CN103709094B - 4-苯氧基苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

4-苯氧基苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用，涉及4-苯氧基苯甲酰胺类化合物。所述4-苯氧基苯甲酰胺类化合物为通式（I）的化合物或其药物衍生物、前药和立体异构体：

Description

4-苯氧基苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及4-苯氧基苯甲酰胺类化合物，尤其是涉及4-苯氧基苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
1973年，Folkman教授首先提出了肿瘤血管生成因子（tumorangiogenesisfactor,TFA）以后，已经证实肿瘤患者体内存有多种血管生成因子，其中血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF），是体内最强的一种血管生成因子（KraizerY等BiochemBiophysResCommun,2001,287:209-215）。VEGF及其受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR）在肝癌组织中较正常肝组织呈过高表达，并与肝癌的生长、转移、复发及治疗密切相关（SuzukiH等AmJPhysiol,1999,276）。因此，以VEGF/VEGFR为靶点的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂成为抗癌药物研究的重要课题。
2005年，由德国拜耳公司和美国奥尼克斯(ONYX)公司共同研制的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼（如下所示），被美国FDA批准用于晚期癌症的治疗，这是近十多年来被批准的治疗晚期癌症的第一个新药，在晚期癌症治疗方面取得了重大进展。但索拉非尼常伴有皮疹、腹泻和口腔溃疡等轻中度不良反应的发生率较高，亦有心肌梗死的严重不良反应（林琳等，临床肿瘤学杂志，2009,14（4）:366-368）。
杨照等（ActaPharmSin,2011,46:1093-1097）基于生物电子等排体的结构改造，用硫脲代替脲，改变A环上的取代基得到一系列衍生物（如下所示），其对肾癌760-O、肝癌HepG2、肺癌A549、乳腺癌MDA-MB-435、前列腺癌PC3和结肠癌细胞HT-29六种肿瘤细胞的抑制活性高于索拉非尼，化合物1b的末端苯环上间位引入磺酰胺基，其对6中肿瘤细胞的抑制活性要优化合物1a。
Jung等（BioorgMedChemLett,2009,19:6538-6543）针对索拉非尼的醚键骨架进行跃迁，合成了系列含有吡咯并嘧啶结构的衍生物（如下所示），所得化合物对A375和HS27细胞株的抑制活性与索拉非尼相当或优于索拉非尼。将脲变换成酰胺结构后活性增强。遗憾的是，这类化合物对癌细胞和正常组织的成纤维细胞无明显选择性。
索拉非尼的结构具有改造位点多，优化空间大的优点，以索拉非尼为先导化合物，针对特定的靶点进行结构改造，通过虚拟筛选和活性的筛选的有机结合，自主研发与索拉非尼结构与药理作用相似的化合物，对抗肿瘤药物的研发具有一定的借鉴作用。
发明内容
本发明的目的在于提供4-苯氧基苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。
所述4-苯氧基苯甲酰胺类化合物为通式（I）的化合物或其药物衍生物、前药和立体异构体：
其中X、Y、W和R1、R2、R3、R4定义如下：
X、W选自-CH-，-N-；
Y选自-O-,-CH2-,-NRy-；
R1选自氢，卤素，NO2，CN，ORa，CORa，COORa，SO2Ra，SO2NRaRb，NRaRb，NRaCORb，未取代或者取代的C1-C3烷基，未取代或者取代的芳基，以及未取代或者取代的杂环基团；
R2、R3选自氢，甲基，卤素；
R4选自氢，卤素，NO2，CN，ORa，CORa，COORa，-(CRaRb)n-Ar-，-CO-Ar-，-CO-Rc-，未取代或者取代的C1-C12烷基，未取代或者取代的C3-C12的环烷基，未取代或者取代的C2-C12烯基，未取代或者取代的C2-C12炔基，未取代或者取代的芳基，以及未取代或者取代的杂环基团；
每个Ra、Rb、Rc独立地选自氢，未取代或者取代的C1-C3烷基，未取代或取代的C2-C4烯基，未取代或取代的芳基，以及未取代或者取代的杂环基团。
所述4-苯氧基苯甲酰胺类化合物的合成路线如下：
所述4-苯氧基苯甲酰胺类化合物可在制备治疗肿瘤药物中应用。
所述肿瘤包括肝癌、肺癌和乳腺癌等。
附图说明
图1为化合物8和化合物17的克隆形成实验。
图2为化合物8和化合物17的克隆形成实验柱状图。
具体实施方式
以下实施例将结合附图对本发明作进一步的说明。
所述4-苯氧基苯甲酰胺类化合物为通式（I）的化合物或其药物衍生物、前药和立体异构体。
以下给出所述4-苯氧基苯甲酰胺类化合物的合成路线：
在这些化合物中，基团可根据下列指导选择：
烷基可以是分支或者不分支的，并且优先选具有1、2、3或4个碳原子的烷基。甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基是本发明的化合物中特别优选的烷基。
环烷基可以是被取代或者不被取代的，并且优先选具有3到12个碳原子。环戊烷基、环己烷基，包括环丙烷基、环丁烷基是本发明的化合物中特别优选的环烷基。
