CN110857268B - 苯氧酸类化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域。特别地，本发明涉及苯氧酸类化合物、其药学上可接受的盐或酯、立体异构体、前药、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或酯、立体异构体、前药、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物的药物组合物，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或酯、立体异构体、前药、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物的医药用途。例如，本发明的化合物可用于预防和/或治疗代谢性疾病(例如代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病和/或糖尿病)。

Description

苯氧酸类化合物及其医药用途
技术领域
本发明属于医药技术领域。特别地，本发明涉及一种苯氧酸类化合物， 含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物的医药用途。例如，本发明 的化合物可用于预防和/或治疗代谢性疾病以及此类疾病的并发症。
背景技术
随着社会和经济的发展，糖尿病、肥胖、脂肪性肝病、代谢综合征等 代谢性疾病发病率不断攀升。这些疾病不仅互相关联，还会导致多种严重 的并发症以及其他重大疾病如癌症、心脑血管疾病等的风险显著升高，已 经成为了人类健康最大的威胁之一。
尽管人们投入了大量的人力物力对代谢性疾病的发病机制和治疗手段 进行了长期研究，目前的治疗选择仍然非常有限。例如，全球糖尿病发病 率迅速升高，患病人数已达数亿，尤以II型糖尿病患者占绝大多数。针对 糖尿病有多种药物，如胰岛素类药物、促胰岛素分泌药物(包括磺酰脲类)、 胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类、双胍类)、α-糖苷酶抑制剂(阿卡波糖、 伏格列波糖、米格列醇)、人胰高血糖素样肽(GLP-1)受体激动剂、二 肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制 剂等药物，但是这些药物通常都伴有体重增加、耐受性有限、高胰岛素血 症、低血糖、消化道症状等副作用以及药效逐渐降低等问题。糖尿病还会 导致肾病/心脑血管疾病/眼病/神经病变/溃疡等多种并发症，而这些并发症 一旦发生就极难逆转，其防治药物一直是研究的热点，但至今尚无针对性 的药物，利用其它对症药物治疗或联合治疗效果也一直差强人意。再例如， 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是最常见的慢性肝病之一，并可能发展成 肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，也是肝移植最常见的原因之一。其治疗策略 主要有(1)代谢调控；(2)抑制炎症或氧化损伤；(3)调节肝肠循环和/或肠道菌群等。包括降糖药(如二甲双胍、噻唑烷二酮类)、抗氧化剂(维 生素E、还原性谷胱甘肽)、降脂药(他汀类、贝特类)、熊去氧胆酸等 多种药物都曾经被尝试用于治疗NASH，但目前还没有被FDA正式批准用 于治疗NASH的药物，主要治疗方案仍然是生活方式干预。
总之，目前可获得的用于代谢性疾病的药物都受限于一些重要缺陷， 一些重要的代谢性疾病如脂肪性肝炎甚至没有批准的治疗药物，而这些代 谢性疾病一旦发生并发症则严重威胁健康和生命安全，寻找新的代谢性疾 病治疗药物及代谢性疾病并发症的预防药物迫在眉睫。
发明内容
本申请的本发明人通过深入的研究和创造性的发现，得到了一类苯氧酸 类化合物，其具有显著的调节糖脂代谢活性、抗炎活性和/或抗氧化活性，由 此提供了下述发明。
化合物
在第一方面，本发明提供了式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐 或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、 或它们的任意组合或混合物，
Figure BDA0002177221790000021
其中：
R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，所述C1-C4烷基 或C1-C4烷氧基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或4个)独 立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、氨 基、羟基、巯基；
R3、R4各自独立地选自氢、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、 氨基、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基 氨基；其中，所述氨基、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基氨基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或 4个)独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、氨 基、羟基；
其中，R3和R4中的至少一个为卤素；
R5和R6各自独立地选自C1-C4烷基；
R7选自-C(O)X、氰基；其中，X为羟基或C1-C4烷氧基；
n为1、2、3或4；
条件是所述化合物不是5-(2,4-二氯-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸； 5-(4-氯-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸；5-(2-氯-3,6-二甲基苯氧基)-2,2- 二甲基戊酸；或5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸。
在某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧 基，所述C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任选地被一个或几个(例如，1个、2 个、3个或4个)独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br 或-I)、羟基。
在某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙 氧基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任选地被一个或几个(例如，1 个、2个、3个或4个)独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、 羟基。
在某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自甲基、羟基取代的甲基、 乙基、甲氧基。
在某些实施方案中，R3、R4各自独立地选自氢、卤素(例如-F、-Cl、 -Br或-I)、硝基、羟基、C1-C4烷基；其中，所述羟基或C1-C4烷基任选 地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素(例如 -F、-Cl、-Br或-I)和羟基的取代基取代。
在某些实施方案中，R3、R4各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、 硝基、羟基、甲基、乙基；其中，所述羟基、甲基或乙基任选地被一个或 几个(例如，1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素(例如-F、-Cl、-Br 或-I)和羟基的取代基取代。
在某些实施方案中，R3、R4独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、硝基、 羟基、甲基。
在某些实施方案中，R5和R6彼此相同。在某些实施方案中，R5和R6为甲基。
在某些实施方案中，R7选自羧基、-CO2Me、-CO2Et、氰基。
在某些实施方案中，n为1、2或3。
在某些实施方案中，所述化合物具有以下特征：
R1、R2各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，所述甲基、乙 基、甲氧基、乙氧基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或4个) 独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、羟基；优选地，R1、 R2各自独立地选自甲基、羟基取代的甲基、乙基、甲氧基；
R3、R4各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、甲基、 乙基；其中，所述羟基、甲基或乙基任选地被一个或几个(例如，1个、2 个、3个或4个)独立地选自卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)和羟基的取代 基取代；优选地，R3、R4各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、硝基、 羟基、甲基；
R5和R6为甲基；
R7选自羧基、-CO2Me、-CO2Et、氰基；
n为1、2或3。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(Ia)所示的结构：
Figure BDA0002177221790000051
其中：
R3为卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)；
R1、R2、R4、R5、R6、R7和n如前定义(如式(I)中定义)。
在某些实施方案中，所述化合物选自：
5-(4-氟-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-3)；
5-(2,4-二溴-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-109)；
5-(3-氟-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-213)；
5-(4-溴-2,5-二乙基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-310)；
