermedio / en el esquema 1 con cianuro sódico en un solvente polar o una mezcla de solvente como agua:etanol (1:3). La reacción puede agitarse a reflujo y la cantidad de cianuro sódico empleada puede ser al menos 5 veces mayor que el yoduro 7 para conducir la reacción a su finalización. El procedimiento y la purificación del producto resultante mediante medios convencionales dan lugar al producto nitrilo deseado. La eliminación del grupo éter de metilo mediante los procedimientos descritos anteriormente da lugar al producto final 10, en el que R4=CN (Ejemplo 9). Los productos nitrilo finales también pueden ser convertidos en los correspondientes ácidos carboxílicos mediante procedimientos hidrolíticos convencionales tales como calentamiento a temperaturas de alrededor de 100ºC en una mezcla compuesta por volúmenes iguales de ácido acético, ácido sulfúrico y agua. El procedimiento y purificación produce el producto ácido carboxílico correspondiente (Ejemplo 10).

ESQUEMA 1

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Los procedimientos descritos en el esquema 2 son ejemplos de procedimientos para la síntesis de compuestos de la fórmula I. Por ejemplo, el fenol sin proteger, el ácido carboxílico producto intermedio 10 del esquema 2 se puede reducir mediante medios convencionales conocidos en la técnica, tales como hacer reacciona con 3 equivalentes molares de boronato de tetrabutilamonio y 4 equivalentes molares de bromuro de etilo en una mezcla solvente consistente en diclorometano:THF:agua (5:2:2). El procedimiento y la purificación mediante medios convencionales dan lugar al producto 11, compuestos de la fórmula I en el que R_{4}=OH (Ejemplos 12 y 16). Los productos alcoholes 11 se pueden hacer reaccionar con 0,5 equivalentes molares de PBr, en un solvente inerte como diclorometano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después del PROCEDIMIENTO y la purificación, da lugar a los correspondientes bromuros 12 (Ejemplos 13a y 17a). Estos bromuros de alquilo pueden convertirse en compuestos de la fórmula I en los que R_{4}=CN mediante reacción con cianuro sódico en un solvente polar o en una mezcla de solventes como agua:DMF (1:9) y calentamiento a 50ºC. Después del procedimiento y de la cromatografía, la mezcla de reacción da lugar a los productos bencilcianuro 13 (Ejemplos 13 y 17). Además, los productos de bromuro intermedios 13 se pueden convertir en compuestos de la fórmula I, en los que R_{4}= diésteres de ácido fosfónico mediante reacción con triacilfosfitos en condiciones convencionales de la reacción de Arbusov. Por ejemplo, la reacción del ejemplo 13a con una cantidad en exceso de fosfito de trietilo (10-12 equivalentes molares frente a 12 del bromuro) en tolueno a reflujo durante al menos 2 días produce el correspondiente éster de dialquilfosfonato, compuesto 14 (Ejemplo 14) en el esquema 2. LA hidrólisis simple de este producto en solvente ácido acuoso como en ácido clorhídrico caliente da lugar al correspondiente ácido fosfónico 15 (Ejemplo 15) después del procedimiento y la purificación.

ESQUEMA 2

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El esquema 3 representa una síntesis de compuestos de la fórmula I, en el que R4=COOH y está conectado con el anillo aromático mediante un doble enlace intermedio (ácido carboxílico alquenilo). Un bromofenol de la estructura general 16 se acopla a la sal de yodonio 17 de la forma descrita anteriormente para dar lugar al producto 18 éster de diarilo. La reacción del éter de diarilo 18 con un éster de acrilato como acrilato de estilo, usando acetato de paladio, fosfina de trifenilo y trietilamina en un solvente como acetonitrilo, calentando a temperaturas elevadas da lugar a un producto éster de cinamato que, después de la eliminación del éster y del éter de metilo como se describe previamente, da lugar al producto ácido carboxílico alquenilo 19 (Ejemplo 18).

ESQUEMA 3

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Se pueden sintetizar ejemplos de los compuestos de la fórmula I, en los que R_{2} es diferente de R_{3}, mediante el procedimiento mostrado en el esquema 4. Los expertos en la técnica conocen bien las condiciones de halogenación convencionales para convertir el producto intermedio 20 éster de fenol trisustituido en el producto 21, en el que R_{3} es un halógeno y es diferente de R_{2}. Por ejemplo, la brominación se puede alcanzar mediante la sustitución del bromo en ácido acético glacial en oscuridad. A continuación, el producto fenol 21 se acopla a la sal de yodonio 2 para producir el producto 22 éter de diarilo. El grupo éster R y los grupos protectores del éter de metilo se eliminan mediante procedimientos ya descritos para dar lugar al producto final 23, donde R_{3} es F, Cl, Br y es diferente de R_{2} (Ejemplos 19, 20 y 26).