并且其中，所述烷基、烯基、炔基、或者环烷基可任意被一个或多个以下基团取代：卤素、烷氧基、氨基；所述每个芳基、芳杂基或杂环基可任意被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基氨基酰基、芳基烷基、烷基酰基、芳基烷基酰基、杂环基酰基。
Y选自-O-,-CH2-和-NRy-，其中Ry如前面所定义。优选Ry是氢和未取代或取代的C1-C3烷基，甚至特别更优选为氢，甲基，乙基和丙基。氢是最优选的。
在本发明的化合物中合适的芳基包括单个或多个环的化合物，包括含有独立或融合的芳基的多环化合物。典型的芳基含有6到大约10个碳环原子。特别优选的芳基包括未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基。
合适的杂环基团包括含有1到3个独立或者融合环并且从5到大约10个环原子的芳香杂环基。在本发明的化合物中合适的芳香杂环基含有一个、两个或者三个选自N、O或S的杂原子，例如包括：呋喃基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，喹啉基(包括异喹啉基)，吡啶基，噻吩基，吡咯基，吲哚基，三唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基。
上述基团可在一个或多个可利用的位置由一个或者多个合适的基团取代，例如卤素，ORa，＝O，SRa，SORa，SO2Ra，NO2，NHRa，NRaRb，＝N-Ra，NHCORa，CN，CORa，OCORa，COORa，未取代或取代的C1-C3烷基，未取代或取代的C2-C4烯基，未取代或取代的的芳基，以及未取代或取代的杂环基团，其中每个R′基团独立地选自下组，包括氢，卤素，OH，COH，NO2，NH2，SH，CN，CO2H。
在本发明的化合物中合适的卤素取代基包括F、Cl、Br和I。
作为通式I的化合物的前体药物的任何化合物都在本发明的范围和精神内。
本发明提到的任何化合物都代表了该特定化合物以及其一些变体或者形式。特别是，本发明中所指的化合物可具有不对称中心，因此以不同对映异构形式存在。本发明中所指化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物都被认为落入本发明的范围内。特别是，基于它们的非对称或者非对映异构体，由上面描述的通式I代表的本发明的化合物可包括对映体。关于双键的立体异构体也是可能的，因此在一些情况下该分子存在的(E)异构体或者(Z)异构体都落入本发明的范围内。
上面描述的通式I的化合物的重要特征在于它们的生物活性，特别是它们的细胞毒性活性。这些化合物的抗肿瘤活性包括肝癌、肺癌和乳腺癌等。
实施例1：中间体a的合成
将4-苯氧基苯甲酸（200mg）和1-叔丁羰基-4-氨基哌啶（224.4mg）溶于二氯甲烷中，冰浴下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDCI（198.2mg）和1-羟基苯并三唑HOBT（140mg），室温搅拌过夜。依次用5%的稀盐酸溶液洗三遍，5%稀氢氧化钠溶液洗一遍，再水洗一遍，最后用饱和的氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸镁干燥，旋干得白色结晶中间体a(260mg)，收率83%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.75(dd,2H,J=8.8,2.0Hz,ArH)，7.40(td,2H,J=7.6,2.0HzArH),7.19(tt,1H,J=7.3,1.0Hz,ArH)，7.05(dt,2H,J=7.7,2.0Hz,ArH)，7.01(dd,2H,J=8.8,2.0Hz,ArH)，6.08(d,1H,J=7.7Hz,NH),4.10-4.15(m,3H)，2.92(t,2H,J=12.1Hz),1.99-2.12(m,2H)，1.48(s,9H),1.26-1.30(m，2H)。MS(ESI):m/z397(M+H+)。
实施例2：中间体b的合成
将中间体a（260mg）溶于10mL乙酸乙酯，缓慢滴入4M盐酸溶液5mL，室温搅拌4小时。旋干后将其溶于10mL二氯甲烷，缓慢滴入2M氢氧化钠溶液5mL，室温搅拌15分，分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，旋干得白色固体中间体b（140mg），收率72%。
1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.45(d,1H,J=7.3Hz,NH)，7.91(dd,2H,J=8.7,1.8Hz，ArH)，7.44(td,2H,J=7.5,2.1Hz,ArH)，7.21(tt,1H,J=7.3,1.0Hz,ArH)，7.08(dd,2H,J=7.8,2.1Hz,ArH)，7.04(dd,2H,J=8.8,2.0Hz,ArH)，6.08(d,1H,J=7.7Hz,NH)，4.06(m,1H)，3.24-3.27(m,2H)，2.99(td,2H,J=10.1,2.5Hz)，1.95-2.01(m,2H)，1.76-1.81(m,2H)。
MS(ESI):m/z297(M+H+)。
实施例3：化合物1的合成