5-(4-溴-2,3,5-三甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-315)；
5-(2-溴-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-404)；
5-(4-溴-2,3,6-三甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-409)；
5-(4-溴-2-碘-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-413)；
5-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-412)；
5-(4-溴-3,6-二甲基-2-硝基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-414)；
5-(4-溴-2-羟基-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-415)；
5-(4-溴-3-羟基-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-416)；
5-(4-溴-2-(羟甲基)-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-502)；
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊腈(BJMU-309)；
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2-乙基-2-甲基戊酸(BJMU-401)；
5-(2,5-二甲基-4-硝基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-110)；
5-(4-溴-2-乙基-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-410)；
5-(4-溴-2,5-二甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-201)；
4-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸(BJMU-111)；
6-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基己酸(BJMU-403)。
药物组合物
在第二方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式(I)所示的化合 物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶 型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物，以及一种或多种药学 上可接受的载体和/或赋形剂；
Figure BDA0002177221790000061
其中：
R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，所述C1-C4烷基 或C1-C4烷氧基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或4个)独 立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、氨 基、羟基、巯基；
R3、R4各自独立地选自氢、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、 氨基、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基 氨基；其中，所述氨基、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基氨基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或 4个)独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、氨 基、羟基；
其中，R3和R4中的至少一个为卤素；
R5和R6各自独立地选自C1-C4烷基；
R7选自-C(O)X、氰基；其中，X为羟基或C1-C4烷氧基；
n为1、2、3或4。
在某些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如第一方面所 定义。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(Ia)所示的结构，
Figure BDA0002177221790000071
其中，R3为卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)；
R1、R2、R4、R5、R6、R7和n如式(I)中所定义。
在某些实施方案中，所述化合物具有所述式(Ia)所示的结构，其中：
R1、R2各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，所述甲基、乙 基、甲氧基、乙氧基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或4个) 独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、羟基；优选地，R1、 R2各自独立地选自甲基、羟基取代的甲基、乙基、甲氧基；
R4选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、甲基、乙基；其中，所 述羟基、甲基或乙基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或4个) 独立地选自卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)和羟基的取代基取代；优选地， R4选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、甲基；
R5和R6为甲基；
R7选自羧基、-CO2Me、-CO2Et、氰基；
n为1、2或3。
在某些实施方案中，所述化合物选自：
Figure BDA0002177221790000072
Figure BDA0002177221790000081
Figure BDA0002177221790000091
在第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式(Ia)所示的化合 物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶 型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物，以及一种或多种药学 上可接受的载体和/或赋形剂，
Figure BDA0002177221790000092
其中，
R1、R2各自独立地选自甲基、羟基取代的甲基、乙基、甲氧基；
R3选自-F、-Cl、-Br或-I；
R4选自氢或羟基；
R5和R6为甲基；
R7选自羧基、-CO2Me、-CO2Et、氰基；
n为1、2或3。
在某些实施方案中，所述化合物选自BJMU-1、BJMU-2、BJMU-3、 BJMU-415、BJMU-502、BJMU-309、BJMU-11、BJMU-403。
在某些实施方案中，第二方面或第三方面所述的药物组合物任选地包 含另外的药学活性剂。
在某些实施方案中，所述另外的药学活性剂选自抗糖尿病药物、抗肥 胖症药物、抗高血压药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、抗炎药物、 抗氧化损伤药物。
在本发明中，所述药物组合物可以为医学领域已知的任何形式。例如， 所述药物组合物可以是片剂、丸剂、混悬剂、乳剂、溶液、凝胶剂、胶囊 剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、锭剂、栓剂、注射剂(包括注射液、冻干粉剂)、 吸入剂、喷雾剂等形式。优选剂型取决于预期的给药方式和治疗用途。
在某些实施方案中，本发明的化合物、其药学上可接受的盐或酯、前 药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们 的任意组合或混合物，可以以单位剂量形式存在于药物组合物中，以便于 施用。
本发明的化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水 合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物、 或者本发明的药物组合物，可以通过本领域已知的任何合适的方法来施用， 包括但不限于，口服、直肠、肠胃外或局部给药。
一种示例性施用途径是口服给药。用于口服给药的液体剂型包括药学 上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等。除活性化 合物以外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、 增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、醋酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯 甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(例如棉籽油、花生 油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚 乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂以外，口服 给药的液体剂型也可包括助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、 矫味剂和芳香剂等。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、 锭剂、粉剂、颗粒剂等。除活性化合物以外，固体剂型可含有药学上可接 受的惰性赋形剂或载体，例如填充剂(如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、 淀粉、微晶纤维素、半乳糖、交联聚维酮和硫酸钙)；粘合剂(如羧甲基 纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶)；湿润剂 (如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)；崩解剂(如琼胶、碳酸钙、淀粉、褐藻 酸、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠)；润滑剂(如滑石、硬脂酸钙、硬 脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠)；及其混合物。
