JP4405088B2 - 新規な甲状腺レセプターリガンドおよび方法ｉｉ - Google Patents

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、甲状腺レセプターリガンドであって、かつ好ましくは甲状腺ホルモンレセプターβに選択的である新規化合物、かかる化合物を製造する方法、および係る化合物をたとえば代謝の調節に使用するための方法に関するものである。
【０００２】
発明の背景
人間の代謝の調節における甲状腺ホルモンの広範な役割はよく認識されているが、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症の治療の改善のための新たな特異的薬物の開発は遅々としている。このことはまた、高コレステロール血症、肥満および不整脈といった他の重要な臨床徴候の治療のための甲状腺ホルモンアゴニストおよびアンタゴニストの開発をも限定してきた。
【０００３】
甲状腺ホルモンは身体の事実上あらゆる細胞の代謝に影響を及ぼしている。正常レベルでは、これらのホルモンは、体重、代謝速度、体温、および気分を維持し、かつ血清低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルを左右している。したがって、甲状腺機能低下症では、体重増加、高レベルのＬＤＬコレステロール、および鬱症状がある。甲状腺機能亢進症に伴う過剰量では、これらのホルモンは、体重減少、代謝亢進、血清ＬＤＬレベルの低下、不整脈、心不全、筋脱力、閉経後女性の骨減量、および不安を招く。
【０００４】
甲状腺ホルモンは現在主として甲状腺機能低下症患者の置換療法に用いられている。Ｌ−チロキシンによる治療は代謝機能を正常に復帰させ、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、チロキシン（３,５,３',５'−テトラヨード−Ｌ−チロニン、またはＴ₄）およびトリヨードチロニン（３,５,３'−トリヨード−Ｌ−チロニン、またはＴ₃）のレベルを通常の血清検査で測定することで容易に監視することができる。しかしながら、置換療法、特に高齢者での置換療法は、甲状腺ホルモンの有害な作用の幾つかによって、限定されている。
【０００５】
さらに、甲状腺ホルモンの幾つかの作用は、有害作用が最小化または排除されるならば、非甲状腺疾患においても治療上有用であり得る。この、有用である可能性のある作用とは、体重減少、血清ＬＤＬレベルの低下、鬱症状の改善および骨形成の刺激を包含する。甲状腺ホルモンをこれらの疾患の治療に薬理学的に利用する過去の試みは、甲状腺機能亢進症の発現、特に心血管毒性によって限定されてきた。
【０００６】
特異的かつ選択的な甲状腺ホルモンレセプターアゴニストの開発は、天然甲状腺ホルモンの心血管およびその他の毒性を回避しつつ、これら一般的な疾患の特異的治療法を導きだすことができる。組織選択的甲状腺ホルモンアゴニストは、選択的な組織の取り込みまたは排出、局所（topicalまたはlocal）デリバリー、アゴニストに結合した他のリガンドを介した細胞への標的化、およびレセプターサブタイプの標的化によって取得することができる。甲状腺ホルモンレセプターのβ型と選択的に相互作用する甲状腺ホルモンレセプターアゴニストは、心毒性を回避するための特に魅力的な方法を提供する。
【０００７】
甲状腺ホルモンレセプター（ＴＲ）は、他の核内レセプターと同様、一本鎖ポリペプチドである。この様々なレセプター型は、二つの異なる遺伝子αおよびβの生成物であるらしい。さらなるイソ型の相違は、異なったＲＮＡプロセシングにより各遺伝子から少なくとも２個のイソ型が生成するという事実に起因するものである。ＴＲα₁、ＴＲβ₁およびＴＲβ₂イソ型は甲状腺ホルモンに結合し、リガンドにより調節される転写因子として作用する。成人においては、ＴＲβ₁イソ型がほとんどの組織、特に肝臓および筋肉において最も一般的な型である。ＴＲα₂イソ型は、下垂体および中枢神経系のその他の部分に一般的であって、甲状腺ホルモンに結合せず、多くの状況で転写リプレッサーとして作用する。ＴＲα₁イソ型もまた広く分布しているが、そのレベルは一般にＴＲβ₁イソ型よりも低い。このイソ型は発達にとって特に重要であり得る。ＴＲβ遺伝子の突然変異は数多く発見されており、これらが甲状腺ホルモンに対する全身的抵抗性の症候群を導くのに対して、ＴＲαの機能の減損を導く突然変異は見出されていない。
【０００８】
増加しつつある一連のデータは、心臓、とりわけ心拍数および律動に及ぼす甲状腺ホルモンの多くのまたは殆どの作用が、ＴＲα１イソ型のα型により仲介されており、一方、たとえば肝臓、筋肉およびその他の組織に及ぼすこのホルモンの殆どの作用は、β型のレセプターにより仲介されているという事を示唆している。したがって、ＴＲβ選択的アゴニストは、このホルモンの心律動および心拍数への影響を顕在化せず、ホルモンのその他の数多くの作用を導き出すであろう。このレセプターのα型は、以下の理由で心拍数に対する主たる駆動力であると考えられる：
１）ＴＲβ型の欠損がありＴ₄およびＴ₃の循環レベルが高い、甲状腺ホルモンに対する全身的抵抗性の症候群では、頻脈が極めて一般的である；
２）ＴＲβ遺伝子の二重欠損のある唯一の公表された患者には、頻脈があった（Takeda等、J.Clin.Endrocrinol.&Metab. 1992年、74巻49頁）；
３）マウスでの二重ノックアウトＴＲα遺伝子（但しβ遺伝子ではない）は、対照マウスより遅い脈拍である；
４）ヒト心筋ＴＲのウェスタンブロット分析は、ＴＲα₁、ＴＲα₂、およびＴＲβ₂タンパク質の存在を示すが、ＴＲβ₁の存在は示さない。
【０００９】
これらの指摘が正しいとすれば、ＴＲβ選択的アゴニストは、心臓に対する影響をより小さくさせつつ、幾つかの甲状腺ホルモンの作用に近似して使用することができる。このような化合物は、（１）心血管合併症のリスクがある高齢の甲状腺機能低下症患者での置換療法；（２）心血管合併症のリスクがある高齢の不顕性甲状腺機能低下症患者での置換療法；（３）肥満；（４）血漿ＬＤＬレベルの上昇による高コレステロール血症；（５）鬱；および（６）骨再吸収インヒビターと組み合わせた骨粗鬆症、に使用することができる。
【００１０】
発明の説明
本発明に従い、甲状腺レセプターリガンドであり、一般式Ｉの化合物：
【００１１】
【化１０】

【００１２】
（式中、
ｎは０から４の整数であり；
Ｒ₁は、ハロゲン、トリフルオロメチル、または炭素数１から６のアルキル、または炭素数３から７のシクロアルキルであり；
Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なった、水素、ハロゲン、炭素数１から４のアルキル、または炭素数３から５のシクロアルキルであり、Ｒ₂およびＲ₃の少なくとも一方は水素以外であり；
Ｒ₄は、置換されていてもいなくてもよく、かつ窒素原子または炭素原子を介して（ＣＨ₂）_nに結合しているヘテロ芳香族部分；天然（Ｌ）または非天然（Ｄ）のいずれかの立体構造のα−アミノ酸から誘導されるアミン（ＮＲ'Ｒ''）を含むアミン；アシルスルホンアミド（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ'）またはカルボン酸アミド（ＣＯＮＲ'Ｒ''）であり、ここで、カルボン酸アミドのアミン部分は、アキラルまたはＬ−もしくはＤ−α−アミノ酸から誘導でき、たとえば一般式−ＣＯＮＲ'Ｒ''が、下式で表される場合、
【００１３】
【化１１】

【００１４】
Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''は同一または異なっていて、水素、アルキル、アリールおよびヘテロアリール（置換または非置換）から個別に選ばれ、Ｒ^*は水素、アルキル、アリールおよびヘテロアリール（置換または非置換）であり、かつ天然に存在するα−アミノ酸およびそれらの類似体に見出される側鎖のいずれかであってよく、Ｒ'およびＲ^*が結合して４から８員環を形成している（たとえばＲ'およびＲ^*が、連続する−(ＣＨ₂)−基を含んでプロリンまたはホモプロリンを形成している場合）であり；但し、ｎが０の場合（ｎ＝０）、Ｒ₄はカルボン酸アミドまたはアシルスルホンアミドでのみあり得る；
Ｒ₅は、水素またはアシル（たとえばアセチルまたはベンゾイル）またはその他の生物学的変換により遊離のフェノール構造（Ｒ₅＝Ｈ）を生成することが可能な基である）、
ならびにこれらの全立体異性体、そのプロドラッグエステル、およびその薬学上許容し得る塩が提供される。
【００１５】
さらに、本発明に従い、式Ｉの化合物が治療的有効量で投与される、代謝機能不全に関連する、またはＴ₃により調節される遺伝子の発現に依存する疾患を予防、阻止または治療する方法が提供される。式Ｉの化合物は好ましくは甲状腺ホルモンレセプターβに選択的なアゴニストである。代謝機能不全に関連する、またはＴ₃により調節される遺伝子の発現に依存する疾患の例を以下に開示し、肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、不整脈、鬱病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌ならびに緑内障および鬱血性心不全を包含する。
【００１６】
発明の詳細な説明
個別の例において別途限定しない限り、以下の定義を本明細書全体に使用する用語に適用する。
本明細書中に使用する「甲状腺レセプターリガンド」という語は、甲状腺レセプターに結合する任意の部分を包含することを意図している。このリガンドは、アゴニスト、アンタゴニスト、部分的アゴニストまたは部分的アンタゴニストとして作用し得る。
本明細書中に使用する「脂肪族炭化水素」という語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を包含する非環状直鎖または分枝鎖基を指す。
本明細書中に使用する「芳香族炭化水素」という語は、本明細書に定義されるアリール基を包含する基を指す。
【００１７】
本明細書中、単独または他の基の一部として使用する「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族部分」という語は、５または６員環芳香環を指し、これは１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、そのうちの１個は窒素原子でなければならず；他のヘテロ原子が存在する場合、それは窒素、酸素または硫黄であってもよく、このような環は他のアリールまたはヘテロアリール環と融合していてもよく、ことによるとＮ−オキシドを包含する。ヘテロアリール基は場合に応じて１から４個の置換基、たとえばアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノおよび／またはカルボキシルを含んでいてもよく、以下の基
【００１８】
【化１２】