将中间体b（50mg）和苄溴（29mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色固体1（45mg），收率69%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.75(dd,2H,J=8.7,2.0Hz，ArH)，7.40(td,2H,J=7.3,2.0Hz，ArH)，7.26-7.32(m,4H,ArH)，7.19(m,1H,ArH），7.06(dd,2H,J=7.6,2.0Hz,ArH)，7.03(dd,2H,J=8.6,2.0Hz，ArH)，5.93(d,1H,J=7.7Hz,NH)，4.04(m,1H)，3.55(s,2H)，2.88(d,2H,J=11.4Hz)，2.21(td,2H,J=10.3,1.8Hz），2.02-2.07(m,2H)，1.58(qd,2H,J=11.3,3.9Hz)。
MS(ESI):m/z387(M+H+)。
实施例4：化合物2的合成
将中间体b（50mg）和2-氟苄溴（32mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色晶体2（45mg），收率58%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.74(dd,2H,J=8.9,2.0Hz,ArH)，7.40(td,3H,J=8.4,2.0Hz，ArH),7.25-7.28(m,2H,ArH)，7.19(tt,1H,J=7.6,1.1Hz,ArH)，7.14(td,1H,J=7.7,1.1Hz，ArH)，7.04-7.08(m,2H,ArH),7.02(dd,2H,J=8.9,2.0Hz,ArH)，5.93(d,1H,J=7.9Hz,NH)，4.01(m,1H)，3.62(s,2H)，2.90(d,2H,J=11.8Hz)，2.28(td,2H,J=11.4,2.1Hz)，2.03-2.07(m,2H)，1.59(qd,2H,J=11.1,3.7Hz)。
MS(ESI):m/z405(M+H+)。
实施例5：化合物3的合成
将中间体b（50mg）和3-氟苄溴（32mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色晶体3（48mg），收率70%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.75(dd,2H,J=8.9,2.1Hz，ArH)，7.40(td,2H,J=7.6,2.0Hz,ArH)，7.19(tt,1H,J=7.6,1.0Hz，ArH)，7.09-7.11(m,2H,ArH)，7.06(d,2H,J=7.9Hz，ArH)，7.03(dd,2H,J=8.7,2.1Hz,ArH),6.97(td,2H,J=8.0,2.4Hz,ArH),5.94(d,1H,J=7.6Hz,NH),4.04(m,1H)，3.53(s,2H),2.86(d,2H,J=11.4Hz),2.22(td,2H,J=10.4,1.8Hz),2.03-2.08(m,2H),1.59(qd,2H,J=3.9,11.4Hz)。
MS(ESI):m/z405(M+H+)。
实施例6：化合物4的合成
将中间体b（50mg）和4-氟苄溴（32mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色晶体4（50mg），收率73%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.74(dd,2H,J=8.6,2.1Hz,ArH),7.39(td,2H,J=7.7,2.0Hz,ArH),7.32-7.29(m,2H,ArH),7.19(tt,1H,J=7.4,1.0Hz,ArH),7.00-7.07(m,6H,ArH),5.95(d,1H,J=7.8Hz,NH),4.00-4.07(m,1H),3.51(s,2H),2.87(d,2H,J=12.0Hz),2.21(td,2H,J=10.9,1.9Hz),2.02-2.07(m,2H),1.58(qd,2H,J=11.4,3.5Hz)。
MS(ESI):m/z405(M+H+)。
实施例7：化合物5的合成
将中间体b（50mg）和2-氯苄溴（35mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得淡黄色固体5（50mg），收率70%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.75(dd,2H,J=8.91,2.01Hz,ArH),7.41-7.37(m,3H,ArH),7.27(td,2H,J=7.2,1.3Hz,ArH),7.19(tt,1H,J=7.4,1.0Hz,ArH),7.07(dd,2H,J=8.8,2.3Hz,ArH),7.03(dd,2H,J=8.9,2.3Hz,ArH),5.93(d,1H,J=7.9Hz,NH),4.02-4.09(m,1H),3.66(s,2H),2.91(d,2H,J=11.9Hz),2.33(td,2H,J=11.3,2.1Hz),2.03-2.08(m,2H),1.61(qd,2H,J=11.2,3.8Hz)。
MS(ESI):m/z421(M+H+)for35Cl]，423[(M+H+)for37Cl]。
实施例8：化合物6的合成
将中间体b（50mg）和3-氯苄溴（35mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得淡黄色固体6（46mg），收率64%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.75(dd,2H,J=8.6,2.0Hz,ArH),7.40(td,2H,J=8.4,1.8Hz,ArH),7.24-7.27(m,4H,ArH),7.20(tt,2H,J=7.3,1.0Hz，ArH),7.06(dd,2H,J=7.6,2.0Hz，ArH),7.03(dd,2H,J=8.6,2.0Hz，ArH),5.94(d,1H,J=7.6Hz,NH),4.00-4.07(m,1H),3.51(s,2H),2.86(d,2H,J=11.7Hz),2.21(td,2H,J=11.2,1.7Hz),2.03-2.08(m,2H),1.59(qd,2H,J=11.6,3.9Hz)。
