JP2004531479A - 甲状腺受容体リガンドとしてのフェノキシ置換されたベンゾ縮合ヘテロアリール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、甲状腺受容体リガンド、好ましくはアンタゴニストである新規化合物、ならびに不整脈、甲状腺中毒症、無症状甲状腺機能亢進症、および肝疾患のような心障害ならびに代謝障害の治療においてかかる化合物を使用する方法に関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、甲状腺受容体リガンド、好ましくはアンタゴニストである新規化合物、ならびに不整脈、甲状腺中毒症、無症状甲状腺機能亢進症、および肝疾患のような心障害およびに代謝障害の治療においてかかる化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
核ホルモン受容体は、ある種の細胞内の主にリガンド調節性の転写因子を含み、甲状腺ホルモン用の受容体を包含する。甲状腺ホルモンは、哺乳類における成長、発達および恒常性に対して大きな影響を及ぼす。甲状腺ホルモンは、腸筋、骨格筋、心筋、肝臓および中枢神経系における重要な遺伝子を調節し、全体の代謝速度、コレステロールレベル、およびトリグリセリドレベル、心拍数に影響を与え、気分および健康感全体に影響を及ぼす。
【０００３】
甲状腺ホルモン受容体には、２つの異なる遺伝子から発現されるＴＲαおよびＴＲβの２つの主なサブタイプが存在する。差次的ＲＮＡプロセシングにより、各遺伝子由来の少なくとも２つのアイソフォームの形成がある。ＴＲα1、ＴＲβ1、およびＴＲβ2アイソフォームは、甲状腺ホルモンを結合し、リガンド調節性転写因子として作用する。ＴＲα2アイソフォームは、下垂体および中枢神経系の他の部分で優勢であり、甲状腺ホルモンを結合せず、多くの状況で転写リプレッサとして作用する。成体では、ＴＲβ1アイソフォームは、ほとんどの組織、特に肝臓および筋肉で最も優勢な形態である。ＴＲα1アイソフォームもまた広く分布しているが、そのレベルは一般にＴＲβ1アイソフォームのレベルよりも低い。心臓、特に心拍数および拍動に対する甲状腺ホルモンの多くの影響またはたいていの影響がＴＲα1アイソフォームにより媒介されるのに対し、肝臓、筋肉および他の組織に対するホルモンのほとんどの作用がβ型の受容体をよって媒介されることを多数のデータが示唆している。受容体のα−アイソフォームは以下の理由で心拍数に対する主な上昇因子であること考えられている：（ｉ）頻拍は、不完全ＴＲβ−アイソフォームが存在し、したがって高循環レベルのＴ4およびＴ3を示す全身性甲状腺ホルモン耐性症候群で非常に共通する、（ｉｉ）頻拍はＴＲβ遺伝子の二重欠失を伴う上述の患者のみに観察された(Takeda et al, J. Clin. Endrocrinol. & Metab. 1992, Vol. 74, p49)、（ｉｉｉ）マウスにおける二重ノックアウトＴＲα遺伝子（しかし、β遺伝子ではない）は、対照マウスと比較して徐脈および活動電位の延長を示した(Forrest, D.; Vennstrom, B. マウスにおける甲状腺ホルモン受容体の機能(Function of Thyroid Hormone Receptors in Mice. Thyroid, 2000, 10, 41-52)、（ｉｖ）ヒト心筋ＴＲのウェスタンブロット分析は、ＴＲα1、ＴＲα2、およびＴＲβ2タンパク質の存在を示すが、ＴＲβ1の存在は示さない。上記指摘が正しければ、心臓と選択的に相互作用するα−選択性甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、心房性および心室性不整脈のような心臓関連障害の魅力的な代用治療を提供する。
【０００４】
心房性細動(ＡＦ）は、初期治療の実践で遭遇する持続性不整脈の最も一般的なタイプであり、高齢者においてかなり一般的であり、年齢とともにＡＦに関する閾値が減少することを示す。ＡＦの薬理学的治療には、Vaughan-Williamsの類別に従った以下のタイプの抗不整脈薬が包含される：（ｉ）ジソピラミドおよびフレカイニドのようなクラスＩ（ナトリウムチャネル遮断薬）、（ｉｉ）アミオダロンのようなクラスＩＩＩ（カリウムチャネル遮断薬、再分極の延長）、（ｉｉｉ）ベラパミルおよびジリタゼムのようなクラスＩＶ（カルシウムチャネル遮断薬）。心房性細動から洞律動に変換するために、多くの患者はまた電気的除細動を施される。現在の療法は催不整脈(pro-arrhythmic)の危険性を伴い、抗不整脈剤は有効用量が副作用により制限されることから部分的に不十分な有効性をもたらす場合があることに留意すべきである。
【０００５】
心室性不整脈、特に持続性心室性頻拍症（ＶＴ）および心室細動（ＶＦ）は、心発作を伴う死の主要な原因である。歴史上、３つのタイプの抗不整脈剤：クラスＩ剤、β−アドレナリン作動性遮断薬（クラスＩＩ）、アミオダロンおよびソタロールは、ＶＴ／ＶＦの発生を防止することにより心疾患を伴う患者の死亡率を減少するための最良の見通しを提供するようであった。
【０００６】
ＣＡＳＴ(Cardiac Arrhythmia Supression Trial, N. Engl. J. Med., 321 (1989) 406-412) およびそれに代わるＳＷＯＲＤ(Survival With Oral D-sotatol trial, 1994)の結果は、クラスＩ剤およびソタロールの潜在力に関する多くの懸念を生み出した。クラスＩ剤は患者群の死亡率を減少させず、心性突然死の危険性を伴うことがわかった。患者の幾つかのサブセットに関しては、クラスＩ剤が死亡率を増加させることさえも証明された。ソタロールがプラセボと比較して患者に高い死亡率を与えることが分かった際にはＳＷＯＲＤ治験が中止された。これらの結果は、埋め込み型除細動器の使用および外科的切除を増加させ、産業の動向が高特異性クラスＩＩＩ剤の開発に向いた。これらのチャネル遮断薬には、催不整脈効果により臨床開発を取り止めたものもあり、この主題は依然として激しく議論されている。この状況で、アミオダロンはその複雑な薬物動態、作用機序（アミオダロンは純粋なクラスＩＩ剤とはみなされない）、および多数の副作用にも関わらず、現在では心房性および心室性不整脈の両方の制御における最も有効な作用物質であると多くの人にみなされていることに留意すべきである。
【０００７】
甲状腺中毒症は、循環甲状腺ホルモンであるチロキシン（３，５，３’、５’−テトラヨード−Ｌ−チロニン、すなわちＴ4）およびトリヨードチロニン（３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン、すなわちＴ3）の上昇レベルに組織が暴露される場合に生じる臨床的症状である。臨床上、この状態は、体重の減少、代謝亢進、血清ＬＤＬレベルの低下、不整脈、心不全、筋肉衰弱、閉経後の女性の骨の衰え、および不安を示す。多くの場合では、甲状腺中毒症は、甲状腺機能亢進症（甲状腺による甲状腺ホルモンの過剰発現を特徴とする障害のための用語）に起因する。甲状腺機能亢進症の理想的な治療はその原因を排除することである。しかしながら、これは甲状腺分泌過多をもたらす、より一般的な疾患では不可能である。現在では、甲状腺機能亢進症の治療は、それらの合成または放出を阻害することによって、あるいは手術または放射性ヨウ素により甲状腺組織を切除することにより、甲状腺ホルモンの過剰発現を減少させるように指示される。甲状腺ホルモン合成、放出またはＴ4からＴ3への末梢変換を阻害する薬剤としては、抗甲状腺薬（チオナミド）、ヨウ化物、ヨウ化造影剤、過塩素酸カリウム、およびグルココルチコイドが挙げられる。メチマゾール（ＭＭＩ）、カルビマゾール、およびプロピルチオウラシル（ＰＴＵ）のような抗甲状腺薬の主な作用は、ヨウ化物の有機化、およびヨードチロシンのカップリングを阻害し、したがって甲状腺ホルモンの合成を阻止することである。抗甲状腺薬はヨウ化物輸送を阻害せず、また貯蔵された甲状腺ホルモンの放出を阻止しないため、甲状腺機能亢進症の制御は即時でなく、多くの場合で２〜６週間を要する。甲状腺機能正常の回復速度を決定する要素としては、疾患活性、循環甲状腺ホルモンの初期レベル、および甲状内ホルモン貯蔵が挙げられる。重症の副作用は抗甲状腺薬では一般的ではない。顆粒球減少症は、最も心配される問題であり、ＭＭＩおよびＰＩＵ治療の両方で観察されている。高齢者はこの副作用にかかりやすいが、顆粒球減少症はどんな年齢群でも発症し得るが、若年者ではその頻度は低い。薬理学的用量で投与される無機ヨウ化物（ルゴール溶液として、すなわちヨウ化カリウムの飽和溶液として、ＳＳＫＩ）は甲状腺へのそれ自身の輸送を減少し、従ってヨウ化物の有機化を阻害し（Wolff-Chaikoff効果）、甲状腺からのＴ3およびＴ4の放出を迅速に阻止する。しかしながら、数日または数週間後、その抗甲状腺作用は失われ、甲状腺中毒症が再発するか、または悪化し得る。短期のヨウ化物療法は、通常チオナミド薬と併用して、手術のために患者を準備するのに使用される。ヨウ化物はまた、甲状腺ホルモン放出を鋭敏に阻害するその能力により、重篤な甲状腺中毒症（甲状腺急性発症）の管理に使用される。過塩素酸塩は甲状腺によるヨウ化物の蓄積を妨害する。胃の不快感および毒性反応により、甲状腺中毒症の管理における過塩素酸塩の長期の使用は制限される。高用量のグルココルチコイドはＴ4からＴ3への末梢変換を阻害する。グレーヴスの甲状腺機能亢進症では、グルココルチコイドは甲状腺によるＴ4分泌を減少させているようであるが、この効果の有効性および持続性は未知である。甲状腺機能亢進症の外科的治療または放射性ヨウ素療法の目的は、甲状腺組織の除去または破壊により甲状腺ホルモンの過剰分泌を減少させることである。甲状腺亜全摘術または甲状腺全摘術は、グレーヴス病および毒性多結節性甲状腺腫で実施される。手術前の甲状腺機能正常の回復はどうしても欠かせない。古典的アプローチは、甲状腺機能正常を回復および維持するためのチオナミド治療方針と、甲状腺の退縮を誘発するためのおよそ１０日間のヨウ化物の手術前投与を併用する。プロプラノロールおよび他のβ−アドレナリン作動性アンタゴニスト薬は、頻拍および他の交感神経活性化の症状を制御するのに有用である。
【０００８】
高親和性ＴｈＲアンタゴニストは原則的に、上述の薬剤のいずれよりも速く甲状腺機能正常を回復させる能力を有し、その作用はＴｈＲ受容体に競合性であるとみなされている。かかる作用物質は、単独で、あるいは上記薬剤と併用して、あるいは切除治療の前に使用することができる。この作用物質はまた、特に顆粒球減少症の危険性が高い高齢の患者において、抗甲状腺薬に代わる安全な代替物として作用し得る。さらに、甲状腺機能亢進症は先在する心疾患を悪化させる可能性があり、また心房性細動（ＡＦ）、うっ血性心不全、または狭心症の悪化を引き起こす。緩やかではあるが、長期にわたる血漿甲状腺ホルモンの上昇を伴うことが多い高齢の患者では、心不全の症状および徴候、ならびに複雑なＡＦは、臨床像で優位を占める場合があり、上記疾患の古典的な内分泌の徴候を隠してしまう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によれば、甲状腺受容体リガンドであり、下記一般式：
【００１０】
【化２】
【００１１】
（式中、
Ｒ1は、カルボン酸（−ＣＯ2Ｈ）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）2）、ホスファミン酸（−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ2）、スルホン酸（−ＳＯ2ＯＨ）、およびヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）基から選択され、
Ｚは、−（ＣＨ2）n−、および−（ＣＨ2）m−ＣＨ（Ｒa）−から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、および同じであってもよいか、もしくは異なってもよい１個、２個または３個のＲb基で置換されたＣ1-4アルキルから選択され、
Ｒ4は、Ｃ6-10アリール、Ｃ5-9ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキル、および同じであってもよいか、もしくは異なってもよい１個、２個または３個のＲc基で置換されたＣ1-4アルキルから選択され（前記アリールおよびヘテロアリールは、同じであってもよいか、もしくは異なってもよい１個、２個または３個のＲd基で任意に置換される）、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒe）−から選択され、
Ｙは、−ＣＨ−、および−Ｎ−から選択され、
Ｒaは、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ2-4アルケニル）、および−ＮＨ（Ｃ2-4アルキニル）、または生物学的等価性基から選択され、
Ｒbは、水素、フッ素、または生物学的等価性基から選択され、
Ｒcは、水素、Ｃ6-10アリール、Ｃ5-9ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ5-9へテロアリールオキシ、Ｎ（Ｃ6-10アリール）2、−ＮＨ（Ｃ6-10アリール）、−Ｎ（Ｃ5-9ヘテロアリール）2、−ＮＨ（Ｃ6-9ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ6-10アリール）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ6-9ヘテロアリール）、および−Ｎ（Ｃ6-10アリール）（Ｃ5-9ヘテロアリール）、または生物学的等価性基から選択され、
Ｒdは、水素、フッ素、−ＯＨ、Ｃ1-2アルコキシ、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、および−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、または生物学的等価性基から選択され、
Ｒeは、水素、およびＣ1-2アルキルから選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは、１または２である）
を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体、プロドラッグエステル形態もしくは放射性形態が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下の定義は、特定の場合で特に制限しない限り、本明細書全体にわたって使用される用語に適用する。
【００１３】
本明細書中で使用される「甲状腺受容体リガンド」という用語は、甲状腺受容体に結合することができる任意の化学的物質を網羅する。リガンドは、アンタゴニスト、アゴニスト、部分的アンタゴニスト、または部分的アゴニストとして作用し得る。
【００１４】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有する非環式直鎖または分岐鎖基を意味し、メチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルに例示される。アルキルはまた、炭素原子に結合した１〜３個の水素をフッ素で置き換えた基を包含する。Ｒ2およびＲ3がアルキルから選択され、フッ素で置換される場合、好ましい基は−ＣＦ3である。
【００１５】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用される「アルケニル」という用語は、２〜４個の炭素原子および１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖基を意味し、エテニル、プロペニル、およびブテニルのようなノルマル鎖基に例示される。「アルキル」に関して上述したように、アルケニル基の直鎖または分岐鎖部分は、置換アルケニル基が提供される場合、任意に置換されてもよい。
【００１６】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキニル」基は、２〜４個の炭素原子および１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖基を意味し、エテニル、プロペニル、およびブテニルのようなノルマル鎖基に例示される。「アルキル」に関して上述したように、アルキニル基の直鎖または分岐鎖部分は、置換アルキニル基が提供される場合、任意に置換されてもよい。
【００１７】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、環部分で６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素原子から構成される単環式または二環式芳香族基を意味し、インダニルおよびテトラヒドロナフチルのような部分的飽和環を包含する。好ましいアリール基はフェニルであり、Ｒdから選択される１個〜３個の基（これは同じであってもよいか、または異なってもよい）で置換されてもよい。
【００１８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００１９】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシ」に例示される、本明細書中で別の基の一部として使用される「オキソ」という用語は、炭素部分が本明細書中で定義するようなアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る炭素−酸素−炭素結合系を指す。一例は、酸素結合により結合した直鎖または分岐鎖配置のいずれかの指定炭素長を有する基を指す「アルコキシ」という用語であり、２個以上の炭素長である場合、それらは１個の二重結合または三重結合を包含してもよい。かかるアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等である。アルコキシはまた、１個〜３個の水素を利用可能な炭素でフッ素に置き換えることができる基も指す。Ｒ2がアルコキシから選択され、フッ素で置換される場合、好ましい基は−ＯＣＦ3である。
【００２０】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、５個〜９個の炭素原子を含有する基を指し、ここで芳香環は、１〜４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）を含む。かかる環は別のアリールまたはヘテロアリール環に融合させてもよく、あり得るＮ−オキシドを包含する。ヘテロアリール基は、Ｒdの１個〜３個の置換基（これは同じであってもよいか、または異なってもよい）で、利用可能な炭素で任意に置換してもよい。
【００２１】
Ｒ1およびＲcが複素環から選択される場合、それは主に６員環を指す。
【００２２】
「ホスホン酸」および「ホスファミン酸」という用語は、下記構造：
【００２３】
【化３】
【００２４】
（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）
を有するリン含有基を指す。
【００２５】
