CZ20012204A3 - Nové ligandy thyroidního receptoru a způsob II - Google Patents

Nové ligandy thyroidního receptoru a způsob II Download PDF

Info

Publication number
CZ20012204A3
CZ20012204A3 CZ20012204A CZ20012204A CZ20012204A3 CZ 20012204 A3 CZ20012204 A3 CZ 20012204A3 CZ 20012204 A CZ20012204 A CZ 20012204A CZ 20012204 A CZ20012204 A CZ 20012204A CZ 20012204 A3 CZ20012204 A3 CZ 20012204A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydroxy
isopropylphenoxy
dibromo
benzoyl
phenylacetyl
Prior art date
Application number
CZ20012204A
Other languages
English (en)
Inventor
Yi-Lin Li
Johan Malm
Ye Liu
Neeraj Garg
Chris Litten
Ana Maria Garcia Collazo
Konrad Koehler
Jon J. Hangeland
Minsheng Zhang
Yolanda Caringal
Denis E. Ryono
Original Assignee
Karo Bio Ab
Bristol- Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Karo Bio Ab, Bristol- Myers Squibb Company filed Critical Karo Bio Ab
Publication of CZ20012204A3 publication Critical patent/CZ20012204A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Description

Nové ligandy thyroidního receptoru a způsob II
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin, které jsou ligandy thyroidního receptoru a jsou s výhodou selektivní pro receptor β thyroidního hormonu, způsobů přípravy takových sloučenin a způsobů použití takových sloučenin, například při regulaci metabolismu.
Dosavadní stav techniky
Zatímco významná úloha thyroidních hormonů při regulaci metabolismu u lidí je dobře známá, objev a rozvoj nových specifických léků pro zlepšení léčení hyperthyroidismu a hypothyroidismu byl pomalý. To také omezilo rozvoj agonistů thyroidního hormonu a antagonistů pro léčení jiných důležitých klinických indikací, jako je hypercholesterolemie a srdeční arytmie.
Thyroidní hormony působí na metabolismus prakticky každé buňky v těle. Při normálních hladinách tyto hormony udržují tělesnou hmotnost, rychlost metabolismu, tělesnou teplotu a náladu a ovlivňují hladiny sérového nízkohustotního lipoproteinu (LDL). Při hypothyroidismu dochází tedy k přírůstku tělesné hmotnosti a vysokým hladinám LDL cholesterolu a k depresím. Při přebytku u hyperthyroidismu tyto hormony vedou k úbytku tělesné hmotnosti, hypermetabolismu, snížení hladin LDL v séru, srdečním arytmiím, srdečním selháním, svalovým slabostem, ztrátě kostí u žen po menopause a k úzkostem.
Thyroidní hormony se nyní používají jako náhradní terapie pro pacienty s hyperthyroidismem. Terapie s L-thyroxinem vrací metabolické funkce k normálu a může se snadno sledovat rutinními měřeními hladin v séru hormonu stimulujícího thyroid (TSH), thyroxinu (3,5,3',5'-tetrajod- L-thyronin nebo T4) a trijodthyroninu (3,5,3'-trijod-L-thyronin nebo T3). Avšak náhradní terapie, zejména u starších jedinců, je omezena jistými škodlivými účinky thyroidních hormonů.
Mimo to některé účinky thyroidních hormonů mohou být terapeuticky užitečné při nethyroidních poruchách, pokud se nepříznivé účinky mohou minimalizovat nebo eliminovat. Tyto potenciálně užitečné vlivy zahrnují snížení tělesné hmotnosti, snížení hladin LDL v séru, zlepšení depresí a stimulaci tvorby kostí. Dřívější pokusy využít thyroidní • · · · .. .....
>♦···♦·· · · hormony farmakologicky pro léčení těchto poruch byly omezeny projevy hyperthyroidismu a zejména kardiovaskulární toxicitou.
Rozvoj specifických a selektivních agonistú receptorů thyroidního hormonu by mohl vést ke specifickým terapiím pro tyto běžné poruchy při vystříhání se kardiovaskulárním a jiným škodlivin nativních thyroidních hormonů. Tkáňově selektivní agonisty thyroidního hormonu se mohou získat selektivním přijímáním tkáněmi nebo vytlačováním, topickým nebo lokálním podáváním, zacílením do buněk pomocí jiných ligandů připojených k agonistú a zacílením na subtypy receptoru. Agonisty receptoru thyroidního hormonu, které reagují selektivně s β-formou receptoru thyroidního hormonu, nabízejí zvláště atraktivní způsob, jak se vyhnout kardiovaskulární toxicitě.
Receptory thyroidního hormonu (TR) jsou, podobně jako jiné nukleární receptory, jednotlivé polypeptidické řetězce. Různé formy receptoru se zdají být produkty dvou různých genů, a a β. Další rozdíly isoformy jsou způsobeny skutečností, že zpracování diferenční RNA vede alespoň ke dvěma isoformám z každého genu. Isoformy TRai, ΤΗβι a ΤΡβ2 vážou thyroidní hormony a působí jako transkripční faktory ovlivňované ligandem. U dospělých převažuje isoforma ΤΡβτ ve většině tkání, zejména v játrech a svalech. Isoforma TRa2 převažuje v hypofýze a jiných částech centrální nervové soustavy, neváže thyroidní hormony a v mnoha souvislostech působí jako represor transkripce. Isoforma TRcti je také široce rozšířena, ačkoliv její hladiny jsou všeobecně nižší než isoformy TRPi. Tato isoforma může být zvláště důležitá pro rozvoj. Zatímco byly zjištěny četné mutace ΤΡβ genu a vedou k syndromu obecné resistence pro thyroidní hormon, mutace vedoucí k poškozené TRa funkci nebyly nalezeny.
Rostoucí řada údajů naznačuje, že mnohé nebo většina účinků thyroidních hormonů na srdce, zejména na rychlost a rytmus srdce, je zprostředkována α-formou isoformy TRcm, zatímco většina účinků hormonu například na játra, svaly a jiné tkáně je zprostředkována β-formami receptoru. Tedy ΤΡβ-βθΙβΜίνηί agonisty by nemusely vyvolat vliv hormonů na rychlost a rytmus srdce, ale vyvolaly by mnohé jiné účinky hormonů. Domníváme se, že a- forma receptoru je hlavní cestou k rychlosti srdce z následujících důvodů:
1) tachykardie je velmi běžná při syndromu obecné resistence k thyroidnímu hormonu, při které jsou vadné formy ΤΡβ a vysoké oběhové hladiny T4 a T3,
2) tachykardie se vyskytuje jen u pacientů s dvojí delecí TRp genu (Takeda a kol., J. Clin. Endocrinol. & Metab. 1992, sv. 74, str. 49),
3) myši s dvojím zničením TRa genu (nikoliv β-genu) mají pomalejší puls než kontrolní myši a
4) analýza Western blot lidských myokardiálních TR ukazuje přítomnost proteinů TRai, TRci2aTR32, nikoliv všakTRPi.
Pokud jsou tyto příznaky správné, pak TRp-selektivní agonisty by se mohly použít k napodobeni řady činností thyroidního hormonu, přičemž by měly menší účinek na srdce. Taková sloučenina se může použít pro (1) náhradní terapii u starších osob s hypothyroidismem, u nichž existuje riziko kardiovaskulárních komplikací, (2) náhradní terapii u starších osob se subklinickým hypothyroidismem, u nichž existuje riziko kardiovaskulárních komplikací, (3) obesitu, (4) hypercholesterolemii způsobenou zvýšením hladin LDL v plasmě, (5) depresi a (6) osteoporózu v kombinaci s inhibitorem resobce kostí.
Podstata vynálezu
V souladu s vynálezem jsou zajištěny sloučeniny, které jsou ligandy thyroidního receptorů a mají obecný vzorec I
I
kde n je celé číslo od 0 do 4,
Ri je halogen, trifluormetyl nebo alkyl s 1 až 6 uhlíky nebo cykloalkyl se 3 až 7 uhlíky,
R2 a Rsjsou stejné nebo různé a jsou to vodík, halogen, alkyl s 1 až 4 uhlíky nebo cykloalkyl se 3 až 5 uhlíky, alespoň jeden z R2 a Rsje jiný než vodík,
R4 je heteroaromatická skupina, která může být substituovaná nebo nesubstituovaná a je navázaná na (Cřhjn přes atom dusíku nebo atom uhlíku; amin (NR'R) včetně aminů odvozených od alfa aminokyseliny buď s přirozenou (L) nebo nepřirozenou (D) stereochemií; acylsulfonamid (CONHSO2R ) nebo amid karboxylové kyseliny (CONR'R), kde aminová část karboxylového amidu může být odvozena od achirální nebo L či D alfa aminokyseliny, jako když může být obecná struktura
CONR'R” reprezentována jako
O R‘
R’ O nebo
O R* R’
i li
R’ O a R', R, R a R jsou stejné nebo různé a jsou vybrané nezávisle z vodíku, alkylu, arylu a heteroarylu, substituovaných nebo nesubstituovaných, a R* může být vodík, alkyl, aryl a heteroaryl, substituované nebo nesubstituované, a také může být kterýmkoliv z bočních řetězců přirozeně se vyskytujících alfa aminokyselin a jejich analogů, včetně těch případů, kdy R' a R* jsou spojeny, aby tvořily 4- až 8členné kruhy (třeba když R' a R* zahrnují po sobě jdoucí -(CH2)- skupiny, aby tvořily prolin nebo homoprolin); a s výhradou, že když n se rovná 0 (n = 0), pak R4 může být jedině amid karboxylové kyseliny nebo acylsulfonamid,
Rs je vodík nebo acyl (jako je acetyl nebo benzoyl) nebo jiná skupina, která je schopná biokonverze, aby vytvořila volnou strukturu fenolu (kde R5 = H), včetně všech jejich stereoisomerů, jejich esterů proléčiv a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Mimo to je zajištěn v souladu s vynálezem způsob pro prevenci, inhibici nebo léčení nemoci spojené s dysfunkcí metabolismu nebo závislé na expresi T3 regulovaného genu, kde sloučenina vzorce I se podává v terapeuticky účinném množství. Sloučenina vzorce I je výhodně agonistem, který je s výhodou selektivní pro receptor β thyroidního hormonu. Příklady takových nemocí spojených s dysfunkcí metabolismu nebo závislých na expresi T3 regulovaného genu jsou uvedeny dále a zahrnují obesitu, hypercholesterolemii, aterosklerózu, srdeční arytmie, depresi, osteoporózu, hypothyroidismus, strumu, rakovinu štítné žlázy a také glaukom a kongestivní selhání srdce.
Následující definice platí pro termíny, jak se používají v tomto popisu, pokud není vymezeno jinak ve zvláštních případech.
Termín „ligand thyroidního receptoru“, jak se zde používá, má zahrnovat jakoukoliv skupinu, která se váže na thyroidní receptor. Ligand může být agonistem, antagonistem, částečným agonistem nebo částečným antagonistem.
Termín „alifatický(é) uhlovodík(y)“, jak se zde používá, znamená acyklické přímé nebo rozvětvené skupiny, které zahrnují alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny.
Termín „aromatický(é) uhlovodík(y), jak se zde používá, znamená skupiny zahrnující aromatické skupiny, jak jsou zde definovány.
Termín „heteroaryl“ nebo „heteroaromatická skupina“, jak se zde používá, samotný nebo jako část jiné skupiny, znamená 5- nebo 6členný aromatický kruh, který zahrnuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, jeden z nich musí být atom dusíku; jiné heteroatomy, když jsou přítomné, mohou být dusík, kyslík nebo síra. Takové kruhy se mohou být spjaté s jiným arylovým nebo heteroarylovým kruhem a zahrnují možné N-oxidy. Heteroarylová skupina může případně obsahovat 1 až 4 substituenty, jako jsou aryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, hydroxy, kyano, nitro, amino a/nebo karboxyl včetně následujících
a podobně.
Pokud není vymezeno jinak, výraz nižší alkyl, alkyl nebo alk, jak se zde používá, samotný nebo ve spojení s jinou skupinou, zahrnuje uhlovodíky jak s přímým, tak s rozvětveným řetězcem, mající jeden až dvanáct uhlíků (v případě alkyl nebo alk) v normálním řetězci, výhodně 1 až 4 uhlíky, jako jsou metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl nebo isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, které mohou být případně substituované 1 až 4 substituenty, které mohou zahrnovat alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, hydroxy, kyano, nitro, amino anebo karboxyl.
Výraz „aryl“, jak se zde používá, samotný nebo jako část jiné skupiny, znamená monocyklické a bicyklické aromatické skupiny obsahující 6 až 10 uhlíků v kruhové části (jako je fenyl nebo naftyl, včetně 1-naftylu a 2-naftylu) a mohou být substituované na uhlíkových atomech, které jsou k dispozici, s 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými z vodíku, halogenu, alkylu, halogenalkylu, alkoxy, halogenalkoxy, alkenylu, trifluormetylu, trifluormethoxy, alkinylu, hydroxy, amino, nitro, kyano a karboxylových kyselin.
• · · · ·· • ······ « · · · · · ·· ···· ·· ·*
Pokud není vymezeno jinak výraz „nižší alkenyl“ nebo „alkenyl“, jak se zde používá, samotný nebo ve spojení s jinou skupinou, zahrnuje přímé nebo rozvětvené řetězcové radikály mající dva až dvanáct uhlíků, s výhodou 2 až 5 uhlíků, v normálním řetězci, které obsahují jednu až šest dvojných vazeb v normálním řetězci, například vinyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 3-oktenyl, 3-nonenyl, 4-decenyl, 3-undecenyl, 4-dodecenyl apod., které mohou být případně substituované jako v případě alkyl.
Pokud není vymezeno jinak, výraz „nižší alkinyl“ nebo alkinyl, jak se zde používá, samotný nebo ve spojení s jinou skupinou, zahrnuje přímé nebo rozvětvené řetězcové radikály mající dva až dvanáct uhlíků, výhodně 2 až 8 uhlíků, v normálním řetězci, které obsahují jednu trojnou vazbu v normálním řetězci, například 2-propinyl, 3-butinyl,
2- butinyl, 4-pentinyl, 3-pentinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 2-heptinyl, 3-heptinyl, 4-heptinyl,
3- oktinyl, 3-noninyl, 4-decinyl, 3-undecinyl, 4-dodecinyl a podobně, které mohou být případně substituované jako v případě alkyl.
Pokud není vymezeno jinak, výraz „cykloalkyl“, jak se zde používá, samotný nebo jako část jiné skupiny, znamená nasycené cyklické uhlovodíkové skupiny nebo částečně nenasycené (obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby) cyklické uhlovodíkové skupiny, obsahující jeden kruh a celkem 3 až 7 uhlíků, výhodně 3 až 5 uhlíků, tvořících kruh, které zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentenyl a cyklohexenyl, které mohou být substituované jako v případě alkyl.
Termín halogen nebo halo, jak se zde používá, samotný nebo jako část jiné skupiny, znamená chlor, fluor, brom a jod a také CF3, s výhodou však chlor nebo brom.
Sloučeniny vzorce I mohou být přítomné jako soli, zejména jako farmaceuticky přijatelné soli. Pokud sloučeniny vzorce I mají například alespoň jedno bazické centrum, mohou tvořit adiční soli kyselin. Ty se tvoří například se silnými anorganickými kyselinami, jako jsou například kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina halogenovodíková, se silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou alkankarboxylové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou nesubstituované nebo substituované například halogenem, například kyselina octová, jako jsou nasycené nebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, například kyselina šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, ftalová nebo tereftalová, jako jsou hydroxykarboxylové kyseliny, například kyselina askorbová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná nebo citrónová, jako jsou aminokyseliny (například kyselina asparagová nebo glutamová nebo lysin nebo arginin) nebo kyselina benzoová, nebo s organickými sulfonovými kyselinami, například (0ι-04) **
• · • «9 · ·*♦· alkyl nebo arylsulfonové kyseliny, které jsou nesubstituované nebo substituované například halogenem, například kyselina metyl- nebo p-toluensulfonová. Také se mohou tvořit odpovídající adiční soli kyselin mající, pokud je to žádoucí, přítomné další bazické centrum. Sloučeniny vzorce I mající alespoň jednu kyselou skupinu (například COOH) také mohou tvořit soli s bázemi. Vhodné soli s bázemi jsou například kovové soli, například soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, například sodíku, draslíku nebo hořčíku, nebo soli s amoniakem nebo organickým aminem, jako je morfolin, thiomorfolin, piperidin, pyrrolidin, mono-, di- nebo tri- nižší alkylamin, například etyl, terc.butyl, diety!, diisopropyl, trietyl, tributyl nebo dimetyl-propylamin, nebo mono-, dinebo tri-hydroxy nižší alkylamin, například mono-, di- nebo tri-etanolamin. Dále se mohou tvořit odpovídající vnitřní soli. Soli, které jsou nevhodné pro farmaceutické použití, ale které se však mohou použít například pro isolaci nebo čištění volných sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, jsou též zahrnuty.