本发明的化合物或药物组合物也可通过非口服途径给药。
因此，另一种示例性的施用途径是肠胃外给药，例如，皮下注射、静 脉注射、腹膜内注射、肌肉注射、胸骨内注射和注入。用于肠道外给药的 剂型可以为注射制剂，包括注射液、注射用无菌粉末或注射用浓溶液。除 活性化合物以外，注射剂型可含有药学上可接受的载体例如无菌水、林格 氏液和等渗氯化钠溶液，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂例如抗氧 化剂、缓冲剂和抑菌剂。
另一种示例性的施用途径是局部给药，例如经皮给药(如通过经皮贴 剂或离子电渗装置给药)、眼内给药或者鼻内或吸入给药。用于经皮给药 的剂型可以为局部凝胶剂、喷雾剂、软膏剂和霜剂。除活性化合物以外， 局部剂型可含有能够提高该活性化合物通过皮肤或其它作用区域的吸收或 渗透的成分。当本发明的化合物通过经皮装置给药时，给药将使用存储和 多孔膜类型或者固体基质品种的贴剂完成。用于眼部局部给药的剂型可以 为滴眼剂，其中本发明的化合物被溶于或者悬浮于适宜的载体中。对于鼻 内给药或吸入给药来说，本发明的化合物以溶液剂或悬浮剂的形式从压力 喷雾容器中被方便地递送，所述传递是通过患者压握或者泵送而进行的， 或者是作为气溶胶喷雾剂制剂从压力容器或喷雾器中使用适宜的抛射剂而 传递的。
另一种示例性的施用途径是直肠给药。用于直肠给药的剂型可以为栓 剂。
此外，还可以使用药学领域已知的其它载体材料和给药方式。本发明 的药物组合物可以通过任何公知的制药工艺制备，例如有效的制剂和给药 方法。关于有效制剂和给药方法的上述考虑因素是本领域中公知的，并且 描述于标准教科书中。药物的制剂描述在，例如，Hoover，John E.， Remington′s Pharmaceutical Sciences.Mack Publishing Co.，Easton， Pennsylvania，1975；Liberman等人编辑，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；以及Kibbe等人编辑，Handbook of PharmaceuticalExcipients(第3版)，American Pharmaceutical Association，Washington，1999。
在某些实施方案中，所述药物组合物含有本发明的化合物、其药学上 可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的 代谢物形式、或它们的任意组合或混合物的量为0.01-2000mg，优选为 0.1-1000mg，更优选为1-800mg，更优选为10-600mg，特别优选为50-500mg。
本发明的药物组合物可以包括“治疗有效量”或“预防有效量”的如本文 所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、 溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物。“预防 有效量”是指，足以预防，阻止，或延迟疾病的发生的量。“治疗有效量”是指， 足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。本领域 技术人员理解，如本文所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任 意组合或混合物的治疗有效量可根据如下因素发生变化：待治疗的疾病的严 重度、患者自己的免疫系统的总体状态、患者的一般情况例如年龄，体重和 性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。
在本发明中，可调整给药方案以获得最佳目的反应(例如治疗或预防反 应)。例如，可以单次给药，可以在一段时间内多次给药，或者可以随治疗 情况的紧急程度按比例减少或增加剂量。
本发明化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合 物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物的 治疗或预防有效量的典型非极限范围是0.01～1000mg/kg，例如0.1～500mg/kg。应注意的是，剂量可随需要治疗的症状的类型和严重性不同而发 生变化。此外，本领域技术人员理解，对于任一特定患者，特定的给药方案 应根据患者需要和医生的专业评价而随时间调整；此处给出的剂量范围只用 于举例说明目的，而不限定本发明药物组合物的使用或范围。
在某些实施方案中，所述药物组合物还可以包含另外的药学活性剂。在 某些实施方案中，所述另外的药学活性剂是用于治疗代谢性疾病或相关疾病 的药物，例如抗糖尿病药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗动脉粥样 硬化药物或降脂药物。在某些实施方案中，所述另外的药学活性剂是具有抗 炎活性的药物。在某些实施方案中，所述另外的药学活性剂是具有抗氧化损 伤活性的药物。在某些实施方案中，所述另外的药学活性剂选自抗糖尿病药 物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、抗 炎药物、抗氧化损伤药物。
在某些实施方案中，在所述药物组合物中，本发明化合物、其药学上 可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的 代谢物形式、或它们的任意组合或混合物与所述另外的药学活性剂作为分离 的组分或混合的组分提供。因此，本发明化合物、其药学上可接受的盐或酯、 前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它 们的任意组合或混合物与所述另外的药学活性剂可以同时、分开或相继施用。
通用合成
本发明第一方面所述的化合物、第二方面或第三方面中所定义的化合物 可以借助制备这种类型化合物所熟知的多种方法加以制备，例如如下反应流 程所示。除非另有指定，反应流程和后面讨论中的R1至R7和n是如上所定 义的。
下列反应流程阐述式(I)化合物的制备。
流程1：
该流程阐述式(I-1)化合物的制备，其中R7代表-COOH。
Figure BDA0002177221790000141
上式中，L为卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)；优选地，L为-Cl。其他 符号如第一方面或第二方面中定义。
步骤1A
该步骤中，将化合物1-1与化合物1-2进行醚化反应获得化合物1-3。
在某些实施方案中，使用Williamson合成法。在某些实施方案中，在路 易斯碱(例如Na2CO3、K2CO3等)存在下，在非质子极性溶剂(例如DMF， DMSO等)中进行所述醚化反应。如果需要的话，反应可以在相转移催化剂 (例如TBAI(四丁基碘化铵))存在下进行。
步骤1B
该步骤中，在溶剂中进行化合物1-3的水解作用，可以制备式(I-1)酸化 合物。
水解作用可以借助常规工艺进行。在典型的工艺中，水解作用是在碱性 条件下进行的，例如在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的存在下。适合的溶 剂例如包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚， 例如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)和1，4-二噁烷；酰胺， 例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酸三酰胺(phospholictriamide)； 和亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)。
水解作用也可以在酸性条件下进行，例如在下列试剂的存在下：卤化氢， 例如氯化氢和溴化氢；磺酸，例如对-甲苯磺酸和苯磺酸；对-甲苯磺酸吡 啶鎓；和羧酸，例如乙酸和三氟乙酸。适合的溶剂例如包括醇，例如甲醇、 乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚，例如四氢呋喃(THF)、1， 2-二甲氧基乙烷(DME)和1，4-二噁烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)和六甲基磷酸三酰胺；和亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)。
流程2：
该流程阐述式(I-2)化合物的制备，其中R7代表-CN。
Figure BDA0002177221790000151
步骤2A(酰胺化反应)
该步骤中，在有或没有偶联剂的存在下，在惰性溶剂中，进行如流程1 步骤1B所述制备的式I-1化合物与胺的偶联反应，可以制备酰胺化合物2-1。 如果需要的话，该反应可以在有或没有添加剂的存在下进行，例如1-羟基 苯并三唑或1-羟基氮杂苯并三唑。
反应正常地和优选地是在溶剂中进行的。对所采用的溶剂的属性没有特 别的限制，只要它对反应或所牵涉的试剂没有不良影响，并且至少在一定程 度上能够溶解试剂。适合的溶剂的实例包括：丙酮、硝基甲烷、DMF、环丁 砜、DMSO、NMP、2-丁酮、乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、 氯仿；和醚，例如四氢呋喃和二噁烷。
反应可以发生在广泛的温度下，精确的反应温度不是本发明的关键。优 选的反应温度将依赖于溶剂属性和所用原料或试剂等因素。
适合的偶联剂是典型用在肽合成中的那些，例如包括二亚胺(例如二环 己基碳二亚胺(DCC)、水溶性碳二亚胺(WSC))、2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1， 2-二氢喹啉、2-溴-1-乙基吡啶鎓四氟硼酸盐(BEP)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓 氯化物、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、偶氮二羧酸 二乙酯-三苯膦、氰基磷酸二乙酯、二乙基磷酰基叠氮化物、2-氯-1-甲基吡啶 鎓碘化物、N，N’-羰基二咪唑、苯并三唑-1-基二乙基磷酸酯、氯甲酸乙酯或 氯甲酸异丁酯。如果需要的话，反应可以在碱的存在下进行，例如N，N-二 异丙基乙胺、N-甲基吗啉和三乙胺。