「生物学的等価性」という用語は、ほぼ等しい分子形状および体積、ほぼ同じ電子配置を保有し、類似の物理特性および生物特性を示す化合物または基を指す。かかる等価体の例は、（ｉ）フッ素対水素、（ｉｉ）オキソ対チア、（ｉｉｉ）ヒドロキシル対アミド、（ｉｖ）カルボニル対オキシム、（ｖ）カルボキシレート対テトラゾールである。かかる生物学的等価性置換物の例は文献中に見出すことができ、かかる例は、（ｉ）Burger A、化学構造と生物活性の関係(Relation of chemical structure and biological activity); in Medicinal Chemistry Third ed., Burger A, ed.; Wiley-Interscience: New York, 1970, 64-80、（ｉｉ）Burger, A.; 「薬剤設計におけるイソステリズムおよびバイオイソステリズム(Isosterism and bioisosterism in drug design」Prog. Drug Res. 1991, 37, 287-371、（ｉｉｉ）Burger A、「薬剤設計におけるイソステリズムおよびバイオアナロジー(Isosterism and bioanalogy in drug design)」Med. Chem. Res. 1994, 4, 89-92、（ｉｖ）Clark R D, Ferguson A M, Cramer R D、「バイオイソステリズムおよび分子多様性(Bioisosterism and molecular diversity)」Perspect. Drug Discovery Des. 1998, 9/10/11, 213-223、（ｖ）Koyanagi T、Haga T、「農芸化学におけるバイオイソステリズム(Bioisosterism in agrochemicals)」ACS Symp. Ser. 1995, 584, 15-24、（ｖｉ）Kubinyi H、「分子類似性パート１．化学構造と生物活性(Molecular similarities. Part 1. Chemical structure and biological activity)」Pharm. Unserer Zeit 1998, 27, 92-106、（ｖｉｉ）Lipinski C A; 「薬剤設計におけるバイオイソステリズム(Bioisosterism in durg design)」Annu. Rep. Med. Chem. 1986, 21, 283-91、（ｖｉｉｉ）Patani G A, LaVoie EJ、「バイオイソステリズム：薬剤設計における合理的アプローチ(Bioisosterism: A rational approach in drug design)」Chem. Rev. (Washington, D.C.) 1996, 96, 3147-3176、（ｉｘ）Soskic V、Joksimovic J、「新規ドパミン作動性／セロトニン作動性リガンドの設計における生物学的等価性アプローチ(Bioisosteric approach in the design of new dopaminergic/serotonergic ligands)」Curr. Med. Chem. 1998, 5, 493-512、（ｘ）Thornber C W、「薬剤設計におけるイソステリズムおよび分子修飾(Isosterism and molecular modification in drug design)」Chem. Soc. Rev. 1979, 8, 563-80である。
【００２６】
式Ｉを有する化合物は、塩、特に「薬学的に許容可能な塩」として存在することができる。少なくとも１つの酸性基（例えば、−ＣＯＯＨ）を有する化合物は、塩基と塩を形成することができる。塩基との適切な塩は、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩のような金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩）、あるいはアンモニア、またはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル、ｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチルプロピルアミン）、またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ、ジまたはトリエタノールアミン）のような有機アミンとの塩である。さらに、相当する内部塩を形成してもよい。薬学的用途には適さないが、例えば遊離化合物Ｉもしくはそれらの薬学的に許容可能な塩の単離または精製に使用することができる塩も包含される。酸性基を含む式Ｉを有する化合物の好ましい塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩およびマグネシウム塩、ならびに薬学的に許容可能有機アミンが挙げられる。
【００２７】
少なくとも１つの塩基性中心（例えば、−ＮＥｔ2）を有する式Ｉを有する化合物はまた、酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば鉱酸のような強無機酸（例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）を用いて、無置換であるか、もしくは例えばハロゲンで置換された１個〜４個の炭素原子を有するアルカンカルボン酸（例えば酢酸）、飽和または不飽和ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）、アミノ酸（例えば、アルパラギン酸もしくはグルタミン酸、またはリジンもしくはアルギニン）、あるいは安息香酸のような強有機カルボン酸を用いて、あるいは無置換であるか、もしくは例えばハロゲンで置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはアリールスルホン酸（例えば、メチルスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）のような有機スルホン酸を用いて形成される。望ましい場合さらに存在する塩基中心を有する相当する酸付加塩も形成することができる。薬学的用途には適さないが、例えば遊離化合物Ｉもしくはそれらの薬学的に許容可能な塩の単離または精製に使用することができる塩も包含される。塩基性基を含む式Ｉを有する化合物の好ましい塩としては、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が挙げられる。
【００２８】
式Ｉ中の酸性中心（例えば、Ｒ1が−ＣＯＯＨである場合）部分は、ピバロイルオキシメチルまたはジオキソレニルメチルのような当該技術分野で既知の「プロドラッグエステル形態」を形成することができる。かかるプロドラッグエステルは、Camille G. Wermuth等により記載された、「医薬品化学の実践(The Practice of Medicinal Chemistry)」C.G. Wermuth著, Academic Press, 1996（およびこの書物に含まれる参照文献）中のChapter 31のような標準的な参照文献に記載されている。
【００２９】
本発明のある特定の化合物は「立体異性体」であり得て、それらは１つまたはそれより多い不斉中心を有し、ラセミ化合物の形態で、単一エナンチオマーとして、個々のジアステレオマーとして、すべてのあり得る異性体で、およびそれらの混合物で存在することができ、それらはすべて本発明の範囲内である。
【００３０】
Ｒ1は、好ましくはカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり得る。
【００３１】
Ｒ2およびＲ3は、好ましくは、独立して、臭素または塩素から選択されてもよく、その場合、Ｒ1は、好ましくはカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）である。
【００３２】
式Ｉを有するある特定の好ましい化合物では、ｎは１または２であり、Ｒaは−ＯＨま
たは−ＮＨ2であり、その場合、Ｒ1は、好ましくはカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり、Ｒ2およびＲ3は、好ましくは、独立して、臭素および塩素から選択される。
【００３３】
式Ｉ中の本発明のある特定の好ましい化合物では、ＲcおよびＲdは水素であり、その場合、Ｒ1は、好ましくはカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり、Ｒ2およびＲ3は、好ましくは、臭素または塩素であり、ｎは、好ましくは１または２であり、ｍは、好ましくは１であり、Ｒaは、好ましくは−ＯＨまたは−ＮＨ2である。
【００３４】
式Ｉに従った幾つかの好ましい化合物では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＨ−であり、その場合、Ｒ1は、好ましくはカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり、Ｒ2およびＲ3は、好ましくは臭素であり、ｎは、好ましくは１または２であり、ｍは、好ましくは１であり、Ｒaは、好ましくは−ＯＨまたは−ＮＨ2であり、ＲcおよびＲdは、好ましくは水素である。
【００３５】
式Ｉを有する幾つかの好ましい化合物では、Ｘは−Ｎ（Ｒe）−であり、Ｙは−Ｎ−または−ＣＨ−であり、その場合、Ｒ1は、好ましくはカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり、Ｒ2およびＲ3は、好ましくは、独立して、臭素および塩素から選択され、ｎは、好ましくは１または２であり、ｍは、好ましくは１であり、Ｒaは、好ましくは−ＯＨまたは−ＮＨ2であり、ＲcおよびＲdは、好ましくは水素である。
【００３６】
式Ｉを有する化合物Ｉの幾つかの好ましい化合物式では、は−（ＣＨ2）n−であり、Ｒ2およびＲ3は、独立して、塩素および臭素から選択され、Ｒ4はＣ1-4アルキルであり、Ｘは−Ｎ（Ｒe）−であり、Ｙは−Ｎ−であり、Ｒcは水素であり、Ｒeは水素またはＣ1-2アルキルであり、ｎは１であり、その場合、Ｒ1は、好ましくはカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）である。
【００３７】
式Ｉを有する幾つかの好ましい化合物では、Ｒ2およびＲ3は臭素であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＨ−であり、Ｒaは−ＯＨまたはＨであり、ＲcはＣ6-10アリールまたはＣ6-10アリールオキシであり、Ｒdは水素またはＣ1-4アルキルであり、ｎは１または２であり、ｍは１であり、その場合、Ｒ1は、好ましくはカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり、Ｒ4は、好ましくはＣ6-10アリールまたはＣ5-9ヘテロアリールであり、Ｚは、好ましくは−（ＣＨ2）n−であり、Ｒdは、好ましくは水素である。
【００３８】
本発明の化合物としては、
３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−５−ベンゾフラニルオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジブロモ−４−（５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジブロモ−４−（１−Ｎ−メチル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジブロモ−４−（２−メチル−５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（２−イソプロピル−５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニ
ル酢酸、
３−｛３，５−ジブロモ−４−［２−（３−トリル）−５−ベンゾフラニルオキシ］フェニル｝プロピオン酸、
およびにそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにそれらの立体異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
式Ｉを有する化合物は、以下の反応スキームの例により記載するプロセスによって調製され得る。これらの反応用の試薬および手順の例は、これ以降におよび実際の実施例に見られる。
【００４０】
本発明の式Ｉを有する化合物は、以下のスキーム１に示した方法を用いて調製することができる。スキーム１では、ビアリールエーテル１を環部分にて位置選択的にヨウ素化して、２が得られる。ヨウ素および銀塩の混合物をこの手順で首尾よく使用することができるが、ヨウ素化剤のさらなる組合せを使用してもよく、当業者に既知である。かかる代替的手順の幾つかの例としては、（ｉ）ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはアセトニトリル中、クロルアミンＴおよびヨウ化ナトリウム(T. Kometani, D.S. Watt, T. Ji, Tetrahedron Lett., 1985, 26, 2043)、（ｉｉ）次亜塩素酸ナトリウムおよびヨウ化ナトリウムから系内で調製される試薬(K.J. Edgar, S.N. Falling, J. Org. Chem., 1990, 55, 5287)、（ｉｉｉ）芳香族化合物と、銅塩およびヨウ化物供与体との反応(W.C. Baird and J.H. Surrage, J. Org. Chem, 1970, 10, 3436)、（ｉｖ）室温での脱水アルミナの存在下での芳香族基質とのヨウ素の反応(R.M. Pagni et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 4477)、（ｖ）室温または７０℃でのＺｎＣｌ2存在下での酢酸中のベンジルアンモニウムのジクロロヨウ素化(S. Kajigaeshi et al., Bull. Soc. Chem. Jpn., 1989, 62, 1349)、（ｖｉ）等モル量のアルカリ金属ヨウ化物の存在下での酸化的一ヨウ素化(D.I. Makhon'kov, A.V. Cheprakov and I.P. Beletskaya, J. Chem. Rev., 1989, 2029)を包含することができる。さらに、環部分はまた、メチルエステルが加水分解された後にヨウ素で置換することもできることを理解すべきである。
【００４１】
ヨウ素化合物２を、当業者に既知であり、かつ文献で十分に言及される適切なパラジウム触媒条件を用いて、置換アセチレンとクロスカップリングする。トリエチルアミン、ジエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンのような適切な有機塩基を用いて、系内でベンゾフラン環を形成する。標準的なワークアップの後に、エステル官能基を、メタノールのような溶媒に溶解して、室温にて３〜６モル当量の塩基（例えば、水酸化ナトリウム）で処理することにより除去する。
【００４２】
【化４】
【００４３】
本発明の化合物はアンタゴニストまたは部分的アンタゴニストである。したがって、本発明の化合物は薬物療法で有用である。さらに、本発明の化合物は、Ｔ3調節遺伝子の発現に依存するか、または代謝機能不全に関連した疾患の予防、抑制あるいは治療に有用である。かかる疾患の例は、不整脈（心房性不整脈および心室性不整脈）、特に心房性細動ならびに心室性頻拍および細動のような心臓関連障害である。本発明の化合物はまた、甲状腺中毒症（特に高齢の患者の治療で）、無症状甲状腺機能亢進症、および甲状腺ホルモンに関連した他の関連内分泌障害の治療にも有用である。
【００４４】
本発明の化合物はまた、優先的な肝活性を有するＴ３アンタゴニストであり得る。かかる化合物は、アルコール性肝疾患、ウイルス性肝疾患（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎）、および免疫性肝疾患のような様々な肝疾患の臨床経過を改善するための内科療法でも使用され得る。Ｔ３アンタゴニストは身体の安静時に最低限の活性で肝臓において主要な活性を有し得て、したがって治療に関連した副作用を減少させ得る。異常に低いレベルの循環甲状腺ホルモンを有する状態（甲状腺機能低下）の誘発が、肝硬変／肝線維症のような肝疾患の有価値の治療であることは既知である。それにもかかわらず、甲状腺機能低下の誘発は、肝疾患によって容認された臨床療法ではない。甲状腺機能低下を誘発するための現在利用可能な方法は、甲状腺のＴ４の産生が阻止されるため全般的な甲状腺機能低下を引き起こすことがその主な理由である。概して、全身甲状腺機能低下は、粘液水腫、抑うつ症、便秘症等のような多数の容認されない症状を引き起こす。また、治療開始から甲状腺機能低下が明瞭となるまでの開始期間はかなり長く、通常数ヶ月である。Ｔ３受容体アンタゴニストはまた甲状腺機能低下を誘発するが、標準的な療法よりも相当速い。肝臓中に主に蓄積したＴ３受容体アンタゴニストは、全身甲状腺機能低下の有害な影響から身体を守る。したがって、本発明の化合物は、慢性アルコール中毒症、急性肝炎、慢性肝炎、Ｃ型肝炎誘発性肝硬変、および肝線維症のようなある特定の肝疾患を治療するのに使用してもよい。
【００４５】
本発明の化合物はまた、ケロイド、粗面皮膚、扁平苔癬、魚鱗癬、挫瘡、乾癬、ダリエ病、湿疹、塩素挫瘡、アトピー性皮膚炎、ひこう疹、多毛症、および皮膚瘢痕化のようなある特定の皮膚障害または皮膚疾患を治療するのに使用してもよい。上述のような皮膚障害または疾患を治療する際、本発明の化合物は、レチノイドまたはビタミンＤ類縁体と併用して使用してもよい。
【００４６】
本発明の例示は、上述の化合物のいずれか（それらの組合せを含む）、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物である。また、上述の化合物のいずれかおよび薬学的に許容可能なキャリアを組み合わせることを含む、薬学的組成物を作製する方法も包含される。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする哺乳類に、治療上有効量の上述の化合物または薬学的組成物のいずれかを投与することにより、Ｔ3調節遺伝子の発現に依存するか、または代謝機能不全に関連した疾患を予防、抑制あるいは治療する方法である。上記疾患は、不整脈（心房性不整脈および心室性不整脈）、特に心房性細動ならびに心室性頻拍および細動のような心臓関連障害（特に高齢の患者の治療で）、無症状甲状腺機能亢進症、および甲状腺ホルモンに関連する他の内分泌障害であり得る。
【００４８】
本発明のさらに別の実施形態は、ケロイド、粗面皮膚、扁平苔癬、魚鱗癬、挫瘡、乾癬、ダリエ病、湿疹、塩素挫瘡、アトピー性皮膚炎、ひこう疹、多毛症および皮膚瘢痕化のようなある特定の皮膚障害または皮膚疾患を治療、抑制あるいは予防する方法である。上述のような皮膚障害または疾患を治療する際、本発明の化合物は、レチノイドまたはビタミンＤ類縁体と併用して使用してもよい。
【００４９】
本発明のさらなる例示は、Ｔ3調節遺伝子の発現に依存するか、または代謝機能不全に関連した疾患を治療、抑制あるいは予防するための薬剤の調製における、上述の化合物のいずれかの使用である。本発明のさらなる例示は、不整脈（心房性不整脈および心室性不整脈）、特に心房性細動ならびに心室性頻拍および細動のような心臓関連障害（特に高齢の患者の治療で）、無症状甲状腺機能亢進症、および甲状腺ホルモンに関連する他の内分泌障害の治療および／または予防のための薬剤の調製における、上述の化合物のいずれかの使用である。
【００５０】
本発明のさらなる例示は、ケロイド、粗面皮膚、扁平苔癬、魚鱗癬、挫瘡、乾癬、ダリエ病、湿疹、塩素挫瘡、アトピー性皮膚炎、ひこう疹、多毛症、および皮膚瘢痕化のようなある特定の皮膚障害または皮膚疾患を治療、抑制あるいは予防するための薬剤の調製における、上述の化合物のいずれかの使用である。上述のような皮膚障害または疾患を治療する際、本発明の化合物は、レチノイドまたはビタミンＤ類縁体と併用して使用してもよい。
【００５１】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（これらのそれぞれが持続性放出、すなわち徐放性配合物を包含する）、丸剤、粉剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁剤、シロップ、および乳剤のような経口投薬形態で投与することができる。同様に、本発明の化合物は、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、局所的（例えば、点眼）、皮下、筋内、または経皮的（例えば、パッチ）形態で投与してもよく、その全てが薬学技術分野の当業者に既知の技法を使用する。
【００５２】
本発明の化合物に関する投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および病状、治療されるべき病状の重篤性、投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに使用する特定化合物またはその塩を含む様々な要因に従って選択される。専門医、獣医または臨床医が、症状の進行を防止、抑止または停止するのに必要される薬剤の有効量を容易に決定および処方することができる。
【００５３】
本発明の経口投与量は、指示した効果に使用される場合、好ましくは１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与に関して、組成物は好ましくは、治療されるべき患者の投与量の症状調節のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬剤は通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内で、最も好ましい用量は、定速注入中、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である、好適には、本発明の化合物は、単回日用量で投与してもよく、あるいは総日用量を１日２回、３回または４回、段階的用量で投与してもよい。さらに、本発明にとって好ましい化合物は、適切な鼻内用ビヒクルの局所使用を介して鼻内形態で、または当業者に既知の経皮皮膚パッチの形態を用いて経皮経路により投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるためには、投薬は、当然投薬レジメン全体にわたって間欠的ではなく連続的である。