ESQUEMA 4

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Ejemplo 19, n=1, R_{1}=iPr, R_{2}=Cl, R_{3}=Br

Ejemplo 26, n=1, R_{1}=iPr, R_{2}=Me, R_{3}=Br

Los compuestos de la fórmula I, donde R_{2}=Cl y R_{3}= alquilo, se pueden preparar mediante los procedimientos mostrados en el esquema 5. El producto intermedio 24, en el que R_{2}=Cl y R_{3} es Br, se puede alquilar en condiciones convencionales de Stille, tales como usar un metal de tetrametilo [(Me), Sn] o un metal de tetraetilo [(Et),Sn) en presencia de tetrahis(trifenilfosfina)paladio en un solvente como por ejemplo tolueno. El calentamiento de esta mezcla en condiciones de oscuridad y atmósfera inerte da lugar al, después del procedimiento y la purificación convencionales, producto 25, en el que R_{2}=Cl y R_{3}=alquilo. La eliminación de los grupos protectores éter y éster de metilo en condiciones convencionales, bien conocidos para aquéllos expertos en la técnica, da lugar al producto final 26 (Ejemplos 21 y 22).

El producto 27 de la reducción (Ejemplo 23) se obtuvo en las condiciones de reacción descritas en el esquema 5.

ESQUEMA 5

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Respecto de estos esquemas de reacciones descritos, aunque los diversos R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y n son fracciones específicamente definidas, a menos que se indique otra cosa, se debe entender que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} pueden ser cualquiera de los grupos incluidos y n puede ser 0, 1, 2, 3 ó 4.

Los compuestos de la invención son agonistas, preferiblemente selectivos para el receptor beta de la hormona tiroidea, y como tales son útiles para el tratamiento de la obesidad, hipercolesterolemia y ateroesclerosis mediante la disminución de los niveles séricos de LDL, solos o combinados con un fármaco reductor de los niveles de colesterol como un inhibidor de la HMG CoA reductasa, atenuación de la depresión, solos o combinados con un antidepresor y estimulación de la osteogénesis para tratar la osteoporosis combinados con cualquier inhibidor conocido de la resorción ósea tales como alendronato sódico. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles como tratamiento de sustitución en los pacientes de edad avanzada con hipotiroidismo o hipotiroidismo subclínico en riesgo de padecer complicaciones cardiovasculares, y como tratamiento del bocio no tóxico; en el tratamiento del cáncer de tiroides papilar o folicular (solo o con T4); en el tratamiento de los trastornos cutáneos tales como psoriasis, del glaucoma, de enfermedades cardiovasculares como en la prevención o tratamiento de la ateroesclerosis, e insuficiencia cardiaca congestiva.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral, como por vía subcutánea o intravenosa, así como mediante aplicación nasal, rectal o sublingual, a varias especies de mamíferos conocidas por ser susceptibles a tales enfermedades, por ejemplo humanos, gatos, perros y similares, en una cantidad eficaz dentro el intervalo de dosificación de alrededor de 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente alrededor de 0,2 a aproximadamente 50 mg/kg y más preferiblemente alrededor de 0,5 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg (o de alrededor de 1 mg a aproximadamente 2.500 mg, preferiblemente de alrededor 5 a aproximadamente 2.000 mg) en un régimen terapéutico de una única o de 2 a 4 dosis diarias fraccionadas.

La sustancia activa se puede usar en una composición como comprimidos, cápsulas, solución o suspensión o en otros tipos de materiales transportadores tales como dispositivos transdérmicos, dispositivos diontoforéticos, supositorios rectales, dispositivos de inhalación y similares. La composición o transportador debe contener alrededor de 5 a alrededor de 500 mg por unidad de dosis de un compuesto de la fórmula I. Pueden componerse en materia convencional con un vehículo o transportador, excipiente, ligante, conservante, estabilizante, saborizante etc., fisiológicamente aceptables, de acuerdo con la práctica farmacéutica aceptada.

Los siguientes ejemplos de trabajo representan las formas de realización preferidas de la presente invención.