Výhodné soli sloučenin vzorce I, které obsahují bazické skupiny, zahrnují monohydrochlorid, hydrogensulfát, metansulfonát, fosfát nebo nitrát.
Výhodné soli sloučenin vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, zahrnují soli sodíku, draslíku a hořčíku a farmaceuticky přijatelné organické aminy.
Výhodné jsou sloučeniny vynálezu vzorce I, kde Ri je isopropyl, R2 a Rsjsou nezávisle halogen, například brom nebo chlor, nebo R2 a Rgjsou oba metyl nebo jeden je metyl a druhý je etyl, nebo jeden z R2 a Rsje halogen, například brom nebo chlor, a druhý je alkyl, například metyl nebo vodík, a n je 0, 1 nebo 2,
R4 je derivát karboxylové kyseliny typu: amidy, acylsulfonamidy nebo amid odvozený od zbytku aminokyseliny, a
R5 je vodík.
a ·
Nejvýhodnější sloučeniny mají struktury:
a jiné výhodné sloučeniny podle vynálezu mají struktury:
například
kde Ri je isopropyl, metyl, etyl, terc.butyl, cyklopentyl, cyklohexyl, R2 a R3 mohou být nezávisle vybrané z Br, Cl a Me, R* může být vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl, * označuje buď D nebo L stereochemii, a R'je vybraný z vodíku, nižšího alkylu, zvláště etyl nebo metyl, nebo kde skupina COOR' představuje formy esterů proléčiv známé v oboru, jako je pivaloyloxymetyl nebo dioxolenylmetyl. Takové estery proléčiv se popisují ve standardních odkazech, jako je kapitola 31, kterou napsali Camille G. Wermuth a kol. v „The Practice of Medicinal Chemistry“, vyd. C. G. Wermuth, Academie Press, 1996 (a odkazy tam uvedené).
Sloučeniny vzorce I se mohou připravit způsoby v příkladech, popsaných v následujících reakčních schématech. Vzorové reagenty a postupy pro tyto reakce se zde vyskytují dále a v pracovních příkladech.
Sloučeniny vzorce I se mohou připravit za použití sledu kroků vyznačených v níže uvedených schématech 1 až 5.
Ve schématu 1 se aminokyselina, anilinový derivát nebo heterocyklický kruh obsahující skupinu aza, rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle nechá reagovat s 1 až 3 molárními ekvivalenty vhodné báze, například uhličitanem draselným, uhličitanem česným, hydroxidem draselným nebo hydridem sodným. Vzniklý anion se pak alkyluje substituovaným jodidem 5. Lze použít jiné kombinace alkylačních činidel nebo baží, které jsou známé odborníkům v oboru. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě nebo se zahřívá, dokud se výchozí materiály nespotřebují. Po standardním zpracování a čištění se odstraní metyléterová skupina reakcí s 3 až 6 molárními ekvivalenty silné kyseliny, jako je bromid boritý při 0 °C až 25 °C v inertním rozpouštědle, jako je dichlormetan. Po standardním zpracování a čištění dá reakční směs konečný produkt 6. Odborníkům v oboru je známa řada alternativních metodologií pro konverzi meziproduktů jako jsou 3 a 4 na produkty 6.
Schéma 1 také ukazuje přípravu meziproduktu jodidu 5 ve sledu podobném tomu, který se použil v „Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods“, Yi-Lin Li, Ye Liu, Asa Hedfords, Johan Malm, Charlotta Mellin, Minsheng Zhang, PCT mezinárodní přihláška, 40 stran, CODEN, PIXXD2. WO 9900353 A1 990107. lodoniová sůl 2 odvozená od anisolu a měďný bronz v inertním rozpouštědle, jako je dichlormetan, se míchají při pokojové teplotě. Ke směsi se přidá směs vhodného fenolického esteru 1 a báze, jako je trietylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormetan, přičemž se obecně použijí 2 molární ekvivalenty jak fenolu, tak báze, a 3 molární ekvivalenty iodoniové soli 2. Po celonočním míchání při pokojové teplotě se reakční směs čistí chromatografií na silikagelu, což dá biaryléterové produkty 3. Pro syntézu diaryléterů existují v literatuře další metody, například pro syntézu analogů thyroidního hormonu přímo platí dva odkazy: D. A. Evans a kol., Tet. Letters, svazek 39, 2937-2940 (1998) a G. M. Salamonczyk Evans a kol., Tet. Letters, svazek 38, 6965-6968 (1997). Ester karboxylové kyseliny může být hydrolyzován směsí vodného hydroxidu sodného a metanolu. Metyléterová skupina se může odstranit reakcí produktu volné kyseliny předešlého postupu se 4 až 6 molárními ekvivalenty silné kyseliny, jako je bromid boritý při 0 °C v inertním rozpouštědle, jako je dichlormetan. Lze použít jiné kombinace chránících sku10 pin pro karboxylovou kyselinu přítomnou v 1 a fenolický hydroxyl v iodoniové soli 2. Jejich použití je odborníkům v oboru známo (odkazy popisující strategii chránících skupin zahrnují například „Protecting Groups in Organic Chemistry“, J. F. W. McOmie, Plenům Press, London, New York, 1973, a „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Greene, Wiley, New York, 1984).
Esterový meziprodukt 3 se redukuje reakcí s diisobutylaluminiumhydridem v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při 0 °C. Pokud R2 a Rsjsou alkyl, lze použít lithiumaluminiumhydrid bez rizika odredukování halogenových substituentů v těchto polohách. Standardní zpracování a čištění dá žádaný alkoholický produkt 4. Lze použít jiná redukční činidla, která jsou známa odborníkům v oboru.
Meziprodukt 4 ve schématu 1 se nakonec převede na meziprodukt jodid 5 reakcí alkoholu 4 s 2 molárními ekvivalenty jodidu sodného, oxidu fosforečného a kyseliny fosforité a zahřívá se při 120 °C po dobu 15 minut. Odborníkům jsou dobře známy četné jiné metody pro konverzi jednoduchých hydroxylových skupin na odpovídající alkyljodidy.
Schéma 1
R4 = amino kyselina, anilin, heterocyklický kruh
Schéma 2 zobrazuje syntézu sloučenin vzorce I, ve kterých R4 je tetrazolový kruh. Fenylacetonitril 7 se snadno připraví z benzylického jodidu 5 standardními prostředky, jako je reakce s kyanidem sodným ve směsi rozpouštědel, jako je voda/etanol.
·*
Reakce fenylacetonitrilu 7 s azidem sodným a chloridem amonným v dimetylformamidu při zvýšených teplotách dá po standardním zpracování a čištění tetrazolový derivát 8 (příklady 1 a 2). V příkladu 2 je tento krok následován standardním demetylačním postupem jako výše, aby se odstranila chránící skupina.
Příklady substituovaných tetrazolů, které se mohou připravit dalšími chemickými postupy, jsou rovněž ukázané ve schématu 2. Třeba tetrazolový derivát 8 může reagovat s vhodnou bází, jako je hydrogenuhličitan sodný v acetonu, s následující N-alkylací metyljodidem. To dá po standardním zpracování a čištění deriváty 9 a 10. Lze použít i jiná alkylační činidla a báze, které jsou známé odborníkům v oboru.
Schéma 2
R=H nebo CH3
R^isopropyl
Příklad 1, n=1, R2=R3=CH3
Příklad 2, n=1, R2=R3=CI
Příklady sloučenin vzorce I, ve kterých R4 je amid, připravené spojením k aminokyselině jsou znázorněny na schématu 3. Všechny následující postupy vyžaduji spojení derivátu kyseliny benzoové nebo octové 11 (n = 0 nebo 1), jejíž fenolická hydroxylová skupina je buď chráněna metylem, ponechána bez ochrany, nebo je vázaná k pryskyřici, s různými chráněnými aminokyselinami, což dá odpovídající amidy 10 3,5-dihalogen-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)karboxylových kyselin. Karboxylové kyseliny 11 se snadno získají, například hydrolýzou odpovídajících esterů 3.
V jednom postupu se míchá směs 11 (R = Me), spojovacího činidla, jako je hydrochlorid 3-etyl-1-[3-(dimetylamino)propyl]karbodiimid (EDCI), a báze, jako je hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (HBT), v dichlormetanu při pokojové teplotě. Přidá se vhodná
chráněná aminokyselina a N-metylmorfolin. Reakční směs dá po zpracování a čištění bud1 chromatografií nebo rekrystalizací odpovídající spojený materiál, který po standardních postupech demetylace a hydrolýzy dá žádané konečné amidové produkty (příklad 87).
Několik příkladů spojených produktů, které využily různých chránících skupin pro skupinu karboxylové kyseliny, se také připravilo a isolovalo (příklady 29, 57, 71-72, 75, 77, 80-82, 84). Alternativně amidové konečné produkty, které obsahují volné skupiny karboxylové kyseliny, se mohou znovu esterifikovat standardními postupy, například jejich zahříváním ve směsi refluxujícího metanolu a thionylchloridu. To dá odpovídající deriváty alkylestery kyseliny (příklad 82).
V jiné úspěšnější modifikaci hořejšího stejného postupu se 11 nechá nechráněné (R = H) od počátku postupu, což dá po bazické hydrolýze nebo reakci s Lewisovou kyselinou, jako je BBr3, po standardním zpracování a čištění jiné příklady amidů karboxylové kyseliny (příklady 3-24, 25-28, 56, 73-74, 76, 78-79, 83, 85-86, 203, 207-208).
Amidová knihovna se také může připravit syntézou v pevné fázi (příklady 30-55). Při tomto postupu se metylester meziproduktu 11 nanese na pryskyřici, jako je Merrifieldova pryskyřice, standardními postupy, které jsou dobře známé odborníkům. Vzniklá pryskyřice pak reaguje s hydroxidem sodným v metanolu. To dá volnou formu karboxylové kyseliny vázané na pryskyřici 11. Každý hrot pryskyřice se pak naplní roztokem odpovídajícího esteru aminokyseliny, PyBOP (benztriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidinfosfoniumhexafluorfosfát), HBT a Ν,Ν-diisopropyletylaminu (Hunigova báze, DIEA) a inertním rozpouštědlem, jako je dichlormetan, a míchá se při pokojové teplotě několik dní. Zde lze použít i jiné kombinace báze a spojovacích činidel s úspěšnými výsledky. Po ošetření každého jednotlivého hrotu vhodnou bází, jako je vodný hydroxid draselný, a promytí pryskyřice, se amidy oddělí od pryskyřice působením směsí trifluoroctové kyseliny, dimetylsulfitu a vody.
Pro spojení aminokyseliny s aromatickými, jakož i nearomatickými karboxylovými kyselinami v roztoku nebo v pevné fázi je známa řada jiných metod, které jsou známé odborníkům,
Produkt aminokyseliny 12 se může redukovat reakcí s vhodným reagentem, jako je tetrahydroboritan sodný, v polárním rozpouštědle, jako je etanol, ph pokojové teplotě. Pokud R2 a Rsjsou alkyl, pak lze použít lithiumaluminiumhydrid bez rizika odredukování halogenových substituentů v těchto polohách. Standardní zpracování a čištění dá žádá13 ný alkoholický produkt. Lze použít jiná redukční činidla, která jsou známé odborníkům.
·»
Schéma 3
R - Mc, H nebo pryskyřice
R’> Rj
A
I I i |
H(T
Rj
Ri“i»opropyl, R^C-Aminokyselina
O
Pnkladv 30-55, 207, n = 0, R,=R3=Br
Příklady 3-24, 25-28, 56, 73, 76, 78-70, 83, 85,n= 1,R2= R^Br
Příklad 74, n= 1,R2= R3=C1
Příklady 86-87,203, 208, n = 0, R2= R3=C1
Schéma 3 znázorňuje syntézu sloučenin vzorce I, ve kterých R4je acylsulfonamid. Používají se podobné postupy jako pro shora uvedené spojení aminokyselin.
Při jednom postupu je 13 ponecháno bez ochrany (R = H) a smíchá se s bází, jako je DIEA, a vhodným sulfonamidem v dichlormetanu. Pokud se sulfonamid úplně nerozpustí, přidá se k směsi dimetylformamid. Reakce směsi s kombinacemi báze a spojovacího činidla, jako je HOBt a PyBOP, dá po zahřívání a následujícím slabě kyselém působení během zpracování a čištění pomocí HPLC požadované acylsulfonamidy (příklady 58-70).
Při jednom postupu doloženém příklady, směs 13 s R = Me, spojovacího činidla, jako je hydrochlorid 3-etyl-1-[3-(dimetylamino)propyl]karbodiimidu (EDCI) a báze, jako je dimetylaminopyridin (DMAP) a vhodného sulfonamidu v dichlormetanu se míchá při pokojové teplotě. Reakční směs dá po zpracování a čištění buď chromatografií nebo rekrystalizací odpovídající spojený materiál, který po standardních postupech demetylace dá ještě jiné acylsulfonamidy.
Lze použít jiných kombinací chránících skupin a postupů. Při použití stejného chemického postupu jako shora, avšak například s R = Si(CH3) 2t-Bu, dá další příklady acylsulfonamidů po odstranění silylové chránící skupiny fluoridem amonným (příklady 88-91).
R- Me. H, SKCH^t-Bu
RjMiopropyl, Rí-CNHSOjR' Rj-Rj-Βγ °
Příklady 92-191, n = 1, R2=R3=Br
Příklady 192-202, n = 0, Ř2=R3=C1
Postupy popsané ve schématu 5 dále osvětlují pomocí příkladů způsoby syntézy sloučenin vzorce 1. Připravilo se několik strukturně odlišných amidů, jak primárních, tak sekundárních, jak je naznačeno ve schématu 5. Lze použít řadu alternativních postupů uvedených shora pro spojení aminokyseliny, které jsou dobře známé odborníkům v oboru.
Při jednom postupu se například získají sekundární amidy dioctových kyselin reakcí 15 s dimetyliminodiacetátem a EDCI v dimetylformamidu nebo dichlormetanu s následujícími standardními postupy zpracování a čištění a konečné bazické hydrolýzy esterické funkční skupiny (příklad 206).
Při jiném postupu se získaly aromatické amidy podobným postupem jako ve shora uvedených příkladech 3-24 (příklady 192-202).
Také se připravila knihovna 100 různých primárních a sekundárních amidů s použitím standardních postupů jako jsou v literatuře (příklady 92-191).
Schéma 5
Příklady 92-191, n = 1, R2 =R,= Br
Příklady 192-202, n = 0, Ř2 = R, = Cl
S ohledem na shora uvedená reakční schémata, ačkoliv skupiny R1t R2, R3, R4 a n jsou specificky definovány, pokud není řečeno jinak, mělo by se rozumět, že Ri, R2, Raa R4 může být jakákoliv skupina, kterou zahrnují, a n může být 0, 1, 2, 3 nebo 4.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou agonisty, které jsou výhodně selektivní pro receptor β thyroidniho hormonu, a jako takové jsou užitečné pro léčení obesity, hypercholesterolemie a aterosklerosy snížením hladin LDL v séru, samotné nebo v kombinaci s lékem modulujícím lipidy, jako je inhibitor HMG-CoA reduktázy, fibrát, thiazolidindion nebo MTP inhibitor, pro zlepšení deprese samotné nebo v kombinaci s lékem proti depresi, pro stimulaci růstu kostí pro léčení osteoporózy v kombinaci s jakýmkoliv známým inhibitorem resobce kostí, jako je alendronát sodný. Mimo to sloučeniny tohoto vynálezu mohou být užitečné jako náhradní terapie u starších osob s hypothyroidismem nebo subklinickým hypothyroidismem, u nichž existuje riziko kardiovaskulárních komplikací, při léčení starších osob k zajištění pocitu blaha a při léčení netoxické strumy, při zvládání papilární nebo folikulární rakoviny štítné žlázy (samotné nebo s T4), při léčení poruch pokožky, jako je lupénka, glaukom, kardiovaskulární nemoci, jako pro prevenci nebo léčení aterosklerosy a kongestivního selhání srdce.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou použít pro léčení poruch pokožky nebo nemocí spojených s kožní atrofií, například kožní atrofie vyvolaná glukokortikoidy, včetně zahojení kožní atrofie vyvolané místními glukokortikoidy, prevence kožní atrofie vyvolané místními glukokortikoidy (jako například současné léčení místním glukokortikoidem nebo farmakologickým výrobkem obsahujícím jak glukokortikoid, tak sloučeninou podle vynálezu), obnova/prevence kožní atrofie vyvolané systematickým léčením glukokortikoidy, obnova/prevence atrofie v dýchacím ústrojí vyvolané místním léčením glukokortikoidy, kožní atrofie vyvolaná UV zářením nebo kožní atrofie vyvolané stárnutím (vrásky atd.), léčení ran, keloidy, strie, celulitida, hrubá pokožka, poškození pokožky akné, lišej, ichtyosa, akné, lupénka, Dernierova nemoc, ekzém, atopická dermatidita, chlorakné, pityriasa a zjizveni kůže.