【００１９】
を包含する。
【００２０】
別途指摘のない限り、本明細書中、単独または他の基の一部として使用する「低級アルキル」、「アルキル」または「ａｌｋ」という語は、１から１２個の炭素（アルキルまたはａｌｋの場合）、好ましくは１から４個の炭素を直鎖に有する直鎖および分枝鎖炭化水素を含み、たとえば、場合に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノおよび／またはカルボキシルを包含しうる１から４個の置換基で置換されていてよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、またはイソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルを包含する。
【００２１】
本明細書中、単独または他の基の一部として使用する「アリール」という語は、環部分に６から１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基（たとえば、フェニル、または１−ナフチルおよび２−ナフチルを包含するナフチル）を指し、場合に応じて、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノおよびカルボン酸から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてよい。
【００２２】
別途指摘のない限り、本明細書中、単独または他の基の一部として使用する「低級アルケニル」または「アルケニル」という語は、２から１２個の炭素、好ましくは２から５個の炭素を直鎖に有する直鎖または分枝鎖基を指し、これらはたとえばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−へキセニル、３−へキセニル、２−へプテニル、３−へプテニル、４−へプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−アンデセニル、４−ドデセニル等のように、その直鎖に１から６個の二重結合を含み、「アルキル」の場合のように置換されていてもよい。
【００２３】
別途指摘のない限り、本明細書中、単独または他の基の一部として使用する「低級アルキニル」または「アルキニル」という語は、２から１２個の炭素、好ましくは２から８個の炭素を直鎖に有する直鎖または分枝鎖基を指し、これらはたとえば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−へキシニル、３−へキシニル、２−へプチニル、３−へプチニル、４−へプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等のように、その直鎖に１個の三重結合を含み、「アルキル」の場合のように置換されていてもよい。
【００２４】
別途指摘のない限り、本明細書中、単独または他の基の一部として使用する「シクロアルキル」という語は、１個の環およびその環を形成している合計３から７個、好ましくは３から５個の炭素を含む、飽和環状炭化水素基または部分的に不飽和の（１または２個の二重結合を含む）環状炭化水素基を包含し、これらは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロペンテニルおよびシクロへキセニルを包含し、「アルキル」の場合のように置換されていてもよい。
本明細書中、単独または他の基の一部として使用する「ハロゲン」または「ハロ」という語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素ならびにＣＦ₃を指し、塩素または臭素が好ましい。
【００２５】
式Ｉの化合物は、塩、特に薬学上許容し得る塩として存在することができる。式Ｉの化合物が、たとえば少なくとも１個の塩基中心を持つならば、これらは酸付加塩を形成することができる。これらは、無機強酸では、無機酸等、たとえば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸を用いて生成され、強い有機カルボン酸では、非置換または、たとえばハロゲンにより置換されている１から４個の炭素数のアルカンカルボン酸等、たとえば酢酸、飽和または不飽和二カルボン酸等、たとえばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸もしくはテレフタル酸、ヒドロキシカルボン酸等、たとえばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸、アミノ酸等、たとえばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸またはリジンもしくはアルギニン、または安息香酸を用いて生成され、または有機スルホン酸、たとえば非置換、またはたとえばハロゲンにより置換されている（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはアリールスルホン酸、たとえばメチル−またはｐ−トルエン−スルホン酸を用いて生成される。所望により、対応する酸付加塩は、さらなる塩基中心を存在させて生成することもできる。少なくとも１個の酸基（たとえばＣＯＯＨ）を有する式Ｉの化合物は、塩基を用いて塩を生成させることもできる。塩基を用いた好適な塩は、たとえば金属塩、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩等、たとえばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミンとの塩、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミン等、たとえばエチル、第３ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルまたはジメチルプロピルアミン、またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、たとえばモノ、ジもしくはトリエタノールアミンとの塩である。対応する分子内塩もまた形成できる。薬学的用途には適当でないが、たとえば遊離化合物Ｉまたはその薬学上許容し得る塩の分離精製に使用できる塩もまた包含される。
【００２６】
塩基性基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩は、一塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を包含する。
酸性基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩は、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩ならびに薬学上許容し得る有機アミンを包含する。
【００２７】
Ｒ₁がイソプロピルであり；
Ｒ₂およびＲ₃が個別にハロゲン、たとえばブロモまたはクロロであり；または、
Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれメチルであるか、または一方がメチルであり他方がエチルであり；
またはＲ₂およびＲ₃の一方がハロゲン、たとえばブロモもしくはクロロであり、他方がアルキル、たとえばメチル、または水素であり；
ｎが０、１または２であり；
Ｒ₄が、アミド、アシルスルホンアミド、またはアミノ酸残基から生成されるアミドの型のカルボン酸誘導体であり；
Ｒ₅が水素である、
本発明に係る式Ｉの化合物が好ましい。
最も好ましい化合物は、構造：
【００２８】
【化１３】

【００２９】
を有し、本発明に係る別の好ましい化合物は、構造：
【００３０】
【化１４】

【００３１】
（式中、Ｒ₁＝イソプロピル、メチル、エチル、第三ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり；Ｒ₂およびＲ₃はＢｒ、ＣｌおよびＭｅから個別に選択でき；Ｒ^*は水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり；^*はＤまたはＬ立体構造を指し；Ｒ'は水素、低級アルキル、特にエチルおよびメチルから選ばれ、またはＣＯＯＲ'基はピバロイルオキシメチルもしくはジオキソレニルメチルといった当分野で既知のプロドラッグエステル型である）を有する。このようなプロドラッグエステルは、Camille G.Wermuth等著の、The Practice of Medcinal Chemistry、C.G.Wermuth.編、Academic Press、1996年の31章（およびこれに記載の引用文献）といったような標準的文献に記載されている。
【００３２】
式Ｉの化合物は以下の反応式に記載の例示プロセスによって製造できる。これらの反応のための試薬および操作の例は以下および実施例に記載する。
本発明に係る式Ｉの化合物は、以下に開示する反応式１から５に概説する一連の工程を用いて製造することができる。
反応式１は、Ｒ₄＝アミノ酸、アニリン誘導体または複素環式環を含むアザ（これはそれらの窒素原子を介して介在（ＣＨ₂）_n基により芳香環に結合している）である式Ｉの化合物の合成を示している。
【００３３】
反応式１では、適当な溶媒に溶解したアミノ酸、アニリン誘導体または複素環式環を含むアザを、１−３モル当量の適当な塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理する。次に、得られたアニオンを置換ヨウ化物５でアルキル化する。その他のアルキル化剤または塩基の組み合わせもまた使用でき、当業者に知られている。出発物質が消費されるまで反応混合物を室温または加熱して攪拌する。標準的後処理および精製の後、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、０℃から２５℃で３−６モル当量の強酸、たとえば三臭化ホウ素で処理することにより、メチルエーテル官能基を除去する。標準的後処理および精製の後、反応混合物は最終生成物６を与える。３および４のような中間体を生成物６に変換するための多数の別法が当業者にはよく知られている。
【００３４】
反応式１は、中間体であるヨウ化物５の製造をも概説しており、この連続反応は、「Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods、Li,Yi-Lin;Liu,Ye;Hedfors,Asa;Malm,Johan;Mellin,Charlotta;Zhang,Minsheng、ＰＣＴ国際出願、40頁、CODEN:PIXXD2、WO9900353 A1 990107」に使用されているものと類似している。アニソールから誘導されたヨードニウム塩２と、ジクロロメタンのような不活性溶媒中の青銅（copper bronze）とを室温で混合する。この混合物に、ジクロロメタンのような不活性溶媒に入れた、適当なフェノールエステル１と、トリエチルアミンのような塩基との混合物を、一般にフェノールおよび塩基をそれぞれ２モル当量、またヨードニウム塩２を３モル当量使用して加えた。室温で一夜攪拌した後、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ビアリールエーテル生成物３を得る。ジアリールエーテルの合成については別の方法が文献中に存在しており、たとえば、二つの参考文献は、甲状腺ホルモン類似体の合成に直接適用している：D.A.Evans等、Tet.Letters、39巻2937-2940(1998年)およびG.M.Salamonczyk等、Tet.Letters、38巻6965-6968(1997年)。カルボン酸エステルは水酸化ナトリウム水溶液およびメタノールの混合物で加水分解することができる。メチルエーテル官能基は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、０℃で三臭化ホウ素のような強酸４−６モル当量を用いて、上記の方法の遊離酸生成物を処理することによって除去できる。１に存在するカルボン酸、およびヨードニウム塩２中のフェノール性ヒドロキシルのために、その他の保護基の組み合わせを使用することができ、それらの使用は当業者に知られている（保護基の方策を記載する参考文献は、たとえば「Protecting Groups in Organic Chemistry」、J.F.W.McOmie、Plenum Press、ロンドン、ニューヨーク、1973年、および「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.Greene、Wiley、ニューヨーク、1984年を包含する）。
【００３５】
中間体エステル生成物３は、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、０℃での水酸化アルミニウムジイソブチルのような適当な還元剤を用いる処理により、還元する。Ｒ₂およびＲ₃がアルキルである場合、これらの位置にあるハロゲン置換基を還元してしまう危険のない水酸化アルミニウムリチウムを使用できる。標準的後処理および精製により、所望のアルコール生成物４を得る。その他の還元剤を使用することもでき、それらは当業者に知られている。
【００３６】
アルコール４をヨウ化ナトリウム２モル当量、五酸化リンおよびリン酸で処理することにより、反応式１の中間体４を最終的に中間体ヨウ化物５に変換し、１２０℃で１５分間加熱する。単純なヒドロキシル基を対応するアルキルヨウ化物に変換するための多数の別法が、当業者にはよく知られている。
【００３７】
【化１５】