Ejemplo 1 Ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)benzoico

(a) A una suspensión de tetrafluoroborato de bis(3-isopropil-4-metoxifenil)yodonio (preparado mediante el procedimiento de Yokohama y col., Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38, 695-707) (37 g) y bronce de cobre (6,1 g) en diclorometano (150 ml), se añadió, gota a gota y a temperatura ambiente, una solución de metil 3,5-dibromo-4-hidroxibenzoato (15 g) y trietilamina (5,4 g) en diclorometano (100 ml). La mezcla se agitó durante la noche y a continuación de filtró a través de papel celite. Después de la concentración, el residuo resultante se pasó a través de una pequeña columna de gel de sílice eluida con acetato/éter ligero de petróleo (5/95). Las fracciones puras se acumularon y concentraron hasta que se secaron. El residuo se recristalizó a partir de metanol, dando lugar a 19,5 g (89%) de metil-3,5-dibromo-4-(4'-metoxi-3'-isopropilfenoxi)benzoato.

(b) El anterior éster (6,5 g) se hidrolizó mediante tratamiento con NaOH acuosos 1 M (60 ml) y metanol (150 ml) para producir ácido 3,5-dibromo-4-(4'metoxi-3'-isopropil.fenoxi)benzoico (6,3 g, 99%).

(c) El éster anterior (2 g) se desmetiló con tribromuro de boro (1 M, 26 ml) en cloruro de metileno a 0ºC. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después de templó con una mezcla de agua/hielo. Las capas se separaron y se produjo la extracción de la capa acuosa con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinaron se secaron, filtraron y concentraron. El residuo resultante se recristalizó para producir ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)benzoico (1,85g, 98%).

Ejemplo 2 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilyoduro

a) El compuesto metil 3,5-dibromo-4-(4-metoxi-3-isopropil-fenoxi)benzoato (ejemplo 1ª) se trató con una solución 1 M de hidruro de isobutilo de aluminio (DIBAL) en THF (40 ml) a 0ºC y a continuación calentado a temperatura ambiente y agitado durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una solución helada de HCl 1 M y se produjo la extracción con acetato de etilo 3 veces. La capa orgánica se lavó (salmuera), secó, filtró y concentró hasta la sequedad, dando lugar al compuesto 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilalcohol (4,15 g, 96%) mientras que el aceite se convierte en un sólido blanco después de la etapa de reposo.

b) El alcohol mencionado (215 mg) se añadió a una mezcla de P_{2}O_{5} (36 mg) y H_{3}PO_{4} (490 mg) seguido por la adición de yoduro sódico (150 mg). La mezcla se agitó a 120ºC durante 15 minutos y a continuación se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} y salmuera, se secó, filtró y concentró. El residuo se cristalizó a partir de éter de petróleo para producir metil 3,5-dibromo-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)bencilyoduro (170 mg, 63%).

c) El yoduro anterior (300 mg) se desmetiló con tribromuro de boro para dar lugar al compuesto 3,5-dibromo-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)-bencilyoduro (220 mg, 75%).

Ejemplo 3 Ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-metoisopropilfenoxi)fenilacético

a) A una suspensión de metil-4-hidroxifenilacetato (16,6 g) en H_{2}O (500 ml) se añadió bromo (35,2 g) gota a gota. Después de agitar durante 1 día, la mezcla se repartió entre H_{2}O y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con tiosulfato sódico acuosos, se secó, filtró y concentró. El residuo se recristalizó a partir de metanol para producir 16 g de metil 3,5-dibromo-4-hidroxi-fenilacetato en forma de un sólido amarillo claro (49%).

b) El fenol mencionado (5 g) se acopló al compuesto bis(3-isopropil-4-metoxifenil)yodonio tetrafluoroborato (9,5 g), como se describe en el ejemplo 1a. La purificación mediante cromatografía en columna y la recristalización a partir de metanol dio lugar a 7,3 g (83%) de metil 3,5-dibromo-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)fenilacetato.

c) El éster mencionado (2,4 g) se desmetiló con tribromuro de boro como se describe en el ejemplo 2c. El producto bruto se recristalizó a partir de diclorometano y éter ligero de petróleo para producir 1,37 g de ácido 3,5-dibromo-4-(4'-hidroxi-3'isopropilfenoxi)fenilacético (62%).

Ejemplo 4 (ejemplo comparativo)

Ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilpropiónico

(a) Se procedió a la brominación del compuesto metil 4-hidroxi-fenilpropionato (9b) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 3a para producir 15,8 g (93,5%) de metil 3,5-dibromo-4-hidroxi-fenilpropionato, un sólido amarillo claro.

(b) El fenol mencionado (3,4 g) se acopló al compuesto bis(3-isopropil-4-metoxifenil)yodonio tetrafluoroborato (7,7 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1ª para producir 2,8 g (60%) de metil 3,5-dibromo-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi) fenilpropionato.

(c) El éster mencionado (2,4 g) se desmetiló con tribromuro de boro usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1c. El producto bruto se recristalizó a partir de diclorometano y éter ligero de petróleo para producir 1,37 g (62%) de 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxiI)fenilpropiónico.