MS(ESI):m/z421[(M+H+)for35Cl]，423[(M+H+)for37Cl]。
实施例9：化合物7的合成
将中间体b（50mg）和4-氯苄溴（35mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得淡黄色固体7（43mg），收率54%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.74(dd,2H,J=8.8,2.1Hz,ArH),7.40(td,2H,J=8.6,2.0Hz,ArH),7.32-7.26(m,4H,ArH),7.19(tt,1H,J=7.3,1.0Hz，ArH),7.05(dd,2H,J=7.6,2.0Hz,ArH),7.02(dd,2H,J=8.8,2.0Hz，ArH),5.99(d,1H,J=7.7Hz,NH),4.04(m,1H),3.49(s,2H),2.85(d,2H,J=12.0Hz),2.19(td,2H,J=12.0,2.1Hz),1.95-2.07(m,2H),1.57(qd,2H,J=3.7,11.2Hz)。
MS(ESI):m/z421[(M+H+)for35Cl]，423[(M+H+)for37Cl]。
实施例10：化合物8的合成
将中间体b（50mg）和2-溴苄溴（42.5mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得淡红色固体8（45mg），收率69%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.75(dd,2H,J=8.6,1.9Hz,ArH),7.57(dd,1H,J=7.9,2.0Hz,ArH),7.49(dd,2H,J=7.6,1.3Hz,ArH),7.40(td,2H,J=7.7,2.0Hz,ArH),7.31(td,1H,J=7.7,1.0Hz,ArH),7.19(tt,1H,J=7.6,1.1Hz,ArH),7.14(td,1H,J=7.9,1.6Hz，ArH),7.07(dd,2H,J=7.6,2.0Hz,ArH),7.03(dd,2H,J=8.8,2.0Hz，ArH),5.95(d,1H,J=7.9Hz,NH),4.02-4.09(m,1H),3.64(s,2H),2.85(d,2H,J=12.1Hz),2.35(td,2H,J=9.8,2.0Hz),2.03-2.08(m,2H),1.61(qd,2H,J=11.3,3.9Hz)。
MS(ESI):m/z465[(M+H+)for79Br]，467[(M+H+)for81Br]。
实施例11：化合物9的合成
将中间体b（50mg）和3-溴苄溴（42.5mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色固体9（45mg），收率69%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.75(dd,2H,J=8.6,2.0Hz,ArH),7.53(t,1H,J=1.8Hz,ArH),7.38-7.42(m,3H,ArH),7.27(dt,2H,J=7.5,1.3Hz，ArH),7.20(td,1H,J=8.7,2.0Hz,ArH),7.06(dd,2H,J=8.0,2.0Hz,ArH),7.03(dd,2H,J=8.7,2.0Hz,ArH),5.94(d,1H,J=7.7Hz,NH),4.04(m,1H)，3.50(s,2H)，2.86(d,2H,J=11.7Hz),2.21(td,2H,J=11.2,1.9Hz),2.03-2.07(m,2H),1.59(qd,2H,J=11.4,3.9Hz)。
MS(ESI):m/z465[(M+H+)for79Br]，467[(M+H+)for81Br]。
实施例12：化合物10的合成
将中间体b（50mg）和4-溴苄溴（42.5mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色晶体10（45mg），收率69%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.75(dd,2H,J=8.9,2.0Hz,ArH),7.46(dd,2H,J=8.5,2.0Hz,ArH),7.40(td,2H,J=7.6,2.0Hz,ArH),7.23(dd,2H,J=8.6,2.0Hz,ArH),7.19(tt,1H,J=7.3,1.0Hz,ArH),7.05-7.07(m,2H,ArH),7.02(dd,2H,J=8.9,2.0Hz,ArH),5.95(d,1H,J=7.8Hz,NH),4.03(m,1H),3.48(s,2H),2.85(d,2H,J=11.7Hz),2.19(td,2H,J=11.4,1.8Hz),2.02-2.06(m,2H),1.57(qd,2H,J=11.2,3.8Hz)。
MS(ESI):m/z465[(M+H+)for79Br]，467[(M+H+)for81Br]。
实施例13：化合物11的合成