Při léčení poruch pokožky nebo nemocí, jak se popisuje shora, se mohou sloučeniny podle vynálezu použít v kombinaci s retínoidem nebo analogem vitaminu D.
Sloučeniny vynálezu se mohou podávat orálně nebo parenterálné, jako například podkožně nebo vnitrožilně, a také nosem, rektálně nebo pod jazyk různým druhům savců, o nichž je známo, že trpí těmito nemocemi, například lidem, kočkám, psům a podobně, v účinném množství s dávkami v rozmezí od asi 0,1 do asi 100 mg/kg, výhodně od asi 0,2 do asi 50 mg/kg, výhodněji od asi 0,5 do asi 25 mg/kg (nebo od asi 1 do asi 2500 mg, výhodně od asi 5 do asi 2000 mg) v režimu jediné dávky nebo 2 až 4 dělených dávek.
··
Aktivní látka se může používat v kompozici, jako jsou tablety, kapsle, masti, hydrofilní masti, krémy, tělové vody, roztoky nebo suspenze, nebo v jiných typech nosičů materiálu, jako jsou transdermální zařízení, iontoforézní zařízení, rektální čípky, inhalační zařízení a podobně. Kompozice nebo nosič bude obsahovat asi 5 do asi 500 mg sloučeniny vzorce 1 na jednotku dávky. Mohou se namíchány do konvenčních látek s fyziologicky přijatelným nosičem, masťovým základem, pojivém, konzervačním prostředkem, stabilizátorem, příchutí atd., jak se požaduje v přípustné farmaceutické praxi.
Následující pracovní příklady představují výhodná provedení tohoto vynálezu. Vhodné postupy pro přípravu výchozích materiálů lze nalézt v „Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods“, Yi-Lin Li; Ye Liu; Asa Hedfords; Johan Malm; Charlotta Mellin; Minsheng Zhang. PCT mezinárodní přihláška, 40 stran, CODEN, PIXXD2. WO 9900353 A1 990107. Všechna 1H NMR spektra byla slučitelná se svými připsanými strukturami.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3,5-dimetyl-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzyltetrazol
K míchanému roztoku 3,5-dimetyl-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetonitrilu (154 mg) v 6,3 ml dimetylformamidu se přidal při refluxu chlorid amonný (297 mg, 5,21 mmol) a azid sodný (339 mg, 5,21 mmol). Po 4,5 hodinách se reakční směs zakoncentrovala, reagovala s 6M kyselinou chlorovodíkovou a několikrát se extrahovala etylacetátem. Spojené organické fáze se sušily nad síranem horečnatým, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií (silikagel 96:4:1 chloroform/metanol/kyselina octová). To dalo 68 mg (37 %) titulní sloučeniny.
Příklad 2 3;5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzyltetrazol (a) K míchanému roztoku 3,5-dichlor-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetonitrilu (160 mg) v 3,0 ml dimetylformamidu se přidal při refluxu chlorid amonný (500 mg) a azid sodný (600 mg). Po 2 hodinách se reakční směs zakoncentrovala, reagovala s 6M kyselinou chlorovodíkovou a několikrát se extrahovala ethylacetátem. Spojené organické fáze se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií (silikagel 96:4:1 chloroform/metanol/kyselina octová). To dalo 60 mg (34 %) 3,5-dichlor-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)benzyltetrazolu.
(b) Reakční směs 3,5-dichlor-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)benzyltetrazolu (60 mg), BF3Me2S (0,5 ml) a dichlormetanu (6 ml) se míchala při pokojové teplotě přes noc. Výtěžek po čištění byl kvantitativní.
Příklady 3-24
Obecný postup
Směs 3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctové kyseliny (222 mg), hydrochloridu 3-etyl-1 -[3-(dimetylamino)propyl]karbodiimidu (EDCI) (95 mg) a hydrátu 1-hydroxybenztriazolu (HBT) (91 mg) v dichlormetanu (5 ml) se míchala při pokojové teplotě pod argonem 2 hodiny. V oddělené baňce se míchaly pod dusíkem 1 hodinu příslušná aminokyselina, trietylamin (100 mg) a dichlormetan (5 ml). Obě směsi se spojily a reakční směs se míchala při 40 °C pres noc. Když se výchozí karboxylové kyselina spotřebovala, organická fáze se odstranila ve vakuu a zbytek se rozpustil v metanolu (20 ml) a 1N NaOH (10 ml). Reakční směs se 24 hodin míchala při 40 °C a odpařila se. Zbytek se podrobil semi-preparativní HPLC s použitím gradientově eluce, viz níže. Aminová část „R“ a stereochemie aminokyselin je ukázaná v tabulce níže.
1HPLC retenční doba v minutách a gradientova metoda: Analýzy HPLC v reverzní fázi se prováděly na analytických kolonách Zorbax-C8-5u-4,6x50 mm, průtoková rychlost 3 ml/min, detekce při 220 nm a 10minutová gradientová eluce rozpouštědlem A (10% acetonitril + 10 mmol HOOH) a B (acetonitril + 10 mmol HOOH). Gradientová eluce se prováděla následujícím způsobem: 0-1 min. 90% A, 1-7 min. k 100% B, 7-9 min. a 9-10 min návrat k 10% A. Čištění v příkladech se provádělo s použitím semi-preparativní kolony Zorbax-C8-5u-21,5x50 mm, průtoková rychlost 25 ml/min, detekce při 220 nm, s použitím stejného gradientu jako pro analytickou kolonu.
MS výsledky získané na PESciEX APII50EX s použitím elektrorozprašování, jak pozitivní tak negativní iontové mody.
Příklad R Molární vzorec MS m/z (M+H)1 HPLC2
3 L-Val C22H25Br2NO5 544,0 6,10
4 L-Val C22H25Br2NO5 544,0 6,07
5 L-Tyr C26H25Br2NO6 608,5 5,67
·· ·- 4 » · ♦ <· *«
β 1 • * φ « w • • · Φ 4 4 · •
♦ * • · t • * 4 4 4
• · • · _ ·«*· «*·· • · Φ· ♦ 4 · • 4 · 4 *» 4 ··
6 'Λίτ\ C23H27Br2NO5 558.1 6.03
7 'ΛνΑ<οη Η 0 W C27H27B12NO5S 638.2 5.49
8 D-Leu C23H27Br2NO5 558.1 5.38
9 D-Tyr C26H25Br2NO6 608.2 5.00
10 D-Trp C28H26Bf2N2O5 631.3 5.38
11 L-Árg C23H28Br2N4O5 601.3 4.54
12 L-Abu C21H23Br2NO5 530.2 6.22
13 *rr ’ o C20H21Br2NO5 516.1 4.77
14 H C20H21Br2NO5 516.1 4.61
15 L-Leu C23H27Br2NO5 558.1 5.38
16 9 Yr 0 (L) C25H23Br2NO5 578.2 5.23
17 D-Pro C22H23Br2NO5 54’2.2 4.92
18 L-lle C23H27Br2NO5 558.1 5.38
19 Ck,OH 'Aó,. C23H25Br2NO5 556.3 5.23
20 L-Phe Ο26Η25ΒΓ2ΝΟ5 592.0 5.46
21 L-Lys C23H28Br2N2O5 573.1 3.77
22 QyOH 7'Ó.. C23H25Br2NO5 556.0 5.30
23 L-Pro C22H23Br2NO5 542.2 4.84
·
24 A“ H II o (D) C25H23Br2NO5 578.2 5.30
Příklad 25 D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]methionin (a) Roztok 3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctové kyseliny (222 mg), hydrochloridu 3-etyl-1-[3-(dimetylamino)propyl]karbodiimidu (EDCI) (106 mg) a hydrátu 1-hydroxybenztriazolu (HBT) (101 mg) v dimetylformamidu (5,5 ml) se míchal při pokojové teplotě 0,5 hodiny. Pak se přidal roztok hydrochloridu metylesteru D-methioninu (298 mg) a trietylaminu (111 mg) v dimetylformamidu (2,2 ml). Po 1 hodině míchání se směs dělila mezi vodu a chloroform. Organická fáze se sušila, zfiltrovala se a zakoncentrovala. Zbytek se podrobil kolonové chromatografií (silikagel, gradientově eluce 20% až 40% etylacetátem v petroléteru. To dalo 256 mg (87 %) D-metyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]methionátu. LC-MS (elektrorozprašování) m/z 590 (M+H).
(b) D-metyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]methionát (88 mg) se hydrolýzoval 1M vodným hydroxidem sodným (1 ml) v metanolu (2,25 ml). To dalo 81 mg (94 %) titulní sloučeniny po kolonové chromatografií (silikagel, gradientově eluce chloroformem, metanolem a kyselinou octovou). LC-MS (elektrorozprašování) m/z 574 (M-H).
Příklad 26 L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]methionin (a) 3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctová kyselina (222 mg) se spojila s hydrochloridem D-methioninu (298 mg) s použitím metody popsané v příkladu 25(a). To dalo 236 mg (80 %) L-metyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyljmethioninátu po kolonové chromatografií. (Silikagel, gradientova eluce 20% až 40% etylacetátem v petroléteru). LC-MS (elektrorozprašování) m/z 590 (M+H).
« ·
*.........
(b) D-metyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]methionát (24 mg) se hydrolýzoval s použitím metody popsané v příkladu 25(b).To dalo 20 mg (87 %) titulní sloučeniny po kolonové chromatografií (silikagel, gradientova eluce chloroformem, metanolem a kyselinou octovou). LC-MS (elektrorozprašování) m/z 574 (M-H).
Příklad 27
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacety!]-a-metylalanin (a) 3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctová kyselina (222 mg) se spojila s hydrochloridem D-a-metylalaninu (238 mg) s použitím metody popsané v příkladu 25(a). To dalo 269 mg (92 %) D-terc.butyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]-a-metylalaninu po kolonové chromatografií. (Silikagel, gradientova eluce 20% až 40% etylacetátem v petroléteru). LC-MS (elektrorozprašování) m/z 586 (M+H).
(b) D-terc.butyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]-a-metylalanin (88 mg) reagoval při 0°C s bromidem boritým (1M v dichlormetanu,
2,3 ml). Směs se míchala při pokojové teplotě přes noc před tím, než se přidaly led/voda. Vrstvy se separovaly a vodná vrstva se extrahovala dichlormetanem. Spojené organické vrstvy se sušily, zfiltrovaly se a zakoncentrovaly se. To dalo 46 mg (58 %) titulní sloučeniny po kolonové chromatografií (silikagel, gradientova eluce chloroformem, metanolem a kyselinou octovou). LC-MS (elektrorozprašování) m/z 528 (M-H).
Příklad 28 D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyt]asparagin
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctová kyselina (444 mg) se smíchala s 10 ml thionylchloridu a zahřívala se na reflux 3 hodiny. Reakčni směs se odpařila spolu s toluenem, což dalo surový 3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyljchlorid. Pod atmosférou dusíku při 0 °C se přidal N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (670 mg) ke směsi D-asparaginu (225 mg) a 10 ml acetonitrilu. Reakčni směs se dále míchala při pokojové teplotě a přidal se roztok 3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]chloridu v 10 ml acetonitrilu. Po 16 hodinách míchání se reakčni směs vlila do vody a pevná látka se odfiltrovala. Pevná látka se rozpustila v
metanolu a organická fáze se odstranila ve vakuu. Zbytek se čistil HPLC. To dalo 76 mg (14 %) D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]asparaginu. LC-MS (elektrorozprašování) m/z 557(M-H).
Příklad 29 L-metyl-N-[3I5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]alanin
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctová kyselina (200 mg) se spojila s hydrochloridem L-metylalaninu (126 mg) s použitím metody popsané v příkladu 25(a). To dalo 140 mg (60 %) titulní sloučeniny. LC-MS (elektrorozprašování) m/z 530 (M+1).
Obecný postup pro přípravu knihovny aminokyselin syntézou v pevné fázi (Příklady 30-55),
Plnění pryskyřice 3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoovou kyselinou
Směs metyl-3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoátu (7,6 g,
17,1 mmol), Merrifieldovy pryskyřice (5 g, 1,2 mmol/g) a hydrídu sodného (432 mg, 18 mmol) ve 100 ml dimetylformamidu se míchala ve 250 ml kulaté baňce při 50 °C 40 hodin. Po ochlazení se směs zfíltrovala a pryskyřice se promyla vodou (3x10 ml), dimetylformamidem (3x10 ml), etylacetátem (3 x 10 ml) a dichlormetanem (3x10 ml). Vzniklá pryskyřice se sušila ve vakuu přes noc, což dalo 8,54 g pryskyřice naplněné metylesterem.
K pryskyřici se přidal metanol (100 ml) a vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml, 1M), Suspenze se míchala pod 80 °C jeden den, ochladila se na pokojovou teplotu a zfíltrovala se. Pryskyřice se promyla vodou (3x10 ml), tetrahydrofuranem (3 x 10 ml), etylacetátem (3 x 10 mi) a dichlormetanem (3x10 ml). Po sušení ve vakuu se získalo 5,94 g pryskyřice naplněné titulní sloučeninou.
Stanovení plnicí kapacity pryskyřice:
Pryskyřice (100 mg) reagovala se směsí trifluoroctové kyseliny, dimetylsulfitu a vody (85:15:5). Směs se míchala při pokojové teplotě dva dny. Pryskyřice se odstranila filtrací a organická fáze se sebrala a zakoncentrovala se ve vakuu. Vzniklý zbytek se chromatografoval na silikagelu (metanol/chloroform/kyselina octová 10:90:1). Čisté
frakce se spojily a zakoncentrovaly se. To dalo 17,5 mg (51%)
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoové kyseliny jako bílou pevnou látku.
Plnicí poměr se odhadnut jako 0,04 mmol (17,5 mg) na 100 mg naplněné pryskyřice.
Navázání 3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoové kyseliny k různým aminokyselinám
Pro syntézy se použil DIVERSOMER® 8-100 syntetizér a pro koncentraci systém Savant Speed Vac®.
Do každého z osmi PIN se přidalo 100 (+/- 5) mg naplněné pryskyřice (17,5 mg/100 mg; 0,04 mmol/100 mg). PIN naplněné pryskyřicí se daly do držáku. Osm viál (12 ml) se dalo do zásobníku, vybavily se magnetickým tyčinkovým míchadlem a naplnily směsí složenou z odpovídajícího esteru aminokyseliny (0,4 mmol), PyBOP (104 mg, 0,2 mmol), DIEA (52 mg, 0,4 mmol) a dichlormetanu (5 ml). Držák se spojil se zásobníkem. Reakce se prováděla při pokojové teplotě za míchání po dva dny. Zásobník se oddělil od držáku. Do každého z osmi PIN se přidalo po 2 ml dimetylformamidu, vody, etylacetátu a dichlormetanu. Promývání se dvakrát opakovalo. Pryskyřice v PIN se nakonec sušila proudem stlačeného vzduchu.
Do zásobníku se umístilo osm nových viál (12 ml) a každá viála byla opatřena magnetickým tyčinkovým míchadlem. Držák se spojil se zásobníkem. PINy prošel metanolický roztok hydroxidu draselného (5 ml, 2M) v 1ml dávkách. Přístroj se nechal stát s mícháním v digestoři dva dny. Syntetizér se rozložil a pryskyřice se promyly vodou (4 x 2 ml), metanolem (4x2 ml) a dichlormetanem (4x2 ml). Pryskyřice v PIN se sušila proudem stlačeného vzduchu.