Este ejemplo comparativo está fuera del alcance de las reivindicaciones.

Ejemplo 5 Ácido 3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)benzoico

(a) El compuesto metil 3,5-dicloro-4-hidroxibenzoato (10 g) se acopló con el compuesto bis(3-isopropil-4-metoxifenil)yodonio tetrafluoroborato (35 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1ª. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 95:5 éter ligero de petróleo/acetato de etilo) seguida por la recristalización a partir de metanol produjo 8,42 g (51%) de metil 3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)-benzoato.

(b) El compuesto metoxi mencionado (100 mg) se desmetiló e hidrolizó usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1c para producir 65 mg (71%) de ácido 3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)benzoico.

Ejemplo 6 3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilalcohol

a) El compuesto metil 3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)benzoato (ejemplo 5ª) se trató con una solución 1 M de hidruro de diisobutilo de aluminio (DIBAL) en THF (32,5 ml) a 0ºC y a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución helada de HCl 1M y se produjo su extracción con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica de lavó (salmuera), se secó, filtró y concentró hasta secarla del todo, dando lugar al compuesto 3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)bencilalcohol (3,21 g, 100%) en forma de un aceite.

b) El alcohol mencionado (200 mg) se desmetiló usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1c para producir 104 mg (59%)de 3,5 dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilalcohol.

Ejemplo 7 3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilyoduro

a) El compuesto 3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)bencilalcohol (3,21 g) (ejemplo 6a) se añadió a una mezcla de P_{2}O_{5} (576 mg) y H3PO4 (5,5 ml) y después la adición de yoduro sódico (2,43 g). La mezcla de agitó a 120ºC durante 15 minutos y a continuación se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} y salmuera, se secó, filtró y concentró. El residuo se cristalizó a partir de éter de petróleo para dar lugar a 2,9 g (79%) de 3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)bencilyoduro.

b) El yoduro mencionado (130 mg) se desmetiló usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1c para producir 76 mg (60%) de 3,5 dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)-bencilyoduro.

Ejemplo 8 Ácido 3,5 dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilpropiónico

a) Se añadieron pequeñas porciones de sodio (46 mg) a un frasco seco con t-butanol. Se produjo el reflujo de la mezcla durante 1 hora o hasta la completa disolución del sodio. Se añadió etilmalonato (320 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 1 hora, seguido por la adición del yoduro (ejemplo 7a, 451 mg) en porciones. La mezcla se agitó en condiciones de reflujo durante tres horas y se concentró. El residuo se agitó en condiciones de reflujo con hidróxido potásico y agua (1:1) durante la noche. El residuo resultante de repartió entre el acetato de etilo y el HCl concentrado. La capa orgánica se secó, filtró y concentró para producir un sólido blanco que se transfirió a un frasco pequeño que se calentó a 180ºC durante tres horas. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice y se produjo su elución con metanol/cloroformo (1/9). Las fracciones puras se almacenaron y concentraron dando lugar al ácido 3,5 dicloro-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)fenilpropiónico (152 mg, 20%).

b) El ácido mencionado (116 mg) se desmetiló con el complejo trifluoruro de boro dimetilsulfuro para dar lugar al ácido 3,5 dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilpropiónico (33 mg, 30%).

Ejemplo 9 3,5 dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi) fenil-acetonitrilo

a) A una solución de cianuro de sodio (400 mg) en agua (1 ml). Se añadió el yoduro mencionado (ejemplo 7ª, 900 mg) en etanol absoluto (3 ml). La mezcla de reacción se homogeneizó después del calentamiento y se agitó en condiciones de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo picado y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica de secó, filtró y concentró, y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice y se produjo su elución mediante acetato de etilo/éter de petróleo (1/8). Las fracciones puras se almacenaron y concentraron para producir el compuesto 3,5 dicloro-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)fenil-acetonitrilo (440 mg, 63%).

b) El metoxinitrilo mencionado (170 mg) se desmetiló usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1c para producir 3,5 dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi) fenilacetonitrilo (147 mg, 90%).

Ejemplo 10 Ácido 3,5 dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético

A una solución de nitrilo 9b (760 mg) disuelta en ácido acético (10 ml) se añadió gota a gota una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (10 ml) y agua (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 105ºC durante 3 horas y se repartió entre agua helada y acetato de etilo. La capa orgánica se secó, filtró y concentró para producir el ácido 3,5 dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi) fenilacético (638 mg, 77%).