此外，酰胺化合物2-1可以经由酰卤生成，后者可以借助与卤化剂的反 应得到，例如草酰氯、磷酰氯和亚硫酰氯。利用与该步骤所述相似的条件用 胺处理所得酰卤可以转化为对应的酰胺化合物。
步骤2B
该步骤中，在惰性溶剂中将酰胺化合物2-1的酰胺基转化为氰基，可以 制备式I-2化合物。
该步骤可以是过渡金属催化的氰基化反应。所述过渡金属催化剂可以是 金属钯催化剂，例如醋酸钯(Pd(OAc)2)。例如，在惰性气体(例如氩气) 保护下，在Pd(OAc)2/Selectfluor催化体系和乙腈在中发生氰基化反应获得式 I-2化合物。乙腈同时作为溶剂和氰基试剂。
此外，该步骤也可以是脱水反应。例如，在脱水剂存在下，于惰性溶剂 在中发生脱水反应获得式I-2化合物。所述脱水剂可以是氯化亚砜、五氧化 磷、三聚氯氰、三氟乙酸酐、三氯氧磷、五氯化磷等。
流程3：
该流程阐述式(I-3)化合物的制备，其中R7代表-C(O)X，X为C1-C4烷 氧基。
Figure BDA0002177221790000161
该步骤中，在催化剂存在下于惰性溶剂中进行式I-1酸化合物与C1-C4醇的酯化反应，可以制备式I-3酯化合物。
此外，式I-3酯化合物可以经由酰卤生成，后者可以借助与卤化剂的反 应得到。利用与该步骤所述相似的条件用醇处理所得酰卤可以转化为对应的 酯化合物。
用途及方法
在第四方面，本发明涉及化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、 立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任 意组合或混合物、第二方面或第三方面所述的药物组合物，用于在受试者 中降低体重、降低体脂肪、降低肝脂肪分数、预防或治疗肥胖症、和/或预 防或治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的用途，或者在制备药物中的用途， 所述药物用于在受试者中降低体重、降低体脂肪、降低肝脂肪分数、预防 或治疗肥胖症、和/或预防或治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)(例如，单 纯性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎(NASH))；其中，所述化合物如第二方 面或第三方面中定义。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(I)所示的结构：
Figure BDA0002177221790000171
其中：
R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，所述C1-C4烷基 或C1-C4烷氧基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或4个)独 立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、氨 基、羟基、巯基；
R3、R4各自独立地选自氢、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、 氨基、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基 氨基；其中，所述氨基、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基氨基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或 4个)独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、氨 基、羟基；
其中，R3和R4中的至少一个为卤素；
R5和R6各自独立地选自C1-C4烷基；
R7选自-C(O)X、氰基；其中，X为羟基或C1-C4烷氧基；
n为1、2、3或4。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(Ia)所示的结构：
Figure BDA0002177221790000181
其中：
R3为卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)；
R1、R2、R4、R5、R6、R7和n如式(I)中所定义。
在某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧 基，所述C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任选地被一个或几个(例如，1个、2 个、3个或4个)独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br 或-I)、羟基。
在某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙 氧基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任选地被一个或几个(例如，1 个、2个、3个或4个)独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、 羟基。
在某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自甲基、羟基取代的甲基、 乙基、甲氧基。
在某些实施方案中，R4选自氢、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、羟 基。在某些实施方案中，R4选自氢或羟基。
在某些实施方案中，R5和R6彼此相同。在某些实施方案中，R5和R6为甲基。
在某些实施方案中，R7选自羧基、-CO2Me、-CO2Et、氰基。
在某些实施方案中，n为1、2或3。
在某些实施方案中，所述化合物具有所述式(Ia)所示的结构，其中：
R1、R2各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，所述甲基、乙 基、甲氧基、乙氧基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或4个) 独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、羟基；优选地，R1、 R2各自独立地选自甲基、羟基取代的甲基、乙基、甲氧基；
R3为-F、-Cl、-Br或-I；
R4选自氢、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、羟基；优选地，R4选自 氢或羟基；
R5和R6为甲基；
R7选自羧基、-CO2Me、-CO2Et、氰基；
n为1、2或3。
在某些实施方案中，所述化合物选自：
5-(4-氯-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-1)；
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-2)；
5-(4-氟-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-3)；
5-(4-溴-2-羟基-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-415)；
5-(4-溴-2-(羟甲基)-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-502)。
在另一方面，本发明提供了一种用于在受试者中降低体重、降低体脂 肪、降低肝脂肪分数、预防或治疗肥胖症、和/或预防或治疗非酒精性脂肪 性肝病(NAFLD)的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的 化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合 物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物或者第三方面 所述的药物组合物；其中，所述化合物如第四方面中所定义。
在某些实施方案中，所述非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括单纯性脂 肪肝或非酒精性脂肪性肝炎(NASH))。
在某些实施方案中，所述受试者患有代谢性疾病，和/或所述受试者患 有与代谢性疾病相关的病状(例如超重、过量的体脂肪、和/或升高的肝脂 肪分数)。
在第五方面，本发明提供了化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、 立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任 意组合或混合物、第二方面或第三方面所述的药物组合物，用于在受试者 中降低血糖水平、增加胰岛素敏感性、预防或治疗胰岛素抵抗、和/或预防 或治疗糖尿病(例如2型糖尿病)的用途，或者在制备药物中的用途，所 述药物用于在受试者中降低血糖水平、增加胰岛素敏感性、预防或治疗胰 岛素抵抗、和/或预防或治疗糖尿病(例如2型糖尿病)；其中，所述化合 物如第二方面或第三方面中所定义。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(I)所示的结构，
Figure BDA0002177221790000201
其中：
R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，所述C1-C4烷基 或C1-C4烷氧基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或4个)独 立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、氨 基、羟基、巯基；
R3、R4各自独立地选自氢、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、 氨基、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基 氨基；其中，所述氨基、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基氨基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或 4个)独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、氨 基、羟基；
其中，R3和R4中的至少一个为卤素；
R5和R6各自独立地选自C1-C4烷基；
R7选自-C(O)X、氰基；其中，X为羟基或C1-C4烷氧基；
n为1、2、3或4。