【００３８】
反応式２は、Ｒ₄がテトラゾール環である式Ｉの化合物の合成を示している。フェニルアセトニトリル７は、水／エタノールのような溶媒混合物中でのシアン化ナトリウムとの反応といったような標準手段により、ヨウ化ベンジル５から容易に製造される。ジメチルホルムアミド中、昇温下でのアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムとフェニルアセトニトリル７との反応は、標準的後処理および精製操作の後に、テトラゾール誘導体８（実施例１および２）を与える。実施例２においては、保護基を除去するため、この工程の後に上記のような標準的脱メチル化操作を行う。
【００３９】
さらなる化学作用によって製造できる置換テトラゾールの例もまた反応式２に示す。テトラゾール誘導体８は、たとえばアセトン中の炭酸水素ナトリウムのような適当な塩基で処理し、続いてヨウ化メチルでＮ−アルキル化し、標準的後処理および精製操作の後に誘導体９および１０を得る。その他のアルキル化剤および塩基もまた使用でき、当業者には既知である。
【００４０】
【化１６】

【００４１】
Ｒ₄がアミノ酸との結合により生成したアミドである式Ｉの化合物の例を反応式３に示す。以下の方法は、フェノール性ヒドロキシル基がメチルにより保護されている、非保護のままであるか、または樹脂に結合している、安息香酸または酢酸誘導体１１（ｎ＝０または１）と、様々な保護アミノ酸とを結合させて、３,５−ジハロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）カルボン酸の対応するアミド１０を全て得ることを含んでいる。カルボン酸１１は、たとえば対応するエステル３の加水分解により、容易に取得できる。
【００４２】
一つの方法において、ジクロロメタンに入れた、Ｒ＝Ｍｅである１１、３−エチル−１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣｌ）のような結合試薬、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＢＴ）のような塩基の混合物を室温で攪拌する。適当な保護アミノ酸およびＮ−メチルモルホリンを加える。後処理およびクロマトグラフィーまたは再結晶のいずれかによる精製の後、この反応混合物は対応する結合した物質を生成し、これは標準的脱メチル化および加水分解操作後に所望の最終アミド生成物を与える（実施例８７）。
【００４３】
カルボン酸基のための異なった保護基を使用する、幾つかの例示的な結合した生成物もまた、製造し、単離した（実施例２９、５７、７１−７２、７５、７７、８０−８２、８４）。代替的に、遊離カルボン酸基を含むアミド最終生成物を、たとえば還流メタノールおよび塩化チオニルの混合物中でそれらを加熱することにより、標準法によって再エステル化し、対応するアルキル酸エステル誘導体を得ることができる（実施例８２）。
【００４４】
上記と同じ方法の、より有利なもう一つの改変では、１１を一連の反応の最初から非保護のまま（Ｒ＝Ｈ）とし、塩基性加水分解またはＢＢｒ₃のようなルイス酸による処理、および標準的後処理および精製操作の後に、カルボン酸アミドの別の例を得る（実施例３−２４、２５−２８、５６、７３−７４、７６、７８−７９、８３、８５−８６、２０３、２０７−２０８）。
【００４５】
固相合成によってアミドライブラリーを製造することもできる（実施例３０−５５）。この方法では、中間体１１のメチルエステルを当業者によく知られる標準法によりメリフィールド樹脂のような樹脂上に付加する。次に、得られた樹脂をメタノール中の水酸化ナトリウムで処理して、樹脂に結合した中間体１１の遊離カルボン酸型を得る。次いで、各樹脂のピンを、対応するアミノ酸エステル、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴ、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Hunig塩基、ＤＩＥＡ）およびジクロロメタンのような不活性溶媒の溶液で満たし、室温で数日間攪拌する。塩基および結合試薬の別の組み合わせをここで使用し、良い結果を得ることができる。個々のピンのそれぞれを水酸化カリウム水溶液のような適当な塩基で処理し、樹脂を洗浄した後、トリフルオロ酢酸、硫酸ジメチルおよび水の混合物で処理することにより、アミドを樹脂から乖離させる。
【００４６】
溶液または固相状態でアミノ酸を芳香族および非芳香族カルボン酸と結合させるための他の幾つかの関連法が存在し、それらは当業者に知られている。
アミノ酸生成物１２は、エタノールのような極性溶媒中の水酸化硼素ナトリウムのような適当な試薬での処理によって室温で還元することができる。Ｒ₂およびＲ₃がアルキルであるならば、これらの位置のハロゲン置換基を還元する危険のない水酸化アルミニウムリチウムを使用することができる。標準的後処理および精製によって所望のアルコール生成物が得られる。他の還元剤を使用することもでき、それらは当業者に知られている。
【００４７】
【化１７】

【００４８】
反応式４は、Ｒ₄がアシルスルホンアミドである式Ｉの化合物の合成を示している。上記のアミノ酸の結合と同様の方法を使用する。
一つの方法において、１３を非保護のままとし（Ｒ＝Ｈ）、ＤＩＥＡのような塩基およびジクロロメタン中の適当なスルホンアミドと混合する。スルホンアミドが完全に溶解しない場合はこの混合物にジメチルホルムアミドを加える。混合物をＨＯＢｔおよびＰｙＢＯＰのような塩基および結合試薬の組み合わせで処理すると、後処理中の加熱およびその後の弱酸処理ならびにＨＰＬＣによる精製の後に、所望のアシルスルホンアミドが得られる（実施例５８−７０）。
【００４９】
例示した方法において、ジクロロメタンに入れた、Ｒ＝Ｍｅである１３、３−エチル−１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣｌ）のような結合試薬、およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような塩基、および適当なスルホンアミドの混合物を室温で攪拌する。後処理およびクロマトグラフィーまたは再結晶のいずれかによる精製の後、この反応混合物は対応する結合した物質を生成し、これは標準的脱メチル化操作後にさらに別のアシルスルホンアミドを与える。
【００５０】
別の保護基および方法の組み合わせを使用することもできる。たとえば、Ｒ＝Ｓｉ(ＣＨ₃)₂ｔ−Ｂｕを使用する他は上記と同様の化学作用を適用して、フッ化アンモニウムによる保護シリル基の除去の後、アシルスルホンアミドのさらなる例を得ることができる（実施例８８−９１）。
【００５１】
【化１８】

【００５２】
反応式５に記載した方法は、式Ｉの化合物の合成方法をさらに例示する。幾つかの構造上異なったアミド、第一および第二アミドを反応式５に記載するように製造した。上記のアミノ酸の結合のために多くの別法を使用することができ、これらは当業者によく知られている。
たとえば、一つの方法では、１５を、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中のジメチルイミノジアセテートおよびＥＤＣＩで処理、その後、標準的後処理およびエステル官能基の最終的な塩基性加水分解を行うことにより、第二二酢酸アミドを得る（実施例２０６）。
【００５３】
別の方法では、上記実施例３−２４と同様の方法により、芳香族アミドが得られた（実施例１９２−２０２）。
さらに、標準的文献の方法を用いて、自動化法により、１００個の異なる第一および第二アミドを含むライブラリーを調製した（実施例９２−１９１）。
【００５４】
【化１９】