Držák se znovu spojil se zásobníkem. Připravilo se 50 ml zásobního roztoku trifluoroctová kyselina/dimetylsulfit/voda (85:15:5 objem/objem). Roztok se přidal do každého z osmi PIN v 1 ml dávkách. Přístroj se nechal stát s mícháním v digestoři dva dny. Zásobník se oddělil od držáku a každý PIN se promyl 1 ml výše uvedeného roztoku. Obsah osmi zásobních viál se zakoncentroval do sucha. Každá viála se dělila mezi vodnou kyselinu chlorovodíkovou (1 ml, 1M) a etylacetát (2 ml). Obsah osmi zásobních viál se pečlivě přenesl do osmi sušicích patron (Chem elute CE1003, VARIAN) opatřených dole zkumavkami. Patrony se nechaly vyprázdnit gravitací, promyly se po 5 minutách etylacetátem (3x1,5 ml) a nakonec se nechaly vyprázdnit za sníženého tlaku. Organická vrstva se sebrala a zakoncentrovala se. To dalo následující produkty ve výtěžcích zmíněných níže.
• · • ·····:·:: :
* · · · * · · · «V·· «·*· ·· ·· ·· ···
Příklad 30
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]valin
12,2 mg (57,7 %)
Příklad 31
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]leucin
20,1 mg (92,5 %)
Příklad 32
L-S-Benzyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]cystein
14.9 mg (60 %)
Příklad 33
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]tyrosin
5.9 mg (24,8 %)
Příklad 34
L-N-5-(2,2,5,7,8-pentametylchroman-6-sulfonyl),
L-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]arginin,
10,7 mg (31 %)
Příklad 35
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]aminomáselná kyselina
15.6 mg (75,5%)
Příklad 36
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]valin
19.7 mg (93%)
Příklad 37
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]leucin
14.8 mg (68 %) • » • « «
Příklad 38
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]prolin
8,6 mg (41 %)
Příklad 39
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]cystein
2,88 mg (13,5%)
Příklad 40
N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]glycin
15.8 mg (81 %)
Příklad 41
L-N-a-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]lysin
23,5 mg (105%)
Příklad 42
D-N-a-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]lysin
24.9 mg (112%)
Příklad 43
N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]aminoisomáselná kyselina
6,72 mg (32,6 %)
Příklad 44
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]fenylglycin
7.1 mg (31 %)
Příklad 45
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]fenylglycin
15.1 mg (67 %)
Příklad 46
N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]sarkosin
6.7 mg (33,4 %)
Příklad 47
DL-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]-a-metylfenylalanin
7,4 mg (31,4%)
Příklad 48
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]isoleucin
16.1 mg (70%)
Příklad 49
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]methionin
11.7 mg (52%)
Příklad 50
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]methionin
13.2 mg (58,6%)
Příklad 51
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]fenylalanin
9.7 mg (41,9%)
Příklad 52
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]fenylalanin
12.2 mg (52,9%)
Příklad 53
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]cyklohexylalanin
10,1 mg (43,7 %) *
« ·
Příklad 54
L-N-e-(benzoyloxykarbonyl), N-a-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyljlysin mg (36 %)
Příklad 55
D-N-E-(benzoyloxykarbonyl), N-cc-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]lysin
24,4 mg (88 %)
Příklad 56
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]alanin
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctová kyselina (200 mg) se spojila s hydrochloridem L-metylalaninu (126 mg) s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(a) a pak se hydrolyzovala s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(b). Surová směs se čistila semi-preparativní HPLC. To dalo 40 mg (21 %) L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]alaninu. LC-MS (elektrorozprašování) m/z 516 (M+H).
Příklad 57
L-dimetyl-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]glutamát
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylŤenoxy)fenyloctová kyselina (200 mg) se spojila s hydrochloridem L-dimetylglutamátu (190 mg) s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(a). Surová směs se čistila semi-preparativní HPLC. To dalo 150 mg (55 %) titulní sloučeniny. LC-MS (elektrorozprašování) m/z 601 (M+1).
Příklad 58
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-5“hydroxy-1-naftalensulfonamid
K míchané směsi 5-hydroxy-1 -naftalensulfonamidu (0,175 mmol) v dichlormethanu (0,2 ml) se přidal roztok 3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoové kyše27 a ·
4« · · · · · líny (0,035 mmol), DIEA (0,175 mmol) a dichlormetanu (0,2 ml). Pokud se sulfonamid v dichlormetanu nerozpustil úplně, k roztoku se přidal dimetylformamid. Po 15 minutách se přidaly PyBOP (0,042 mmol) a HOBt (0,001 mmol) v dichlormetanu (0,3 ml) , Reakční směs se zahřívala při 50 °C 20 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidaly dichlormetan (1 ml) a roztok citrónové kyseliny (5%, 1 ml) a intenzivně se míchalo 30 minut. Organická fáze se sušila, zakoncentrovala se a zbytek se nakonec podrobil semi-preparativní HPLC (kolona siliky, 250 x 20 mm, etylacetát/n-heptan (oba s 0,5% octovou kyselinou). Gradient: nejprve 2 minuty 15% etylacetát, pak 13 minut k 100% etylacetátu a dalších 5 minut 100% etylacetát). To dalo 12 mg (54 %) titulní sloučeniny.
Příklad 59
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-4-toluensulfonamid
3,5-dibrom-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)benzoová kyselina (0,035 mmol) se spojila s toluensulfonamidem (0,175 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 58. Čistění zbytku pomocí HPLC dalo 14 mg (69 %) titulní sloučeniny.
Příklad 60
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-4-nitrobenzensulfonamid
3,5-dibrom-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)benzoová kyselina (0,035 mmol) se spojila s 4-nitrofenylsulfonamidem (0,175 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 58. Čistění zbytku pomocí HPLC dalo 8 mg (37 %) titulní sloučeniny.
Příklad 61
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoylsulfonamid
3,5-dibrom-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)benzoová kyselina (0,035 mmol) se spojila se sulfonamidem (0,175 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 58. Čistění zbytku pomocí HPLC dalo 13 mg (73 %) titulní sloučeniny.
• ·
• · · · ♦ · .· .· ·*·· «♦·♦
Příklad 62
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-5-dimetylamino-1-naftalen-sulfonamid
3,5-dibrom-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)benzoová kyselina (0,035 mmol) se spojila s 5-dimetylamino-1-naftalensulfonamidem (0,175 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 58. Čistění zbytku pomocí HPLC dalo 8 mg (34 %) titulní sloučeniny.
Příklad 63
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-4-aminobenzensulfonamid
3,5-dibrom-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)benzoová kyselina (0,035 mmol) se spojila s 4-aminobenzensulfonamidem (0,175 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 58. Čistění zbytku pomocí HPLC dalo 7 mg (34 %) titulní sloučeniny.
Příklad 64 Metyl-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-2-sulfonamid]benzoát
3,5-dibrom-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)benzoová kyselina (0,035 mmol) se spojila s metyl-2-sulfonamidbenzoátem (0,175 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 58. Čistění zbytku pomocí HPLC dalo 12 mg (55 %) titulní sloučeniny.
Příklad 65
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-2-aminobenzensulfonamid
3,5-dibrom-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)benzoová kyselina (0,035 mmol) se spojila s 2-aminobenzensulfonamidem (0,175 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 58. Čistění zbytku pomocí HPLC dalo 11 mg (54 %) titulní sloučeniny.
Příklad 66
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-2-toluensulfonamid
3,5-dibrom-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)benzoová kyselina (0,035 mmol) se spojila s metyl 2-toluensulfonamidem (0,175 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 58. Čistění zbytku pomocí HPLC dalo 15 mg (74 %) titulní sloučeniny.
Příklad 67
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-4-(2-aminoetyl)benzensulfonamid
3,5-dibrom-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)benzoová kyselina (0,035 mmol) se spojila s 4-(2-aminoetyl)benzensulfonamidem (0,175 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 58. Čistění zbytku pomocí HPLC dalo 10 mg (47 %) titulní sloučeniny.
Příklad 68
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-4-(2-aminometyl)benzen-sulfonamid
3,5-dibrom-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)benzoová kyselina (0,035 mmol) se spojila s 4-(2-aminometyl)benzensulfonamidem (0,175 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 58. Čistění zbytku pomocí HPLC dalo 16 mg (76 %) titulní sloučeniny.
Příklad 69
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-3-nitrobenzensulfonamid
3,5-dibrom-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)benzoová kyselina (0,035 mmol) se spojila s 3-nitrobenzensulfonamidem (0,175 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 58. Čistění zbytku pomocí HPLC dalo 7 mg (33 %) titulní sloučeniny.
• to ·
Přiklad 70
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-4-chlorbenzensulfonamid
3.5- dibrom-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)benzoová kyselina (0,035 mmol) se spojila s 4-chlorbenzensulfonamidem (0,175 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 58. Čistění zbytku HPLC dalo 13 mg (62 %) titulní sloučeniny.
Příklad 71 L-dimetyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetylglutamát
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctová kyselina (200 mg) se spojila s hydrochloridem L-dimetylglutamátu (190 mg) s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(a). Surová směs se čistila semi-preparativní HPLC. To dalo 150 mg (55 %) titulní sloučeniny. LC-MS (elektrorozprašování) m/z 601 (M+H).
Příklad 72 L-(0-terc.butyl)metyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]-glutamát
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctová kyselina (200 mg) se spojila s hydrochloridem L-(O-terc.butyl)metylglutamátu (228 mg) s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(a). Surová směs se čistila semi-preparativní HPLC. To dalo 70 mg (24 %) titulní sloučeniny. LC-MS (elektrorozprašování) m/z 643 (M+H).
Příklad 73 L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]glutamová kyselina
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctová kyselina (200 mg) se spojila s hydrochloridem L-dimetylglutamátu (190 mg) s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(a) a pak se hydrolyzovala s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(b). Surová směs se čistila semi-preparativní HPLC. To dalo 62 mg (31 %) titulní sloučeniny. LC-MS (elektrorozprašování) m/z 574 (M+H).
’ *·♦···*·· · . . 4 · · · · · ♦ «··· *·· ·· ·· ·· ···
Příklad 74
L-N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]aspartová kyselina (a) Roztok 3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctové kyseliny (50 mg), hydrochloridu 3-etyl-1-[3-(dimetylamino)propyl]karbodiimidu (EDCI) (30 mg) a hydrátu 1-hydroxybenztriazolu (HBT) (28 mg) v dimetylformamidu (1 ml) se míchal při pokojové teplotě 0,5 hodiny. Pak se přidal roztok hydrochloridu L-di-terc.butylaspartátu (52 mg) a trietylaminu (32 mg) v dimetylformamidu (1 ml). Po třech dnech míchání se směs dělila mezi vodu a etylacetát. Organická fáze se promyla solankou a pak se sušila, zfiltrovala a zakoncentrovala se. Zbytek se chromatografoval na silikagelu eluovaném etyiacetátem/lehký petroléter (1:4). Čisté frakce se spojily a zakoncentrovaly se. To dalo 68 mg (83 %) L-di-terc.butyl-N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyljaspartátu.
(b) Ester získaný výše (48 mg) se hydrolyzoval s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(b). To dalo L-N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]aspartovou kyselinu (27 mg, 70 %).
Příklad 75 D-di-terc.butyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]glutamát
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctová kyselina (200 mg) se spojila s hydrochloridem D-di-terc.butylglutamátu(266 mg) s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(a). Surová směs se čistila semi-preparativní HPLC. To dalo 170 mg (70 %) titulní sloučeniny. LC-MS (elektrorozprašování) m/z 685 (M+H).
Příklad 76
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl] glutamová kyselina
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctová kyselina (200 mg) se spojila s hydrochloridem D-di-terc.butylglutamátu (190 mg) s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(a) a pak se hydrolyzovala s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(b). Surová směs se čistila semi-preparativní HPLC. To dalo 60 mg (23 %) titulní sloučeniny. LC-MS (elektrorozprašování) m/z 574 (M+H).
• 4 ·· * ·
• · · · /
• ·
MM ···
Příklad 77
L-0-terc.butyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]glutamin
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctová kyselina (200 mg) se spojila s hydrochloridem L-O-terc.butylglutaminu (230 mg) s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(a). Surová směs se čistila semi-preparativní HPLC. To dalo 100 mg (44 %) titulní sloučeniny. LC-MS (elektrorozprašování) m/z 629 (M+H).
Příklad 78
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]glutamin
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctová kyselina (200 mg) se spojila s hydrochloridem L-terc.butylglutaminu (230 mg) s použitím způsobu popsaného v přikladu 25(a) a pak se hydrolyzovala s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(b). Surová směs se čistila semi-preparativní HPLC. To dalo 40 mg (15 %) titulní sloučeniny. LC-MS (elektrorozprašování) m/z 574 (M+H).
Příklad 79
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]glutamin
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctová kyselina (200 mg) se spojila s hydrochloridem D-glutaminu (163 mg) s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(a) a pak se hydrolyzovala s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(b). Reakční směs se zakoncentrovala ve vakuu. Zbytek se podrobil semi-preparativní HPLC. To dalo 30 mg (12 %) titulní sloučeniny. LC-MS (elektrorozprašování) m/z 574 (M+H).
Příklad 80 L-0-benzyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]aspartová kyselina
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctová kyselina (200 mg) se spojila s hydrochloridem L-O-benzylaspartové kyseliny (266 mg) s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(a). Surová směs se čistila semi-preparativní HPLC. To dalo
140 mg (38 %) titulní sloučeniny. LC-MS (elektrorozprašování) m/z 650 (M+1).
Φ· ♦ · « · · · 33 .· • · ···· φ···
Příklad 81 L-0-terc.butyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]asparagin
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctová kyselina (200 mg) se spojila s hydrochloridem L-O-terc.butylasparaginu (170 mg) s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(a). Surová směs se čistila HPLC. To dalo 40 mg (16 %) titulní sloučeniny. LC-MS (elektrorozprašování) m/z 558 (M+H).
Příklad 82 L-metyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]homoserin
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctová kyselina (134 mg) se spojila s L-homoserinem (36 mg) s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(a). Surový zbytek se rozpustil v metanolu a zahříval se při refluxu s SOCI2 2 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografoval na koloně (silikagel, chloroform/metanol 97:3). Čisté frakce se spojily a zakoncentrovaly se. To dalo 100 mg (64 %) titulní sloučeniny.
Příklad 83 L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]homoserin
L-metyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]homoserin (100 mg) se hydrolyzoval s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(b). Surový produkt se čistil HPLC. To dalo 30 mg (30 %) L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-fenoxy)fenylacetyl]homoserinu.
Příklad 84 D-metyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]homoserin
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctová kyselina (140 mg) se spojila s L-homoserinem (36 mg) a znovu se esterifikovala s použitím způsobu popsa-
·· *· • · · • « · · .· .*
4 • 44 4 4«· · ného v příkladu 82. To dalo 100 mg (64%) D-metyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]homoserinu.
Příklad 85
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]homoserin
D-metyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]homoserin (100 mg) se hydrolyzoval s použitím způsobu popsaného v příkladu 25(b). Surový produkt se čistil HPLC. To dalo 30 mg (30 %) D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]homoserinu.
Příklad 86
N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]glycin (a) Míchaná směs 3,5-dichlor~4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoové kyseliny (9,56 g, 28,02 mmol), hydrochloridu metylesteru glycinu (5,28 g, 42,05 mmol), hydrochloridu 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu (6,45 g, 33,64 mmol), 1-hydroxybenztriazolu (4,54 g, 33,60 mmol), dichlormetanu (260 ml) a dimetylformamidu (20 ml) se ochladila v lázni led-voda. Přidal se pod dusíkem N-metylmorfolin (5,7 g, 6,2 ml, 56,35 mmol) a reakční směs se nechala dosáhnout pokojovou teplotu. Po 18 hodinách se dichlormetan odstranil v© vakuu a zbytek se dělil mezi etylacetát (300 ml) a vodu (150 ml). Organická fáze se postupně promyla 1N HCI (2 x 150 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 150 ml) a solankou (2 x 150 ml). Organická fáze se sušila (Na2SO4), zfiltrovala a zakoncentrovala se ve vakuu, což dalo
11,5 g surového produktu jako oranžovou pevnou látku. Surový produkt se čistil chromatografií (silikagel, 40% etylacetát v hexanu). To dalo 9,76 g (84% výtěžek) slabé žluté pevné látky. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,82 (s, 2H), 6,78 (d, 1H, J = 2,7 Hz),
6,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,61 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 6,38 (dd, 1H, J = 8,8; 3,3 Hz), 4,65 (s, 1H), 4,24 (d, 2H, J = 5 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,16 (heptet, 1H, 6,6 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz). 13C NMR: δ 170,18; 164,65; 150,66; 148,36; 136,26; 131,63; 130,57; 128,10; 115,76; 113,94; 112,28; 52,69; 41,87; 27,34; 22,38. MS-ESI' [M-H]' 410, 412, 414 (100:64:10).