【００５４】
本発明の方法では、本明細書中で詳述した化合物は有効成分を形成することができ、投与の対象形態（すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップ等）に関して選択され、かつ従来の薬学的実践と一貫する適切な薬学的希釈液、賦形剤またはキャリア（本明細書中では集約して「キャリア」物質と称する」）と混合して通常投与される。
【００５５】
例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与に関して、有効薬剤成分は、経口無毒性の薬学的に許容可能な不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等）と組み合わせることができる。液体形態の経口投与に関して、経口薬剤成分は、任意の経口無毒性の薬学的に許容可能な不活性キャリア（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と組み合わせることができる。さらに、望ましいか、または必要な場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤もまた混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（アラビアゴム、トラガカントゴム、またはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等が挙げられる。これらの投薬形態で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
本発明の化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多層ベシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン）から形成することができる。
【００５７】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグは、本発明の化合物の機能的誘導体であり、ｉｎ ｖｉｖｏで必要とされる化合物に容易に変換可能である。したがって、本発明の治療方法において、「投与」という用語は、具体的に開示した化合物、あるいは具体的に開示していない場合もあるが、患者に投与した後にｉｎ ｖｉｖｏで指定化合物に変換する化合物を用いて、記載した様々な状態を治療することを包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する従来の手順は、例えば「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」 ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985（これはその全体が、参照により本明細書中に援用される）に記載されている。化合物の代謝産物は、生物学的環境に本発明の化合物を導入した際に産生される活性種を包含する。
【００５８】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を表す。しかしながら、実施例はいかなる場合においても本発明を限定するものと解釈されない。
【実施例１】
【００５９】
実施例１：３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−５−ベンゾフラニルオキシ）フェニル酢酸
（ａ）ビス（４−メトキシフェニル）ヨードニウムテトラフルオロホウ酸塩（Yokayama et al, Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38, 695-707の方法に類似して調製）（３１ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および銅粉（６．１ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、［３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル］酢酸メチル（１５．６ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５．４ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液を室温で滴下した。混合物を一晩攪拌した後、セライト濾過した。濃縮後、得られた残渣を、ショートシリカゲルカラムに通して、酢酸エチル／軽石油エーテル（５／９５）で溶出させた。純粋な画分をプールして、乾固するまで濃縮した。残渣をメタノールから再結晶して、［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］酢酸メチル１５．５ｇ（７５％）を得た。
【００６０】
（ｂ）［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、硫酸銀（Ｉ）（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１０ｍＬ）を暗所で−７８℃にて攪拌した。ヨウ化物（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加して、１０分後に反応混合物を室温に到達させた。黄色沈殿物を濾別して、溶出液を酢酸エチル中に溶解して、水で洗浄した。有機相を濃縮した後、［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−ヨードフェノキシ）フェニル］酢酸メチル０．８２ｇ（６４％）が得られた。
【００６１】
（ｃ）［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−ヨードフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（０．８２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解して、−７８℃まで冷却した。三臭化ホウ素（８．８ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｎ）を添加して、反応混合物を−２０℃で３０時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、有機相を分離して濃縮した。残渣をショートカラム（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル １：１）により濾過して、［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）フェニル］酢酸メチル０．７３ｇ（９０％）をベージュ色固体物質として得た。
【００６２】
（ｄ）［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（７３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（２１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１１ｍＬ）を還流下で攪拌した。２時間後、反応混合物にジクロロメタン（２ｍＬ）を添加した後、さらに１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン中に溶解して、飽和塩化アンモニウム水溶液で一度洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をカラム（シリカゲル、クロロホルム／ヘプタン １：２〜クロロホルム／メタノール５：１までの勾配溶出）で精製して、［３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−５−ベンゾフラニルオキシ）フェニル］酢酸メチル６００ｍｇ（８６％）を淡黄色固体物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＨＳＯ−ｄ6）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）。
【００６３】
（ｅ）［３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−５−ベンゾフラニルオキシ）フェニル］酢酸メチル（２００ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）中に希釈して、水酸化カリウムの飽和水溶液（０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を１．５時間還流させた。反応混合物を濃縮して、クロロホルムで希釈して、塩酸水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。これにより、３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−５−ベンゾフラニルオキシ）フェニル酢酸０．１３ｇ（７０％）がベージュ色固体物質として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）。
【実施例２】
【００６４】
実施例２：３，５−ジブロモ−４−（５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸
（ａ）［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（８ｇ、実施例１（ａ））を酢酸（８０ｍＬ）中に溶解し、硝酸カリウム（２．４ｇ）を添加した。反応混合物を−１０℃に冷却し、内部温度を４℃以下に維持しながら硝酸（４０ｍＬ）を１分間滴下した。冷却用浴を取り外して、３時間後、室温で反応混合物を氷上に注いだ。生成した黄色沈殿物を濾別して、水で洗浄した。沈殿物をクロロホルム中に溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して濃縮した。これにより、［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル８．１ｇ（９２％）が得られた。
【００６５】
（ｂ）２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（５０ｍＬ）中に溶解した［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（５ｇ）に、アンモニア水溶液（３２％、７ｍＬ）を添加した。反応混合物を、アンモニアを連続的に補充しながら１５０℃に加熱した。２４時間後、水、続いて塩酸水溶液を添加した。溶液の酸性度がｐＨ２に達するまでこれを続けた。水相をクロロホルムで抽出して、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機相を濃縮した後、［３，５−ジブロモ−４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル４．１ｇ（８４％）が黄色固体物質として得られた。
【００６６】
（ｃ）［３，５−ジブロモ−４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（１ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解して、水（３０ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（６．１ｇ）の熱溶液を添加した。反応混合物を２６時間還流させて、エタノール（２５５ｍＬ）を添加して、セライトパッドを通して生成した沈殿物を濾別した。濾液を一定量２０ｍＬにまで濃縮し、そこへギ酸（１６ｍＬ）を添加した。４時間還流した後、反応混合物を室温に冷却し、生成した黄色沈殿物を濾別して、メタノールで洗浄した。エタノールからの再結晶により、３，５−ジブロモ−４−（５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸０．４ｇ（４２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）。
【実施例３】
【００６７】
実施例３：３，５−ジブロモ−４−（１−Ｎ−メチル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸
（ａ）［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（３．５ｇ、実施例２（ｂ））のメトキシエトキシエタノール（８０ｍＬ）中の溶液にメチルアミン（４０ｍＬ）を添加した。２時間還流した後、反応混合物を冷却して、クロロホルムで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させて濃縮した。これにより、［３，５−ジブロモ−４−（４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル４．２ｇ（９５％）が橙色固体物質として得られた。
【００６８】
（ｂ）［３，５−ジブロモ−４−（４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（４．１ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解して、水（３０ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（６．１ｇ）の熱溶液を添加した。２時間還流した後、熱メタノールを反応混合物に注いだ。生成した沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をギ酸中に溶解して、還流させた。２時間後、水（２ｍＬ）、続いて１時間後に塩酸水溶液（３５％、２ｍＬ）を反応混合物に添加した。６．５時間後、ベージュ色沈殿物を濾別して、メタノールで洗浄した。これにより、３，５−ジブロモ−４−（１−メチル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸０．２ｇ（２０％）が得られた。
【００６９】
（ｃ）反応混合物を２６時間還流させて、エタノール（２５５ｍＬ）を添加して、セライトパッドを通して生成した沈殿物を濾別した。濾液を一定量２０ｍＬにまで濃縮し、そこへギ酸（１６ｍＬ）を添加した。４時間還流した後、反応混合物を室温に冷却し、生成した黄色沈殿物を濾別して、メタノールで洗浄した。エタノールからの再結晶により、３，５−ジブロモ−４−（１−Ｎ−メチル−５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸０．４ｇ（４２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）。
【実施例４】
【００７０】
実施例４：３，５−ジブロモ−４−（２−メチル−５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸
（ａ）［３，５−ジブロモ−４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（１．１ｇ、実施例２（ｂ））を実施例２（ｃ）に記載するように亜ジチオン酸ナトリウムで処理した。生成した［３，５−ジブロモ−４−（３，４−ジアミノフェノキシ）フェニル］酢酸メチルをメタノール（３６ｍＬ）中に溶解した。塩酸水溶液（３５％、２．１ｍＬ）、続いてアセチルアセトン（０．４８ｇ）を添加した。反応混合物を５．５時間還流させて、冷却して、生成した黄色沈殿物を濾別した。エタノールからの再結晶後に、［３，５−ジブロモ−４−（２−メチル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル］酢酸メチル８０ｍｇ（５％）が得られた。
【００７１】
（ｂ）［３，５−ジブロモ−４−（２−メチル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル］酢酸メチル（４１ｍｇ）を、実施例１（ｅ）に記載するような方法で加水分解した。これにより、３，５−ジブロモ−４−（２−メチル−５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸２１ｍｇ（５２％）が褐色結晶物質として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ4）：δ７．６０（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，２Ｈ）。
【実施例５】
【００７２】
実施例５：３，５−ジクロロ−４−（２−イソプロピル−５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸
（ａ）２，６−ジクロロフェノール（１００ｇ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）中の機械的に攪拌した溶液を０℃に冷却して、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の臭素（１０８ｇ）を滴下した。赤色溶液をさらに２時間０℃で攪拌して、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を、赤色が消えるまで添加した。相を分離して、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相の濃縮により、４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノールを黄色油状物として得て、それを放置して結晶化させた。結晶性物質を水で洗浄して乾燥させて、無色結晶１２６ｇ（８５％）を得た。
【００７３】
（ｂ）４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノール（１１０ｇ）、４−フルオロニトロベンゼン（６４ｇ）、炭酸カリウム（８４ｇ）、および銅粉（３．３ｇ）のジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中の機械的に攪拌した溶液を１３５℃で４５時間加熱した。反応を室温に冷却して、濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｎ）で２度、塩酸（１．２Ｎ）で２度、および塩水で洗浄した。有機相を濃縮した後、残渣を再結晶（アセトン／水、４：１）させて、３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ブロモベンゼンおよび３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼンの３対１の混合物７９ｇ（４５％）を黄色結晶として得た。
【００７４】
（ｃ）上記生成物（４０ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３９ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２１ｇ）に、アセトニトリル（７５ｍＬ）中のトリエチルアミン（１７ｇ）、続いてアセトニトリル（２５ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（１６ｇ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて６０℃で１時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機相を水で２度、および塩水で１度洗浄した。有機相の濃縮後、残渣をカラム（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、８：１）で精製して、３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）トリメチルシリルアセチレンベンゼンを黄色結晶４２ｇ（５３％）を得た。
【００７５】