【００５５】
上記の反応式に関して、様々なＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびｎ部分が個別に定義されているが、別途指摘のない限り、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄はそれらの包含する基のうち任意のものであってよく、ｎは０、１、２、３または４であってもよいという事が理解されるべきである。
【００５６】
本発明に係る化合物は、好ましくは甲状腺ホルモンレセプターβに選択的なアゴニストであり、単独で、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、フィブラート（fibrate）、チアゾリジンジオン、またはＭＴＰインヒビターのような脂質調節薬と組み合わせて、血清ＬＤＬレベルを低下させることにより、肥満、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療に、また、単独で、または抗鬱薬と組み合わせて鬱症状の改善に、および、アレンドロン酸ナトリウムのような既知の骨再吸収インヒビターと組み合わせて骨粗鬆症を治療するための骨形成の刺激にも有用である。加えて、本発明に係る化合物は、心血管合併症のリスクのある甲状腺機能低下症または不顕性甲状腺機能低下症の高齢患者における置換療法として、高齢者によりよく生きる観念を提供するための処置に、かつ非毒性甲状腺腫の治療に、乳頭状または濾胞状甲状腺癌の管理に（単独またはＴ₄と共に）；乾癬のような皮膚疾患、緑内障、心血管疾患の治療、たとえばアテローム性動脈硬化症、および鬱血性心不全の予防または治療に、有用である。
【００５７】
本発明に係る化合物はさらに、皮膚萎縮、たとえば局所グルココルチコイドにより誘発される皮膚萎縮の修復、局所グルココルチコイドにより誘発される皮膚萎縮の予防（たとえば、局所グルココルチコイド、またはグルココルチコイドと本発明に係る化合物との両者を含有する薬理学的生成物による同時治療）、グルココルチコイドの全身治療により誘発される皮膚萎縮の修復／予防、グルココルチコイドの局所治療により誘発される呼吸器系の萎縮の修復／予防、を包含する、グルココルチコイド誘発性皮膚萎縮、紫外線の誘発する皮膚萎縮、または、加齢（しわ等）、創傷治癒、ケロイド、線条、脂肪沈着、皮膚荒れ、光化学的皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、挫創、乾癬、デルニエ病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素挫創、粃糠疹および皮膚瘢痕により誘発される皮膚萎縮、を含む皮膚の異常または疾患の治療に使用することもできる。
上記に記載の皮膚異常または疾患の治療にあたり、本発明に係る化合物は、レチノイドまたはビタミンＤ類似体と組み合わせて使用することができる。
【００５８】
本発明に係る化合物は、このような疾病に罹患することが知られている種々の哺乳動物種、たとえば人間、ネコ、イヌ等に、１回投与または２から４回の分割日用量で、約０.１から約１００mg/kg、好ましくは約０.２から約５０mg/kg、より好ましくは約０.５から約２５mg/kg（または約１から約２５００mg、好ましくは約５から約２０００mg）の用量範囲内の有効量を、経口的または非経口的、たとえば皮下または静脈内、ならびに経鼻適用、直腸内または舌下投与することができる。
【００５９】
活性物質は、錠剤、カプセル剤、軟膏、親水性軟膏、クリーム、ローション、溶液もしくは懸濁液といったような組成物で、または、たとえば経皮装置、イオン導入装置、直腸用坐剤、吸入装置等といったような器具の担体中で他の型で利用することができる。この組成物または担体は、投与単位あたり約５から約５００mgの式Ｉの化合物を含有するであろう。これらは、容認されている薬学的慣行の要求する、生理学上許容し得る媒質または担体、賦形剤、結合剤、保存料、安定剤、香料等と共に、常套的物質中に混合することができる。
【００６０】
以下の実施例は本発明の好ましい態様を表している。出発物質の製造のための好適な方法は、「Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods、Li,Yi-Lin;Liu,Ye;Hedfors,Asa;Malm,Johan;Mellin,Charlotta;Zhang,Minsheng、ＰＣＴ国際、Appl.,出願、40頁、CODEN:PIXXD2、WO9900353 A1 990107」に見出すことができる。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは割り当てられた構造に全て一致した。
【００６１】
実施例１
３，５−ジメチル−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンジルテトラゾール
３，５−ジメチル−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセトニトリル（１５４ｍｇ）をジメチルホルムアミド６．３ｍｌに溶解撹拌した溶液に塩化アンモニウム（２９７ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（３３９ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を還流下に添加した。４．５時間後、反応混合物を濃縮し、６Ｍ塩酸で処理し、酢酸エチルで数度抽出した。結合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：１ クロロホルム／メタノール／酢酸）により精製して標記化合物６８ｍｇ（３７％）を得た。
【００６２】
実施例２
３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンジルテトラゾール
（ａ）３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセトニトリル（１６０ｍｇ）をジメチルホルムアミド３．０ｍｌに溶解攪拌した溶液に塩化アンモニウム（５００ｍｇ）とアジ化ナトリウム（３６００ｍｇ）を還流下に添加した。２時間後、反応混合物を濃縮し、６Ｍ塩酸で処理し、酢酸エチルで数度抽出した。結合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：１ クロロホルム／メタノール／酢酸）により精製して３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンジルテトラゾール６０ｍｇ（３４％）を得た。
（ｂ）３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンジルテトラゾール（６０ｍｇ）、ＢＦ₃Ｍｅ₂Ｓ（０．５ｍｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍｌ）の反応混合物を室温で一夜撹拌した。精製後の収量は定量的であった。
【００６３】
実施例３−２４
【００６４】
【化２０】

【００６５】
一般的手順
３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（２２２ｍｇ）、３−エチル−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣＩ）（９５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＢＴ）（９１ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に混合したものをアルゴン下室温で２時間撹拌した。別のフラスコに適当なアミノ酸、トリエチルアミン（１００ｍｇ）およびジクロロメタン５ｍｌをＮ₂下１時間撹拌した。これら２つの混合物を結合し、この反応混合物を４０℃で一夜撹拌した。出発原料カルボン酸が消費されたときに、有機層を真空下に除去し、残渣をメタノール（２０ｍｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した。この反応混合物を４０℃で一夜撹拌し、蒸発させた。残渣を、下記に概略を説明する勾配溶出を用いた半分取用ＨＰＬＣにかけた。アミノ酸のアミン部「Ｒ」と立体構造を下記の表に示す。
【００６６】
¹ＨＰＬＣ保持時間（分）および勾配法。逆相ＨＰＬＣ分析はＺｏｒｂａｘ−Ｃ８−５ｕ−４．６×５０ｍｍ分析カラム上で、流量３ｍｌ／分、検出波長２２０ｎｍ、溶媒Ａ（１０％ＣＨ₃ＣＮ＋１０ｍｍｏｌ ＨＯＯＨ）およびＢ（ＣＨ₃ＣＮ＋１０ｍｍｏｌ ＨＯＯＨ）による勾配溶出１０分間で行った。勾配溶出は以下の方法で行った：０−１分 ９０％Ａ、１−７分 １００％Ｂまで、７−９分 １００％Ｂ、および９−１０分 １０％Ａに復帰。実施例の精製はＺｏｒｂａｘ−Ｃ８−５ｕ−２１．５×５０ｍｍ半分取用カラムを用い、流量２５ｍｌ／分、検出波長２２０ｎｍで、分析用カラムについても同じ勾配を用いて行った。²ＭＳ結果はＰＥＳｃｉＥｘ ＡＰＩ１５０ＥＸ上で陽イオンモードおよび陰イオンモードのエレクトロスプレーを用いて得た。
【００６７】
【表６】