在某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧基， 所述C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、 3个或4个)独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、 羟基。
在某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙 氧基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任选地被一个或几个(例如，1 个、2个、3个或4个)独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、 羟基。
在某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自甲基、羟基取代的甲基、 乙基、甲氧基。
在某些实施方案中，R3、R4独立地选自氢、卤素(例如-F、-Cl、-Br 或-I)、硝基、羟基。
在某些实施方案中，R5和R6彼此相同。在某些实施方案中，R5和R6为甲基。
在某些实施方案中，R7选自羧基、-CO2Me、-CO2Et、氰基。
在某些实施方案中，n为1、2或3。
在某些实施方案中，所述化合物具有以下特征：
R1、R2各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，所述甲基、乙 基、甲氧基、乙氧基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或4个) 独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、羟基；优选地，R1、R2各自独立地选自甲基、羟基取代的甲基、乙基、甲氧基；
R3、R4独立地选自氢、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、羟基； 并且，R3和R4中至少一个为卤素；
R5和R6为甲基；
R7选自羧基、-CO2Me、-CO2Et、氰基；
n为2、3或4。
在某些实施方案中，所述化合物选自：
5-(4-氯-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-1)；
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-2)；
5-(4-氟-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-3)；
5-(2,4-二溴-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-109)；
5-(3-氟-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-213)；
5-(2-溴-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-404)；
5-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-412)；
5-(4-溴-2-羟基-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-415)；
5-(4-溴-2-(羟甲基)-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-502)；
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊腈(BJMU-309)。
在另一方面，本发明提供了一种用于在受试者中降低血糖水平、增加 胰岛素敏感性、预防或治疗胰岛素抵抗、和/或预防或治疗糖尿病(例如2 型糖尿病)的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的化合 物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、 晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物，所述化合物如第 五方面中所定义；或者，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的 第三方面所述的药物组合物。
在某些实施方案中，所述受试者患有代谢性疾病，和/或所述受试者患 有与代谢性疾病相关的病状(例如升高的血糖水平、胰岛素抵抗、高胰岛 素血症、和/或降低的葡萄糖耐量)。
在第六方面，本发明提供了化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、 立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任 意组合或混合物、第二方面或第三方面所述的药物组合物，用于在受试者 中降低总胆固醇水平、降低甘油三酯水平、降低低密度脂蛋白水平和/或增 加高密度脂蛋白水平的用途，或者在制备药物中的用途，所述药物用于在 受试者中降低总胆固醇水平、降低甘油三酯水平、降低低密度脂蛋白水平和/或增加高密度脂蛋白水平；其中，所述化合物如第二方面或第三方面中 所定义。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(I)所示的结构：
Figure BDA0002177221790000231
其中：
R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，所述C1-C4烷基 或C1-C4烷氧基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或4个)独 立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、氨 基、羟基、巯基；
R3、R4各自独立地选自氢、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、 氨基、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基 氨基；其中，所述氨基、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基氨基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或 4个)独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、氨 基、羟基；
其中，R3和R4中的至少一个为卤素；
R5和R6各自独立地选自C1-C4烷基；
R7选自-C(O)X、氰基；其中，X为羟基或C1-C4烷氧基；
n为1、2、3或4。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(Ia)所示的结构：
Figure BDA0002177221790000241
其中：
R3为卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)；
R1、R2、R4、R5、R6、R7和n如前定义。
在某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙 氧基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任选地被一个或几个(例如，1 个、2个、3个或4个)独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、 羟基。
在某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自甲基、羟基取代的甲基、 乙基、甲氧基。
在某些实施方案中，R5和R6彼此相同。在某些实施方案中，R5和R6为甲基。
在某些实施方案中，R7选自羧基、-CO2Me、-CO2Et、氰基。
在某些实施方案中，n为1、2或3。
在某些实施方案中，其中：
R1、R2各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，所述甲基、乙 基、甲氧基、乙氧基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或4个) 独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、羟基；优选地，R1、 R2各自独立地选自甲基、羟基取代的甲基、乙基、甲氧基；
R3为卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)；
R4为氢或羟基；
R5和R6为甲基；
R7选自羧基、-CO2Me、-CO2Et、氰基；
n为1、2或3。
在某些实施方案中，所述化合物选自：
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-1)；
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-2)；
5-(4-氟-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-3)；
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊腈(BJMU-309)；
5-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-412)；
5-(4-溴-2-羟基-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-415)；
5-(4-溴-2-(羟甲基)-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-502)。
在另一方面，本发明提供了一种用于在受试者中降低总胆固醇水平、 降低甘油三酯水平、降低低密度脂蛋白水平和/或增加高密度脂蛋白水平的 方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的化合物、其药学上 可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的 代谢物形式、或它们的任意组合或混合物，所述化合物如第六方面所定义； 或者，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的第三方面所述的药物组合物。