Ejemplo 11 Ácido 3,5 dimetil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)benzoico

(a) El compuesto metil 3,5 dimetil-4-hidroxibenzoato (5,2 g) se acopló con el compuesto bis (3.isopropil-4-metoxifenil)yodonio tetrafluoroborato (22,1 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1(a). La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 97:3 éter ligero de petróleo (acetato de etilo) produjo 8,3 g (87%) de metil 3,5 dicloro-4-(metoxi-3-isopropilfenoxi)benzoato.

(b) El compuesto metoxi mencionado (5 g) se desmetiló e hidrolizó usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1(c). El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 98:2:0,3 cloroformo/metanol(ácido acético) para producir 1,22 g (27%) del compuesto titulado.

Ejemplo 12 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilalcohol

Una mezcla de ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)benzoico (ejemplo 1c) (1,0 g, 3,3 mmol), tetrabutilboronato (2,6 g, 9,9 mmol) y bromuro de etilo (1,0 ml, 13,2 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} y 10 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trató con HCl 1M y se produjo su extracción varias veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua, seguido por una solución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO4, filtrar y evaporar, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 7:3 p-éter/EtOAc). Esto dio lugar a 0,922 g (98%) del compuesto 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilalcohol.

Ejemplo 13 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilcianuro

(a) Una solución de PBr3 (125 mg, 0,463 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, en nitrógeno, se añadió gota a gota a una solución agitada de 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilalcohol (ejemplo 12) (385 mg, 0,925 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 75:25 éter de petróleo/EtOAc) para producir 160 mg (36%) de 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilbromuro.

(b) A una solución agitada del bromuro mencionado anteriormente (135 mg, 0,282 mmol) en 0,85 ml de DMF y 0,09 ml de agua a 50ºC, se añadió NaCN (17 mg, 0,352 mmol). Después de 30 minutos la mezcla de reacción se concentró, trató con agua y se produjo una extracción doble con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en cromatografía en columna (gel de sílice, 8:2 éter de petróleo/EtOAc) para producir 80 mg (67%) del compuesto 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilcianuro.

Ejemplo 14 Ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencil-fosfónico, dietil éster

Una mezcla de 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilbromuro (ejemplo 13 a) (491 mg, 1,03 mmol), trietilfosfito (3,98g, 12 mmol) en 20 ml de tolueno se colocó en condiciones de reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y se produjo la precipitación del residuo con una mezcla de éter de petróleo y EtOAc (8:2) para producir 308 mg (0,577 mmol, 56%) de ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencil-fosfónico, dietil éster en forma de sólido blanco.

Ejemplo 15 Ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencil-fosfónico

Una mezcla de ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilfosfónico, dietil éster (21 mg, 0,0392 mmol) en 2 ml de HCl 6M se colocó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo recristalizó con EtOH/agua para producir 10 mg (0,021 mmol, 53%) de ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilfosfónico en forma de cristales blancos.

Ejemplo 16 3,5-dimetil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilalcohol

Una mezcla compuesta por el ácido anterior (ejemplo 11b, 1,0 g), boronato de tetrabutilamonio (2,6 g, 9,9 mmol) y bromuro de etilo (1,0 ml, 13,2 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} y 10 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trató con HCl 1M y se produjo la extracción varias veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua y a continuación con una solución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO_{4}, filtrar y evaporar, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 7:3 p-éter/EtOAc). Esto produjo 0,922 g (98%) del compuesto del titulado.

Ejemplo 17 3,5-dimetil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi) fenilacetonitrilo

(a) Una solución de PBr3 (401 mg, 1,48 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, en nitrógeno, se añadió gota a gota a una solución agitada del alcohol anterior (ejemplo 16, 850 mg) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 9:1 éter de petróleo/EtOAc) para producir 465 mg (36%) de 3,5-dimetil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilbromuro.

(b) A una solución agitada y sometida a reflujo del nitrilo anterior (325 mg) en 2,0 ml de DMF y 0,2 ml de agua, se añadió NaCN (42 mg). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró, trató con agua y se produjo su extracción doble con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en cromatografía en columna (gel de sílice, 8:2 éter de petróleo/EtOAc) para producir 171 mg (85%) del compuesto del título.

Ejemplo 18 Ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)cinámico

(a) El compuesto 2,4,6-tribromofenol (3,15 mg) se acopló al compuesto bis(3.isopropil-4-metoxifenil)tetrafluoroborato de yodonio (7,7 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1(a).

La purificación y recristalización mediante cromatografía a partir de metanol dio lugar a 4,5 g (94%) de metil 1,3,5-tribromo-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)benceno.