【００６８】
【表７】

【００６９】
実施例２５
Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］メチオニン
（ａ）３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（２２２ｍｇ）、３−エチル−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣＩ）（１０６ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＢＴ）（１０１ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５．５ｍｌ）溶液を室温で０．５時間撹拌し、ついでＤ−メチオニンメチルエステルヒドロクロライド（２９８ｍｇ）およびトリエチルアミンと（１１１ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２．２ｍｌ）溶液を添加した。１時間撹拌後、この混合物を水とクロロホルムで分配した。有機相を乾燥、濾過および濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中２０％〜４０％酢酸エチルで勾配溶出）にかけてＤ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］メチオネート２５６ｍｇ（８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）。
（ｂ）Ｄ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］メチオネート（８８ｍｇ）を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）のメタノール（２．２５ｍｌ）溶液で処理することにより加水分解し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム、メタノールおよび酢酸を用いた勾配溶出）を行った後に標記化合物８１ｍｇ（９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ５７４（Ｍ−Ｈ）。
【００７０】
実施例２６
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］メチオニン
（ａ）実施例２５（ａ）に記載の方法を用いて３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（２２２ｍｇ）をＤ−メチオニンヒドロクロライド（２９８ｍｇ）と結合し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中２０％〜４０％酢酸エチルで勾配溶出）にかけてＬ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ―４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］メチオネート２３６ｍｇ（８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）。
（ｂ）Ｄ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル）］メチオネート（２４ｍｇ）を、実施例２５（ｂ）に記載の方法を用いて加水分解し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム、メタノールおよび酢酸を用いた勾配溶出）を行った後に標記化合物２０ｍｇ（８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ５７４（Ｍ−Ｈ）。
【００７１】
実施例２７
Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］α−メチルアラニン
（ａ）実施例２５（ａ）に記載の方法を用いて３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（２２２ｍｇ）をＤ−α−メチルアラニンヒドロクロライド（２３８ｍｇ）と結合し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中２０％〜４０％酢酸エチルで勾配溶出）にかけてＤ−ｔ−ブチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ―４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］α−メチルアラニン２６９ｍｇ（９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ５８６（Ｍ＋Ｈ）。
（ｂ）Ｄ−ｔ−ブチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］α−メチルアラニン（８８ｍｇ）を０℃で三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、２．３ｍｌ）で処理した。この混合物を室温で一夜撹拌してから氷／水を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。複合有機層を乾燥、濾過および濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム、メタノールおよび酢酸を用いた勾配溶出）を行った後に標記化合物４６ｍｇ（５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ５２８（Ｍ−Ｈ）。
【００７２】
実施例２８
Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］アスパラギン
３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（４４４ｍｇ）をチオニルクロライド１０ｍｌと混合し、３時間加熱還流した。この反応混合物をトルエンとともに共蒸留して粗製の３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチルクロライドを得た。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（６７０ｍｇ）を窒素大気下０℃でＤ−アスパラギン（２２５ｍｇ）とアセトニトリル１０ｍｌとの混合物に添加した。この反応混合物をさらに室温で撹拌し、３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチルクロライドのアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を添加した。１６時間撹拌後、反応混合物を水に注入し、固形分を濾取した。この固形分をメタノールに溶解し、有機相を真空下に除去した。残渣をＨＰＬＣにより精製してＤ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］アスパラギン７６ｍｇ（１４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ５５７（Ｍ−Ｈ）。
【００７３】
実施例２９
Ｌ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］アラニン
実施例２５（ａ）に記載の方法を用いて３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（２００ｍｇ）をＬ−メチルアラニンヒドロクロライド（１２６ｍｇ）と結合して標記化合物１４０ｍｇ（６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋１）。
【００７４】
固相合成によるアミノ酸ライブラリー調製の一般的手順
（実施例３０−５５）
樹脂に対する３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸の付加
３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸メチル（７．６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、メリフィールド（Merrifield)樹脂（５ｇ、１．２ｍｍｏｌ／ｇ）と水酸化ナトリウム（４３２ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌとの混合物を２５０ｍｌ容丸底フラスコ中で５０℃で４０時間撹拌した。冷却後、この混合物を濾過し、樹脂を水（３×１０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（３×１０ｍｌ）、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で洗浄した。得られた樹脂を真空下に一夜乾燥して樹脂８．５４ｇを得、上記メチルエステルが付加された。
【００７５】
この樹脂にメタノール（１００ｍｌ）と水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）とを添加した。この懸濁液を水（３×１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３×１０ｍｌ）、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で洗浄した。真空下で乾燥して標記化合物を付加した樹脂５．９４ｇを得た。
樹脂の付加能力の決定
【００７６】
上記樹脂（１００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸、ジメチルサルファイトおよび水（８５：１５：５）の混合物で処理した。この混合物を室温で２日間撹拌した。得られた樹脂を濾過により除去し、有機相を集めて真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム／酢酸１０：９０：１）にかけた。精製画分をプールし、濃縮して３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸１７．５ｍｇ（５１％）を白色固体として得た。付加率は付加樹脂１００ｍｇ当たり０．０４ｍｍｏｌ（１７．５ｍｇ）と算定された。
【００７７】
種々のアミノ酸に対する３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸の結合
ＤＩＶＥＲＳＯＭＥＲ（登録商標）８−１００合成機を用いて合成し、Ｓａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄ Ｖａｃ（登録商標）システムを用いて濃縮した。
【００７８】
８個のＰＩＮのそれぞれに上記付加樹脂（１７．５ｍｇ／１００ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ／１００ｍｇ）１００（±５）ｍｇを添加した。この樹脂充填ＰＩＮをホルダーブロック内に配置した。８個の小型瓶（１２ｍｌ）を貯蔵棚に配置したが、これらは磁気撹拌棒を備え、対応するアミノ酸エステル（０．４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１０４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）からなる混合物を充填した。ホルダーブロックを貯蔵棚に取り付けた。反応を室温で撹拌しながら２日間行った。貯蔵棚をホルダーブロックから取り外した。ＰＩＮ内の各樹脂をそれぞれ２ｍｌのジメチルホルムアミド、水、酢酸エチルおよびジクロロメタンで分配した。洗浄手順を２回繰り返した。ＰＩＮ内の樹脂を圧搾空気流で完全に乾燥した。
【００７９】
貯蔵棚に８個の新しい小型瓶（１２ｍｌ）を配置し、各小型瓶に磁気撹拌棒を備えた。ホルダーブロックを貯蔵棚に取り付けた。水酸化カリウムのメタノール溶液（５ｍｌ、２Ｍ）を１ｍ段階的に増量しながら各ＰＩＮの内部に流下した。この装置を撹拌しながら換気フード内に２日間放置した。合成機を取り外し、樹脂を水（４×２ｍｌ）、メタノール（４×２ｍｌ）、およびジクロロメタン（４×２ｍｌ）で洗浄した。樹脂をＰＩＮ内で圧搾空気流により乾燥した。
【００８０】
ホルダーブロックを貯蔵棚から再取り付けした。トリフルオロ酢酸／ジメチルサルファイト／水（８５：１５：５；ｖ／ｖ）原液５０ｍｌを調製した。この溶液（５ｍｌ）を８個のＰＩＮのそれぞれに１ｍ段階的に増量しながら添加した。この装置を撹拌しながら換気フード内に２日間放置した。貯蔵棚とホルダーブロックを取り外し、各ＰＩＮを上記溶液１ｍｌで洗浄した。８個の貯蔵小型瓶の内容を濃縮乾固した。各小型瓶を塩酸水溶液（１ｍｌ、１Ｍ）と酢酸エチル（２ｍｌ）とに分配した。８個の貯蔵小型瓶の内容を慎重に８個の乾燥カートリッジ（Ｃｈｅｍ ｅｌｕｔｅ ＣＥ１００３、ＶＡＲＩＡＮ）に移し、下部に試験管を取り付けた。これらのカートリッジを重力により排液し、５分後に酢酸エチル（３×１．５ｍｌ）ですすぎ、最後に減圧下強制排液した。有機層を集めて濃縮して下記の生成物を下記の収率で得た。
【００８１】
実施例３０
Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］バリン
１２．２ｍｇ（５７．７％）
【００８２】
実施例３１
Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］ロイシン
２０．１ｍｇ（９２．５％）
【００８３】
実施例３２
Ｌ−Ｓ−ベンジル、Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］システイン
１４．９ｍｇ（６０％）
【００８４】
実施例３３
Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］チロシン
５．９ｍｇ（２４．８％）
【００８５】
実施例３４
Ｌ−Ｎ−δ−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）、Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］アルギニン
１０．７ｍｇ（３１％）
【００８６】
実施例３５
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］アミノ酪酸
１５．６ｍｇ（７５．５％）
【００８７】
実施例３６
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］バリン
１９．７ｍｇ（９３％）
【００８８】
実施例３７
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］ロイシン
１４．８ｍｇ（６８％）
【００８９】
実施例３８
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］プロリン
８．６ｍｇ（４１％）
【００９０】
実施例３９
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］システイン
２．８８ｍｇ（１３．５％）
【００９１】
実施例４０
Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン
１５．８ｍｇ（８１％）
【００９２】
実施例４１
Ｌ−Ｎ−α−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］リジン
２３．５ｍｇ（１０５％）
【００９３】
実施例４２
Ｄ−Ｎ−α−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］リジン
２４．９ｍｇ（１１２％）
【００９４】
実施例４３
Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］アミノイソ酪酸
６．７２ｍｇ（３２．６％）
【００９５】
実施例４４
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］フェニルグリシン
７．１ｍｇ（３１％）
【００９６】
実施例４５
Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］フェニルグリシン
１５．１ｍｇ（６７％）
【００９７】
実施例４６
Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］サルコシン
６．７ｍｇ（３３．４％）
【００９８】
実施例４７
ＤＬ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］―α−メチルフェニルアラニン
７．４ｍｇ（３１．４％）
【００９９】
実施例４８
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］イソロイシン
１６．１ｍｇ（７０％）
【０１００】
実施例４９
Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］メチオニン
１１．７ｍｇ（５２％）
【０１０１】
実施例５０
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］メチオニン
１３．２ｍｇ（５８．６％）
【０１０２】
実施例５１
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］フェニルアラニン
９．７ｍｇ（４１．９％）
【０１０３】
実施例５２
Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］フェニルアラニン
１２．２ｍｇ（５２．９％）
【０１０４】
実施例５３
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］シクロヘキシルアラニン
１０．１ｍｇ（４３．７％）
【０１０５】
実施例５４
Ｌ−Ｎ−ε−（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ−α−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］リジン
１０ｍｇ（３６％）
【０１０６】
実施例５５
Ｄ−Ｎ−ε−（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ−α−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］リジン
２４．４ｍｇ（８８％）
【０１０７】
実施例５６
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］アラニン
実施例２５（ａ）に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（２００ｍｇ）をＬ−メチルアラニンヒドロクロライド（１２６ｍｇ）と結合し、次いで実施例２５（ｂ）に記載の方法を用いて加水分解した。この粗混合物を半分取用ＨＰＬＣにより精製して、Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］アラニン４０ｍｇ（２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
実施例５７
Ｌ−ジメチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタメート
実施例２５（ａ）に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（２００ｍｇ）をＬ−ジメチルグルタメートヒドロクロライド（１９０ｍｇ）と結合した。この粗混合物を半分取用ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１５０ｍｇ（５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋１）。
【０１０９】
実施例５８
３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル−５−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホンアミド
５−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホンアミド（０．１７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍｌ）撹拌混合物に、３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（０．０３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１７５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（０．２ｍｌ）の溶液を添加した。上記スルホンアミドがジクロロメタンに完全に溶解しない場合は、この溶液にジメチルホルムアミドを添加した。１５分後、ＰｙＢＯＰ（０．０４２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．００１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３ｍｌ）混合物を添加した。この反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、ジクロロメタン（１ｍｌ）とクエン酸溶液（５％、１ｍｌ）を添加して、３０分間激しく撹拌した。有機相を乾燥濃縮し、残渣を最終的に半分取用ＨＰＬＣ（シリカカラム：２５０(２０ｍｍ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（ともに０．５％酢酸含有；勾配：最初２分間は１５％酢酸エチル、次いで１３分間かけて酢酸エチル１００％まで、さらに５分間１００％酢酸エチル）にかけて、標記化合物１２ｍｇ（５４％）を得た。
【０１１０】
実施例５９
３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル−４−トルエンスルホンアミド
実施例５８に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（０．０３５ｍｍｏｌ）をトルエンスルホンアミド（０．１７５ｍｍｏｌ）と結合した。残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物１４ｍｇ（６９％）を得た。
【０１１１】
実施例６０
３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例５８に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（０．０３５ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェニルスルホンアミド（０．１７５ｍｍｏｌ）と結合した。残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物８ｍｇ（３７％）を得た。
【０１１２】
実施例６１
３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイルスルファアミド
実施例５８に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（０．０３５ｍｍｏｌ）をスルファアミド（０．１７５ｍｍｏｌ）と結合した。残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物１３ｍｇ（７３％）を得た。
【０１１３】
実施例６２
３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル−５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホンアミド
実施例５８に記載の方法を用いて３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（０．０３５ｍｍｏｌ）を５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホンアミド（０．１７５ｍｍｏｌ）と結合した。残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物８ｍｇ（３４％）を得た。
【０１１４】
実施例６３
３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル−４−アミノベンゼンスルホンアミド
実施例５８に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（０．０３５ｍｍｏｌ）を４−アミノベンゼンスルホンアミド（０．１７５ｍｍｏｌ）と結合した。残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物７ｍｇ（３４％）を得た。
【０１１５】
実施例６４
メチル−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル−２−スルホンアミド］ベンゾエート