(b) K roztoku metyl-N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]-glycinátu (7,30 g, 17,71 mmol) v tetrahydrofuranu (106 ml) se přidal 1N vodný roztok hydro• »
Φ Β
Φ ·
Φ · •
Μ
xidu lithného (53 ml, 53 mmol). Po 2 hodinách se směs okyselila 1N HCI a extrahovala se etylacetátem (200 ml). Organická fáze se promyla solankou (2 x 75 ml), sušila se (Na2SO4), zfiltrovala se a zakoncentrovala se ve vakuu. Koncentrát se třel s dichlormetanem (100 ml) a získaný bílý pevný materiál se sušil ve vakuu. To dalo 6,85 g titulního produktu (97% výtěžek). 1H NMR (500 MHz, CD30D): δ 7,82 (s, 2H), 6,78 (d, 1H,
J = 2,7 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,61 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 6,38 (dd, 1H, J = 8,8, 3,3 Hz), 4,65 (s, 1H), 4,24 (d, 2H, J = 5 Hz), 3,16 (heptet, 1H, 6,6 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz). 13C NMR: δ 172,88; 167,20; 151,81; 151,34; 137,67; 133,40; 131,39; 129,63;
116,41; 114,19; 113,28; 42,27; 28,19; 22,85. MS-ESI’ [M-H]’396, 398, 400 (100:64:10). Příklad 87
N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]sarkosin (a) K roztoku 3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoové kyseliny (60 mg, 0,169 mmol) v dichlormetanu (10 ml) ochlazenému v lázni led-voda se přidal hydrochloríd metylesteru sarkosinu (35,4 mg, 0,253 mmol), hydrochlorid 1-[3-(di-metylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu (38,9 mg, 0,203 mmol), 1-hydroxy-7-aza-benzotriazol (27,6 mg, 0,203 mmol) a N-metylmorfolin (34,2 mg, 37 μΙ, 0,338 mmol). Směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a nechala se míchat přes noc (asi 18 hodin). Směs se zachytila do etylacetátu (50 ml) a vody (20 ml). Organická vrstva se oddělila a postupně se promyla 1N HCI (2 x 25 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml) a solankou (2 x 25 ml). Organický extrakt se sušil (Na2SO4), zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu. Surový produkt se čistil chromatografií (25 g silikagelu, 30% etylacetát v hexanu). To dalo 41 mg čištěného materiálu (55% výtěžek). Získala se uspokojivá protonová spektra a LC-MS.
(b) K roztoku shora získaného produktu (30 mg, 68 pmol) v bezvodém dichlormetanu (3 ml) ochlazenému v lázni led-voda se přidal bromid boritý (0,7 ml, 1,0M v dichlormetanu, 0,7 mmol). Po 2 hodinách se směs vlila do led-voda (25 ml). Po 15 minutách míchání se produkt extrahoval etylacetátem (50 ml). Organický extrakt se promyl solankou (2 x 25 ml), sušil se (MgSO4), zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu. Surový produkt, směs volné kyseliny a metylesteru, se rozpustil v tetrahydrofuranu (2 ml) a přidal se 1N vodný roztok hydroxidu lithného (1 ml). Po 1 hodině se směs okyselila 1N HCI a pak se extrahovala etylacetátem (25 ml). Etylacetátový extrakt se promyl solankou (2x15 ml), sušil se (Na2SO4), zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu.
To dalo 35 mg surového produktu. Surový produkt se čistil preparativní HPLC. To dalo
12,3 mg slabě žluté pevné látky jako čištěného materiálu (44% výtěžek). Získala se uspokojivá protonová a hmotnostní spektra.
* « · ·* φ • ♦ « ♦ • · « * • · * · « •
* φ • · · • · · «
* • · * Φ * » •
• • · · w 4 ♦ « · *
Příklad 88
3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl-5-dimetylamino-1-naftalensulfonamid
K roztoku 3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyloctové kyseliny (50 mg, 0,09 mmol), dimetylaminopyridinu (4 mg, 0,018 mmol) a 5-dimetylamino-1-naftalensulfonamidu (45 mg, 0,18 mmol) v 50% dichlormetanu v dimetylformamidu (0,2 ml) se přidal roztok hydrochloridu 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu (28 mg, 0,13 mmol) a diisopropyletylaminu (17 mg, 0,13 mmol) v 50% dichlormetanu v dimetylformamidu (0,2 ml). Reakční směs se vířila a nechala se stát při pokojové teplotě 6 hodin. Přidal se roztok fluoridu amonného (0,5M v metanolu 0,4 ml). Po 16 hodinách se reakční směs odpařila do sucha, znovu se rozpustila ve směsi rozpouštědel obsahující 90 % metanolu, 10 % vody a 0,1 % trifluoroctové kyseliny (2 ml) a čistila se preparativní HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm: 50-100% rozpouštědlo B v 30. minutě, rozpouštědlo A 90 % vody, 10 % metanolu, 0,1 % trifluoroctové kyseliny; rozpouštědlo B 10 % vody, 90 % metanolu, 0,1 % trifluoroctové kyseliny, rychlost průtoku 25 ml za minutu, detekce 220 nm. Výtěžek byl 10,1 mg (16 %).
Příklady 89-91
Tyto sloučeniny se připravily a čistily podobným způsobem jako shora. Pro tabulku příkladů 89-91, obsahující spojené sulfonamidy, retenční časy a hmotnostní spektra, viz následující schéma.
OH
HO'
Příklad R MS (ESI+) Rt (minut)1
88 677 6,9
89 598 4,3
90 722 5,1
91 o 648 4,9
1YMC ODS 4,6 x 50 mm 50-100% rozpouštědlo B v 8 minutě: rozpouštědlo A 90 % vody, 10 % metanolu, 0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B - 10 % vody, % metanolu, 0,2 % fosforečné kyseliny, rychlost průtoku 2,5 ml za minutu, detekce 220 nm.
,38. ,
Příklady 92-191
Postupy pro syntézu knihovních sloučenin ukázaných v následující tabulce jsou popsané v Lawrence, R. M. ; Biller, S. A.; Fryszman, O. M.; Poss M. A. Synthesis 1997, 553.
'HPLC retenční časy v minutách a gradientový způsob. Analýzy HPLC s reverzní fází se prováděly na analytických kolonách YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, detekce při 220 nm a 4minutové gradientově eluce buď způsobem a, 0% B, 100% A k 100% B, 0% A; nebo způsobem b, 20% B, 80% A k 100% B, 0% A, kde rozpouštědlo A je 90 % vody, 10 % metanolu, 0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B je 10 % vody, 90 % metanolu, 0,2 % fosforečné kyseliny.
2MS výsledek získaný na Micromass Platform II s použitím elektrorozprašování, jak positivní, tak negativní iontové módy.
3Příklady způsobu A se připravily syntézním způsobem A z odkazu citovaného výše. V těchto příkladech je v aminovém spojovacím partneru přítomný druhý bazický dusík. Avšak jen jeden dusík je schopný dát normální acylační produkt. Příklady způsobu B se připravily syntézním způsobem C v odkazu citovaném výše.
Příklad -NR'R'' HPLC1 MS2 Vzorec Způsob
92 3-(AMINOMETYL)PYRlDIN 2,76,a Γπί7ζ 534,84(M+H) C23H22Br2N2O3 A
93 2-(2-AMINOETYL) PYRIDIN 2,73,a m/z 548,83(M+H) C24H24Br2N2O3 A
94 3-(2-AMINOETYL)PYRIDIN 2,73,a m/z 548,82 M+H) C24H24Br2N2O3 A
95 2-(AMINOMETYL)PYRIDIN 2,84,a m/z 534,85(M+H) C24H30Br2N2O3 A
96 4-(AMINOMETYL)PYRIDIN 2,74,a m/z 534,82(M+H) C24H30Br2N2O3 A
97 1-(4-METHOXYFENYL)PIPERAZINDIHYDROCHLORID 3,33,a m/z 618,81 (M+H) C29H32Br2N2O3 A
Pfftóad -NR'R'' HPLC MS2 Vzorec
98 1 -(2-FLUOROPHENYL)PIPER AZINE 3.53,a m/Z 607.16 (M+H) C34H32Br2N2O3
99 2-(2-(AMÍNOMETHYL)PHENY LTHIO)SENZYL ALCOHOL 4.42,a m/z 671.97 (M+H) C31H29Br2NO4S B
100 241 -CYCLOHEXENYL)ETHY LAMINĚ 4.56,a m/z 551.98 (M+H) C25H29Br2NO3 B
101 2-AMINÓlNDAN 4.44,3 m/z 559.88 (M+H) C26H25Br2NO3 B
102 2-AMINOMETHYLBENZODIO XAN 4.39,a m/z 591.93 (M+H) C26H25Br2NO5 B
103 3-PHENYL-1 -PROPYLAMINE 4.44,a m/z 560.00 (M-H) C26H27Br2NO3 B
104 24P-TOLYL)ETHYLAMINE 4.48,a m/z 559.95 (M-H) C26H27Br2NO3 B
105 1-(3-AMINOPROPYL)-2-PYR ROLIDINONE 3.97,a m/z 568.97 (M+H) C24H28Br2N2O4 B
106 8ETA-ALANINE 4-METHOXY-BETA-NAPHTHY LAMIDE 4.52,a m/z 670.88 (M+H) C31H30Br2N2O5 B
107 2-CHLOROBÉNZYLAMINE 4.38,a m/z 612.98 (M+?) C24H22Br2CINO3 B
108 2-AMINÓMETHYL-3-CHLORO DIPHENYLETHER 4.65,a m/z 660.08 (M+H) C30H26Br2ClNO4 B
109 DL-ALPHA-AMINO-EPSILONCAPROLACTAM 4.03,a m/Z 554.86 (M+H) C23H26Br2N2O4 B
110 L-PHENYLÁLANINOL 4.22,a m/z 577.92 (M+H) C26H27Br2NO4 B
111 4-(1,2,3-THIADIAZOL-4-YL)B ENZYLAMINE 4.21,a m/z 617.69 (M+H) C26H23Br2N3O3 S B
112 2-AMINOMETHYLTHIOPHEN E 421. a m/z 539.84 (M+H) C22H21Br2NO3S B
113 1-(1-NAPHTHYL)ETHYLAMIN E 4.54,a m/z 597.83 (M+H) C29H27Br2NO3 B
114 3-CHLORO-4-M ETHYL BENZY LAMINĚ 4.53,a m/z 581.80 (M+H) C25H24Br2CINO3 B
115 TETRAHYDROFURFURYLAM INE 4.07,a m/z 527.90 (M+H) C22H25Br2NO4 B
116 2,4-DÍCHLOROPHENETHYLA MINE 4.66,a m/z 615.73 (M+H) C25H23Br2CI2NO 3 B
117 ETHYL 4-AMWB-1-PIPERIDINECARB OXYLATE 4.21,a m/z 599.05 (M+H) C25H3CSr2N2O5 B
118 2,6-DIFLUOROBENZYLAMIN g 4.25,a m/z 569.82 (M+H) C24H21Br2F2NO 3 B
119 2-lÓDOBENZYLAMINE 4.46.a m/z 659.45 (M+H) C24H22Br2INO3 B
120 2-METHYLBENZYLAMINE 4.38.a m/z 547.89 (M+H) C25H25Br2NO3 B
121 BENZYLAMINE 4.27,a m/z 533.85 (M+H) C24H23Br2NO3 B
122 3-METHYLBENZYLAMINE 4.38,a m/z 547.89 (M+H) C25H25Br2NO3 B
123 2-METHOXYPHENETHYLAMI NE 4.41,a m/z 577.81 (M+H) C26H27Bf2NO4 B
124 3-METHOXÝPHENETHYLAMI NE 4.35,a m/z 577.87 (M+H) C26H27Br2NO4 B
I 125 2ΈΤΗΟΧΥΒΕΝΖΥ LAMINĚ 4.42. a m/z 577.86 (M+H) C26H27Br2NO4 B
126 (R)-í-',-1-CYCLO-HEXYLETHY LAMINĚ 4.56,a m/z 553.90 (M+H) C25H31Br2NO3 B
ί 127 4-METHOXYPHENETHYLAMI NE 4.32.a m/z 577.83 (M+H) C26H27Br2NO4 B
I 128 2-FLUOROBENZYLAMINE 4.27.a m/z 551.85 (M+H) C24H22Br2FNO3 B
i 129 2-CHLORO-6-METHYLBENZ YLAMINE 4.48,a m/z 581.85 (M+H) C25H24Br2CINO3 B
• · 9
«·**···· · ·
Pňkted -NR'R” HPLC’ MS1 Vzorec Způsob3
130 4-CHLOROBENZYLAMINE 4.42,a m/z 567.83 (M+H) C24H22Br2CINO3 B
131 BETA-METHYLPHENETHYLA MINE 4.43,a m/z 561.88 (M+H) C26H27Br2NO3 B
132 1,1 -DI(P-ANISYL)METHYLAM INE 4.47,a m/z 669.88 (M+H) C32H31Br2NO5 B
133 MAYBRIDGE BTB 12133 4.18,a m/z 623.84 (M+H) C27H29Br2NO6 B
134 DL-2-AMINO-1-PENTANOL 4.12,a m/z 529.91 (M+H) C22H27Br2NO4 B
135 L-PHENYLALANINE P-NITROANILIOE 4.56,a m/z 711.88 (M+H) C32H29Br2N3O6 B
136 ETHYL 3-AMINOBUTYRATE 4.16.a m/Z 557.85 (M+H) C23H27Br2NO5 B
137 (1 S,2RX+)-2-AMINO-1.2-DIP HENYLETHANOL 4.28,a m/z 639.92 (M+H) C31H29Br2NO4 B
138 2-FLUOROPHENETHYLAMIN E 4.37,a m/z 565.90 (M+H) C25H24Br2FNO3 B
139 2-ETHYLHEXYLAMINE 4.70,a m/z 555.93 (M+H) C25H33Br2NO3 B
140 3-FLUOROPHENETHYLAMIN E 4.36, a m/z 565.85 (M+H) C25H24Br2FNO3 B
141 (1 S,2S)-(+)-2-AMIN0-3-METH OXY-1 -PHENYL-1 -PROPANO L 4.19,a m/z 607.89 (M+H) C27H29Br2NO5 B
142 NONYLAMINE 4.88,a m/z 569.95 (M+H) C26H35Br2NO3 B
143 2,5-DlCHLOROBENZYLAMIN E 4.49,a m/z 601.72 (M+H) C24H21Br2CI2NO 3 B
144 2-METHYLCYCLOHEXYLAMI NE 4.44.a m/z 539.91 (M+H) C24H29Br2NO3 B
145 3-METHYLCYCLOHEXYLAMI NE 4.51,a m/z 539.90 (M+H) C24H29Br2NO3 B
146 3-N-PROPOXYPROPYLAMIN E 4.30,a m/Z 543.90 (M+H) C23H29Br2NO4 B
147 2.3-DIMETHYLBENZYLAMIN E 4.48,a m/z 561.91 (M+H) C26H27Br2NO3 B
148 3-CHLOROBENZYLAMINE 4.40,a m/z 567.79 (M+H) C24H22Br2CINO3 B
149 4-TERT-BUTYLCYCLOHEXY LAMINĚ 4.80,a m/z 581.97 (M+H) C27H35Br2NO3 B
Ϊ50 í1S.2S)-(+)-THIOMICÁMINE 3.94,a m/z 639.80 ÍM+H) C27H29Br2NO5S 8
151 2,4-ĎlMETHYLBENZYLAMIN E 4.49,a m/z 561.89 (M+H) C26H27Br2NO3 B
152 2-AMINOETHYL PHENYL SULFIDE 4.44,a m/z 579.83 (M+H) C25H25Br2NO3S B
153 PHENETHYLAMINE 4.36,a m/z 547.87 (M+H) C25H25Br2NO3 B
154 TYRAMINE 4.04,a i m/z 563.86 (M+H) C25H25Br2NO4 B
155 L-TYROSINE METHYL ESTER 4.01,a m/z 621.97 (M+H) C27H27Br2NO6 B
156 BENZHYDRYLAMINE 4.52,a! m/z 609.82 (M+H) C30H27Br2NO3 ’ B
157 4-METHOXYBENZY LAMINĚ 4.25,3' m/z 563.85 (M+H) C25H250r2NO4 B
158 2.3-DlCHLOROBENZYLAMIN E 4.52,a m/z 601.71 (M+H) C24H21 Br2CI2NO 3 B
159 GLYCINE N-BUTYL ESTER HYDROCHLORIDE 4.03,b m/z 557.85 (M+H) C23H273r2NO5 B
160 D-(-)-ALPHA-PHENYLGLYCIN Ξ ETHYL ESTER HYDROCHLORIDE 4.11.b m/z 605.84 (M+H) 027Η273Γ2ΝΟ5 B
161 4-ČHLORO-2-FLUOROBENZ YLAMINE HYDROCHLORIDE 4.27, D m/z 585.80 (M+H) C24H21 Sr2ClFN 03 B
162 TRANS-2-PHENYLCYCLOPR OPYLAMINE HYDROCHLORIDE 4.22,b m/z 559.86 (M+H) C26H25Br2NO3 B
·· · · • · · »
· · · · · V*·
Pfndad l-NR’R MS2 Vzorec
163 TĚTHYL 4-AMINOBUTYRATE HYDROCHLORIDE 3.87,b m/Z 557.85 (M+H) C23H27Br2NO5 B