(b) Una mezcla del tribromobenceno anterior, (2,9 g) acrilato de etilo, acetato de paladio (23 mg), trietilamina (0,6 g), trimetilfosfina (30 mg) en acetonitrilo, se agitó a 120ºC durante 5 días. La purificación en cromatografía en columna y recristalización a partir de metanol produjo 300 mg (12%) de etil 3,4-dibromo-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)cinamato.

(c) El éster anterior (2,4 g) se desmetiló con tribromuro de boro usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2(c). El producto bruto se recristalizó a partir de diclorometano y éter ligero de petróleo para dar lugar a 1,37 g de ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)cinámico (62%). KB 131 109.

Ejemplo 19 Ácido 3-bromo-5-cloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético

(a) A una solución de ácido 3-cloro-4-hidroxifenilacético (2,5 g) en ácido acético glacial (35 ml) se añadieron 0,8 ml de bromuro neto cuidadosamente y agitando. La mezcla se agitó en oscuridad a temperatura ambiente durante 51 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua, se produjo su extracción con acetato de etilo, se secó y concentró al vacío para producir ácido 3-bromo-5-cloro-4 hidroxifenilacético. Este producto bruto se disolvió en metanol (15 ml), trató cuidadosamente con ácido sulfúrico concentrado (1 ml), agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró en condiciones de presión reducida, se diluyó cuidadosamente con agua y se produjo su extracción con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas de secaron y concentraron. La cromatografía en columna flash en gel de sílice con acetato de etilo/hexano (gradiente de elución de 0%-50%) produjo éster de metilo del ácido 3-bromo-5-cloro-4hidroxifenilacético (2,5 g, 68%).

(b) El éster de metilo del ácido 3-bromo-5-cloro-4hidroxifenilacético (1,1 g) se acopló con el compuesto bis (3-isopropil-4-metoxifenil) tetrafluoroborato de yodonio (2,9 g) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1(a) para dar lugar al éster de metilo del ácido 3-bromo-5-cloro-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético (1,1 g, 67%).

(c) Una solución del producto anterior (32 mg) en diclorometano (2 ml) se trató con tribromuro de boro (1 M, 1 ml) en nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla de reacción se vertió en agua en agitación y se produjo su extracción con acetato de etilo a partir de HCl 1 N. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El compuesto deseado, ácido 3-bromo-5-cloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético se purificó usando HPLC preparativa de inversión de fase con metanol/agua (30%-90%) (15 mg, 50%) como eluente.

Ejemplo 20 Ácido 3-cloro-5-metil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético

(a) Una solución de éster de metilo del ácido 3-bromo-5-cloro-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético (50 mg) en tolueno (2 ml) en un tubo de presión se desgasificó con nitrógeno, trató con tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (47 mg) y tetrametiltin (0,3 ml) secuencialmente a temperatura ambiente. A continuación se selló el tubo de presión y se envolvió en papel de aluminio. La mezcla de reacción se agitó a 140ºC en oscuridad durante 22 horas. La mezcla de reacción enfriada se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexano (gradiente de elución de 0%-25%) produjo éster de metilo del ácido 3-cloro-5-metil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi) fenilacético (36 mg, 85%).

(b) Una solución del producto anterior (36 mg) en diclorometano (2 ml) se trató con tribromuro de boro (1 M, 1 ml) en nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 29 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua en agitación y se produjo la extracción con acetato de etilo a partir de HCl 1 N. Las. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El compuesto deseado, ácido 3-cloro-5-metil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi) fenilacético se purificó usando HPLC preparativa de inversión de fase con metanol/agua (30%-90%) (16 mg, 48%) como eluente.

Ejemplo 21 Ácido 3-cloro-5-etil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético

(a) Una solución de éster de metilo del ácido 3-bromo-5-cloro-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético (50 mg) en tolueno (2 ml) en un tubo de presión se desgasificó con nitrógeno, trató con tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (25 mg) y tetraetiltin (0,3 ml) secuencialmente a temperatura ambiente. A continuación se selló el tubo de presión y se envolvió en papel de aluminio. La mezcla de reacción se agitó a 140ºC en oscuridad durante 17 horas. La mezcla de reacción enfriada se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexano (gradiente de elución de 0%-25%) produjo éster de metilo del ácido 3-cloro-5-metil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético (40 mg, 90%).

(b) Una solución del producto anterior (40 mg) en diclorometano (2 ml) se trató con tribromuro de boro (1 M, 1 ml) en nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua en agitación y se produjo la extracción con acetato de etilo a partir de HCl 1 N. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El compuesto deseado, ácido 3-cloro-5-etil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético se purificó usando HPLC preparativa de inversión de fase con metanol/agua (30%-90%) (5 mg, 13%) como eluente.