（ｄ）シクロヘキセン（３９ｇ、０．４８ｍｏｌ）を、ボラン溶液（２４０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｎ）に０℃で滴下した。テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）トリメチルシリルアセチレンベンゼン（２６ｇ）を０℃で滴下して、反応混合物をこの温度で２時間攪拌した。水酸化ナトリウム（１７０ｍＬ、１Ｎ）およびメタノール（２００ｍＬ）の混合物を０℃で滴下し、続いて同じ温度で過酸化水素（９０ｍＬ、２７％ｗ／ｗ）を滴下した。混合物を０℃でさらに１時間攪拌し、濃縮した。残存水溶液を塩酸（１．２Ｎ）で酸性化して、酢酸エチルで３回抽出した。有機相の濃縮により、暗色油状物質を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００７６】
（ｅ）上記粗製生成物をメタノール（３００ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（８．１ｇ）を慎重に添加した。混合物を還流下で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、水を添加して、酢酸エチルで３回抽出した。カラム（シリカ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、４：１）による精製により、［３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル１５ｇを得た。
【００７７】
（ｆ）［３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（１４ｇ）の酢酸エチル（９０ｍＬ）中の溶液に、酸化白金（ＩＶ）一水和物（０．４８ｇ）を添加し、混合物を水素ガス（１気圧）下にて６時間激しく攪拌した。懸濁液を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をカラム（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、１：１）により精製して、［３，５−ジクロロ−４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］酢酸メチル７．０ｇを橙色結晶として得た。
【００７８】
（ｇ）［３，５−ジクロロ−４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（０．３２ｇ）、ベンズアルデヒド（０．２０ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｇ）、メタノール（１５ｍＬ）および酢酸一滴からなる攪拌混合物を室温で５日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）との間に分配させた。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。収集した有機相をカラム（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、９：１）で精製して、［３，５−ジクロロ−４−（４−ベンジルアミノフェノキシ）フェニル］酢酸メチル０．３６ｇを得た。
【００７９】
（ｈ）［３，５−ジクロロ−４−（４−ベンジルアミノフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（０．３６ｇ）、トリエチルアミン（０．１０ｇ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）の攪拌混合物に、塩化イソブチリル（０．１５ｇ）を添加した。室温で１６時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を塩酸（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、および塩水で洗浄した。濃縮後、残渣をカラム（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル、４：１）で精製し、［３，５−ジクロロ−４−（４−（２−メチルプロパノイルベンジルアミノ）フェノキシ）フェニル］酢酸メチル０．４０ｇを得た。
【００８０】
（ｉ）［３，５−ジクロロ−４−（４−（２−メチルプロパノイルベンジルアミノ）フェノキシ）フェニル］酢酸メチルの酢酸（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、１モル当量の硝酸（７０％）を０℃で添加した。２時間後、氷および水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣をカラム（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル、４：１）で精製して、［３，５−ジクロロ−４−（３−ニトロ−４−（２−メチルプロパノイルベンジルアミノ）フェノキシ）フェニル］酢酸メチル０．４４ｇを得た。
【００８１】
（ｊ）［３，５−ジクロロ−４−（３−ニトロ−４−（２−メチルプロパノイルベンジルアミノ）フェノキシ）フェニル］酢酸メチル（０．４４ｇ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物、および酢酸エチルとエタノールの混合物（３０ｍＬ、１：１）を還流下にて２時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルと水酸化ナトリウム（１Ｎ）との間に分配させた。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。収集した有機相をカラム（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、４：１）で精製し、［３，５−ジブロモ−４−（１−ベンジル−２−イソプロピル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル］酢酸メチル０．１０ｇを得た。
【００８２】
（ｋ）［３，５−ジブロモ−４−（１−ベンジル−２−イソプロピル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル］酢酸メチル（１００ｍｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、酸化白金（ＩＶ）一水和物（１５ｍｇ）を添加して、混合物を水素ガス（１気圧）下で３日間攪拌した。懸濁液を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をカラム（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、１：１）で精製して、［３，５−ジブロモ−４−（２−イソプロピル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル］酢酸メチル７．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１） ｍ／ｚ ３９３、（Ｍ−１） ｍ／ｚ ３９１。
【００８３】
（ｌ）［３，５−ジブロモ−４−（２−イソプロピル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル］酢酸メチル（８０ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）中に希釈して、水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ、１Ｎ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルと塩酸（１Ｎ）との間に分配させた。有機相を濃縮して、さらにカラム（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸、９０：１０：１）で精製して、３，５−ジクロロ−４−（２−イソプロピル−５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸６０ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）：δ１．４１（ｄ，６Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）。１２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）。
【００８４】
Hangeland, Jon; Zhang, Minsheng; Caringal, Yolanda; Ryono, Denis; Li, Yi-lin; Malm, Johan; Liu, Ye; Garg, Neeraj; Litten, Chris; Garcia Collazo, Ana Maria; Koehler, Konrad; (Karo Bio AB, Swed.； et al.)： 新規甲状腺受容体リガンドとしての４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル−アセチルアミノ酸および関連化合物の調製(Preparation of 4-(4-hydroxyphenoxy)phenyl-acetyl amino acids and related compounds as novel thyroid receptor ligands). PCT Int. Appl., 60 pp。出願：国際出願第９９−ＩＢ２０８４号 １９９９１２２３。優先権：英国特許出願第９８−２８４４２号
１９９８１２２４。
【実施例６】
【００８５】
実施例６：３−｛３，５−ジブロモ−４−［２−（３−トリル）−５−ベンゾフラニルオキシ］フェニル｝プロピオン酸
（ａ）ビス（４−メトキシフェニル）ヨードニウムテトラフルオロホウ酸塩（３．３ｇ）（Yokayama et al, Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38, 695-707の方法に類似して調製）および銅粉（０．５６ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の懸濁液に、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（１．５０ｇ）（Li, Yi-Lin; Liu, Ye; Hedfors, Asa; Malm, Johan; Mellin, Charlotta; Zhang, Minsheng; (Karo Bio AB, Swed.; et al.): 新規甲状腺受容体リガンドとしての４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル酢酸誘導体の調製(Preparation of 4-(4-hydroxyphenoxy)phenylacetic acid derivatives as novel thyroid receptor ligands). PCT Int. Appl., 46 pp。出願：国際出願第９８−ＥＰ４０３９号 ９８０６２６。優先権：英国特許出願第９７−１３７３９号 ９７０６２７に従って調製）、およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ）のジクロロメタン（６．５ｍＬ）中の溶液を室温で滴下した。混合物を一晩攪拌した後、シリカゲルパッドを通して濾過した。濃縮後、得られた残渣を、シリカゲルカラムで分離して、酢酸エチル／軽石油エーテル（２／８）で溶出させた。純粋な画分をプールして、乾固するまで濃縮した。残渣から、［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］プロピオン酸メチル０．７１ｇを得た。
【００８６】
（ｂ）［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］プロピオン酸メチル（０．７１ｇ）、硫酸銀（Ｉ）（１．１１ｇ）、およびメタノール（５０ｍＬ）を暗所で−７８℃にて攪拌した。ヨウ化物（０．８３ｇ）を添加して、６０分後に反応混合物を室温に到達させた。黄色沈殿物を濾別して、溶出液を酢酸エチル中に溶解して、水で洗浄した。有機相を濃縮した後、残渣をカラム（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、８：２）で精製して、［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−ヨードフェノキシ）フェニル］プロピオン酸メチル０．５４ｇを得た。
【００８７】
（ｃ）［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−ヨードフェノキシ）フェニル］プロピオン酸メチル（０．５４ｇ）をジクロロメタン（４．２ｍＬ）中に溶解して、三フッ化ホウ素−硫化メチル錯体（４．２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間攪拌して、水を添加して水相をジクロロメタンで抽出した。収集した有機相を真空中で濃縮して、カラム（シリカゲル）で分離して、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（８．８ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｎ）を添加して、反応混合物を−２０℃で３０時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、有機相を分離して濃縮した。残渣をカラム（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ８：２）で精製して、［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）フェニル］プロピオン酸メチル６５ｍｇをベージュ色固体物質として得た。
【００８８】
（ｄ）［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）フェニル］プロピオン酸メチル（１７ｍｇ）、３−トリルアセチレン（２０ｍｇ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を還流下で攪拌した。２時間後、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンを添加し、飽和塩化アンモニウム水溶液で一度洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をカラム（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ８：２）で精製して、｛３，５−ジブロモ−４−［２−（３−トリル）−５−ベンゾフラニルオキシ］フェニル｝プロピオン酸メチル１９ｍｇを淡黄色固体物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）：δ７．６８（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、６．８９（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【００８９】
（ｅ）｛３，５−ジブロモ−４−［２−（３−トリル）−５−ベンゾフラニルオキシ］フェニル｝プロピオン酸メチル（１９ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、２Ｎ）で処理した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を塩酸水溶液（１Ｎ）で処理して、酢酸エチルで抽出して濃縮した。これにより、３−｛３，５−ジブロモ−４−［２−（３−トリル）−５−ベンゾフラニルオキシ］フェニル｝プロピオン酸９ｍｇをベージュ色固体物質として得た。
【０００１】
本発明は、甲状腺受容体リガンド、好ましくはアンタゴニストである新規化合物、ならびに不整脈、甲状腺中毒症、無症状甲状腺機能亢進症、および肝疾患のような心障害およびに代謝障害の治療においてかかる化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
核ホルモン受容体は、ある種の細胞内の主にリガンド調節性の転写因子を含み、甲状腺ホルモン用の受容体を包含する。甲状腺ホルモンは、哺乳類における成長、発達および恒常性に対して大きな影響を及ぼす。甲状腺ホルモンは、腸筋、骨格筋、心筋、肝臓および中枢神経系における重要な遺伝子を調節し、全体の代謝速度、コレステロールレベル、およびトリグリセリドレベル、心拍数に影響を与え、気分および健康感全体に影響を及ぼす。
【０００３】
甲状腺ホルモン受容体には、２つの異なる遺伝子から発現されるＴＲαおよびＴＲβの２つの主なサブタイプが存在する。差次的ＲＮＡプロセシングにより、各遺伝子由来の少なくとも２つのアイソフォームの形成がある。ＴＲα1、ＴＲβ1、およびＴＲβ2アイソフォームは、甲状腺ホルモンを結合し、リガンド調節性転写因子として作用する。ＴＲα2アイソフォームは、下垂体および中枢神経系の他の部分で優勢であり、甲状腺ホルモンを結合せず、多くの状況で転写リプレッサとして作用する。成体では、ＴＲβ1アイソフォームは、ほとんどの組織、特に肝臓および筋肉で最も優勢な形態である。ＴＲα1アイソフォームもまた広く分布しているが、そのレベルは一般にＴＲβ1アイソフォームのレベルよりも低い。心臓、特に心拍数および拍動に対する甲状腺ホルモンの多くの影響またはたいていの影響がＴＲα1アイソフォームにより媒介されるのに対し、肝臓、筋肉および他の組織に対するホルモンのほとんどの作用がβ型の受容体をよって媒介されることを多数のデータが示唆している。受容体のα−アイソフォームは以下の理由で心拍数に対する主な上昇因子であること考えられている：（ｉ）頻拍は、不完全ＴＲβ−アイソフォームが存在し、したがって高循環レベルのＴ4およびＴ3を示す全身性甲状腺ホルモン耐性症候群で非常に共通する、（ｉｉ）頻拍はＴＲβ遺伝子の二重欠失を伴う上述の患者のみに観察された(Takeda et al, J. Clin. Endrocrinol. & Metab. 1992, Vol. 74, p49)、（ｉｉｉ）マウスにおける二重ノックアウトＴＲα遺伝子（しかし、β遺伝子ではない）は、対照マウスと比較して徐脈および活動電位の延長を示した(Forrest, D.; Vennstrom, B. マウスにおける甲状腺ホルモン受容体の機能(Function of Thyroid Hormone Receptors in Mice. Thyroid, 2000, 10, 41-52)、（ｉｖ）ヒト心筋ＴＲのウェスタンブロット分析は、ＴＲα1、ＴＲα2、およびＴＲβ2タンパク質の存在を示すが、ＴＲβ1の存在は示さない。上記指摘が正しければ、心臓と選択的に相互作用するα−選択性甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、心房性および心室性不整脈のような心臓関連障害の魅力的な代用治療を提供する。
【０００４】
心房性細動(ＡＦ）は、初期治療の実践で遭遇する持続性不整脈の最も一般的なタイプであり、高齢者においてかなり一般的であり、年齢とともにＡＦに関する閾値が減少することを示す。ＡＦの薬理学的治療には、Vaughan-Williamsの類別に従った以下のタイプの抗不整脈薬が包含される：（ｉ）ジソピラミドおよびフレカイニドのようなクラスＩ（ナトリウムチャネル遮断薬）、（ｉｉ）アミオダロンのようなクラスＩＩＩ（カリウムチャネル遮断薬、再分極の延長）、（ｉｉｉ）ベラパミルおよびジリタゼムのようなクラスＩＶ（カルシウムチャネル遮断薬）。心房性細動から洞律動に変換するために、多くの患者はまた電気的除細動を施される。現在の療法は催不整脈(pro-arrhythmic)の危険性を伴い、抗不整脈剤は有効用量が副作用により制限されることから部分的に不十分な有効性をもたらす場合があることに留意すべきである。
【０００５】
心室性不整脈、特に持続性心室性頻拍症（ＶＴ）および心室細動（ＶＦ）は、心発作を伴う死の主要な原因である。歴史上、３つのタイプの抗不整脈剤：クラスＩ剤、β−アドレナリン作動性遮断薬（クラスＩＩ）、アミオダロンおよびソタロールは、ＶＴ／ＶＦの発生を防止することにより心疾患を伴う患者の死亡率を減少するための最良の見通しを提供するようであった。
【０００６】