実施例５８に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（０．０３５ｍｍｏｌ）をメチル２−スルホンアミドベンゾエート（０．１７５ｍｍｏｌ）と結合した。残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物１２ｍｇ（５５％）を得た。
【０１１６】
実施例６５
３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル−２−アミノベンゼンスルホンアミド
実施例５８に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（０．０３５ｍｍｏｌ）を２−アミノベンゼンスルホンアミド（０．１７５ｍｍｏｌ）と結合した。残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物１１ｍｇ（５４％）を得た。
【０１１７】
実施例６６
３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル−２−トルエンスルホンアミド
実施例５８に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（０．０３５ｍｍｏｌ）を２−トルエンスルホンアミド（０．１７５ｍｍｏｌ）と結合した。残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物１５ｍｇ（７４％）を得た。
【０１１８】
実施例６７
３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル−４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５８に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（０．０３５ｍｍｏｌ）を４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１７５ｍｍｏｌ）と結合した。残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物１０ｍｇ（４７％）を得た。
【０１１９】
実施例６８
３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル−４−（２−アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５８に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（０．０３５ｍｍｏｌ）を４−（２−アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１７５ｍｍｏｌ）と結合した。残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物１６ｍｇ（７６％）を得た。
【０１２０】
実施例６９
３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例５８に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（０．０３５ｍｍｏｌ）を３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．１７５ｍｍｏｌ）と結合した。残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物７ｍｇ（３３％）を得た。
【０１２１】
実施例７０
３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル−４−クロロベンゼンスルホンアミド
実施例５８に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（０．０３５ｍｍｏｌ）を４−クロロベンゼンスルホンアミド（０．１７５ｍｍｏｌ）と結合した。残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物１３ｍｇ（６２％）を得た。
【０１２２】
実施例７１
Ｌ−ジメチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタメート
実施例２５（ａ）に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（２００ｍｇ）をＬ−ジメチルグルタメートヒドロクロライド（１９０ｍｇ）と結合した。この粗混合物を半分取用ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１５０ｍｇ（５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
実施例７２
Ｌ−（Ｏ−第３ブチル）メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタメート
実施例２５（ａ）に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（２００ｍｇ）をＬ−（Ｏ−第３ブチル）メチルグルタメートヒドロクロライド（２２８ｍｇ）と結合した。この粗混合物を半分取用ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物７０ｍｇ（２４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ６４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
実施例７３
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタミン酸
実施例２５（ａ）に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（２００ｍｇ）をＬ−ジメチルグルタメートヒドロクロライド（１９０ｍｇ）と結合した後、実施例２５（ｂ）に記載の方法を用いて加水分解した。この粗混合物を半分取用ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物６２ｍｇ（３１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
実施例７４
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］アスパラギン酸
（ａ）３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（５０ｍｇ）、３−エチル−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣＩ）（３０ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＢＴ）（２８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を室温で０．５時間撹拌し、次いでＬ−ジ−ｔ−ブチルアスパルテートヒドロクロライド（５２ｍｇ）およびトリエチルアミン（３２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を添加した。３日間撹拌後、この混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、次いで乾燥、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／軽石油エーテル（１：４）で溶出した。精製画分をプールし、濃縮してＬ−ジ−ｔ−ブチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル）］アスパルテート（６８ｍｇ、８３％）を得た。
（ｂ）上記エステル（４８ｍｇ）を実施例２５（ｂ）に記載の方法を用いて加水分解して、Ｌ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］アスパラギン酸（２７ｍｇ、７０％）を得た。
【０１２６】
実施例７５
Ｄ−ジ−第３ブチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタメート
実施例２５（ａ）に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（２００ｍｇ）をＤ−ジ−第３ブチルグルタメートヒドロクロライド（２６６ｍｇ）と結合した。この粗混合物を半分取用ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１７０ｍｇ（７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ６８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
実施例７６
Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタミン酸
実施例２５（ａ）に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（２００ｍｇ）をＤ−ジ−第３ブチルグルタメートヒドロクロライド（１９０ｍｇ）と結合した後、実施例２５（ｂ）に記載の方法を用いて加水分解した。この粗混合物を半分取用ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物６０ｍｇ（２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
実施例７７
Ｌ−Ｏ−第３ブチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタミン
実施例２５（ａ）に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（２００ｍｇ）をＬ−Ｏ−第３ブチルグルタミンヒドロクロライド（２３０ｍｇ）と結合した。この粗混合物を半分取用ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１００ｍｇ（４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ６２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例７８
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタミン
実施例２５（ａ）に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（２００ｍｇ）をＬ−第３ブチルグルタミンヒドロクロライド（２３０ｍｇ）と結合し、次いで実施例２５（ｂ）に記載の方法を用いて加水分解した。この粗混合物を半分取用ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物４０ｍｇ（１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
実施例７９
Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタミン
実施例２５（ａ）に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（２００ｍｇ）をＤ−グルタミンヒドロクロライド（１６３ｍｇ）と結合し、次いで実施例２５（ｂ）に記載の方法を用いて加水分解した。この反応混合物を真空下濃縮した。残渣を半分取用ＨＰＬＣにかけて、標記化合物３０ｍｇ（１２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
実施例８０
Ｌ−Ｏ−ベンジル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］アスパラギン酸
実施例２５（ａ）に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（２００ｍｇ）をＬ−Ｏ−ベンジルアスパラギン酸（２６６ｍｇ）と結合した。この粗混合物を半分取用ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１４０ｍｇ（３８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ６５０（Ｍ＋１）。
【０１３２】
実施例８１
Ｌ−Ｏ−第３ブチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］アスパラギン
実施例２５（ａ）に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（２００ｍｇ）をＬ−Ｏ−第３ブチルアスパラギンヒドロクロライド（１７０ｍｇ）と結合した。この粗混合物を半分取用ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物４０ｍｇ（１６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ５５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
実施例８２
Ｌ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］ホモセリン
実施例２５（ａ）に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（１３４ｍｇ）をＬ−ホモセリン（３６ｍｇ）と結合した。この粗残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＯＣｌ₂とともに２時間加熱還流した。溶媒を蒸発した後、残渣をカラム（シリカゲル、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ ９７：３）クロマトグラフィーにかけた。精製画分をプールし、濃縮して、標記化合物１００ｍｇ（６４％）を得た。
【０１３４】
実施例８３
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］ホモセリン
実施例２５（ｂ）に記載の方法を用いて、Ｌ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］ホモセリン（１００ｍｇ）を加水分解した。この粗生成物を半分取用ＨＰＬＣにより精製して、Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］ホモセリン３０ｍｇ（３０％）を得た。
【０１３５】
実施例８４
Ｄ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］ホモセリン
実施例８２に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（１４０ｍｇ）をＬ−ホモセリン（３６ｍｇ）と結合し、再エステル化した。これによりＤ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］ホモセリン１００ｍｇ（６４％）を得た。
【０１３６】
実施例８５
Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］ホモセリン
実施例２５（ｂ）に記載の方法を用いて、Ｄ−メチル−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］ホモセリン（１００ｍｇ）を加水分解した。この粗生成物を半分取用ＨＰＬＣにより精製して、Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］ホモセリン３０ｍｇ（３０％）を得た。
【０１３７】
実施例８６
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン
（ａ）３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（９．５６ｇ、２８．０２ｍｍｏｌ）、メチルグリシンエステルヒドロクロライド（５．２８ｇ、４２．０５ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（６．４５ｇ、３３．６４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．５４ｇ、３３．６０ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２６０ｍｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の撹拌混合物を氷−水浴で冷却した。これに、Ｎ₂下、Ｎ−メチルモルホリン（５．７ｇ、６．２ｍｌ、５６．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温になるよう放置した。１８時間後、真空下、ＣＨ₂Ｃｌ₂を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）とＨ₂Ｏ（１５０ｍｌ）とに分配した。有機相を順次１Ｎ ＨＣｌ（２×１５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２×１５０ｍｌ）、および食塩水（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下、濾過濃縮して粗生成物１１．５ｇを橙色の固体として得た。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液）により精製して、弱黄色の固体９．７６ｇ（収率８４％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ７．８２（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、３．３Ｈｚ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．１６（七重項、１Ｈ、６．６Ｈｚ）、１．２２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；
¹³ＣＮＭＲ：δ１７０．１８、１６４．６５、１５０．６６、１４８．３６、１３６．２６、１３１．６３、１３０．５７、１２８．１０、１１５．７６、１１３．９４、１１２．２８、５２．６９、４１．８７、２７．３４、２２．３８；ＭＳ−ＥＳＩ^-［Ｍ−Ｈ］^-＝４１０、４２１、４１４（１００：６４：１０）。（ｂ）メチルＮ−３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシネート（７．３０ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０６ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化リチウム水溶液（５３ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を食塩水（２×７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下、濾過濃縮した。この濃縮物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）とともに粉砕し、得られた固形材料を真空下に乾燥して標記生成物６．８５ｇを得た（収率９７％）。
¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．８２（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、３．３Ｈｚ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．１６（七重項、１Ｈ、６．６Ｈｚ）、１．２２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；
¹³ＣＮＭＲ：δ１７２．８８、１６７．２０、１５１．８１、１５１．３４、１５１．１３、１３７．６７、１３３．４０、１３１．３９、１２９．６３、１１６．４１、１１４．１９、１１３．２８、４２．２７、２８．１９、２２．８５；ＭＳ−ＥＳＩ^-［Ｍ−Ｈ］^-＝３９６、３９８、４００（１００：６４：１０）。
【０１３８】
実施例８７
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］サルコシン
（ａ）氷−水浴で冷却した、３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（６０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１０ｍｌ）にサルコシンメチルエステルヒドロクロライド（３５．４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（３８．９ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２７．６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）ならびにＮ−メチルモルホリン（３４．２ｍｇ、３７(ｌ、０．３３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を放置して室温まで昇温し、一夜（約１８時間）撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）に取った。有機相を分離し、これを順次１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２×２５ｍｌ）、および食塩水（２×２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下、濾過濃縮した。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、３０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液）により精製して精製物４１ｍｇ（収率５５％）を得た。十分なプロトンとＬＣ−ＭＳが得られた。
（ｂ）氷−水浴で冷却した、上記生成物（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素（０．７ｍｌ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中１．０Ｍ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この混合物を氷−水（２５ｍｌ）に注入した。１５分間撹拌後、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下、濾過濃縮した。この粗生成物、遊離酸とメチルエステルの混合物をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１ｍｌ）を添加した。１時間後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出した。このＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下に濾過濃縮して粗生成物３５ｍｇを得た。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、弱黄色の固体１２．３ｍｇを精製物として得た（収率４４％）。十分なプロトンと質量スペクトルとが得られた。
【０１３９】
実施例８８
３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル−５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホンアミド
３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホンアミド（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、５０％ジクロロメタンのジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）溶液に溶解した溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、５０％メチレンクロライドのジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）溶液に溶解した溶液を添加した。この反応混合物をボルテックスし、室温で６時間放置した。フッ化アンモニウム溶液（０．５Ｍメタノール溶液：０．４ｍｌ）を添加した。１６時間後、この反応混合物を蒸発乾固し、メタノール９０％、水１０％およびトリフルオロ酢酸０．１％の混合溶媒（２ｍｌ）に再溶解し、分取用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ３０×２５０ｍｍ：３０分間で５０−１００％溶媒Ｂ：溶媒Ａ−水９０％、メタノール１０％、トリフルオロ酢酸０．１％；溶媒Ｂ−水１０％、メタノール９０％、トリフルオロ酢酸０．１％：流速２５ｍｌ／分： 検出波長２２０ｎｍ）により精製した。収量は１０．１ｍｇ（１６％）。
【０１４０】
実施例８９−９１
これらの化合物を上記と同様の方法で調製し、精製した。結合したスルホンアミド、保持時間、および質量スペクトルを含む実施例８８−９１の表については、下記を参照のこと。
【０１４１】
【化２１】