将中间体b（50mg）和4-甲基苄溴（31.5mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色固体11（27mg），收率40%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.74(dd,2H,J=8.6,2.0Hz,ArH),7.40(td,2H,J=7.6,1.9Hz,ArH),7.23(d,2H,J=8.0Hz,ArH),7.19(tt,1H,J=7.3,1.6Hz,ArH),7.16(d,2H,J=7.9Hz,ArH),7.06(dd,2H,J=7.7,2.0Hz,ArH),7.03(dd,2H,J=8.6,2.0Hz，ArH),5.95(d,1H,J=7.7Hz,NH),4.03(m,1H),3.50(s,2H),2.88(d,2H,J=11.8Hz),3.37(s,3H),2.20(t,2H,J=11.1Hz),2.01-2.06(m,2H),1.58(qd,2H,J=11.9,3.9Hz)。
MS(ESI):m/z402(M+H+)。
实施例14：化合物12的合成
将中间体b（50mg）和4-三氟甲基苄溴（40.6mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色絮状物12（55mg），收率71%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.75(dd,2H,J=8.1,2.0Hz,ArH),7.60(dd,1H,J=7.5,2.0Hz,ArH),7.48(dd,2H,J=7.5,2.0Hz,ArH),7.39(td,2H,J=7.8,2.0Hz,ArH),7.19(tt,1H,J=7.2,1.0Hz,ArH),7.06(dd,2H,J=7.1,2.0Hz,ArH),7.02(dd,2H,J=8.7,2.0Hz,ArH),5.96(d,1H,J=7.8Hz,NH),4.04(m,1H),3.59(s,2H),2.87(d,2H,J=11.7Hz),2.24(td,2H,J=10.9,1.8Hz),2.03-2.08(m,2H),1.60(qd,2H,J=12.0,4.0Hz)。
MS(ESI):m/z455(M+H+)。
实施例15：化合物13的合成
将中间体b（50mg）和4-氰基苄溴（33.3mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色固体13（50mg），收率71%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.75(dd,2H,J=8.9,2.0Hz,ArH),7.64(dd,1H,J=8.2,1.7Hz,ArH),7.45(d,2H,J=8.3Hz,ArH),7.40(td,2H,J=7.6,2.3Hz,ArH),7.20(tt,1H,J=7.7,1.0Hz,ArH),7.06(dd,2H,J=7.7,2.1Hz,ArH),7.03(dd,2H,J=8.5,1.9Hz,ArH),5.94(d,1H,J=7.3Hz,NH),4.04(m,1H),3.60(s,2H),2.86(d,2H,J=11.2Hz),2.24(t,2H,J=11.0Hz),2.04-2.09(m,2H),1.60(q,2H,J=10.8Hz)。
MS(ESI):m/z412(M+H+)。
实施例16：化合物14的合成
将中间体b（50mg）和4-溴甲基苯甲酸甲酯（39mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色固体14（40mg），收率53%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.57(dd,1H,J=8.8,2.0Hz,ArH),7.43(d,2H,J=8.2Hz,ArH),7.40(t,1H,J=7.9Hz,ArH),7.19(t,2H,J=7.4Hz,ArH),7.06(d,2H,J=7.8Hz,ArH),7.03(dd,2H,J=8.7,1.9Hz,ArH),5.96(d,1H,J=7.8Hz,NH),4.04(m,1H),3.94(s,3H),3.59(s,2H),2.86(d,2H,J=12.7Hz),2.23(t,2H,J=10.9Hz),2.03-2.07(m,2H),1.60(qd,2H,J=12.0,3.9Hz)。
MS(ESI):m/z446(M+H+)。
实施例17：化合物15的合成
将化合物14（40mg）溶于10mL甲醇中，缓慢滴入2M氢氧化钠溶液3mL，室温搅拌1小时至原料点消失，蒸干溶剂的白色固体。加少量水至固体全溶，用1M盐酸溶液调至pH=2，收集白色沉淀15（22mg），收率58%。
1HNMR(MeOD,400MHz):δ8.16(dd,2H,J=8.4,2.2Hz,ArH),7.85(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.71-7.76(m2H,ArH),7.43(td,2H,J=7.5,2.0Hz,ArH),7.22(tt,1H,J=7.3,1.0Hz,ArH),7.07(dd,2H,J=7.7,2.1Hz,ArH),7.02(dd,1H,J=8.9,1.7Hz,ArH),4.44(s,2H),4.15-4.21(m,1H),3.55(d,2H,J=11.8Hz),3.25(t,2H,J=11.8Hz),2.24(d,2H,J=13.9Hz),2.05-1.95(m,2H)。
MS(ESI):m/z431(M+H+)。
实施例18：化合物16的合成