ＣＡＳＴ(Cardiac Arrhythmia Supression Trial, N. Engl. J. Med., 321 (1989) 406-412) およびそれに代わるＳＷＯＲＤ(Survival With Oral D-sotatol trial, 1994)の結果は、クラスＩ剤およびソタロールの潜在力に関する多くの懸念を生み出した。クラスＩ剤は患者群の死亡率を減少させず、心性突然死の危険性を伴うことがわかった。患者の幾つかのサブセットに関しては、クラスＩ剤が死亡率を増加させることさえも証明された。ソタロールがプラセボと比較して患者に高い死亡率を与えることが分かった際にはＳＷＯＲＤ治験が中止された。これらの結果は、埋め込み型除細動器の使用および外科的切除を増加させ、産業の動向が高特異性クラスＩＩＩ剤の開発に向いた。これらのチャネル遮断薬には、催不整脈効果により臨床開発を取り止めたものもあり、この主題は依然として激しく議論されている。この状況で、アミオダロンはその複雑な薬物動態、作用機序（アミオダロンは純粋なクラスＩＩ剤とはみなされない）、および多数の副作用にも関わらず、現在では心房性および心室性不整脈の両方の制御における最も有効な作用物質であると多くの人にみなされていることに留意すべきである。
【０００７】
甲状腺中毒症は、循環甲状腺ホルモンであるチロキシン（３，５，３’、５’−テトラヨード−Ｌ−チロニン、すなわちＴ4）およびトリヨードチロニン（３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン、すなわちＴ3）の上昇レベルに組織が暴露される場合に生じる臨床的症状である。臨床上、この状態は、体重の減少、代謝亢進、血清ＬＤＬレベルの低下、不整脈、心不全、筋肉衰弱、閉経後の女性の骨の衰え、および不安を示す。多くの場合では、甲状腺中毒症は、甲状腺機能亢進症（甲状腺による甲状腺ホルモンの過剰発現を特徴とする障害のための用語）に起因する。甲状腺機能亢進症の理想的な治療はその原因を排除することである。しかしながら、これは甲状腺分泌過多をもたらす、より一般的な疾患では不可能である。現在では、甲状腺機能亢進症の治療は、それらの合成または放出を阻害することによって、あるいは手術または放射性ヨウ素により甲状腺組織を切除することにより、甲状腺ホルモンの過剰発現を減少させるように指示される。甲状腺ホルモン合成、放出またはＴ4からＴ3への末梢変換を阻害する薬剤としては、抗甲状腺薬（チオナミド）、ヨウ化物、ヨウ化造影剤、過塩素酸カリウム、およびグルココルチコイドが挙げられる。メチマゾール（ＭＭＩ）、カルビマゾール、およびプロピルチオウラシル（ＰＴＵ）のような抗甲状腺薬の主な作用は、ヨウ化物の有機化、およびヨードチロシンのカップリングを阻害し、したがって甲状腺ホルモンの合成を阻止することである。抗甲状腺薬はヨウ化物輸送を阻害せず、また貯蔵された甲状腺ホルモンの放出を阻止しないため、甲状腺機能亢進症の制御は即時でなく、多くの場合で２〜６週間を要する。甲状腺機能正常の回復速度を決定する要素としては、疾患活性、循環甲状腺ホルモンの初期レベル、および甲状内ホルモン貯蔵が挙げられる。重症の副作用は抗甲状腺薬では一般的ではない。顆粒球減少症は、最も心配される問題であり、ＭＭＩおよびＰＩＵ治療の両方で観察されている。高齢者はこの副作用にかかりやすいが、顆粒球減少症はどんな年齢群でも発症し得るが、若年者ではその頻度は低い。薬理学的用量で投与される無機ヨウ化物（ルゴール溶液として、すなわちヨウ化カリウムの飽和溶液として、ＳＳＫＩ）は甲状腺へのそれ自身の輸送を減少し、従ってヨウ化物の有機化を阻害し（Wolff-Chaikoff効果）、甲状腺からのＴ3およびＴ4の放出を迅速に阻止する。しかしながら、数日または数週間後、その抗甲状腺作用は失われ、甲状腺中毒症が再発するか、または悪化し得る。短期のヨウ化物療法は、通常チオナミド薬と併用して、手術のために患者を準備するのに使用される。ヨウ化物はまた、甲状腺ホルモン放出を鋭敏に阻害するその能力により、重篤な甲状腺中毒症（甲状腺急性発症）の管理に使用される。過塩素酸塩は甲状腺によるヨウ化物の蓄積を妨害する。胃の不快感および毒性反応により、甲状腺中毒症の管理における過塩素酸塩の長期の使用は制限される。高用量のグルココルチコイドはＴ4からＴ3への末梢変換を阻害する。グレーヴスの甲状腺機能亢進症では、グルココルチコイドは甲状腺によるＴ4分泌を減少させているようであるが、この効果の有効性および持続性は未知である。甲状腺機能亢進症の外科的治療または放射性ヨウ素療法の目的は、甲状腺組織の除去または破壊により甲状腺ホルモンの過剰分泌を減少させることである。甲状腺亜全摘術または甲状腺全摘術は、グレーヴス病および毒性多結節性甲状腺腫で実施される。手術前の甲状腺機能正常の回復はどうしても欠かせない。古典的アプローチは、甲状腺機能正常を回復および維持するためのチオナミド治療方針と、甲状腺の退縮を誘発するためのおよそ１０日間のヨウ化物の手術前投与を併用する。プロプラノロールおよび他のβ−アドレナリン作動性アンタゴニスト薬は、頻拍および他の交感神経活性化の症状を制御するのに有用である。
【０００８】
高親和性ＴｈＲアンタゴニストは原則的に、上述の薬剤のいずれよりも速く甲状腺機能正常を回復させる能力を有し、その作用はＴｈＲ受容体に競合性であるとみなされている。かかる作用物質は、単独で、あるいは上記薬剤と併用して、あるいは切除治療の前に使用することができる。この作用物質はまた、特に顆粒球減少症の危険性が高い高齢の患者において、抗甲状腺薬に代わる安全な代替物として作用し得る。さらに、甲状腺機能亢進症は先在する心疾患を悪化させる可能性があり、また心房性細動（ＡＦ）、うっ血性心不全、または狭心症の悪化を引き起こす。緩やかではあるが、長期にわたる血漿甲状腺ホルモンの上昇を伴うことが多い高齢の患者では、心不全の症状および徴候、ならびに複雑なＡＦは、臨床像で優位を占める場合があり、上記疾患の古典的な内分泌の徴候を隠してしまう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によれば、甲状腺受容体リガンドであり、下記一般式：
【００１０】
【化２】
（式中、
Ｒ1は、カルボン酸（−ＣＯ2Ｈ）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）2）、ホスファミン酸（−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ2）、スルホン酸（−ＳＯ2ＯＨ）、およびヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）基から選択され、
Ｚは、−（ＣＨ2）n−、および−（ＣＨ2）m−ＣＨ（Ｒa）−から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、および同じであってもよいか、もしくは異なってもよい１個、２個または３個のＲb基で置換されたＣ1-4アルキルから選択され、
Ｒ4は、Ｃ6-10アリール、Ｃ5-9ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキル、および同じであってもよいか、もしくは異なってもよい１個、２個または３個のＲc基で置換されたＣ1-4アルキルから選択され（前記アリールおよびヘテロアリールは、同じであってもよいか、もしくは異なってもよい１個、２個または３個のＲd基で任意に置換される）、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒe）−から選択され、
Ｙは、−ＣＨ−、および−Ｎ−から選択され、
Ｒaは、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ2-4アルケニル）、および−ＮＨ（Ｃ2-4アルキニル）、または生物学的等価性基から選択され、
Ｒbは、水素、フッ素、または生物学的等価性基から選択され、
Ｒcは、水素、Ｃ6-10アリール、Ｃ5-9ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ5-9へテロアリールオキシ、Ｎ（Ｃ6-10アリール）2、−ＮＨ（Ｃ6-10アリール）、−Ｎ（Ｃ5-9ヘテロアリール）2、−ＮＨ（Ｃ6-9ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ6-10アリール）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ6-9ヘテロアリール）、および−Ｎ（Ｃ6-10アリール）（Ｃ5-9ヘテロアリール）、または生物学的等価性基から選択され、
Ｒdは、水素、フッ素、−ＯＨ、Ｃ1-2アルコキシ、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、および−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、または生物学的等価性基から選択され、
Ｒeは、水素、およびＣ1-2アルキルから選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは、１または２である）
を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体、プロドラッグエステル形態もしくは放射性形態が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下の定義は、特定の場合で特に制限しない限り、本明細書全体にわたって使用される用語に適用する。
【００１３】
本明細書中で使用される「甲状腺受容体リガンド」という用語は、甲状腺受容体に結合することができる任意の化学的物質を網羅する。リガンドは、アンタゴニスト、アゴニスト、部分的アンタゴニスト、または部分的アゴニストとして作用し得る。
【００１４】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有する非環式直鎖または分岐鎖基を意味し、メチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルに例示される。アルキルはまた、炭素原子に結合した１〜３個の水素をフッ素で置き換えた基を包含する。Ｒ2およびＲ3がアルキルから選択され、フッ素で置換される場合、好ましい基は−ＣＦ3である。
【００１５】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用される「アルケニル」という用語は、２〜４個の炭素原子および１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖基を意味し、エテニル、プロペニル、およびブテニルのようなノルマル鎖基に例示される。「アルキル」に関して上述したように、アルケニル基の直鎖または分岐鎖部分は、置換アルケニル基が提供される場合、任意に置換されてもよい。
【００１６】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキニル」基は、２〜４個の炭素原子および１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖基を意味し、エテニル、プロペニル、およびブテニルのようなノルマル鎖基に例示される。「アルキル」に関して上述したように、アルキニル基の直鎖または分岐鎖部分は、置換アルキニル基が提供される場合、任意に置換されてもよい。
【００１７】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、環部分で６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素原子から構成される単環式または二環式芳香族基を意味し、インダニルおよびテトラヒドロナフチルのような部分的飽和環を包含する。好ましいアリール基はフェニルであり、Ｒdから選択される１個〜３個の基（これは同じであってもよいか、または異なってもよい）で置換されてもよい。
【００１８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００１９】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシ」に例示される、本明細書中で別の基の一部として使用される「オキソ」という用語は、炭素部分が本明細書中で定義するようなアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る炭素−酸素−炭素結合系を指す。一例は、酸素結合により結合した直鎖または分岐鎖配置のいずれかの指定炭素長を有する基を指す「アルコキシ」という用語であり、２個以上の炭素長である場合、それらは１個の二重結合または三重結合を包含してもよい。かかるアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等である。アルコキシはまた、１個〜３個の水素を利用可能な炭素でフッ素に置き換えることができる基も指す。Ｒ2がアルコキシから選択され、フッ素で置換される場合、好ましい基は−ＯＣＦ3である。
【００２０】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、５個〜９個の炭素原子を含有する基を指し、ここで芳香環は、１〜４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）を含む。かかる環は別のアリールまたはヘテロアリール環に融合させてもよく、あり得るＮ−オキシドを包含する。ヘテロアリール基は、Ｒdの１個〜３個の置換基（これは同じであってもよいか、または異なってもよい）で、利用可能な炭素で任意に置換してもよい。
【００２１】
Ｒ1およびＲcが複素環から選択される場合、それは主に６員環を指す。
【００２２】
「ホスホン酸」および「ホスファミン酸」という用語は、下記構造：
【００２３】
【化３】
（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）
を有するリン含有基を指す。
【００２５】
「生物学的等価性」という用語は、ほぼ等しい分子形状および体積、ほぼ同じ電子配置を保有し、類似の物理特性および生物特性を示す化合物または基を指す。かかる等価体の例は、（ｉ）フッ素対水素、（ｉｉ）オキソ対チア、（ｉｉｉ）ヒドロキシル対アミド、（ｉｖ）カルボニル対オキシム、（ｖ）カルボキシレート対テトラゾールである。かかる生物学的等価性置換物の例は文献中に見出すことができ、かかる例は、（ｉ）Burger A、化学構造と生物活性の関係(Relation of chemical structure and biological activity); in Medicinal Chemistry Third ed., Burger A, ed.; Wiley-Interscience: New York, 1970, 64-80、（ｉｉ）Burger, A.; 「薬剤設計におけるイソステリズムおよびバイオイソステリズム(Isosterism and bioisosterism in drug design」Prog. Drug Res. 1991, 37, 287-371、（ｉｉｉ）Burger A、「薬剤設計におけるイソステリズムおよびバイオアナロジー(Isosterism and bioanalogy in drug design)」Med. Chem. Res. 1994, 4, 89-92、（ｉｖ）Clark R D, Ferguson A M, Cramer R D、「バイオイソステリズムおよび分子多様性(Bioisosterism and molecular diversity)」Perspect. Drug Discovery Des. 1998, 9/10/11, 213-223、（ｖ）Koyanagi T、Haga T、「農芸化学におけるバイオイソステリズム(Bioisosterism in agrochemicals)」ACS Symp. Ser. 1995, 584, 15-24、（ｖｉ）Kubinyi H、「分子類似性パート１．化学構造と生物活性(Molecular similarities. Part 1. Chemical structure and biological activity)」Pharm. Unserer Zeit 1998, 27, 92-106、（ｖｉｉ）Lipinski C A; 「薬剤設計におけるバイオイソステリズム(Bioisosterism in durg design)」Annu. Rep. Med. Chem. 1986, 21, 283-91、（ｖｉｉｉ）Patani G A, LaVoie EJ、「バイオイソステリズム：薬剤設計における合理的アプローチ(Bioisosterism: A rational approach in drug design)」Chem. Rev. (Washington, D.C.) 1996, 96, 3147-3176、（ｉｘ）Soskic V、Joksimovic J、「新規ドパミン作動性／セロトニン作動性リガンドの設計における生物学的等価性アプローチ(Bioisosteric approach in the design of new dopaminergic/serotonergic ligands)」Curr. Med. Chem. 1998, 5, 493-512、（ｘ）Thornber C W、「薬剤設計におけるイソステリズムおよび分子修飾(Isosterism and molecular modification in drug design)」Chem. Soc. Rev. 1979, 8, 563-80である。
【００２６】
式Ｉを有する化合物は、塩、特に「薬学的に許容可能な塩」として存在することができる。少なくとも１つの酸性基（例えば、−ＣＯＯＨ）を有する化合物は、塩基と塩を形成することができる。塩基との適切な塩は、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩のような金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩）、あるいはアンモニア、またはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル、ｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチルプロピルアミン）、またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ、ジまたはトリエタノールアミン）のような有機アミンとの塩である。さらに、相当する内部塩を形成してもよい。薬学的用途には適さないが、例えば遊離化合物Ｉもしくはそれらの薬学的に許容可能な塩の単離または精製に使用することができる塩も包含される。酸性基を含む式Ｉを有する化合物の好ましい塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩およびマグネシウム塩、ならびに薬学的に許容可能有機アミンが挙げられる。
【００２７】
少なくとも１つの塩基性中心（例えば、−ＮＥｔ2）を有する式Ｉを有する化合物はまた、酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば鉱酸のような強無機酸（例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）を用いて、無置換であるか、もしくは例えばハロゲンで置換された１個〜４個の炭素原子を有するアルカンカルボン酸（例えば酢酸）、飽和または不飽和ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）、アミノ酸（例えば、アルパラギン酸もしくはグルタミン酸、またはリジンもしくはアルギニン）、あるいは安息香酸のような強有機カルボン酸を用いて、あるいは無置換であるか、もしくは例えばハロゲンで置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはアリールスルホン酸（例えば、メチルスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）のような有機スルホン酸を用いて形成される。望ましい場合さらに存在する塩基中心を有する相当する酸付加塩も形成することができる。薬学的用途には適さないが、例えば遊離化合物Ｉもしくはそれらの薬学的に許容可能な塩の単離または精製に使用することができる塩も包含される。塩基性基を含む式Ｉを有する化合物の好ましい塩としては、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が挙げられる。
【００２８】