在某些实施方案中，所述受试者患有代谢性疾病，和/或所述受试者患 有与代谢性疾病相关的病状(例如升高的总胆固醇水平、升高的甘油三酯 水平、升高的低密度脂蛋白水平和/或降低的高密度脂蛋白水平)。
在第七方面，本发明提供了化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、 立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任 意组合或混合物、第二方面或第三方面所述的药物组合物，用于在受试者 中预防或治疗代谢性疾病的用途，或者在制备药物中的用途，所述药物用 于在受试者中预防或治疗代谢性疾病；其中，所述化合物如第二方面或第 三方面中所定义。
在某些实施方案中，所述代谢性疾病选自肥胖、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)(例如，单纯性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、代谢综 合征、2型糖尿病、1型糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、葡萄糖不耐 受或葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常或高血糖、血脂异常或高脂血症(例 如，高胆固醇血症)，及这些疾病的继发性并发症(例如，糖尿病并发症， 如视网膜病、神经病、肾病以及延缓的创伤愈合，或者动脉粥样硬化、冠 心病、高血压、中风等心脑血管疾病)。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(I)所示的结构：
Figure BDA0002177221790000261
其中：
R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，所述C1-C4烷基 或C1-C4烷氧基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或4个)独 立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、氨 基、羟基、巯基；
R3、R4各自独立地选自氢、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、 氨基、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基 氨基；其中，所述氨基、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基氨基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或 4个)独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、氨 基、羟基；
其中，R3和R4中的至少一个为卤素；
R5和R6各自独立地选自C1-C4烷基；
R7选自-C(O)X、氰基；其中，X为羟基或C1-C4烷氧基；
n为1、2、3或4。
在某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧 基，所述C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任选地被一个或几个(例如，1个、2 个、3个或4个)独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br 或-I)、羟基。
在某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙 氧基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任选地被一个或几个(例如，1 个、2个、3个或4个)独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、 羟基。
在某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自甲基、羟基取代的甲基、 乙基、甲氧基。
在某些实施方案中，R3、R4独立地选自氢、卤素(例如-F、-Cl、-Br 或-I)、硝基、羟基。
在某些实施方案中，R5和R6彼此相同。在某些实施方案中，R5和R6为甲基。
在某些实施方案中，R7选自羧基、-CO2Me、-CO2Et、氰基。
在某些实施方案中，n为1、2或3。
所述化合物具有式(Ia)所示的结构：
Figure BDA0002177221790000281
其中：
R3为卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)；
R1、R2、R4、R5、R6、R7和n如前定义。
在某些实施方案中，其中：
R1、R2各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，所述甲基、乙 基、甲氧基、乙氧基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或4个) 独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、羟基；优选地，R1、 R2各自独立地选自甲基、羟基取代的甲基、乙基、甲氧基；
R3、R4独立地选自氢、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、羟基；
R5和R6为甲基；
R7选自羧基、-CO2Me、-CO2Et、氰基；并且，
n为1、2或3。
在某些实施方案中，所述化合物具有所述式(Ia)所示的结构，其中， R3为卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)。
在某些实施方案中，所述化合物选自：
5-(4-氯-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-1)；
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-2)；
5-(4-氟-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-3)；
5-(2,4-二溴-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-109)；
5-(2-氯-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-209)；
5-(3-氟-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-213)；
5-(4-溴-2,5-二乙基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-310)；
5-(4-溴-2,3,5-三甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-315)；
5-(2-溴-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-404)；
5-(4-溴-2,3,6-三甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-409)；
5-(4-溴-2-碘-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-413)；
5-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-412)；
5-(4-溴-3,6-二甲基-2-硝基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-414)；
5-(4-溴-2-羟基-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-415)；
5-(4-溴-3-羟基-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-416)；
5-(4-溴-2-(羟甲基)-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-502)；
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊腈(BJMU-309)；
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2-乙基-2-甲基戊酸(BJMU-401)；
5-(2,5-二甲基-4-硝基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-110)；
5-(4-溴-2-乙基-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-410)；
5-(4-溴-2,5-二甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-201)；
4-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸(BJMU-111)；
6-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基己酸(BJMU-403)。
在另一方面，本发明提供了一种用于在受试者中预防或治疗代谢性疾 病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的化合物、其药 学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它 们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物，所述化合物如第七方面所 定义；或者，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的第三方面所 述的药物组合物。
在第八方面，本发明提供了化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、 立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任 意组合或混合物、第二方面或第三方面所述的药物组合物，用作PPARα/γ 双重激动剂或者用于在受试者中预防和/或治疗与PPARα和/或PPARγ相 关的疾病的用途，或者用于制备PPARα/γ双重激动剂的用途，或者用于制 备药物的用途，所述药物用于在受试者中预防和/或治疗与PPARα和/或 PPARγ相关的疾病；其中，所述化合物如第二方面或第三方面中定义。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(I)所示的结构：