164 DL-HOMOCYŠTEINE THIOLACTONE . HYDROCHLORIDE 3.65,b m/z 543.80 (M+H) C21H21Br2NO4S B
165 4-NlTROBENZYLAMINE HYDROCHLORIDE 3.99,b m/z 578.85 (M+H) C24H22Br2N2O5 B
166 i NORPHENYLEPHRINE HYDROCHLORIDE 3.60,b m/z 579.84 (M+H) C25H25Br2NO5 B
167 GLYCINE ETHYL ESTER HYDROCHLORIDE 3.71,b m/z 529.87 (M+H) C21H23Br2NO5 B
168 DL-ALANINE ETHYL ESTER HYDROCHLORIDE 3.83,b m/z 543.86 (M+H) C22H25B/2NO5 B
169 SARCOSINE ETHYL ESTER HYDROCHLORIDE 3.79,b m/z 543.92 (M+H) C22H25B/2NO5 B
170 4-NITRO-N-PROPYLBENZYL AMINE HYDROCHLORIDE 4.29,b m/z 620.89 (M+H) Č27H28Br2N2O5 B
171 PIPĚRIDINE 3.98,b m/z 511.93 (M+H) C22H25Br2NO3 B
172 3-METHYLPIPERIDINE 4.14,b m/z 525.91 (M+H) C23H27Br2NO3 B
173 3-(HYDROXYMETHYL)-PIPE RIDINE 3.66,b m/z 541.89 (M+H) C23H27Br2NO4 B
174 1,2,3,4-TETRAHYDROlSOQU INOLINE 4.23,b m/z 559.85 (M+H) C26H25Br2NO3 B
175 2-ETHYLPIPERIDlNE 4.25,b miz 539.90 (M+H) C24H29Br2NO3 B
176 3,4-DICHLORO-N-ETHYLBEN ZYLAMINE 4.54,b m/z 629.75 (M+H) C26H25Br2Cl2NO 3 B
177 2-METHYLPYRROLIDINE 3.99,b m/z 511.90 (M+H) C22H25Br2NO3 B
178 N-ETHYL-N-PROPYLAMINE 4.11,b m/z 513.89 (M+H) C22H27Br2NO3 B
179 4-METHYLPIPERIDINE 4,15,b m/z 525.91 (M+H) C23H27Br2NO3 B
180 (S)-(+)-2-(METHOXYMETHYL )PYRROLIDINE 3.99,b m/z 541.90 (M+H) C23H27Sr2NO4 B
181 N-B ENZYL ETHANO LAM IN E 4.01,b m/z 577.86 (M+H) C26H27Br2NO4 B
182 DIBENZYLAMiNE 4.56, b m/z623.79 (M+H) C31H29Br2NO3 B
183 4-BENZYL-4-HYDROXYPIPE RIDINE 4.12,b m/z 617.88 (M+H) C29H3lBr2NO4 B
Γ 184 - I 1 (R)(-)-2-BENZYLAMiNO-1-BU TANOL 4.16,b m/z 605.83 (M+H) C28H3lBf2NO4 B
185 I N-(NJETHYLAMINOACETYL)- 2.6-DIMETHYLANÍLINE 4.00,b m/z 632.69 (M+H) C29H32Sr2N2O4 B
186 N-ETHYL-O-METHOXYBENZ YLAMINE 4.35,b m/z 591.93 (M+H) C27H29Br2NO4 B
187 MAYBRIDGE NRB 01961 4.40.b m/z 647.88 (M+H) C30H33Br2NO5 B
188 i ř 2-((N-ETHYLAMINO)METHYL M-NITROPHENOL 4.Ó5,b | I m/z 622.80 (M+H) | C26H26Br2N2O6 B
189 MAYBRIDGE SEW 01484 I 4.48,bl m/z 671.89 (M+H) C3lH29Br2NÓ4S B
190 i i 3-AZABICYCLO-(3.2.2]NONA NE 4.28,b m/z 551.89 (M+H) C25H29Br2NO3 | B
191 ; N-(2-METHOXY-ETHYL)ETH ÍYLAMINE 3.89,b m/z 529.88 (M+H) | Č22H27Br2NO4 B
• « · 4 ««·«
Příklady 192-203
Obecný postup
3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoová kyselina se spojila s vhodnou aminokyselinou s použitím obecného způsobu popsaného v příkladech 3-24. Zbytek se podrobil semi-preparativní HPLC s použitím stejné gradientově eluce, jak je popsaná v příkladech 3-24. Aminová část R a stereochemie aminokyselin je ukázána v následující tabulce. Retenční časy, výtěžky a hmotnosti jednotlivých produktů jsou také uvedeny níže.
Příklad R Výtěžek (%) MS m/z (M+H)1 HPLC
192 H 64 407,3 7,3
193 j H 0 61 426,1 7,1
194 r-N 59 435,2 6,6
195 H 40 440,1 6,7
196 H \ 88 452,3 6,6
197 H 76 452,2 6,7
· •·αο_ ** • ·
V ·
198 O H 71 453,2 6,5
199 39 460,1 7,6
200 H | I 55 467,9 6,7
201 NO. 31 506,3 7,5
202 H 72 514,4 7,0
203 0 52 473,2 8,0
Příklad 204 2-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzyl]-4-thiazoloctová kyselina (a) Reakční směs 3,5-dibrom-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetamidu (150 mg) a Lawessonova činidla (100 mg) v dioxanu (3 ml) se míchala při pokojové teplotě 15 hodin. Vzniklá suspenze se zfiltrovala a vlila se do ledu-vody a míchala se. Vodná fáze se extrahovala etylacetátem (3x7 ml) a spojené organické fáze se promyly vodou. Organická fáze se sušila nad síranem sodným a zakoncentrovaly se. To dalo 153 mg surového 3,5-dibrom-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)fenylthioamidu. Surový produkt se použil přímo v dalším kroku.
(b) K suspenzi 3,5-dibrom-4-(4-methoxy-3-isopropylfenoxy)fenylthioamidu (80 mg) v etanolu (2 ml) se přidal etylchloracetoacetonát (0,03 ml). Směs se míchala 2 hodiny v uzavřené trubici při 75 °C. Reakční směs se zakoncentrovala, přidal se etylacetát a voda. Vodná fáze se extrahovala etylacetátem (3x5 ml) a spojené organické fáze se promyly nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se ·· • -·.· · · · · · * τ · · · ,··, , ζ ;
·* ·**!·· · · ·*·· «··» ·· ·· ·* sušila nad síranem sodným, zakoncentrovala se a čistila se chromatografií (silikagel,
15% etylacetát/petroléter. To dalo 80 mg (86 %) octanu etyl-2-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzyl]-4-thíazolu.
(c) BF3Et2 (0,06 ml) se pomalu přidal k roztoku ethylesteru (60 mg) v CH2CI2 (4 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 dny. Přidala se voda. Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem (3x5 ml) a spojené organické fáze se promyly vodným roztokem HCI (1N), Organická fáze se sušila nad Na2SO4, zakoncentrovala se a čistila se semi-preparativní HPLC, což dalo 20 mg (37 %) titulní sloučeniny.
Příklad 205 2-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzyl]-4-metylthiazol (a) 3,5-dibrom-4-(4-metoxy-3-isopropylfenoxy)thioamid (70 mg) v etanolu (2 ml) reagoval s etylchloracetoacetonátem (0,014 ml) s použitím metody popsané v příkladu 204(b). Surový produkt se čistil chromatografií (silikagel, 15% etylacetát/petroléter). To dalo 60 mg 2-[3,5-dibrom-4-(4-metoxy-3-isopropylfenoxy)benzyl]-4-metylthiazolu.
(b) Tato metoxy sloučenina (50 mg) se demetylovala s BF3Et2 (0,06 ml) s použitím metody popsané nahoře. Surová směs se čistila semi-preparativní HPLC. To dalo 20 mg (41 %) titulní sloučeniny.
Příklad 206
3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyl]formyliminodioctová kyselina (a) K roztoku 3,5-dichlor-4-(4-metoxy-3-isopropylfenoxy)benzoové kyseliny (60 mg, 0,169 mmol) v dichlormetanu (10 ml) ochlazenému v lázni led-voda se přidal dietyliminoacetát (35,4 mg, 0,253 mmol), hydrochlorid 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu (38,9 mg, 0,203 mmol), 1-hydroxy-7-azabenztriazol (27,6 mg, 0,203 mmol). Směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a nechala se míchat pres noc (asi 18 hodin). Směs se rozdělila v etylacetátu (50 ml) a vodě (20 ml). Organická vrstva se oddělila a postupně se promyla 1N HCI (2 x 25 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml) a solankou (2 x 25 ml). Organický extrakt se sušil (Na2SO4), zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu. Surový produkt se čistil chromatografií (25 g silikagelu, 15% etylacetát v hexanu). To dalo 31 mg čištěného materiálu (35% výtěžek). Získala se uspokojivá protonová spektra a LC-MS.
(b) K roztoku shora uvedeného etylesteru (25 mg, 47 pmol) v bezvodém dichlormetanu (3 ml) ochlazeném v lázni led-voda se přidal bromid boritý (0,7 ml, 1,0M v dichlormetanu, 0,7 mmol). Po 2 hodinách se směs vlila do led-voda (25 ml). Po 15 minutách míchání se produkt extrahoval etylacetátem (50 ml). Organický extrakt se promyl solankou (2 x 25 ml), sušil se (MgS04), zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu. Surový produkt, směs volné kyseliny a metylesteru, se rozpustil v tetrahydrofuranu (2 ml) a přidal se 1 N vodný roztok hydroxidu lithného (1 ml). Po 1 hodině se směs okyselila 1N HCI a pak se extrahovala etylacetátem (25 ml). Etylacetátový extrakt se promyl solankou (2x15 ml), sušil se (Na2SO4), zfiltroval se a zakoncentroval se ve vakuu. To dalo 27,7 mg surového produktu. Surový produkt se čistil preparativní HPLC. To dalo 9,2 mg (38 %) titulní sloučeniny jako slabě žlutou pevnou látku. Získala se uspokojivá protonová a hmotnostní spektra.
Příklad 207
N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]-beta-alanin (a) 3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoová kyselina (50 mg, 0,116 mmol), hydrochlorid metylesteru beta-alaninu (70 mg, 0,42 mmol) a hydroxybenztriazol (78 mg, 0,57 mmol) se rozpustily v dichlormetanu (0,6 ml),
N, N-dimetylformamidu (0,2 ml) a trietylaminu (0,12 ml, 0,58 mmol). Roztok ochladil na 0 °C a přidal se hydrochlorid 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu (110 mg,
O, 58 mmol). Reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu a míchala se 12 hodin. Reakční směs se zředila dichlormetanem (100 ml) a promyla se vodou (2 x 150 ml). Organická vrstva se promyla jednou solankou (100 ml), sušila se nad Na2SO4 a zakoncentrovala se ve vakuu. Metylester (50 mg, 90% výtěžek) se čistil chromatografií (silikagel, 7:3 hexan/etylacetát).
(b) Surový ester se rozpustil v 1 ml metanolu a 0,4 ml 1N hydroxidu sodného. Hydrolýza skončila za 2 hodiny. Metanol se odstranil a vodná vrstva se okyselila vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1N). Vodná vrstva se extrahovala etylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyly solankou (2 x 75 ml) a sušily se nad síranem sodným. Organická vrstva se zakoncentrovala ve vakuu. Titulní sloučenina (51 mg, 98 %) se získala bez dalšího čistění. Pro titulní sloučeninu se získala uspokojivá 1H-NMR, 13C-NMR a hmotnostní spektra.
Příklad 208
N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]-beta-alanin (a) Ester se připravil přidáváním reagentů do reakce způsobem popsaným v příkladě 207. Výchozí kyselina (122 mg, 0,356 mmol), hydrochlorid metylesteru beta-alaninu a hydroxybenztriazol (240 mg, 1,76 mmol) se rozpustily v trietylaminu (0,6 ml, 2,5 mmol), dichlormetanu (1,2 ml) a dimetylamidu (0,8 ml). Přidal se hydrochlorid 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu (110 mg, 0,58 mmol) způsobem popsaným shora. Ester (75 mg, 50 %) se izoloval bez dalšího čistění.
(b) Ester se rozpustil v 3,0 ml metanolu a 1,6 ml 1N hydroxidu sodného s použitím postupu popsaného pro titulní kyselinu. Z reakce se získala titulní kyselina (72 mg, 98% výtěžek). Kyselina se dále čistila preparativní HPLC s použitím YMC ODS 20 x 100 mm kolony, což dalo 53,6 mg (74% výtěžek) vyčištěné kyseliny.
Příklad 209
L-N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]serin
3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoová kyselina (122 mg) se spojila s hydrochloridem metylesteru L-serinu s použitím metody popsané v příkladu 207(a) a pak se hydrolyzovala s použitím metody popsané v příkladu 207(b). Surová směs se čistila způsobem popsaným shora. Pro titulní sloučeninu se získala uspokojivá 1H-NMR, 13C-NMR a hmotnostní spektra.
Příklad 210
D-N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]serin
3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoová kyselina (122 mg) se spojila s hydrochloridem metylesteru D-serinu s použitím metody popsané v příkladu 207(a) a pak se hydrolyzovala s použitím metody popsané v příkladu 207(b). Surová směs se čistila způsobem popsaným shora. Pro titulní sloučeninu se získala uspokojivá 1H-NMR, 13C-NMR a hmotnostní spektra.
Sloučeniny ukázané v následující tabulce jsou všechno příklady dalších slouče· nin, které lze snadno připravit syntetickým postupem popsaným v příkladu 86.
Příklady 211-228
Příklad Ri r2 Ra
211 isopropyl Me Me
212 isopropyl Me Br
213 isopropyl Me Cl
214 isopropyl Me 1
215 isopropyl 1 1
216 isopropyl 1 Cl
217 isopropyl 1 Br
218 isopropyl Br Cl
219 I Me Me
220 I Me Br
221 I Me Cl
222 i Me 1
223 I 1 1
224 1 Br Cl
225 1 Br Br
226 1 Cl Cl
227 1 1 Br
228 1 1 Cl
Příklady 229-231
N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-bromfenoxy)benzoyl]glycin
N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)benzoyl]glycin
N-[3,5~dichlor-4-(4-hydroxy-3-etylfenoxy)benzoyl]glycin
Všechny tyto sloučeniny se připravily způsobem analogickým ke způsobu použitému v příkladu 86. Uspokojivá 1H-NMR, 13C-NMR a hmotnostní spektra se získala pro všechny tyto sloučeniny.