【０１４２】
【表８】

【０１４３】
¹ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ：８分間で５０−１００％溶媒Ｂ：溶媒Ａ−水９０％、メタノール１０％、リン酸０．２％；溶媒Ｂ−水１０％、メタノール９０％、リン酸０．２％：流速２．５ｍｌ／分：検出波長２２０ｎｍ。
【０１４４】
実施例９２−１９１
【０１４５】
【化２２】

【０１４６】
下記の表に示すライブラリー化合物の合成手順は、Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｒ．Ｍ．；Ｂｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ａ．；Ｆｒｙｓｚｍａｎ，Ｏ．Ｍ．；Ｐｏｓｓ，Ｍ．Ａ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、５５３に記載されている。
¹ＨＰＬＣ保持時間（分）および勾配法：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ分析カラムで逆相ＨＰＬＣ分析法を行い、検出波長２２０ｎｍ、４分勾配溶出を方法ａ、０％Ｂ、１００％Ａから１００％Ｂ、０％Ａ；または方法ｂ、２０％Ｂ、８０％Ａから１００％Ｂ、０％Ａ、のいずれかにより行い、ここで溶媒Ａは水９０％、メタノール１０％、リン酸０．２％、溶媒Ｂは水１０％、メタノール９０％、リン酸０．２％である。
²エレクトロスプレーを陽イオンモードおよび陰イオンモードの両方で用いたＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ上でＭＳ結果を得た。
³方法Ａの実施例は上記引用文献の合成手順Ａにより調製した。これらの実施例においては、アミン結合相手に第２の塩基性窒素が存在しているが、１個の窒素のみが通常のアシル化生成物を生じることができる。方法Ｂの実施例は上記引用文献の手順Ｃにより調製したものである。
【０１４７】
【表９】

【０１４８】
【表１０】

【０１４９】
【表１１】

【０１５０】
【表１２】

【０１５１】
実施例１９２−２０３
【０１５２】
【化２３】

【０１５３】
一般的手順
実施例３−２４に記載の一般的手順を用いて、３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸を適当なアミノ酸と結合した。残渣を実施例３−２４に記載したものと同じ勾配溶出を用いた半分取用ＨＰＬＣにかけた。アミノ酸のアミン部「Ｒ」と立体構造を下記の表に示す。個々の生成物の保持時間、収率および質量も下記の表に示す。
【０１５４】
【表１３】