Figure BDA0002177221790000301
其中：
R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，所述C1-C4烷基 或C1-C4烷氧基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或4个)独 立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、氨 基、羟基、巯基；
R3、R4各自独立地选自氢、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、 氨基、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基 氨基；其中，所述氨基、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基氨基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或 4个)独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、氨 基、羟基；
其中，R3和R4中的至少一个为卤素；
R5和R6各自独立地选自C1-C4烷基；
R7选自-C(O)X、氰基；其中，X为羟基或C1-C4烷氧基；
n为1、2、3或4。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(Ia)所示的结构：
Figure BDA0002177221790000302
Figure BDA0002177221790000311
其中：
R3为卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)；
R1、R2、R4、R5、R6、R7和n如前定义。
在某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自甲基、乙基，所述甲基或 乙基任选地被一个或几个(例如，1个、2个、3个或4个)独立地选自下 列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、羟基。
在某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自甲基、羟基取代的甲基、 乙基。
在某些实施方案中，R3为-Cl或-Br。
在某些实施方案中，R5和R6彼此相同。在某些实施方案中，R5和R6为甲基。
在某些实施方案中，R7选自羧基、-CO2Me、-CO2Et、氰基。
在某些实施方案中，n为1、2或3。
在某些实施方案中，其中：
R1、R2各自独立地选自甲基、乙基，所述甲基或乙基任选地被一个或 几个(例如，1个、2个、3个或4个)独立地选自下列的取代基取代：-F、 -Cl、-Br、-I、羟基；优选地，R1、R2各自独立地选自甲基、羟基取代的 甲基、乙基；
R3为卤素；优选地，R3为-Cl或-Br；
R4为氢或羟基；
R5和R6为甲基；
R7选自羧基、-CO2Me、-CO2Et、氰基；并且，
n为1、2或3。
在某些实施方案中，所述化合物选自：
5-(4-氯-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-1)；
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-2)；
5-(4-氟-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-3)；
5-(4-溴-2-羟基-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-415)；
5-(4-溴-2-(羟甲基)-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-502)；
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊腈(BJMU-309)。
在某些实施方案中，所述与PPARα和/或PPARγ相关的疾病选自2 型糖尿病、糖耐量受损、胰岛素抵抗综合症、高血压、高脂血症(例如高 胆固醇症)、代谢综合症、内脏肥胖和肥胖症。
在另一方面，本发明提供了一种用于在受试者中预防或治疗与PPARα 和/或PPARγ相关的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用 有效量的化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、 溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物，所述 化合物如第八方面所定义；或者，所述方法包括向有此需要的受试者施用 有效量的第三方面所述的药物组合物。
在本发明中，以上任一方面所述的方法还可以包括：将如本文所述的 化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合 物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物或如本文所述 的药物组合物与另外的药学活性剂联合使用。这种另外的药学活性剂可以 在施用如本文所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构 体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或 混合物或如本文所述的药物组合物之前、同时或之后施用。
在某些实施方案中，所述另外的药学活性剂选自抗糖尿病药物、抗肥 胖症药物、抗高血压药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、抗炎药物、 抗氧化损伤药物。
在本发明中，以上任一方面所述的方法还可以包括：将如本文所述的 化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合 物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物或如本文所述 的药物组合物与额外的疗法组合施用。这种额外的疗法可以是已知用于代 谢性疾病的任何疗法，例如手术、靶向治疗、免疫治疗、激素治疗或基因 治疗。这种额外的疗法可以在施用如本文所述的化合物、其药学上可接受 的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物 形式、或它们的任意组合或混合物或如本文所述的药物组合物之前、同时 或之后施用。
在本发明中，合适的抗糖尿病药物的非限制性实例包括，噻唑烷二酮类 (如罗格列酮或吡格列酮)、双胍类(如二甲双胍或苯乙双胍)、磺脲类(如 格列美脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲或格列吡嗪)、葡萄糖苷酶抑制 剂(如阿卡波糖或米格列醇)、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-α/γ 双重激动剂(如莫格他唑)、aP2抑制剂、DPP4抑制剂(如如西他列汀或 维格列汀)、胰岛素敏化剂、胰岛素或氯茴苯酸类(如瑞格列奈)等。
合适的抗肥胖症药物的非限制性实例包括，β3肾上腺素能激动剂(如 AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer))、脂酶 抑制剂(如奥利司他)、5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂(如西布曲明或托 吡酯)、甲状腺受体β化合物(如WO99/00353和WO 00/039077中公开的 化合物)、CB-1拮抗剂(如利莫那班)或厌食药物(如右旋苯丙胺)。
合适的降脂药物(包括抗动脉粥样硬化药物)的非限制性实例包括，选 自MTP抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(如CP-529414(Pfizer))、HMG CoA还原酶抑制剂(如普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐 他汀、西立伐他汀或阿伐他汀)、角鲨烯合成酶抑制剂(如美国专利US 5,712,396中公开的α-膦酰基-磺酸酯)、苯乙酸衍生物(如非诺贝特、吉非 贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等)、LDL受体活性上调 剂(如MD-700(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly))、脂 氧化酶抑制剂(如WO97/12615中公开的苯并咪唑衍生物、WO 97/12613中 公开的15-LO抑制剂、WO 96/38144中公开的异噻唑酮类)、ACAT抑制剂 (如阿伐麦布)、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na<+>/胆汁酸协同转运蛋白抑制 剂。
合适的抗高血压药物的非限制性实例包括，β肾上腺素能阻断剂、钙通 道阻断剂(如地尔硫、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平)、利尿剂(如氯噻 嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、 泊利噻嗪、苄噻嗪、替尼酸、氯噻酮、呋塞米、布美他尼、阿米洛利或螺内 酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那 普利、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利或赖诺普利)、 AT-1受体拮抗剂(如氯沙坦、厄贝沙坦或缬沙坦)、ET受体拮抗剂(如西 他生坦或阿曲生坦)、双重ET/AII拮抗剂(如在WO 00/01389中公开的化 合物)、双重NEP-ACE抑制剂(如奥马曲拉)以及硝酸脂类。
合适的抗炎药物的非限制性实例包括，非甾体抗炎药(如布洛芬、双氯 芬酸、萘普生、吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮或尼美舒利)、 甾体抗炎药(如强的松、地塞米松或氢化考的松)、致炎性细胞因子的抗体 或拮抗剂(例如，TNFα、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF或PAF的抗体或受 体拮抗剂)、抗炎细胞因子(如IL-10、IL-4、IL-11、IL-13或TGFβ)等。