Ejemplo 22 Ácido 3-cloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético

Una solución de éster de metilo del ácido 3-bromo-5-cloro-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético (100 mg) en tolueno (2 ml) en un tubo de presión se desgasificó con nitrógeno, trató con tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (54 mg) y tetraisopropiltin (0,5 ml) secuencialmente a temperatura ambiente. A continuación se selló el tubo de presión y se envolvió en papel de aluminio. La mezcla de reacción se agitó a 140ºC en oscuridad durante 22 horas. La mezcla de reacción enfriada se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexano (gradiente de elución de 0%-25%) produjo éster de metilo del ácido 3-cloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético. Una solución de este producto en diclorometano (2 ml) se trató con tribromuro de boro (1 M, 1 ml) en nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua en agitación y se produjo su extracción con acetato de etilo a partir de HCl 1 N. Las fases orgánicas combinadas de secaron y concentraron. El residuo se disolvió en THF:MeOH:H2O (3:1:1, 2 ml), se trató con LiOH (20 mg) en una porción y se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La extracción de la mezcla de reacción se produjo con acetato de etilo a partir de HCl 1 N, se secó y se concentró. El ácido 3-cloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético se purificó usando HPLC preparativa de fase de inversión usando como eluente metanol/agua (30%-90%)(12 mg, 16%).

Ejemplo 23 Ácido 3,5-dimetil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético

Una solución de ácido 3,5-bromo-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi) fenilacético (25 mg) en dimetilformaldehído (1 ml) en un tubo de presión se desgasificó con nitrógeno, trató con tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (12 mg) y tetrametiltin (0,3 ml) secuencialmente a temperatura ambiente. A continuación se selló el tubo de presión y se envolvió en papel de aluminio. La mezcla de reacción se agitó a 140ºC en oscuridad durante 23 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de CELITE, se enjuagó con acetato de etilo. La extracción del filtrado se realizó con acetato de etilo a partir de HCl 1 N, se secó y se concentró. La elución mediante HPLC preparativa con inversión de fase con metanol/agua (30%-90%) dio lugar al ácido 3,5-dimetil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi) fenilacético (9 mg, 50%).

Ejemplo 24 Ácido 3-etil-5-metil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi).fenilacético

Una solución del éster de metilo del ácido 3,5-dibromo-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético (37 mg) en tolueno (2 ml) en un tubo de presión se desgasificó con nitrógeno, trató con tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (17 mg), tetraetiltin (0,1 ml). A continuación se selló el tubo de presión y se envolvió en papel de aluminio. La mezcla de reacción se agitó a 140ºC en oscuridad durante 22 horas. La mezcla de reacción enfriada se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexano (gradiente de elución de 0%-25%) dio lugar a los productos de la mezcla. Una solución de estos productos en diclorometano ( 2 ml) se trató con tribromuro de boro (1 M, 1 ml) en nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua en agitación y se produjo la extracción con acetato de etilo a partir de HCl 1 N. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El compuesto deseado, ácido 3-etil-5-metil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi) fenilacético se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa usando como eluente metanol/agua (30%-90%)(4 mg, 15%).

Ejemplo 25 Ácido 3-bromo-5-metil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético

a) A una solución de ácido 4-metoxi-3-metilfenilacético (0,43 g) en ácido acético glacial (7 ml) se añadieron cuidadosamente y agitando 0,2 ml de bromo neto. La mezcla se agitó en oscuridad a temperatura ambiente durante 27 horas. La mezcla resultante se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se secó y concentró al vacío, para dar lugar al ácido 3-bromo-5-metil-4-metoxifenilacético. Este producto bruto se disolvió cuidadosamente en metanol (1 ml), se agitó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró en condiciones de presión reducida, se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), trató con tribromuro de boro (1 M, 2 ml) en nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua en agitación y su extracción se realizó con acetato de etilo a partir de HCl 1 N. Las fases orgánicas se secaron y concentraron. La cromatografía flash en gel de sílice con acetato de etilo/hexano (gradiente de elución de 0%-50%) produjo éster de metilo del ácido 3-bromo-5-metil-4-hidroxifenilacético (0,21 g, 34%).

b) El éster de metilo del ácido 3-bromo-5-metil-4-hidroxifenilacético (0,2 g) se acopló con el compuesto bis(3-isopropil-4-metoxifenil)tetrafluoruro de yodonio (0,7 g) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1(a) para dar lugar al éster de metilo del ácido 3-bromo-5-metil-4-(4-metoxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético (0,15 g, 48%).

c) Una solución del producto anterior (84 mg) en diclorometano (3 ml) se trató con tribromuro de boro (1 M, 2 ml) en nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua en agitación y su extracción se realizó con acetato de etilo a partir de HCl 1 N. Las fases orgánicas se secaron y concentraron. El compuesto deseado, ácido 3-bromo-5-metil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético, se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa con metanol/agua (30%-90%) (25 mg, 32%).