Claims (29)

1. Sloučenina mající obecný vzorec I kde n je celé číslo od 0 do 4,
Ri je halogen, trifluormetyl nebo alkyl s 1 až 6 uhlíky nebo cykloalkyl s 3 až 7 uhlíky,
R2 a R3jsou stejné nebo různé a jsou to vodík, halogen, alkyl s 1 až 4 uhlíky, kde alespoň jeden z R2 a Ráje jiný než vodík,
R4 je heteroaromatická skupina, která může být substituovaná nebo nesubstituovaná a je spojená k (CH2)n pres atom dusíku nebo atom uhlíku; amin (NR'R) včetně aminů odvozených od alfa-aminokyseliny buď s přirozenou (L) nebo epřirozenou (D) stereochemií; acylsulfonamid (CONHSO2R') nebo amid karboxylové kyseliny (CONR'R), pod podmínkou, že když n se rovná 0 (n = 0), pak R4 může být jedině amid karboxylové kyseliny nebo acylsulfonamid,
Rs je vodík nebo acyl (například acetyl nebo benzoyl) nebo jiná skupina, která je schopná biokonverze, aby vytvořila volnou strukturu fenolu (kde Reje vodík), včetně všech jejich stereoisomerů, jejich esterů proléčiv a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R4je amid karboxylové kyseliny (CONR'R), ve kterém aminová část karboxylového aminu může být odvozena od achirální nebo L či D alfa-aminokyseliny, jako když obecná struktura CONR'R může být znázorněna jako
O R*
YSY'0'*
R’ O nebo
O R* R’
R’ O φ Φ 4··« ♦ · · ««*« »··· ·* ·Φ 4·· a R', R, R'a R jsou stejné nebo různé a jsou vybrané nezávisle z vodíku, alkylu, arylu a heteroarylu, substituovaných nebo nesubstituovaných, a R* může být vodík, alkyl, aryl a heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný, a také to může být kterýkoliv z pobočných řetězců přirozeně se vyskytujících alfa-aminokyselin.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde R'a R jsou spojeny, aby tvořily 4 až 8-členný kruh.
4. Sloučenina podle nároku 2, kde R' a R* zahrnují postupné -(CH2)- skupiny, aby tvořily prolin nebo homoprolin.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0 nebo 1 nebo 2.
6 Sloučenina podle nároku 1, kde R2 a R3 jsou každý nezávisle halogen.
7. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 a R3 jsou každý nezávisle alkylová skupina.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden z R2 a R3je halogen a druhý je alkylová skupina.
9. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden z R2 a Rgje halogen a druhý je vodík.
10. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden z R2 a Ráje alkyl a druhý je vodík.
11. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 a R3jsou nezávisle Cl, Br, metyl nebo etyl.
12. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je isopropyl.
13. Sloučenina podle nároku 1, kde R4je heteroaromatický uhlovodík, amid karboxylové kyseliny nebo acylsulfonamid.
14. Sloučenina podle nároku 1, kde Rsje vodík.
15. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
3,5-dimetyl-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzyltetrazol, ··
3.5- dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzyltetrazol,
2-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzyl]-4-thiazoloctová kyselina, 2-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3*isopropylfenoxy)benzyl]-4-metylthiazol.
16. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-5-hydroxy-1’naftalensulfonamíd,
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-4-toluensuifonamid,
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyM-nitrobenzensulfonamid,
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoylsulfonamid,
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-5-dimetylamino-1-naftalensulfonamid,
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-4-aminobenzensulfonamid, metyl-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-2-sulfonamid]benzoát,
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-2-aininobenzensulfonamid,
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-2-toluensulfonamid,
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-4-(2-aminoetyl)benzensulfonamid,
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-4-(2-aminometyl)benzensulfonamid,
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzQyl-3-nitrobenzensulfonamid,
3.5- dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl-4-chlorbenzensulfonamid, a sloučeniny ukázané níže • *«
17. Sloučenina podle nároku 1, která je v následující tabulce a sloučeniny znázorněné v následující tabulce
R’
-NR'R Vzorec 3-(AMINOMETYL)PYRIDIN C23H22Br2N2O3 2-(2-AMINOETYL)PYRIDIN C24H24Br2N2O3
‘S3.
• · • 'Μ ··*·
-ŇR'R ' ------ Vzorec 3-(2-AMINOETHYL)PYRIDINE C24H24Br2N2O3 2-(AMIN0METHYL)PYRlDINE C24H30Br2N2O3 4-(AMlNOMETHYL)PYRlDlNE C24H30Br2N2O3 · 1 -(4-METH0XYPHENYL)PIPERAZlNE dihydrochloride C29H32Br2N2O3 1 -(2-FLUOROPHENYL)PIPERAZINE C34H32Br2N2O3 2-í2-(AMlŇOMETHYL)PHENYLTHIO)BENZYL ALCOHOL C31H29Br2NO4S 2-í 1-CYCLOHEXENYUETHYLAMINE C25H29Br2NO3 2-AMINOINDAN C26H25Br2NO3 2-AMINOMETHYLBENZODIOXAN C26H25Br2NO5 3-PHENYL-1 -PROPYLAMIŇÉ C26H27Br2NO3 2-(P -TOLYUETHYLAMINE C26H27Br2NO3 1-(3-AMINOPROPYL1-2-PYRROLIDINONE C24H28Bf2N2O4 BETA-ALANINE 4-METHOXY-BETA-NAPHTHYLAMIDE C31H30Br2N2O5 2-CHLOROBENZY LAMINĚ C24H22Br2CINO3 2-AMINOMETHYL-3-CHLORODIPHENYLETHER C30H26Br2CINO4 DL-ALPHA-AMINO-EPSILON-CAPROLACTAM C23H26Br2N2O4 L-PHENYLALANINOL C26H27Br2NO4 4-( 1,2,3-THI ADIAZOL-4-YL)BENZYLAMINE C26H23Br2N3O3S 2-AMINOMETHYLTHIOPHĚŇE C22H21Br2NO3S 1 -(1-NAPHTHYL)ETHYLAMINE C29H27Br2NO3 3-CHLORO-4-METHYL BENZYLAMINE C25H24Br2CINO3 TETRAHYDROFURFURYLAMINE C22H25Br2NO4 2.4-DICHLOROPHENETHYLAMINE C25H23Br2CI2NO3 ETHYL 4-AM1NO-1 -PIPERIDINECARBOXYLATE C25H30Br2N2O5 2,6-DIFLUOROBENZYLAMINE C24H2lBr2F2NO3 2-IODOBENZYLAMINE C24H22Br2INO3 2-METHYLBENZYLAMINE C25H25Br2NO3 BENZYLAMINE C24H23Br2NO3 3-METHYLBENZYLAMINE C25H25Br2NO3 2-METHÓXYPHENETHYLAMINE C26H27Br2NO4 3-M ΕΤΗ ΟΧΥΡΗ EN ETHYLAMINE C26H27Br2NO4 2-ETHOXYBENZY LAMINĚ C2SH27Br2NO4 (RH-)-1'CYCLO-HEXYLETHYLAMINE C25H31Br2NO3 4-METHOXYPHENETHYLAMINE C26H278r2NO4 2-FLUOROBENZYLAMINE C24H22Br2FNÓ3 2-CHLORC-6-METHYLBENZYLAMINE C25H24Br2CINO3 4-CHLOROBEIW1AM1NE C24H22Br2CINO3 BETA-METHYLPHENETHYLAMINE C26H27Br2NO3 1.1 -DKP-ANISYUMETH YLAMINE C32H3lBr2NO5 MAYBRIDGE 3TB 12133 C27H29Br2NO6 DL-2-AMINO-1-PENTANOL C22H27Br2NO4 L-PHENYLALANINE P-NITROANILIDE C32H29Br2N3O6 l ETHYL 3-AMINOBUTYRATE C23H273r2NO5 ’ (1S.2R)-(+)-2-AMlNO-1,2-DÍPHENYLETHANOL C31H29Br2NO4 2’FLUOROPHENETHYLAMINE C25H24Br2FNO3 i 2-ÉTHYLHEXYLAMINE C25H33Br2NO3 i 3-FLUOROPHENETHYLAMINE C25H24Br2FNO3 ' 1 S.2SH(+)’2-AMINO-3-METHOXY-1’PHENYL-1-PROPAŇÓL C27H29Br2NO5 i NON YLAMINE C26H35Br2NO3 i 2,5-DlCHLOROBENZYLAMINE C24H218r2CI2NO3 i 2-METHYLCYCLOHEXYLAMINE C24H29Br2NO3 l 3-METHYLCYCLOHEXYLAMINE C24H2SBr2NO3 I 3-N-PROPOXYPROPYLAMINE C23H29Br2NO4 I 2.3-DIMETHYLBENZYLAMINE C26H27Br2NO3 3-ČHLOROBENZYLAMINE i C24H22BT2CINO3 I 4-TERT-BUTYLCYCLOHEXYLAMINE i C27H353r2NO3
•54 ,, ·· ·· ·* * . . . · · · · · · · ·· • ····· ··!
• ··»·»···· · , · ···· · · ·
-NR’R Vzorec (1 S,2SH+)-THIOMICAMINE ‘ C27H29Br2NO6S 2.4-D1METHYLBENZY LAMINĚ C26H27Br2NO3 2-AMINOETHYL PHENYL SULFIDE C25H25Br2NO3S PHENETHYLAMINE C25H25Br2NO3 TYRAMINE C25H25Br2NO4 L-TYROSINE METHYL ESTER C27H27Br2NO6 BENZHYDRYLAMINE C30H27Br2NO3 4-METHOXYBENZYLAMINE C25H25Br2NO4 2,3-OlCHLOROBENZYLAMINE C24H21 Br2Ct2NO3 GLYCINE N-BUTYL ESTER HYDROCHLORIDE C23H278r2NO5 D-(-)-ALPHA-PHENYLGLYCINE ETHYL ESTER HYDROCHLORIDE C27H27Br2NO5 4-CHLORO-2-FLUOROBENZYLAMINE HYDROCHLORIDE C24H21 Br2CIFNO3 TRANS-2-PHENYLCYCLOPROPYLAMINE HYDROCHLORIDE C26H25Br2NO3 ETHYL 4-AMINOBUTYRATE HYDROCHLORIDE C23H27Br2NO5 DL-HOMOCYSTEINE THIOLACTONE HYDROCHLORIDE C21H21Br2NO4S 4-NITROBENZYLAMINE HYDROCHLORIDE C24H22Br2N2O5 NORPHENYLEPHRINE HYDROCHLORIDE C25H25Br2NO5 GLYCINE ETHYL ESTER HYDROCHLORIDE C21H23Br2NO5 DL-ALANINE ETHYL ESTER HYDROCHLORIDE C22H25Br2NOS SARCOSINE ETHYL ESTER HYDROCHLORIDE C22H25Br2NO5 4-NlTRO-N-PROPYLBENZYLAMINE HYDROCHLORIDE C27H28Br2N2O5 PIPERIDINE C22H25Br2NO3 3-METHYLPIPERIDINE C23H27Br2NO3 3-(HYDROXYMETHYL)-PIPERIDINE C23H27Br2NO4 1.2.3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE C26H25Br2NO3 2-ETHYLPIPERIDINE C24H29Br2NO3 3.4-DICHLORO-N-ETHYLBENZYLAMINE C26H25Br2CI2NO3 2-METHYLPYRROLIDINE C22H25Br2NO3 N-ETHYL-N-PROPYLAMINE C22H27Br2NO3 4-METHYLPíPERlDINE C23H27Br2NO3 (S)-(+)-2-(METHOXYMETHYL)PYRROLIDINE C23H27Br2NO4 N-BENZYLETHANOLAMINE C26H27Br2NO4 DIBENZYLAMINE C31H29Br2NO3
I 4-BENZYL-4-HYDR0XYPIPERIDINE i C29H31Br2NO4
(R)(-)-2-BENZYLAMINO-1 -BUTANOL C28H3lBr2NO4 í N-(N-ETHYLAMfMOAČETYL)-2,6-DIMETHYLANILINE C29H32Br2N2O4 I N-ETHYL-O-METHOXYBENZYLAMINE C27H29Br2NO4 | MAYBRIDGENRB 01961 C30H33Br2NO5 I 2-((N-ETHYLAMINO)METHYL)-4-NITROPHENOL C26H25BF2N2O6 I MÁYBRIDGE SEW 01484 C3lH29Br2NO4S I 3-AŽABtCYCLO-í3.2.21NONANE C25H29Br2NO3 | N-í2-MeTHOXY-=THÝL)ETHYLAMINE C22H27Br2NO4
* · V · · Β* · · ·· ·
55 · #· , ; ; #·\ ,;
* · · · ♦ · *· · ···« ♦··* ·· ·· ·· ··♦
18. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]valin,
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]leucin,
L-S-Benzyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]cystein,
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]tyrosin,
L-N-8-(2,2,5,7,8-pentametylchroman-6-sulfonyl),
N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]arginin,
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]aminomáselná kyselina,
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]valin,
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]leucin,
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]prolin,
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]cystein,
N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]glycin,
L-N-a-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]lysin,
D-N-ct-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]lysin,
N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]aminomáselná kyselina,
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]fenylglycín,
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]fenylglycin,
N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]sarkosin,
DL-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]-a-metylfenylalanin,
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]isoleucin,
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]methionin,
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]methionin,
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]fenylalanin,
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]fenylalanin,
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]cyklohexylalanin,
L-N-e-(benzoyloxykarbonyl)-N-a-[3,5-dibrom’4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]lysin,
D-N-£-(benzoyloxykarbonyl)-N-ct-[[3,5-dÍbrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]lysin,
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]homoserin,
N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl] glycin,
N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl] sarkosin,
3,5-dÍchlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylformyliminodioctová kyselina,
N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]-beta-alanin,
N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]-beta-alanin,
D-N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]methionin,
L-N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]serin1
D-N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)benzoyl]serin,
N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-bromfenoxy)benzoyl]glycin,
N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-metylfenoxy)benzoyl]glycin, N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-etylfenoxy)benzoyl]glycin.
19. Sloučenina podle nároku 1, kterou je D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]methionin, L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]methionin, D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]-a-metylalanin,
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]asparagin, L-metyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]alanin, L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]alanin, L-dimetyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]glutamát,
L-dimetyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]glutamát, L-(0-terc.butyl)metyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]glutamát,
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]glutamová kyselina,
L-N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]aspartová kyselina,
L-di-terc.butyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]glutamát,
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]glutamová kyselina,
L-O-terc.butyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]glutamin,
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]glutamin,
D-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]glutamin,
L-0-benzyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]aspartová kyselina,
L-0-terc.butyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]asparagin,
L-metyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]homoserin,
L-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]homoserin,
D-metyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenylacetyl]homoserin a sloučeniny znázorněné v následující tabulce
R Molární vzorec L-Val C22H25Br2NO5 L-Val C22H25Br2NO5 L-Tyr C22H25Br2NO6 VťY C23H27Br2NO5 ruO Ύ„ C27H27Br2NO5S D-Leu C23H27Br2NO5 D-Tyr C26H25Br2NO6 D-Trp C28H26Br2N2O5 L-Arg C23H28Br2N4O5 L-Abu C21H23Br2NO5 1 0 C20H21Br2N05 C20H21Br2NO5 L-Leu C23H27Br2NO5 9 's--· 0 (L) C25H23Br2NO5
« · «4 • · · · ·· Φ»
5ď
D-Pro C22H23Br2NO5 L-lle C23H27Br2NO5 Q^oh Ό AA (0) C23H25Br2NO5 L-Phe C26H25Br2NO5 L-Lys C23H28Br2N2O5 O^OH άΑ u «, C23H25Br2NO5 L-Pro C22H23Br2N05 A o (D) C25H23Br2NO5
20. Sloučeniny podle nároku 1, které mají struktury nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester(y).
·· ·» φ* ♦· 4 · « » · · * • · * * β · »4
59**· • · •··» «4·· ♦ · 4 * 4 4 ·· *♦ «
21. Sloučeniny podle nároku 1, které mají struktury nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester(y).
22. Sloučeniny podle nároku 1, které mají struktury kde Ri je isopropyl, metyl, etyl; R2 a R3 mohou být nezávisle vybrané z Br, Cl a Me; n je 0 nebo 1, R* může být vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl, * označuje buď D nebo L stereochemii, když R* není vodík; R5 je vodík a R' je vybrané z vodíku, nižšího alkylu, zvláště etyl nebo metyl.