式Ｉ中の酸性中心（例えば、Ｒ1が−ＣＯＯＨである場合）部分は、ピバロイルオキシメチルまたはジオキソレニルメチルのような当該技術分野で既知の「プロドラッグエステル形態」を形成することができる。かかるプロドラッグエステルは、Camille G. Wermuth等により記載された、「医薬品化学の実践(The Practice of Medicinal Chemistry)」C.G. Wermuth著, Academic Press, 1996（およびこの書物に含まれる参照文献）中のChapter 31のような標準的な参照文献に記載されている。
【００２９】
本発明のある特定の化合物は「立体異性体」であり得て、それらは１つまたはそれより多い不斉中心を有し、ラセミ化合物の形態で、単一エナンチオマーとして、個々のジアステレオマーとして、すべてのあり得る異性体で、およびそれらの混合物で存在することができ、それらはすべて本発明の範囲内である。
【００３０】
Ｒ1は、好ましくはカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり得る。
【００３１】
Ｒ2およびＲ3は、好ましくは、独立して、臭素または塩素から選択されてもよく、その場合、Ｒ1は、好ましくはカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）である。
【００３２】
式Ｉを有するある特定の好ましい化合物では、ｎは１または２であり、Ｒaは−ＯＨま
たは−ＮＨ2であり、その場合、Ｒ1は、好ましくはカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり、Ｒ2およびＲ3は、好ましくは、独立して、臭素および塩素から選択される。
【００３３】
式Ｉ中の本発明のある特定の好ましい化合物では、ＲcおよびＲdは水素であり、その場合、Ｒ1は、好ましくはカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり、Ｒ2およびＲ3は、好ましくは、臭素または塩素であり、ｎは、好ましくは１または２であり、ｍは、好ましくは１であり、Ｒaは、好ましくは−ＯＨまたは−ＮＨ2である。
【００３４】
式Ｉに従った幾つかの好ましい化合物では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＨ−であり、その場合、Ｒ1は、好ましくはカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり、Ｒ2およびＲ3は、好ましくは臭素であり、ｎは、好ましくは１または２であり、ｍは、好ましくは１であり、Ｒaは、好ましくは−ＯＨまたは−ＮＨ2であり、ＲcおよびＲdは、好ましくは水素である。
【００３５】
式Ｉを有する幾つかの好ましい化合物では、Ｘは−Ｎ（Ｒe）−であり、Ｙは−Ｎ−または−ＣＨ−であり、その場合、Ｒ1は、好ましくはカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり、Ｒ2およびＲ3は、好ましくは、独立して、臭素および塩素から選択され、ｎは、好ましくは１または２であり、ｍは、好ましくは１であり、Ｒaは、好ましくは−ＯＨまたは−ＮＨ2であり、ＲcおよびＲdは、好ましくは水素である。
【００３６】
式Ｉを有する化合物Ｉの幾つかの好ましい化合物式では、は−（ＣＨ2）n−であり、Ｒ2およびＲ3は、独立して、塩素および臭素から選択され、Ｒ4はＣ1-4アルキルであり、Ｘは−Ｎ（Ｒe）−であり、Ｙは−Ｎ−であり、Ｒcは水素であり、Ｒeは水素またはＣ1-2アルキルであり、ｎは１であり、その場合、Ｒ1は、好ましくはカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）である。
【００３７】
式Ｉを有する幾つかの好ましい化合物では、Ｒ2およびＲ3は臭素であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＨ−であり、Ｒaは−ＯＨまたはＨであり、ＲcはＣ6-10アリールまたはＣ6-10アリールオキシであり、Ｒdは水素またはＣ1-4アルキルであり、ｎは１または２であり、ｍは１であり、その場合、Ｒ1は、好ましくはカルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）であり、Ｒ4は、好ましくはＣ6-10アリールまたはＣ5-9ヘテロアリールであり、Ｚは、好ましくは−（ＣＨ2）n−であり、Ｒdは、好ましくは水素である。
【００３８】
本発明の化合物としては、
３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−５−ベンゾフラニルオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジブロモ−４−（５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジブロモ−４−（１−Ｎ−メチル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジブロモ−４−（２−メチル−５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（２−イソプロピル−５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニ
ル酢酸、
３−｛３，５−ジブロモ−４−［２−（３−トリル）−５−ベンゾフラニルオキシ］フェニル｝プロピオン酸、
およびにそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにそれらの立体異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
式Ｉを有する化合物は、以下の反応スキームの例により記載するプロセスによって調製され得る。これらの反応用の試薬および手順の例は、これ以降におよび実際の実施例に見られる。
【００４０】
本発明の式Ｉを有する化合物は、以下のスキーム１に示した方法を用いて調製することができる。スキーム１では、ビアリールエーテル１を環部分にて位置選択的にヨウ素化して、２が得られる。ヨウ素および銀塩の混合物をこの手順で首尾よく使用することができるが、ヨウ素化剤のさらなる組合せを使用してもよく、当業者に既知である。かかる代替的手順の幾つかの例としては、（ｉ）ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはアセトニトリル中、クロルアミンＴおよびヨウ化ナトリウム(T. Kometani, D.S. Watt, T. Ji, Tetrahedron Lett., 1985, 26, 2043)、（ｉｉ）次亜塩素酸ナトリウムおよびヨウ化ナトリウムから系内で調製される試薬(K.J. Edgar, S.N. Falling, J. Org. Chem., 1990, 55, 5287)、（ｉｉｉ）芳香族化合物と、銅塩およびヨウ化物供与体との反応(W.C. Baird and J.H. Surrage, J. Org. Chem, 1970, 10, 3436)、（ｉｖ）室温での脱水アルミナの存在下での芳香族基質とのヨウ素の反応(R.M. Pagni et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 4477)、（ｖ）室温または７０℃でのＺｎＣｌ2存在下での酢酸中のベンジルアンモニウムのジクロロヨウ素化(S. Kajigaeshi et al., Bull. Soc. Chem. Jpn., 1989, 62, 1349)、（ｖｉ）等モル量のアルカリ金属ヨウ化物の存在下での酸化的一ヨウ素化(D.I. Makhon'kov, A.V. Cheprakov and I.P. Beletskaya, J. Chem. Rev., 1989, 2029)を包含することができる。さらに、環部分はまた、メチルエステルが加水分解された後にヨウ素で置換することもできることを理解すべきである。
【００４１】
ヨウ素化合物２を、当業者に既知であり、かつ文献で十分に言及される適切なパラジウム触媒条件を用いて、置換アセチレンとクロスカップリングする。トリエチルアミン、ジエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンのような適切な有機塩基を用いて、系内でベンゾフラン環を形成する。標準的なワークアップの後に、エステル官能基を、メタノールのような溶媒に溶解して、室温にて３〜６モル当量の塩基（例えば、水酸化ナトリウム）で処理することにより除去する。
【００４２】
【化４】
本発明の化合物はアンタゴニストまたは部分的アンタゴニストである。したがって、本発明の化合物は薬物療法で有用である。さらに、本発明の化合物は、Ｔ3調節遺伝子の発現に依存するか、または代謝機能不全に関連した疾患の予防、抑制あるいは治療に有用である。かかる疾患の例は、不整脈（心房性不整脈および心室性不整脈）、特に心房性細動ならびに心室性頻拍および細動のような心臓関連障害である。本発明の化合物はまた、甲状腺中毒症（特に高齢の患者の治療で）、無症状甲状腺機能亢進症、および甲状腺ホルモンに関連した他の関連内分泌障害の治療にも有用である。
【００４４】
本発明の化合物はまた、優先的な肝活性を有するＴ３アンタゴニストであり得る。かかる化合物は、アルコール性肝疾患、ウイルス性肝疾患（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎）、および免疫性肝疾患のような様々な肝疾患の臨床経過を改善するための内科療法でも使用され得る。Ｔ３アンタゴニストは身体の安静時に最低限の活性で肝臓において主要な活性を有し得て、したがって治療に関連した副作用を減少させ得る。異常に低いレベルの循環甲状腺ホルモンを有する状態（甲状腺機能低下）の誘発が、肝硬変／肝線維症のような肝疾患の有価値の治療であることは既知である。それにもかかわらず、甲状腺機能低下の誘発は、肝疾患によって容認された臨床療法ではない。甲状腺機能低下を誘発するための現在利用可能な方法は、甲状腺のＴ４の産生が阻止されるため全般的な甲状腺機能低下を引き起こすことがその主な理由である。概して、全身甲状腺機能低下は、粘液水腫、抑うつ症、便秘症等のような多数の容認されない症状を引き起こす。また、治療開始から甲状腺機能低下が明瞭となるまでの開始期間はかなり長く、通常数ヶ月である。Ｔ３受容体アンタゴニストはまた甲状腺機能低下を誘発するが、標準的な療法よりも相当速い。肝臓中に主に蓄積したＴ３受容体アンタゴニストは、全身甲状腺機能低下の有害な影響から身体を守る。したがって、本発明の化合物は、慢性アルコール中毒症、急性肝炎、慢性肝炎、Ｃ型肝炎誘発性肝硬変、および肝線維症のようなある特定の肝疾患を治療するのに使用してもよい。
【００４５】
本発明の化合物はまた、ケロイド、粗面皮膚、扁平苔癬、魚鱗癬、挫瘡、乾癬、ダリエ病、湿疹、塩素挫瘡、アトピー性皮膚炎、ひこう疹、多毛症、および皮膚瘢痕化のようなある特定の皮膚障害または皮膚疾患を治療するのに使用してもよい。上述のような皮膚障害または疾患を治療する際、本発明の化合物は、レチノイドまたはビタミンＤ類縁体と併用して使用してもよい。
【００４６】
本発明の例示は、上述の化合物のいずれか（それらの組合せを含む）、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物である。また、上述の化合物のいずれかおよび薬学的に許容可能なキャリアを組み合わせることを含む、薬学的組成物を作製する方法も包含される。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする哺乳類に、治療上有効量の上述の化合物または薬学的組成物のいずれかを投与することにより、Ｔ3調節遺伝子の発現に依存するか、または代謝機能不全に関連した疾患を予防、抑制あるいは治療する方法である。上記疾患は、不整脈（心房性不整脈および心室性不整脈）、特に心房性細動ならびに心室性頻拍および細動のような心臓関連障害（特に高齢の患者の治療で）、無症状甲状腺機能亢進症、および甲状腺ホルモンに関連する他の内分泌障害であり得る。
【００４８】
本発明のさらに別の実施形態は、ケロイド、粗面皮膚、扁平苔癬、魚鱗癬、挫瘡、乾癬、ダリエ病、湿疹、塩素挫瘡、アトピー性皮膚炎、ひこう疹、多毛症および皮膚瘢痕化のようなある特定の皮膚障害または皮膚疾患を治療、抑制あるいは予防する方法である。上述のような皮膚障害または疾患を治療する際、本発明の化合物は、レチノイドまたはビタミンＤ類縁体と併用して使用してもよい。
【００４９】
本発明のさらなる例示は、Ｔ3調節遺伝子の発現に依存するか、または代謝機能不全に関連した疾患を治療、抑制あるいは予防するための薬剤の調製における、上述の化合物のいずれかの使用である。本発明のさらなる例示は、不整脈（心房性不整脈および心室性不整脈）、特に心房性細動ならびに心室性頻拍および細動のような心臓関連障害（特に高齢の患者の治療で）、無症状甲状腺機能亢進症、および甲状腺ホルモンに関連する他の内分泌障害の治療および／または予防のための薬剤の調製における、上述の化合物のいずれかの使用である。
【００５０】
本発明のさらなる例示は、ケロイド、粗面皮膚、扁平苔癬、魚鱗癬、挫瘡、乾癬、ダリエ病、湿疹、塩素挫瘡、アトピー性皮膚炎、ひこう疹、多毛症、および皮膚瘢痕化のようなある特定の皮膚障害または皮膚疾患を治療、抑制あるいは予防するための薬剤の調製における、上述の化合物のいずれかの使用である。上述のような皮膚障害または疾患を治療する際、本発明の化合物は、レチノイドまたはビタミンＤ類縁体と併用して使用してもよい。
【００５１】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（これらのそれぞれが持続性放出、すなわち徐放性配合物を包含する）、丸剤、粉剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁剤、シロップ、および乳剤のような経口投薬形態で投与することができる。同様に、本発明の化合物は、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、局所的（例えば、点眼）、皮下、筋内、または経皮的（例えば、パッチ）形態で投与してもよく、その全てが薬学技術分野の当業者に既知の技法を使用する。
【００５２】
本発明の化合物に関する投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および病状、治療されるべき病状の重篤性、投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに使用する特定化合物またはその塩を含む様々な要因に従って選択される。専門医、獣医または臨床医が、症状の進行を防止、抑止または停止するのに必要される薬剤の有効量を容易に決定および処方することができる。
【００５３】
本発明の経口投与量は、指示した効果に使用される場合、好ましくは１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与に関して、組成物は好ましくは、治療されるべき患者の投与量の症状調節のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬剤は通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内で、最も好ましい用量は、定速注入中、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である、好適には、本発明の化合物は、単回日用量で投与してもよく、あるいは総日用量を１日２回、３回または４回、段階的用量で投与してもよい。さらに、本発明にとって好ましい化合物は、適切な鼻内用ビヒクルの局所使用を介して鼻内形態で、または当業者に既知の経皮皮膚パッチの形態を用いて経皮経路により投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるためには、投薬は、当然投薬レジメン全体にわたって間欠的ではなく連続的である。
【００５４】
本発明の方法では、本明細書中で詳述した化合物は有効成分を形成することができ、投与の対象形態（すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップ等）に関して選択され、かつ従来の薬学的実践と一貫する適切な薬学的希釈液、賦形剤またはキャリア（本明細書中では集約して「キャリア」物質と称する」）と混合して通常投与される。
【００５５】
例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与に関して、有効薬剤成分は、経口無毒性の薬学的に許容可能な不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等）と組み合わせることができる。液体形態の経口投与に関して、経口薬剤成分は、任意の経口無毒性の薬学的に許容可能な不活性キャリア（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と組み合わせることができる。さらに、望ましいか、または必要な場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤もまた混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（アラビアゴム、トラガカントゴム、またはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等が挙げられる。これらの投薬形態で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
本発明の化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多層ベシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン）から形成することができる。
【００５７】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグは、本発明の化合物の機能的誘導体であり、ｉｎ ｖｉｖｏで必要とされる化合物に容易に変換可能である。したがって、本発明の治療方法において、「投与」という用語は、具体的に開示した化合物、あるいは具体的に開示していない場合もあるが、患者に投与した後にｉｎ ｖｉｖｏで指定化合物に変換する化合物を用いて、記載した様々な状態を治療することを包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する従来の手順は、例えば「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」 ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985（これはその全体が、参照により本明細書中に援用される）に記載されている。化合物の代謝産物は、生物学的環境に本発明の化合物を導入した際に産生される活性種を包含する。
【００５８】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を表す。しかしながら、実施例はいかなる場合においても本発明を限定するものと解釈されない。
【実施例１】
【００５９】
実施例１：３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−５−ベンゾフラニルオキシ）フェニル酢酸
（ａ）ビス（４−メトキシフェニル）ヨードニウムテトラフルオロホウ酸塩（Yokayama et al, Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38, 695-707の方法に類似して調製）（３１ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および銅粉（６．１ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、［３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル］酢酸メチル（１５．６ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５．４ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液を室温で滴下した。混合物を一晩攪拌した後、セライト濾過した。濃縮後、得られた残渣を、ショートシリカゲルカラムに通して、酢酸エチル／軽石油エーテル（５／９５）で溶出させた。純粋な画分をプールして、乾固するまで濃縮した。残渣をメタノールから再結晶して、［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］酢酸メチル１５．５ｇ（７５％）を得た。