Claims

1. Un compuesto de la fórmula:

10

incluyendo cualquier sal o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, donde

R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y son grupos hidrógeno, cloro o bromo, un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un radical cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, siendo al menos uno de los radicales R_{2} y R_{3} distinto de hidrógeno;

n es un número entero de 0 a 4;

R_{4} es un hidrocarburo alifático, un hidrocarburo aromático, un grupo COOH o un éster del mismo, siempre que n sea 0 ó 1,

o un ácido carboxílico alquenilo o un éster del mismo, un grupo hidroxi, halógeno, ciano o -P(=O)(OR_{5})_{2}, donde R_{5} es H o un radical alquilo de C_{1}-C_{12} o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o cualquier estereoisómero del mismo.

2. El compuesto como se define en la reivindicación 1, en el que n es 0 ó 1 ó 2.

3. El compuesto como se define en la reivindicación 1, en el que R_{2} y R_{3} son cada uno de ellos independientemente F, Cl o Br.

4. El compuesto como se define en la reivindicación 1, en el que R_{2} y R_{3} son cada uno de ellos independientemente un radical alquilo.

5. El compuesto como se define en la reivindicación 1, en el que uno de los radicales R_{2} y R_{3} es Cl o Br y el otro es un grupo alquilo.

6. El compuesto como se define en la reivindicación 1, en el que uno de los radicales R_{2} y R_{3} es Cl o Br y el otro es hidrógeno.

7. El compuesto como se define en la reivindicación 1, en el que uno de los radicales R_{2} y R_{3} es un grupo alquilo y el otro es hidrógeno.

8. El compuesto como se define en la reivindicación 1, en el que R_{2} y R_{3} son independientemente Cl, Br, metilo o etilo.

9. El compuesto como se define en la reivindicación 1, en el que R_{1} es isopropilo.

10. El compuesto como se define en la reivindicación 1, en el que R_{4} es un grupo carboxilo, halógeno, hidroxi, ciano, isopropilo o un residuo ácido alquenoico o -P(=O)(OR_{5})_{2}, donde R_{5} es H o un alquilo de C_{1} a C_{12}.

11. El compuesto como se define en la reivindicación 1, que es ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-2-isopropilfenoxi) benzoico,

3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-2-isopropilfenoxi)bencilyoduro,

ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético,

ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilpropiónico,

ácido 3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)benzoico,

3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilalcohol,

3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilyoduro,

ácido 3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilpropiónico,

3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacetonitrilo,

ácido 3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético,

ácido 3,5-dimetil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)benzoico,

ácido 3,5-dimetil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilalcohol,

3,5-dibromo 4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilcianuro,

ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilfosfónico, dietil éster,

ácido 3,5-dimetil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilfosfónico

ácido 3,5-dimetil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencilalcohol,

3,5-dimetil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacetonitrilo,

ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)cinámico,

ácido 3-bromo-5-cloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético,

ácido 3-cloro-5-metil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético

ácido 3-cloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético

ácido 3,5-dimetil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético

ácido 3-etil-5-metil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético

ácido 3-bromo-5-metil-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)fenilacético,

una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.

12. Un procedimiento para producir un ligando del receptor tiroideo de la fórmula

11

donde R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y son hidrógeno, floro, cloro o bromo, un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, siendo al menos uno de R_{2} y R_{3} son grupos distintos al hidrógeno;

n es un número entero de 0 a 4;

R_{4} es un hidrocarburo alifático, un hidrocarburo aromático, un grupo COOH o un éster del mismo, siempre que n sea 0 ó 1.

o un ácido carboxílico alquenilo o un éster del mismo, un grupo hidroxi, halógeno, ciano o -P(OH)_{2} o un éster del mismo, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II a continuación con un compuesto de la fórmula III más adelante y la destilación del producto de la reacción,

12

donde Hal es un halógeno.

13. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o alteración dependiente de la expresión de un gen regulado por T3, que es una de las siguientes, hipotiroidismo, hipercolesterolemia, obesidad, alteraciones cutáneas, glaucoma, enfermedad cardiovascular, insuficiencia congestiva cardíaca u otras alteraciones endocrinas relacionadas con la hormona tiroidea.

14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo farmacéuticamente eficaz, junto con un transportador farmacéuticamente eficaz.