【０１５５】
実施例２０４
２−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンジル）］−４−チアゾール酢酸
（ａ）３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセトアミド（１５０ｍｇ）およびローソン試薬（Lawesson’s reagent）（１００ｍｇ）をジオキサン（３ｍｌ）に混合した反応混合物を室温で１５時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、氷水上に注ぎ、撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×７ｍｌ）で抽出し、結合した有機相を水で洗浄した。この有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して粗製の３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルチオアミド１５３ｍｇを得た。この粗生成物を次工程において直接使用した。
（ｂ）３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルチオアミド（８０ｍｇ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）懸濁液に、エチルクロロアセトアセトネート（０．０３ｍｌ）を添加した。この混合物を閉管内で７５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出し、結合した有機相をＮａＨＣＯ₃（飽和溶液）で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ｐ−エーテル）により精製した。これによりエチル−２−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンジル］−４−チアゾールアセテート８０ｍｇ（８６％）を得た。
（ｃ）ＢＦ₃ＥＴ₂（０．０６ｍｌ）を、このエチルエステル（６０ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍｌ）溶液に徐々に添加した。この反応混合物を室温で２日間撹拌した後、水を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出し、結合した有機相をＨＣｌ（１Ｎ）水溶液で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、半分取用ＨＰＬＣにより精製した。これにより標記化合物２０ｍｇ（３７％）を得た。
【０１５６】
実施例２０５
２−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンジル）］−４−メチルチアゾール
（ａ）実施例２０４（ｂ）に記載の方法を用いて、３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルチオアミド（７０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中でエチルクロロアセトアセトネート（０．０１４ｍｌ）と反応させた。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ｐ−エーテル）により精製した。これにより２−［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンジル］−４−メチルチアゾール６０ｍｇ（７８％）を得た。
（ｂ）上記方法を用いて、上記メトキシ化合物（５０ｍｇ）をＢＦ₃ＥＴ₂（０．０６ｍｌ）で脱メチル化した。この粗混合物を半分取用ＨＰＬＣにより精製した。これにより標記化合物２０ｍｇ（４１％）を得た。
【０１５７】
実施例２０６
３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルホルミルイミノ二酢酸
（ａ）氷−水浴で冷却した、３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（６０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１０ｍｌ）に、ジエチルイミノジアセテート（３５．４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（３８．９ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２７．６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を放置して室温まで昇温し、一夜（約１８時間）撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）に取った。有機層を分離し、これを順次１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２×２５ｍｌ）、および食塩水（２×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下、濾過濃縮した。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、１５％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液）により精製して精製物３１ｍｇ（収率３５％）を得た。十分なプロトンとＬＣ−ＭＳが得られた。
（ｂ）氷−水浴で冷却した、上記エチルエステル（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素（０．７ｍｌ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中１．０Ｍ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この混合物を氷−水（２５ｍｌ）に注入した。１５分間撹拌後、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下、濾過濃縮した。この粗生成物、遊離酸とメチルエステルの混合物をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１ｍｌ）を添加した。１時間後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出した。このＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下に濾過濃縮して粗生成物２７．７ｍｇを得た。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して標記化合物を９．２ｍｇ（収率３８％）を弱黄色の固体として得た。十分なプロトンと質量スペクトルとが得られた。
【０１５８】
実施例２０７
Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル）］−β−アラニン
（ａ）３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、β−アラニンメチルエステルヒドロクロライド（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．６ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで昇温し、１２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を食塩水（１００ｍｌ）で１度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。このメチルエステル（５０ｍｇ、収率９０％）をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製した。
【０１５９】
（ｂ）この粗製のエステルをメタノール１．０ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム０．４ｍｌに溶解した。この加水分解は２時間で完了した。メタノールを除去し、水性層を塩酸水溶液（１Ｎ）で酸性にした。この水性相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。結合した有機層を食塩水（２×７５ｍｌ）で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を真空下濃縮した。さらに精製することなく標記化合物（５１ｍｇ、９８％）を得た。標記化合物について十分な¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲおよび質量スペクトルが得られた。
【０１６０】
実施例２０８
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル）］−β−アラニン
（ａ）実施例２０７の反応に試薬を添加することによりこのエステルを得た。出発原料の酸（１２２ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、β−アラニンメチルエステルヒドロクロライド、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（２４０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．６ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１．２ｍｌ、およびジメチルアミド０．８ｍｌに溶解した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を上記と同様に添加した。このエステル（７５ｍｇ、５０％）をさらに精製することなく単離した。
（ｂ）標記の酸について上記した手順を用いて、このエステルをメタノール３．０ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム１．６ｍｌに溶解した。この反応から標記の酸（７２ｍｇ、収率９８％）を得た。この酸をＹＭＣ ＯＤＳ２０×１００ｍｍカラムを用いた分取用ＨＰＬＣによりさらに精製して、精製された上記酸を５３．６ｍｇ（収率７４％）得た。
【０１６１】
実施例２０９
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル）］セリン
実施例２０７（ａ）に記載の方法を用いて、３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（１２２ｍｇ）をＬ−セリンメチルエステルヒドロクロライドと結合し、次いで実施例２０７（ｂ）に記載の方法を用いてこれを加水分解した。粗混合物を上記のように精製した。標記化合物について十分な¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲおよび質量スペクトルが得られた。
【０１６２】
実施例２１０
Ｄ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル）］セリン
実施例２０７（ａ）に記載の方法を用いて、３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（１２２ｍｇ）をＤ−セリンメチルエステルヒドロクロライドと結合し、次いで実施例２０７（ｂ）に記載の方法を用いてこれを加水分解した。粗混合物を上記のように精製した。標記化合物について十分な¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲおよび質量スペクトルが得られた。
【０１６３】
実施例２１０−２２８
下記の表に示した化合物はすべてさらなる化合物の実施例であり、実施例８６に記載の合成手順により容易に調製することができる。
【０１６４】
【化２４】

【０１６５】
【表１４】

【０１６６】
実施例２２９−２３１
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−ブロモフェノキシ）ベンゾイル）］グリシン
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）ベンゾイル）］グリシン
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−エチルフェノキシ）ベンゾイル）］グリシン
【０１６７】
これらの化合物はすべて実施例８６に用いた方法と類似の方法により調製した。３つの化合物すべてについて十分な¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲおよび質量スペクトルが得られた。

Claims (14)

1. 下式の化合物
   

   

   （式中、ｎ＝０または１であり；
   Ｒ₁は炭素数１から６のアルキルもしくは炭素数３のシクロアルキルであり；
   Ｒ₂およびＲ₃は、同一または異なった、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、炭素数１から４のアルキルであり、Ｒ₂およびＲ₃の少なくとも一方は水素以外であり；
   Ｒ^*は水素、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってもよく、かつ天然に存在するα−アミノ酸およびそれらの類縁体に見いだされる側鎖のいずれかであってもよく；^*はＲ^*が水素でない場合、ＤまたはＬの立体構造のいずれかを示し；かつＲ'は水素、炭素数１〜１２のアルキルから選択され、
   ヘテロアリールは、置換される場合、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよび／またはカルボキシルならびに
   

   

   を含む１〜４の置換基で置換され、
   アルキルは、置換される場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよび／またはカルボキシルを含む１〜４の置換基によって置換され、
   アリールは、置換される場合、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、およびカルボン酸より選択される１、２、または３個の基によって置換され、
   Ｒ₅は水素またはアシルである）
   またはこれらの薬学上許容し得る塩。
2. Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ個別にハロゲンである請求項１記載の化合物。
3. Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ個別にアルキル基である請求項１記載の化合物。
4. Ｒ₂およびＲ₃の一方はハロゲンであり、他方はアルキル基である請求項１記載の化合物。
5. Ｒ₂およびＲ₃の一方はハロゲンであり、他方は水素である請求項１記載の化合物。
6. Ｒ₂およびＲ₃の一方はアルキルであり、他方は水素である請求項１記載の化合物。
7. Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ個別にＣｌ、Ｂｒ、メチルまたはエチルである請求項１記載の化合物。
8. Ｒ₁はイソプロピルである請求項１記載の化合物。
9. Ｒ₅は水素である請求項１記載の化合物。
10. 下記に示す化合物
    

    

    または下記の表に示す化合物
    

    

    である請求項１記載の化合物。
11. Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］バリン、
    Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］ロイシン、
    Ｌ−Ｓ−ベンジル，Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］システイン、
    Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］チロシン、
    Ｌ−Ｎ−ｄ−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）、
    Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］アルギニン、
    Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］アミノ酪酸、
    Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］バリン、
    Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］ロイシン、
    Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］プロリン、
    Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］システイン、
    Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン、
    Ｌ−Ｎ−ａ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］リジン、
    Ｄ−Ｎ−ａ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］リジン、
    Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］アミノイソ酪酸、
    Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］フェニルグリシン、
    Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］フェニルグリシン、
    Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］サルコシン、
    ＤＬ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］−a−メチルフェニルアラニン、
    Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］イソロイシン、
    Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］メチオニン、
    Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］メチオニン、
    Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］フェニルアラニン、
    Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］フェニルアラニン、
    Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］シクロヘキシルアラニン、
    Ｌ−Ｎ−ｅ−（ベンジルオキシカルボニル），Ｎ−ａ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］リジン、
    Ｄ−Ｎ−ｅ−（ベンジルオキシカルボニル），Ｎ−ａ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］リジン、
    Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］ホモセリン、
    Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン、
    Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］サルコシン、
    Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］−β−アラニン、
    Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］−β−アラニン、
    Ｄ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］メチオニン、
    Ｌ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］セリン、
    Ｄ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］セリン、
    Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−ブロモフェノキシ）ベンゾイル］グリシン、
    Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン、または
    Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−エチルフェノキシ）ベンゾイル］グリシンである請求項１記載の化合物。
12. Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］メチオニン、
    Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］メチオニン、
    Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］−ａ−メチルアラニン、
    Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］アスパラギン、
    Ｌ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］アラニン、
    Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］アラニン
    Ｌ−ジメチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタメート、
    Ｌ−ジメチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタメート、
    Ｌ−（Ｏ−第３ブチル）メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタメート、
    Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタミン酸、
    Ｌ−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］アスパラギン酸、
    Ｄ−ジ−第３ブチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタメート、
    Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタミン酸、
    Ｌ−Ｏ−第３ブチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタミン、
    Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタミン、
    Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］グルタミン、
    Ｌ−Ｏ−ベンジル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］アスパラギン酸、
    Ｌ−Ｏ−第３ブチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］アスパラギン、
    Ｌ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］ホモセリン、
    Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］ホモセリン、
    Ｄ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］ホモセリン
    または下記に示す化合物
    

    

    または下記の表に示す化合物
    

    

    である請求項１記載の化合物。
13. 下記の構造
    

    

    を有する請求項１記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
14. 下記の構造
    

    

    を有する請求項１記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。