【００６０】
（ｂ）［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、硫酸銀（Ｉ）（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１０ｍＬ）を暗所で−７８℃にて攪拌した。ヨウ化物（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加して、１０分後に反応混合物を室温に到達させた。黄色沈殿物を濾別して、溶出液を酢酸エチル中に溶解して、水で洗浄した。有機相を濃縮した後、［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−ヨードフェノキシ）フェニル］酢酸メチル０．８２ｇ（６４％）が得られた。
【００６１】
（ｃ）［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−ヨードフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（０．８２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解して、−７８℃まで冷却した。三臭化ホウ素（８．８ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｎ）を添加して、反応混合物を−２０℃で３０時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、有機相を分離して濃縮した。残渣をショートカラム（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル １：１）により濾過して、［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）フェニル］酢酸メチル０．７３ｇ（９０％）をベージュ色固体物質として得た。
【００６２】
（ｄ）［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（７３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（２１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１１ｍＬ）を還流下で攪拌した。２時間後、反応混合物にジクロロメタン（２ｍＬ）を添加した後、さらに１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン中に溶解して、飽和塩化アンモニウム水溶液で一度洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をカラム（シリカゲル、クロロホルム／ヘプタン １：２〜クロロホルム／メタノール５：１までの勾配溶出）で精製して、［３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−５−ベンゾフラニルオキシ）フェニル］酢酸メチル６００ｍｇ（８６％）を淡黄色固体物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＨＳＯ−ｄ6）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）。
【００６３】
（ｅ）［３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−５−ベンゾフラニルオキシ）フェニル］酢酸メチル（２００ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）中に希釈して、水酸化カリウムの飽和水溶液（０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を１．５時間還流させた。反応混合物を濃縮して、クロロホルムで希釈して、塩酸水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。これにより、３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−５−ベンゾフラニルオキシ）フェニル酢酸０．１３ｇ（７０％）がベージュ色固体物質として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）。
【実施例２】
【００６４】
実施例２：３，５−ジブロモ−４−（５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸
（ａ）［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（８ｇ、実施例１（ａ））を酢酸（８０ｍＬ）中に溶解し、硝酸カリウム（２．４ｇ）を添加した。反応混合物を−１０℃に冷却し、内部温度を４℃以下に維持しながら硝酸（４０ｍＬ）を１分間滴下した。冷却用浴を取り外して、３時間後、室温で反応混合物を氷上に注いだ。生成した黄色沈殿物を濾別して、水で洗浄した。沈殿物をクロロホルム中に溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して濃縮した。これにより、［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル８．１ｇ（９２％）が得られた。
【００６５】
（ｂ）２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（５０ｍＬ）中に溶解した［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（５ｇ）に、アンモニア水溶液（３２％、７ｍＬ）を添加した。反応混合物を、アンモニアを連続的に補充しながら１５０℃に加熱した。２４時間後、水、続いて塩酸水溶液を添加した。溶液の酸性度がｐＨ２に達するまでこれを続けた。水相をクロロホルムで抽出して、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機相を濃縮した後、［３，５−ジブロモ−４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル４．１ｇ（８４％）が黄色固体物質として得られた。
【００６６】
（ｃ）［３，５−ジブロモ−４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（１ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解して、水（３０ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（６．１ｇ）の熱溶液を添加した。反応混合物を２６時間還流させて、エタノール（２５５ｍＬ）を添加して、セライトパッドを通して生成した沈殿物を濾別した。濾液を一定量２０ｍＬにまで濃縮し、そこへギ酸（１６ｍＬ）を添加した。４時間還流した後、反応混合物を室温に冷却し、生成した黄色沈殿物を濾別して、メタノールで洗浄した。エタノールからの再結晶により、３，５−ジブロモ−４−（５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸０．４ｇ（４２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）。
【実施例３】
【００６７】
実施例３：３，５−ジブロモ−４−（１−Ｎ−メチル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸
（ａ）［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（３．５ｇ、実施例２（ｂ））のメトキシエトキシエタノール（８０ｍＬ）中の溶液にメチルアミン（４０ｍＬ）を添加した。２時間還流した後、反応混合物を冷却して、クロロホルムで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させて濃縮した。これにより、［３，５−ジブロモ−４−（４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル４．２ｇ（９５％）が橙色固体物質として得られた。
【００６８】
（ｂ）［３，５−ジブロモ−４−（４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（４．１ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解して、水（３０ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（６．１ｇ）の熱溶液を添加した。２時間還流した後、熱メタノールを反応混合物に注いだ。生成した沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をギ酸中に溶解して、還流させた。２時間後、水（２ｍＬ）、続いて１時間後に塩酸水溶液（３５％、２ｍＬ）を反応混合物に添加した。６．５時間後、ベージュ色沈殿物を濾別して、メタノールで洗浄した。これにより、３，５−ジブロモ−４−（１−メチル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸０．２ｇ（２０％）が得られた。
【００６９】
（ｃ）反応混合物を２６時間還流させて、エタノール（２５５ｍＬ）を添加して、セライトパッドを通して生成した沈殿物を濾別した。濾液を一定量２０ｍＬにまで濃縮し、そこへギ酸（１６ｍＬ）を添加した。４時間還流した後、反応混合物を室温に冷却し、生成した黄色沈殿物を濾別して、メタノールで洗浄した。エタノールからの再結晶により、３，５−ジブロモ−４−（１−Ｎ−メチル−５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸０．４ｇ（４２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）。
【実施例４】
【００７０】
実施例４：３，５−ジブロモ−４−（２−メチル−５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸
（ａ）［３，５−ジブロモ−４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（１．１ｇ、実施例２（ｂ））を実施例２（ｃ）に記載するように亜ジチオン酸ナトリウムで処理した。生成した［３，５−ジブロモ−４−（３，４−ジアミノフェノキシ）フェニル］酢酸メチルをメタノール（３６ｍＬ）中に溶解した。塩酸水溶液（３５％、２．１ｍＬ）、続いてアセチルアセトン（０．４８ｇ）を添加した。反応混合物を５．５時間還流させて、冷却して、生成した黄色沈殿物を濾別した。エタノールからの再結晶後に、［３，５−ジブロモ−４−（２−メチル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル］酢酸メチル８０ｍｇ（５％）が得られた。
【００７１】
（ｂ）［３，５−ジブロモ−４−（２−メチル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル］酢酸メチル（４１ｍｇ）を、実施例１（ｅ）に記載するような方法で加水分解した。これにより、３，５−ジブロモ−４−（２−メチル−５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸２１ｍｇ（５２％）が褐色結晶物質として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ4）：δ７．６０（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，２Ｈ）。
【実施例５】
【００７２】
実施例５：３，５−ジクロロ−４−（２−イソプロピル−５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸
（ａ）２，６−ジクロロフェノール（１００ｇ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）中の機械的に攪拌した溶液を０℃に冷却して、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の臭素（１０８ｇ）を滴下した。赤色溶液をさらに２時間０℃で攪拌して、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を、赤色が消えるまで添加した。相を分離して、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相の濃縮により、４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノールを黄色油状物として得て、それを放置して結晶化させた。結晶性物質を水で洗浄して乾燥させて、無色結晶１２６ｇ（８５％）を得た。
【００７３】
（ｂ）４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノール（１１０ｇ）、４−フルオロニトロベンゼン（６４ｇ）、炭酸カリウム（８４ｇ）、および銅粉（３．３ｇ）のジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中の機械的に攪拌した溶液を１３５℃で４５時間加熱した。反応を室温に冷却して、濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｎ）で２度、塩酸（１．２Ｎ）で２度、および塩水で洗浄した。有機相を濃縮した後、残渣を再結晶（アセトン／水、４：１）させて、３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ブロモベンゼンおよび３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼンの３対１の混合物７９ｇ（４５％）を黄色結晶として得た。
【００７４】
（ｃ）上記生成物（４０ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３９ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２１ｇ）に、アセトニトリル（７５ｍＬ）中のトリエチルアミン（１７ｇ）、続いてアセトニトリル（２５ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（１６ｇ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて６０℃で１時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機相を水で２度、および塩水で１度洗浄した。有機相の濃縮後、残渣をカラム（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、８：１）で精製して、３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）トリメチルシリルアセチレンベンゼンを黄色結晶４２ｇ（５３％）を得た。
【００７５】
（ｄ）シクロヘキセン（３９ｇ、０．４８ｍｏｌ）を、ボラン溶液（２４０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｎ）に０℃で滴下した。テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）トリメチルシリルアセチレンベンゼン（２６ｇ）を０℃で滴下して、反応混合物をこの温度で２時間攪拌した。水酸化ナトリウム（１７０ｍＬ、１Ｎ）およびメタノール（２００ｍＬ）の混合物を０℃で滴下し、続いて同じ温度で過酸化水素（９０ｍＬ、２７％ｗ／ｗ）を滴下した。混合物を０℃でさらに１時間攪拌し、濃縮した。残存水溶液を塩酸（１．２Ｎ）で酸性化して、酢酸エチルで３回抽出した。有機相の濃縮により、暗色油状物質を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００７６】
（ｅ）上記粗製生成物をメタノール（３００ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（８．１ｇ）を慎重に添加した。混合物を還流下で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、水を添加して、酢酸エチルで３回抽出した。カラム（シリカ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、４：１）による精製により、［３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル１５ｇを得た。
【００７７】
（ｆ）［３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（１４ｇ）の酢酸エチル（９０ｍＬ）中の溶液に、酸化白金（ＩＶ）一水和物（０．４８ｇ）を添加し、混合物を水素ガス（１気圧）下にて６時間激しく攪拌した。懸濁液を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をカラム（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、１：１）により精製して、［３，５−ジクロロ−４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］酢酸メチル７．０ｇを橙色結晶として得た。
【００７８】
（ｇ）［３，５−ジクロロ−４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（０．３２ｇ）、ベンズアルデヒド（０．２０ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｇ）、メタノール（１５ｍＬ）および酢酸一滴からなる攪拌混合物を室温で５日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）との間に分配させた。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。収集した有機相をカラム（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、９：１）で精製して、［３，５−ジクロロ−４−（４−ベンジルアミノフェノキシ）フェニル］酢酸メチル０．３６ｇを得た。
【００７９】
（ｈ）［３，５−ジクロロ−４−（４−ベンジルアミノフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（０．３６ｇ）、トリエチルアミン（０．１０ｇ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）の攪拌混合物に、塩化イソブチリル（０．１５ｇ）を添加した。室温で１６時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を塩酸（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、および塩水で洗浄した。濃縮後、残渣をカラム（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル、４：１）で精製し、［３，５−ジクロロ−４−（４−（２−メチルプロパノイルベンジルアミノ）フェノキシ）フェニル］酢酸メチル０．４０ｇを得た。
【００８０】
（ｉ）［３，５−ジクロロ−４−（４−（２−メチルプロパノイルベンジルアミノ）フェノキシ）フェニル］酢酸メチルの酢酸（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、１モル当量の硝酸（７０％）を０℃で添加した。２時間後、氷および水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣をカラム（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル、４：１）で精製して、［３，５−ジクロロ−４−（３−ニトロ−４−（２−メチルプロパノイルベンジルアミノ）フェノキシ）フェニル］酢酸メチル０．４４ｇを得た。