将中间体b（50mg）和2-溴甲基萘（37.6mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色固体16（44mg），收率64%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.82-7.86(m,3H,ArH),7.73-7.77(m,3H,ArH),7.52(dd,1H,J=8.6,1.7Hz,ArH),7.46-7.51(m,2H,ArH),7.40(td,2H,J=7.6,2.0Hz,ArH),7.19(tt,1H,J=7.6,1.0Hz,ArH),7.06(dd,2H,J=7.6,1.9Hz,ArH),7.03(dd,2H,J=8.9,1.9Hz,ArH),5.94(d,1H,J=7.8Hz,NH),4.04(m,1H),3.70(s,2H),2.93(d,2H,J=11.8Hz),2.27(t,2H,J=11.3Hz),2.03-2.08(m,2H),1.61(qd,2H,J=11.3,3.6Hz)。
MS(ESI):m/z438(M+H+)。
实施例19：化合物17的合成
将中间体b（50mg）和2,6-二氟苄溴（33.3mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色固体17（47mg），收率65%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.73(d,2H,J=8.9,2.0Hz,ArH),7.40(td,2H,J=7.3,2.0Hz,ArH),7.26(m,1H,ArH),7.19(tt,1H,J=7.6,1.0Hz,ArH),7.06(dd,2H,J=7.8,2.2Hz,ArH),7.03(dd,2H,J=8.8,1.9Hz,ArH），6.92(t,2H,J=7.1Hz,ArH),5.90(d,1H,J=7.8Hz,NH),3.96-4.02(m,1H),3.73(s,2H),2.93(d,2H,J=11.6Hz),2.31(t,2H,J=11.3Hz),2.01-2.06(m,2H),1.58(qd,2H,J=11.2,3.6Hz)。
MS(ESI):m/z423(M+H+)。
实施例20：化合物18的合成
将中间体b（50mg）和2,4-二氟苄溴（35.2mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色固体18（44.5mg），收率63%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.71(d,2H,J=8.7,2.0Hz,ArH),7.37(td,2H,J=7.6,2.0Hz,ArH),7.33(t,1H,J=8.30,ArH),7.17(tt,1H,J=7.4,1.0Hz,ArH),7.03(dd,2H,J=7.6,2.0Hz,ArH),7.00(dd,2H,J=8.7,2.0Hz,ArH），6.85(td,2H,J=8.4,2.3Hz,ArH),5.89(d,1H,J=7.8Hz,NH),3.95-4.02(m,1H),3.55(s,2H),2.85(d,2H,J=11.7Hz),2.23(t,2H,J=10.1Hz),2.00-2.05(m,2H),1.55(qd,2H,J=11.9,3.9Hz)。
MS(ESI):m/z423(M+H+)。
实施例21：化合物19的合成
将中间体b（50mg）和2‐氟‐3‐氯苄溴（38mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色固体19（48mg），收率64%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.71(d,2H,J=8.7,2.0Hz,ArH),7.37(td,2H,J=7.6,2.1Hz,ArH),7.33-7.28(m，2H,ArH),7.17(tt,1H,J=7.4,1.1Hz,ArH),7.07(d,1H,J=7.6Hz,ArH),7.04(dd,2H,J=7.6,2.0Hz,ArH），7.00(dd,2H,J=8.7,2.0Hz,ArH），5.91(d,1H,J=7.7Hz,NH),3.97-4.04(m,1H),3.62(s,2H),2.88(d,2H,J=11.8Hz),2.28(t,2H,J=11.1Hz),2.00-2.06(m,2H),1.58(qd,2H,J=11.9,3.9Hz)。
MS(ESI):m/z439[(M+H+)for35Cl]，441[(M+H+)for37Cl]。
实施例22：化合物20的合成
将中间体b（50mg）和3,4‐二氯苄溴（41mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色晶体20（57mg），收率74%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.72(d,2H,J=8.8,2.0Hz,ArH),7.45(d,1H,J=1.91Hz,ArH),7.37(td,2H,J=7.6,2.1Hz,ArH)，7.18(t,1H,J=1.1Hz,ArH),7.15-7.17(m，2H,ArH),7.04(dd,2H,J=7.5,2.0Hz,ArH），7.00(dd,2H,J=8.8,2.0Hz,ArH），5.90(d,1H,J=7.8Hz,NH),3.97-4.04(m,1H),3.45(s,2H),2.82(d,2H,J=11.7Hz),2.19(t,2H,J=11.1Hz),2.00-2.05(m,2H),1.56(qd,2H,J=11.1,3.8Hz)。
MS(ESI):m/z455[(M+H+)for35Cl]，457[(M+H+)for37Cl]。