23. Způsob pro prevenci, inhibici nebo léčení nemoci spojené s dysfunkcí metabolismu nebo závislé na expresi T3 regulovaného genu, který zahrnuje podávání pacientovi, který to potřebuje, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
24. Způsob podle nároku 23, V y z Π a Č U j í C í S Θ t í m , Že nemocí spojenou s dysfunkcí metabolismu nebo která je závislá na expresi T3 regulovaného genu je obesita, hypercholesterolemie, ateroskleróza, deprese, osteoporóza, hypothyroidismus, struma, rakovina štítné žlázy, glaukom, srdeční arytmie, kongestivní selhání srdce nebo poruchy pokožky.
φ
25. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léku pro léčení nemoci nebo poruchy, která je závislá na expresi T3 regulovaného genu.
• ·♦ ·· · • · · • · • • 9 9 * • « « ♦ ·· • • • • · • • « • ·· ···· A· ·· • *
26. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde nemoc nebo porucha je vybraná z hypothyroidismu, hypercholesterolemie, obesity, poruch pokožky, glaukomu, kardiovaskulární nemoci, kongestivního selhání srdce a jiných endokrinních nemocí spojených s thyroidním hormonem.
27. Farmaceutická kompozice obsahující účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky účinné soli, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
28. Způsob podle nároku 24, vyznačující S e t í m , že poruchou nebo nemocí pokožky je kožní atrofie, zvrásnění po laserové úpravě pokožky, keloidy, strie, celulitida, hrubá pokožka, poškození pokožky akné, poškození lišejem, ichtyosa, akné, lupénka, Dernierova nemoc, ekzémy, atopická dermatidita, chlorakné, pityriasa a zjizvení kůže.
29. Způsob pro léčení poruchy pokožky nebo nemoci použitím sloučeniny podle nároku
1 v kombinaci s retinoidem nebo analogem vitaminu D.
CZ20012204A 1998-12-24 1999-12-23 Nové ligandy thyroidního receptoru a způsob II CZ20012204A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828442.5A GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1998-12-24 Novel thyroid receptor ligands and method II

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012204A3 true CZ20012204A3 (cs) 2001-11-14

Family

ID=10844889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012204A CZ20012204A3 (cs) 1998-12-24 1999-12-23 Nové ligandy thyroidního receptoru a způsob II

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6989402B1 (cs)
EP (1) EP1144370A2 (cs)
JP (1) JP4405088B2 (cs)
KR (1) KR20010108032A (cs)
CN (1) CN1186332C (cs)
AU (1) AU758202B2 (cs)
BR (1) BR9916851A (cs)
CA (1) CA2356319A1 (cs)
CZ (1) CZ20012204A3 (cs)
GB (1) GB9828442D0 (cs)
HU (1) HUP0104666A3 (cs)
ID (1) ID29013A (cs)
IL (1) IL143799A0 (cs)
NO (1) NO20012931L (cs)
NZ (1) NZ512422A (cs)
RU (1) RU2001120701A (cs)
TR (1) TR200101834T2 (cs)
WO (1) WO2000039077A2 (cs)
ZA (1) ZA200104932B (cs)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1127882A1 (en) 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
US6664291B2 (en) 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
FI107018B (fi) * 2000-04-06 2001-05-31 Ipsat Therapies Oy Dermatologinen käyttö ja valmiste
US6395784B1 (en) * 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
DE10038007A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
US7163918B2 (en) * 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
GB0029100D0 (en) * 2000-11-29 2001-01-10 Karobio Ab Compounds active at the glucocorticoid receptor
JP2004517851A (ja) 2000-12-27 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
US7504435B2 (en) 2001-01-31 2009-03-17 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Method for stimulating weight loss and/or for lowering triglycerides in patients
US7144909B2 (en) 2001-02-08 2006-12-05 Karo Bio Ab Phenoxy substituted benzocondensed heteroaryl derivatives as thyroid receptor ligands
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
DE10122443A1 (de) * 2001-05-09 2002-11-14 Bayer Ag Amido-Diphenyl-Derivate
GB0120691D0 (en) * 2001-08-24 2001-10-17 Karobio Ab Novel Compounds
AU2002331145B2 (en) 2001-08-24 2008-07-10 Karo Bio Ab Prime ring substituted thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
ES2253495T3 (es) 2001-09-26 2006-06-01 Pfizer Products Inc. Acidos indol carboxilicos como ligandos de receptores tiroideos.
JPWO2003064369A1 (ja) 2002-01-30 2005-05-26 キッセイ薬品工業株式会社 新規な甲状腺ホルモン受容体リガンド、それを含有する医薬組成物、およびそれらの用途
GB0208384D0 (en) * 2002-04-11 2002-05-22 Karobio Ab Novel compounds
GB0215978D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Karobio Ab Novel compounds
CA2499690C (en) * 2002-09-19 2011-05-24 Eli Lilly And Company Diaryl ethers as opioid receptor antagonist
EP1477475A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-17 Procorde GmbH Compounds for use as a medicine increasing the contractility of a heart, a heart muscle or cells of a heart muscle
ITRM20030363A1 (it) * 2003-07-24 2005-01-25 Fernando Goglia Composizioni comprendenti la 3, 5diiodotironina e uso farmaceutico di esse.
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
WO2005047297A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7504413B2 (en) 2004-05-06 2009-03-17 Cytokinetics, Inc. N-(4-(imidazo[1,2A]pyridin-YL)phenethyl)benzamide inhibitors of the mitotic kinesin CENP-E for treating certain cellular proliferation diseases
US7795448B2 (en) 2004-05-06 2010-09-14 Cytokinetics, Incorporated Imidazoyl-benzamide anti-cancer agents
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
CA2606499C (en) 2005-05-26 2017-06-13 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
BRPI0613423A2 (pt) * 2005-07-19 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd composição farmacêutica, composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
TW200740435A (en) * 2005-08-10 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Therapeutic agent for diabetes
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
EP1943215A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
TW200738621A (en) * 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
MX2008013238A (es) * 2006-04-12 2008-10-21 Merck & Co Inc Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida.
WO2007120083A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Astrazeneca Ab The use of carboxamide derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory, allergic and dermatological conditions
WO2007132475A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Cadila Healthcare Limited Selective tr-beta 1 agonist
WO2007139589A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
EP2099767A1 (en) 2006-11-01 2009-09-16 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- b activity and use thereof
EP2124873B1 (en) 2007-01-31 2016-01-06 Basf Se Cationic dyes
US8399518B2 (en) 2007-02-27 2013-03-19 University Of Arizona Office Of Technology Transfer Administration of 3,5-diiodothyropropionic acid for stimulating weight loss, and/or lowering triglyceride levels, and/or treatment of metabolic syndrome
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
CN101687873A (zh) 2007-04-17 2010-03-31 百时美施贵宝公司 具有稠合杂环的11β-羟基类固醇Ⅰ型脱氢酶抑制剂
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
JP2010534722A (ja) 2007-07-27 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法
BRPI0817211A2 (pt) * 2007-09-20 2017-05-16 Irm Llc composto composições como moduladores da atividade de gpr119
US8637513B2 (en) * 2007-10-24 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle phenyl amide T-type calcium channel antagonists
EP2209780B1 (en) 2007-11-01 2014-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and/or nf- kappa b activity and use thereof
GB0725214D0 (en) * 2007-12-24 2008-02-06 Karobio Ab Pharmaceutical compounds
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
AU2009309229B2 (en) * 2008-10-27 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Thyroid receptor ligands
WO2010058730A1 (ja) 2008-11-19 2010-05-27 ポーラ化成工業株式会社 シワ改善剤
WO2010086878A2 (en) 2009-01-09 2010-08-05 Cadila Healthcare Limited Thyroid receptor modulators
WO2010111665A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
CN102459185B (zh) * 2009-04-20 2015-06-03 田边三菱制药株式会社 新型甲状腺激素β受体激动剂
HUE040486T2 (hu) 2009-11-13 2019-03-28 Astrazeneca Ab Kétrétegû tabletta készítmények
CA2780941C (en) 2009-11-13 2018-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Immediate release tablet formulations
EP2498757A1 (en) 2009-11-13 2012-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Reduced mass metformin formulations
WO2011103126A1 (en) * 2010-02-17 2011-08-25 Ampla Pharmaceuticals Inc. Treatment of metabolic syndrome with piperidine amides
US8592396B2 (en) 2010-04-14 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
ES2533065T3 (es) 2010-07-09 2015-04-07 Pfizer Limited Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio
JP2013532185A (ja) 2010-07-12 2013-08-15 ファイザー・リミテッド 化合物
US9102621B2 (en) 2010-07-12 2015-08-11 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
CA2804877A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
CA2801032A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
JP2013532186A (ja) 2010-07-12 2013-08-15 ファイザー・リミテッド 化合物
RU2014121984A (ru) 2011-10-31 2015-12-10 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Бензолсульфонамидные соединения и их применение в качестве терапевтических средств
BR112014010368A2 (pt) 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc biaril éter sulfonamidas e seu uso como agentes terapêuticos
ES2593533T3 (es) 2011-12-15 2016-12-09 Pfizer Limited Derivados de sulfonamida
CA2860553C (en) * 2012-01-04 2016-08-23 Pfizer Limited N-aminosulfonyl benzamides
MX2014014234A (es) 2012-05-22 2015-05-07 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor.
CN102718718B (zh) * 2012-05-31 2014-09-24 绍兴文理学院 一种3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法
KR101663436B1 (ko) * 2012-07-06 2016-10-06 제넨테크, 인크. N-치환된 벤즈아미드 및 이의 사용 방법
US9586900B2 (en) 2012-09-05 2017-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
RU2015143906A (ru) 2013-03-14 2017-04-18 Дженентек, Инк. Замещенные триазолопиридины и способы их применения
MX2015010775A (es) 2013-03-15 2016-04-25 Genentech Inc Benzoxazoles sustituidos y metodos para usarlos.
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
CA2931732A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
CN103709094B (zh) * 2014-01-07 2016-04-06 厦门大学 4-苯氧基苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN106715418A (zh) 2014-07-07 2017-05-24 基因泰克公司 治疗化合物及其使用方法
BR112017024853A2 (pt) 2015-05-22 2018-08-07 Genentech Inc composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença ou condição em um mamífero, para tratamento de prurido em um mamífero, para tratamento ou profilaxia e uso de um composto
EP3341353A1 (en) 2015-08-27 2018-07-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
JP6987746B2 (ja) 2015-09-28 2022-01-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物及びその使用方法
EP3380466A1 (en) 2015-11-25 2018-10-03 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
EP3854782A1 (en) 2016-03-30 2021-07-28 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
WO2017184604A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Ifm Therapeutics, Inc Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
WO2018032012A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Oregon Health & Science University Amide compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
CA3039853A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
KR20190104524A (ko) 2016-11-21 2019-09-10 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 당원축적질환의 치료 방법
CN106588690B (zh) * 2016-12-19 2019-06-04 广西中医药大学 毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法
EP3601273B1 (en) 2017-03-24 2021-12-01 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
KR102600115B1 (ko) 2017-06-05 2023-11-09 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 섬유증 치료를 위한 조성물
JP7360583B2 (ja) 2017-09-14 2023-10-13 国立研究開発法人理化学研究所 網膜組織の製造方法
JP7157804B2 (ja) * 2017-10-17 2022-10-20 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐ活性に関連する病態を治療するためのスルホンアミド及びその組成物
WO2019119673A1 (zh) 2017-12-19 2019-06-27 北京吉源生物科技有限公司 一种双基因修饰的干细胞及其用途
AR114263A1 (es) 2018-02-26 2020-08-12 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos
EP3768690A4 (en) 2018-03-22 2021-11-24 Viking Therapeutics, Inc. CRYSTALLINE SHAPES AND METHOD FOR MAKING CRYSTALLINE SHAPES OF A COMPOUND
US10947251B2 (en) 2018-03-30 2021-03-16 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
BR112021000139A2 (pt) 2018-07-19 2021-04-06 Astrazeneca Ab Métodos de tratamento da hfpef empregando dapagliflozina e composições compreendendo a mesma
CN113423684A (zh) 2018-12-12 2021-09-21 速通医疗公司 新型拟甲状腺素药
CA3130371A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
CN113557311A (zh) 2019-03-13 2021-10-26 大日本住友制药株式会社 移植用神经视网膜的品质评价方法及移植用神经视网膜片
WO2021026179A1 (en) * 2019-08-06 2021-02-11 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
US20230313133A1 (en) 2020-09-11 2023-10-05 Riken Complex Containing Neural Retina-Containing Cell Aggregates and Matrix, and Method for Manufacturing Same
CN116194079A (zh) 2020-09-11 2023-05-30 住友制药株式会社 用于移植用组织的介质

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3231541A1 (de) 1982-08-25 1984-03-01 Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk, 1000 Berlin Arzneimittel, enthaltend 3,3',5-trijodthyronamin und verfahren zu seiner herstellung
US4741897A (en) * 1986-07-08 1988-05-03 Baxter Travenol Thyroxine analogs and reagents for thyroid hormone assays
ES2108855T3 (es) * 1992-07-21 1998-01-01 Ciba Geigy Ag Derivados de acido oxamico como agentes hipocolesteremicos.
AU6476996A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Karo Bio Ab Novel uses for thyroid hormones or thyroid hormone-like comp ounds
US6335459B1 (en) 1998-12-23 2002-01-01 Syntex (U.S.A.) Llc Aryl carboxylic acid and aryl tetrazole derivatives as IP receptor modulators
US6395784B1 (en) * 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor

Also Published As

Publication number Publication date
AU1885500A (en) 2000-07-31
NO20012931L (no) 2001-08-21
CA2356319A1 (en) 2000-07-06
RU2001120701A (ru) 2003-12-10
BR9916851A (pt) 2001-10-16
GB9828442D0 (en) 1999-02-17
KR20010108032A (ko) 2001-12-07
ZA200104932B (en) 2003-01-15
US7288571B2 (en) 2007-10-30
JP4405088B2 (ja) 2010-01-27
CN1337953A (zh) 2002-02-27
US6989402B1 (en) 2006-01-24
NZ512422A (en) 2004-02-27
EP1144370A2 (en) 2001-10-17
IL143799A0 (en) 2002-04-21
HUP0104666A2 (hu) 2002-03-28
US20050282872A1 (en) 2005-12-22
TR200101834T2 (tr) 2001-12-21
ID29013A (id) 2001-07-26
WO2000039077A2 (en) 2000-07-06
JP2002533432A (ja) 2002-10-08
HUP0104666A3 (en) 2003-05-28
AU758202B2 (en) 2003-03-20
WO2000039077A3 (en) 2000-09-21
CN1186332C (zh) 2005-01-26
NO20012931D0 (no) 2001-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012204A3 (cs) Nové ligandy thyroidního receptoru a způsob II
JP2846737B2 (ja) ヒドロキサム酸に基礎を置くコラゲナーゼ阻害剤
US7834063B2 (en) Benzonitryl and nitrobenzyl derivatives that modulate androgen receptors
US11530182B2 (en) YAP1 inhibitors that target the interaction of YAP1 with Oct4
EP1389183B1 (en) Sulfonamide derivatives
US20140336194A1 (en) Method of treating contrast-induced nephropathy
US9150505B2 (en) Prophylactic or therapeutic agent for diabetes or obesity
JP6417003B2 (ja) 化学療法剤としてのβ置換βアミノ酸および類似体
WO2011044327A1 (en) Substituted phenylcarbamoyl alkylamino arene compounds and n,n&#39;-bis-arylurea compounds
US20160101091A1 (en) Alkylamine derivative
JP2002506056A (ja) 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用であるハロゲン化アミジノアミノ酸誘導体
FR2664269A1 (fr) Nouveaux derives n-substitues d&#39;alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
KR20210006334A (ko) Yap1과 oct4의 상호작용을 표적으로 하는 yap1 저해제
JP2021515011A (ja) 小分子核内受容体モジュレータのアミドプロドラッグ
CN102260246B (zh) 低毒性cb1受体抑制剂、其制备方法及其在制备戒毒、减肥或治疗糖尿病药物中的应用
US6066672A (en) Amino compounds and angiotensin IV receptor agonists
MXPA01006482A (en) Novel thyroid receptor ligands and method ii
Salikhov et al. Intramolecular Heterocyclization of o-(1-Cycloalkenyl) anilines: III. Synthesis of Optically Active 4 H-3, 1-Benzoxazines Based on α-Amino Acids
JP5946288B2 (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体及びその用途
Tian et al. Radiosynthesis of 3‐(3‐[18F] fluoropropoxy)‐4‐(benzyloxy)‐N‐[(1‐dimethylaminocyclopentyl) methyl]‐5‐methoxybenzamide, a potential PET radiotracer for the glycine transporter GlyT‐2