【００８１】
（ｊ）［３，５−ジクロロ−４−（３−ニトロ−４−（２−メチルプロパノイルベンジルアミノ）フェノキシ）フェニル］酢酸メチル（０．４４ｇ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物、および酢酸エチルとエタノールの混合物（３０ｍＬ、１：１）を還流下にて２時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルと水酸化ナトリウム（１Ｎ）との間に分配させた。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。収集した有機相をカラム（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、４：１）で精製し、［３，５−ジブロモ−４−（１−ベンジル−２−イソプロピル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル］酢酸メチル０．１０ｇを得た。
【００８２】
（ｋ）［３，５−ジブロモ−４−（１−ベンジル−２−イソプロピル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル］酢酸メチル（１００ｍｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、酸化白金（ＩＶ）一水和物（１５ｍｇ）を添加して、混合物を水素ガス（１気圧）下で３日間攪拌した。懸濁液を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をカラム（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、１：１）で精製して、［３，５−ジブロモ−４−（２−イソプロピル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル］酢酸メチル７．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１） ｍ／ｚ ３９３、（Ｍ−１） ｍ／ｚ ３９１。
【００８３】
（ｌ）［３，５−ジブロモ−４−（２−イソプロピル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル］酢酸メチル（８０ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）中に希釈して、水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ、１Ｎ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルと塩酸（１Ｎ）との間に分配させた。有機相を濃縮して、さらにカラム（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸、９０：１０：１）で精製して、３，５−ジクロロ−４−（２−イソプロピル−５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸６０ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）：δ１．４１（ｄ，６Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）。１２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）。
【００８４】
Hangeland, Jon; Zhang, Minsheng; Caringal, Yolanda; Ryono, Denis; Li, Yi-lin; Malm, Johan; Liu, Ye; Garg, Neeraj; Litten, Chris; Garcia Collazo, Ana Maria; Koehler, Konrad; (Karo Bio AB, Swed.； et al.)： 新規甲状腺受容体リガンドとしての４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル−アセチルアミノ酸および関連化合物の調製(Preparation of 4-(4-hydroxyphenoxy)phenyl-acetyl amino acids and related compounds as novel thyroid receptor ligands). PCT Int. Appl., 60 pp。出願：国際出願第９９−ＩＢ２０８４号 １９９９１２２３。優先権：英国特許出願第９８−２８４４２号
１９９８１２２４。
【実施例６】
【００８５】
実施例６：３−｛３，５−ジブロモ−４−［２−（３−トリル）−５−ベンゾフラニルオキシ］フェニル｝プロピオン酸
（ａ）ビス（４−メトキシフェニル）ヨードニウムテトラフルオロホウ酸塩（３．３ｇ）（Yokayama et al, Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38, 695-707の方法に類似して調製）および銅粉（０．５６ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の懸濁液に、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（１．５０ｇ）（Li, Yi-Lin; Liu, Ye; Hedfors, Asa; Malm, Johan; Mellin, Charlotta; Zhang, Minsheng; (Karo Bio AB, Swed.; et al.): 新規甲状腺受容体リガンドとしての４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル酢酸誘導体の調製(Preparation of 4-(4-hydroxyphenoxy)phenylacetic acid derivatives as novel thyroid receptor ligands). PCT Int. Appl., 46 pp。出願：国際出願第９８−ＥＰ４０３９号 ９８０６２６。優先権：英国特許出願第９７−１３７３９号 ９７０６２７に従って調製）、およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ）のジクロロメタン（６．５ｍＬ）中の溶液を室温で滴下した。混合物を一晩攪拌した後、シリカゲルパッドを通して濾過した。濃縮後、得られた残渣を、シリカゲルカラムで分離して、酢酸エチル／軽石油エーテル（２／８）で溶出させた。純粋な画分をプールして、乾固するまで濃縮した。残渣から、［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］プロピオン酸メチル０．７１ｇを得た。
【００８６】
（ｂ）［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］プロピオン酸メチル（０．７１ｇ）、硫酸銀（Ｉ）（１．１１ｇ）、およびメタノール（５０ｍＬ）を暗所で−７８℃にて攪拌した。ヨウ化物（０．８３ｇ）を添加して、６０分後に反応混合物を室温に到達させた。黄色沈殿物を濾別して、溶出液を酢酸エチル中に溶解して、水で洗浄した。有機相を濃縮した後、残渣をカラム（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、８：２）で精製して、［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−ヨードフェノキシ）フェニル］プロピオン酸メチル０．５４ｇを得た。
【００８７】
（ｃ）［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−ヨードフェノキシ）フェニル］プロピオン酸メチル（０．５４ｇ）をジクロロメタン（４．２ｍＬ）中に溶解して、三フッ化ホウ素−硫化メチル錯体（４．２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間攪拌して、水を添加して水相をジクロロメタンで抽出した。収集した有機相を真空中で濃縮して、カラム（シリカゲル）で分離して、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（８．８ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｎ）を添加して、反応混合物を−２０℃で３０時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、有機相を分離して濃縮した。残渣をカラム（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ８：２）で精製して、［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）フェニル］プロピオン酸メチル６５ｍｇをベージュ色固体物質として得た。
【００８８】
（ｄ）［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）フェニル］プロピオン酸メチル（１７ｍｇ）、３−トリルアセチレン（２０ｍｇ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を還流下で攪拌した。２時間後、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンを添加し、飽和塩化アンモニウム水溶液で一度洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をカラム（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ８：２）で精製して、｛３，５−ジブロモ−４−［２−（３−トリル）−５−ベンゾフラニルオキシ］フェニル｝プロピオン酸メチル１９ｍｇを淡黄色固体物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）：δ７．６８（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、６．８９（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【００８９】
（ｅ）｛３，５−ジブロモ−４−［２−（３−トリル）−５−ベンゾフラニルオキシ］フェニル｝プロピオン酸メチル（１９ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、２Ｎ）で処理した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を塩酸水溶液（１Ｎ）で処理して、酢酸エチルで抽出して濃縮した。これにより、３−｛３，５−ジブロモ−４−［２−（３−トリル）−５−ベンゾフラニルオキシ］フェニル｝プロピオン酸９ｍｇをベージュ色固体物質として得た。
Claims (32)
- 下記一般式：
Ｒ1は、カルボン酸（−ＣＯ2Ｈ）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）2）、ホスファミン酸（−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ2）、スルホン酸（−ＳＯ2ＯＨ）、およびヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）基から選択され、
Ｚは、−（ＣＨ2）n−、および−（ＣＨ2）m−ＣＨ（Ｒa）−から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、および同じであってもよいか、もしくは異なってもよい１個、２個または３個のＲb基で置換されたＣ1-4アルキルから選択され、
Ｒ4は、Ｃ6-10アリール、Ｃ5-9ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキル、および同じであってもよいか、もしくは異なってもよい１個、２個または３個のＲc基で置換されたＣ1-4アルキルから選択され（前記アリールおよびヘテロアリールは、同じであってもよいか、もしくは異なってもよい１個、２個または３個のＲd基で任意に置換される）、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒe）−から選択され、
Ｙは、−ＣＨ−、および−Ｎ−から選択され、
Ｒaは、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ2-4アルケニル）、および−ＮＨ（Ｃ2-4アルキニル）、または生物学的等価性基から選択され、
Ｒbは、水素、フッ素、または生物学的等価性基から選択され、
Ｒcは、水素、Ｃ6-10アリール、Ｃ5-9ヘテロアリール、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ5-9へテロアリールオキシ、Ｎ（Ｃ6-10アリール）2、−ＮＨ（Ｃ6-10アリール）、−Ｎ（Ｃ5-9ヘテロアリール）2、−ＮＨ（Ｃ6-9ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ6-10アリール）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ6-9ヘテロアリール）、および−Ｎ（Ｃ6-10アリール）（Ｃ5-9ヘテロアリール）、または生物学的等価性基から選択され、
Ｒdは、水素、フッ素、−ＯＨ、Ｃ1-2アルコキシ、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、および−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、または生物学的等価性基から選択され、
Ｒeは、水素、およびＣ1-2アルキルから選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは、１または２である）
を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体、プロドラッグエステル形態もしくは放射性形態。 - Ｒ1はカルボン酸（−ＣＯ2Ｈ）である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ2およびＲ3は臭素である、請求項１または２に記載の化合物。
- Ｒ2およびＲ3は塩素である、請求項１または２に記載の化合物。
- ｎは１または２であり、ｍは１であり、Ｒaは−ＯＨまたは−ＮＨ2である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
- ＲcおよびＲdは水素である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＨ−である、請求項１、２、３、５、または６のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｘは−Ｎ（Ｒe）−であり、Ｙは−Ｎ−または−ＣＨ−である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｚは−（ＣＨ2）n−であり、Ｒ2およびＲ3は、独立して、塩素または臭素であり、Ｒ4はＣ1-4アルキルであり、Ｘは−Ｎ（Ｒe）−であり、Ｙは−Ｎ−であり、Ｒcは水素であり、Ｒeは水素またはＣ1-2アルキルであり、ｎは１である、請求項１または２に記載の化合物。
- Ｒ2およびＲ3は臭素であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＨ−であり、Ｒaは−ＯＨまたはＨであり、ＲcはＣ6-10アリールまたはＣ6-10アリールオキシであり、Ｒdは水素またはＣ1-4アルキルであり、ｎは１または２であり、ｍは１である、請求項１または２に記載の化合物。
- Ｒ4はＣ6-10アリールまたはＣ5-9ヘテロアリールであり、Ｚは−（ＣＨ2）n−であり、Ｒdは水素である、請求項１０に記載の化合物。
- ３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−５−ベンゾフラニルオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジブロモ−４−（５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジブロモ−４−（１−Ｎ−メチル−５−ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジブロモ−４−（２−メチル−５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸、
３，５−ジクロロ−４−（２−イソプロピル−５−ベンズイミダゾリルオキシ）フェニル酢酸、
３−｛３，５−ジブロモ−４−［２−（３−トリル）−５−ベンゾフラニルオキシ］フェニル｝プロピオン酸、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの立体異性体
から選択される化合物。 - １つまたはそれより多い不斉中心を有し、かつそれらのラセミ化合物、単一エナンチオマーまたは複数エナンチオマー、個々のジアステレオマーの形態で存在することができる、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
- 薬物療法で使用するための、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能なキャリアとともに、有効量の請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に有効な塩を含む薬学的組成物。
- Ｔ3調節遺伝子の発現に依存するか、または代謝機能不全に関連した疾患を予防、抑制あるいは治療する方法であって、治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記疾患は、不整脈、甲状腺中毒症、無症状甲状腺機能亢進症、皮膚障害、および肝疾患から選択される、請求項１６に記載の方法。
- 前記疾患は皮膚障害または皮膚疾患である、請求項１７に記載の方法。
- 前記皮膚障害または皮膚疾患は、ケロイド、扁平苔癬、魚鱗癬、挫瘡、乾癬、ダリエ病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素挫瘡、ひこう疹、および多毛症から選択される、請求項１８に記載の方法。
- 前記疾患は肝障害または肝疾患である、請求項１７に記載の方法。
- 前記肝障害または肝疾患は、慢性アルコール中毒症、急性肝炎、慢性肝炎、Ｃ型肝炎誘発性肝硬変、および肝線維症から選択される、請求項２０に記載の方法。
- 前記疾患は、甲状腺中毒症、または無症状甲状腺機能亢進症である、請求項１７に記載の方法。
- 前記疾患は不整脈である、請求項１７に記載の方法。
- 前記疾患は心房性細動である、請求項２３に記載の方法。
- レチノイドまたはビタミンＤ類縁体と組み合わせて、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物を用いることで、ある特定の皮膚障害または疾患を治療する方法。
- Ｔ3調節遺伝子の発現に依存する疾患または障害の治療のための薬剤の調製における、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
- 前記疾患または障害は、心血管障害、甲状腺中毒症、無症状甲状腺機能亢進症、皮膚障害、または肝疾患である、請求項２６に記載の使用。
- 前記疾患または障害は、心房性細動、心室性頻拍、および心室性細動から選択される、請求項２６に記載の使用。
- 前記疾患または障害は、甲状腺ホルモンに関連した甲状腺中毒症、無症状甲状腺機能亢進症、および他の内分泌障害から選択される、請求項２６に記載の使用。
- 前記疾患または障害は、慢性アルコール中毒症、急性肝炎、慢性肝炎、Ｃ型肝炎誘発性肝硬変、および肝線維症から選択される、請求項２６に記載の使用。
- 無酸素性組織損傷の治療のための薬剤の調製における、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
- 診断薬としての請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の標識化合物の使用。
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