实施例23：化合物21的合成
将中间体b（50mg）和2‐溴‐5‐氟苄溴（46mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色晶体21（55mg），收率67%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.73(d,2H,J=8.7,2.0Hz,ArH),7.48(dd,1H,J=8.8,5.3Hz,ArH),7.38(td,2H,J=7.5,2.0Hz,ArH),7.28(d,1H,J=3.17Hz，ArH),7.17(tt,1H,J=7.4,1.0Hz,ArH),7.04(dd,2H,J=7.6,2.0Hz,ArH),7.01(dd,2H,J=8.7,2.0Hz,ArH），6.84(td,1H,J=8.1,3.2Hz,ArH),5.92(d,1H,J=7.8Hz,NH),4.01-4.08(m,1H),3.57(s,2H),2.87(d,2H,J=11.7Hz),2.34(td,2H,J=11.9,1.9Hz),2.03-2.08(m,2H),1.60(qd,2H,J=11.6,3.7Hz)。
MS(ESI):m/z483[(M+H+)for79Br]，485[(M+H+)for81Br]。
实施例24：化合物22的合成
将中间体b（50mg）和2‐氟‐4‐溴苄溴（45mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色晶体22（50mg），收率61%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.71(d,2H,J=8.7,2.0Hz,ArH),7.37(td,2H,J=8.1,1.9Hz,ArH),7.25-7.27（m，2H,ArH），7.22(d,1H,J=9.28Hz，ArH),7.17(t,1H,J=7.32Hz,ArH),7.04(d,2H,J=8.3Hz,ArH),7.00(dd,2H,J=8.7,1.9Hz,ArH），5.88(d,1H,J=7.7Hz,NH),3.96-4.02(m,1H),3.53(s,2H),2.84(d,2H,J=11.9Hz),2.24(t,2H,J=11.0Hz),2.00-2.05(m,2H),1.55(qd,2H,J=11.4,3.8Hz)。
MS(ESI):m/z483[(M+H+)for79Br]，485[(M+H+)for81Br]。
实施例25：化合物23的合成
将中间体b（50mg）和2‐氯‐4‐氟苄溴（38mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色固体23（45mg），收率60%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.72(d,2H,J=8.7,2.0Hz,ArH),7.45（t，1H,J=6.4Hz，ArH)，7.37(td,2H,J=7.6,2.1Hz,ArH),7.17(t,1H,J=7.2Hz,ArH),7.11(dd,1H,J=8.7,2.5Hz,ArH),7.04(d,2H,J=8.1Hz,ArH），7.00(dd,2H,J=8.7,2.0Hz,ArH），6.96(td,2H,J=8.6,2.9Hz,ArH),5.91(d,1H,J=7.6Hz,NH),3.99-4.06(m,1H),3.58(s,2H),2.86(d,2H,J=11.8Hz),2.29(t,2H,J=10.9Hz),2.01-2.06(m,2H),1.56(qd,2H,J=11.4,3.7Hz)。
MS(ESI):m/z439[(M+H+)for35Cl]，441[(M+H+)for37Cl]。
实施例26：化合物24的合成
将中间体b（50mg）和2,5-二氟苄溴（35.2mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色晶体24（44mg），收率61%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.72(d,2H,J=8.7,2.0Hz,ArH),7.37(td,2H,J=7.5,2.1Hz,ArH),7.17(tt,1H,J=7.4,1.0Hz,ArH),7.12-7.15（m，1H，ArH），7.04(dd,2H,J=7.6,2.2Hz,ArH),7.00(dd,2H,J=8.7,2.0Hz,ArH），6.97(dd,1H,J=8.9,4.4Hz,ArH),6.89-6.93（m，1H，ArH），5.90(d,1H,J=7.8Hz,NH),3.97-4.04(m,1H),3.56(s,2H),2.86(d,2H,J=11.9Hz),2.26(t,2H,J=11.3Hz),2.01-2.06(m,2H),1.57(qd,2H,J=11.4,3.8Hz)。
MS(ESI):m/z423(M+H+)。
实施例27：化合物25的合成
将中间体b（50mg）和2,6‐二氯苄溴（41mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色晶体25(46mg），收率59%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.71(d,2H,J=8.8,2.0Hz,ArH),7.37(td,2H,J=7.7,2.1Hz，ArH)，7.30（d，2H，J=7.9Hz，ArH)，7.16(tt,1H,J=7.4，1.1Hz,ArH),7.13（d，1H，J=8.0Hz,ArH)，7.03(dd,2H,J=7.7,2.1Hz,ArH），6.99(dd,2H,J=8.8,2.1Hz,ArH），5.93(d,1H,J=7.8Hz,NH),3.97-4.04(m,1H),3.75(s,2H),2.88(d,2H,J=11.9Hz)，2.41(td,2H,J=11.2,2.5Hz),1.95-2.00(m,2H),1.51(qd,2H,J=11.0,3.9Hz)。
MS(ESI):m/z441[(M+H+)for35Cl]，457[(M+H+)for37Cl]。
实施例28：化合物26的合成
将中间体b（50mg）和2,4,6‐三氟苄溴（42mg）溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入70mg碳酸钾，室温搅拌20小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱，得白色晶体26（54.5mg），收率73%。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.70(dd,2H,J=8.8,2.0Hz,ArH),7.37(td,2H,J=7.5,2.0Hz，ArH)，7.16(tt,1H,J=7.4，1.1Hz,ArH)，7.03（dd，2H，J=7.6,2.0Hz,ArH)，7.00(dd,2H,J=8.8,2.0Hz,ArH），6.67(t,2H,J=8.2Hz,ArH），5.86(d,1H,J=7.9Hz,NH),3.91-3.97(m,1H),3.64(s,2H),2.88(d,2H,J=11.5Hz)，2.26(t,2H,J=11.2Hz),2.00-2.04(m,2H),1.54(qd,2H,J=11.7,3.9Hz)。
MS(ESI):m/z441(M+H+)。
实施例29：抗肿瘤活性检测的生物测定
该测定的目的在于评估待测样品的体外细胞抑制活性（延迟或者阻止肿瘤细胞生长的能力）或者细胞毒活性（杀死肿瘤细胞的能力）。
细胞系详见表1。
表1
名称 N°ATCC 物种 组织 性质
HepG2 HB-8065 人类 肝脏 肝癌
A549 CCL-185 人类 肺 肺癌
MCF-7 HTB-22 人类 乳房 乳腺癌
使用MTT比色测定评估细胞毒活性：
噻唑蓝（MTT）比色法是目前应用最广泛的一种检测细胞存活和生长的方法，通过线粒体中的琥珀酸脱氢酶使外源性MTT还原为难溶解的蓝色晶体甲瓒(Formazan)，间接反应活细胞数量。在该研究中使用来自不同类型人类肿瘤的所有细胞系均由上海美国模式培养物集存库（ATCC）得到。
将合成的化合物以100%DMSO溶液分别配置成浓度100mmol/L的溶液，再将其依次以十倍稀释成10、1、0.1mmol/L的药液，置于-20℃冰箱中储存。
从-80℃冰箱取出人肝癌细胞HepG2细胞冻存管，于37℃水浴中迅速解冻。取出细胞液离心后，弃去上清液，加入培养基将细胞沉淀吹打混匀，加入已装有培养基的10mm培养皿中，摇匀，37℃，5%CO2，饱和湿度条件下培养。次日进行换液，弃去培养基，用PBS洗涤2次，重新加入新的培养基培养。
当细胞生长至培养皿的60-80%，并处于对数生长周期后，将细胞消化下来制成细胞悬液。将HepG2（或A549，Mcf-7）细胞悬液分别均匀接种于96孔板上，每孔接种100μL，即1000个细胞/孔。细胞孵育过夜后，将不同浓度的药物用培养基分别稀释1000倍，得到浓度单位为0.1、1、10、100μmol/L的含药培养基，加入96孔板中。每孔加入100μL含药培养基，每个浓度设8个副孔为一组，另设一组加入0.1%DMSO培养基作为control组。每24小时换药一次，连续给药72小时。72小时后，每孔加入含MTT培养基（MTT溶液与培养基比例为1:4）75μL，避光孵育4小时，弃去含MTT培养基，每孔加入100%DMSO溶液120μL，另设空白组无细胞直接加入DMSO溶液。充分振荡混匀后，在酶标仪上于492nm处（吸收波长）测定每孔的吸光度OD值。细胞生长抑制率按照以下公式计算：
根据每个药物浓度对应的抑制率使用GraphPadPrism5.0软件进行线性分析，得到线性方程，计算抑制率为50%时所对应的药物浓度（单位为μmol/L），即为待测样品对肿瘤细胞的半抑制浓度（IC50值）。每个药物的实验都重复三次取IC50的平均值。
表2本发明的化合物对不同细胞系的生物活性数据
图1显示化合物8和化合物17的克隆形成实验。比较了化合物8和化合物17在不同浓度下抑制肝癌细胞系HepG2的克隆形成照片，可见两个化合物阻止肿瘤细胞生长或者杀死肿瘤细胞的能力。
图2显示化合物8和化合物17的克隆形成实验柱状图。比较了化合物8和化合物17在不同浓度下抑制肝癌细胞系HepG2的克隆计数统计分析。

Claims (3)

1.4-苯氧基苯甲酰胺类化合物，其特征在于所述4-苯氧基苯甲酰胺类化合物为通式(I)的化合物或其药物衍生物：
其中X、Y、W和R1、R2、R3、R4定义如下:
X、W选自-CH-；
Y选自-O-；
R1、R2、R3选自氢；
R4选自卤素，氰基，甲基，1个或多个卤素取代的甲基，COOH，COOCH3。
2.如权利要求1所述4-苯氧基苯甲酰胺类化合物的合成路线，其特征在于所述合成路线如下：
其中，各取代基的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述4-苯氧基苯甲酰胺类化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为肝癌、肺癌或乳腺癌。
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