术语定义
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有 本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步 骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明， 下面提供相关术语的定义和解释。
如本文中所使用的，术语“C1-C4烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或 支链烷烃去掉一个氢原子后得到的基团，其具体实例包括但不限于：甲基、 乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、叔丁基或异丁基。
如本文中所使用的，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
如本文中所使用的，术语“卤代”是指基团或化合物上的氢被一个或多个 卤素原子取代，包括全卤代和部分卤代。
如本文中所使用的，术语“烷氧基”是指，以烷基-O-方式形成的基团。
如本文中所使用的，术语“烷氨基”是指，以烷基-NH-方式形成的基团。
如本文中所使用的，术语“烷硫基”是指，以烷基-S-方式形成的基团。
如本文中所使用的，术语“被取代”是指基团上的一个或多个氢原子被一 个或多个取代基所取代，所述“多个取代基”之间可以相同或不同。例如，“C2烷基被取代”是指C2烷基上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基所取 代。例如，“羟基被取代”、“巯基被取代”或“氨基被取代”分别指羟基上的氢 原子、巯基上的氢原子或氨基上的氢原子被取代基所取代。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指，(i)本发明所提供 的化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH)与适当的无机或者有机阳离 子(碱)形成的盐，并且包括但不限于，碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐 等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、 铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二 苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基 葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二 胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌 嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐。以及，(ii)本发明所提供的化 合物中存在的碱性官能团(例如-NH2)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，并且包括但不限于，氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸 盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等； 低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐， 如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、 琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘 氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐 等。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的酯”是指，本发明所提供的 化合物中存在的-COOH与适当的醇形成的酯，或者本发明所提供的化合物 中存在的-OH与适当的酸(例如，羧酸或含氧无机酸)形成的酯。适宜的 酯基团包括但不限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、乙 基琥珀酸酯、硬脂肪酸酯或棕榈酸酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可以 发生水解反应生成相应的酸或醇。
如本文中所使用的，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子缔 合形成的物质。所述溶剂可以是有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、乙腈等)， 例如本发明化合物可以与乙醇形成乙醇化物。本发明化合物还可以与水形 成水合物。
如本文中所使用的，术语“晶型”是指物质的晶体结构。物质在结晶时 由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或 原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。本发明化合物可以一种 晶体结构存在，也可以多种晶体结构存在，即具有“多晶型”。本发明化合 物可以不同的晶型存在。
如本文中所使用的，术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体， 其中所述构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明化合物可 以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，及 其任何组合或任何混合物。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以 上的混合物。当本发明化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包 括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。
如本文中所使用的，术语“前药”是指可在受试者体内通过例如氧化、 还原、水解等反应转化成本发明的化合物。前药自身可或不可具有式(I)化 合物的生物活性(例如，调节糖脂代谢活性，抗炎活性，抗氧化活性)。 例如，包括羟基或羧基的式(I)化合物可以酯的形式给药，其在体内水解转 化成羟基化合物或羧基化合物。类似地，包括氨基的式(I)化合物发生酰化、 烷基化或磷酸化，以形成例如二十烷酰基氨基(Eicosanoylamino)、丙氨酰氨基、新戊酰氧甲基氨基的化合物给药。关于前体药物使用的进一步信息 可以参见Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi and WStella)和Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(ed.E BRoche，American Pharmaceutical Association)。根据本发明的一些前体药物实例包括：(i)若式(I)化合物含 有羧酸官能团(-COOH)，则包括它的酯，例如用(C1-C8)烷基代替氢；(ii)若 式(I)化合物含有醇官能团(-OH)，则包括它的醚，例如用(C1-C6)烷酰氧基 甲基代替氢；和(iii)若式(I)化合物含有伯或仲氨基官能团(-NH2或-NHR， 其中R不为H)，则包括它的酰胺，例如用(C1-C10)烷酰基代替一个或两个 氢。此外，某些式(I)化合物本身可以充当其他式(I)化合物的前体药物。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指，在药 理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容的载体和/或赋形剂，其是本领 域公知的(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences.Edited by Gennaro AR,19thed.Pennsylvania:Mack Publishing Company,1995)， 并且包括但不限于：崩解剂、粘合剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、pH 调节剂、离子强度增强剂、维持渗透压的试剂、延迟吸收的试剂、稀释剂、 抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂、味道掩蔽剂等。例如，崩解剂的非限制性实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联 羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维 素、低级烷基-取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉和藻酸钠。粘合 剂的非限制性实例包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然与合成树 胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。 稀释剂的非限制性实例包括乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水等)、 甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸 氢钙二水合物。表面活性剂的非限制性实例包括月桂基硫酸钠和聚山梨醇 酯80。助流剂的非限制性实例包括二氧化硅和滑石。润滑剂的非限制性实 例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠以及硬脂酸镁与 月桂基硫酸钠的混合物。pH调节剂的非限制性实例包括但不磷酸盐缓冲液。离子强度增强剂包括但不限于氯化钠。维持渗透压的试剂包括但不限于糖、 NaCl及其类似物。延迟吸收的试剂包括但不限于单硬脂酸盐和明胶。防腐 剂包括但不限于各种抗细菌试剂和抗真菌试剂，例如硫柳汞，2-苯氧乙醇， 对羟苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸等。
如本文中所使用的，术语“预防”是指，为了阻止或延迟疾病或病症或 症状在受试者体内的发生而实施的方法。如本文中所使用的，术语“治疗” 是指，为了获得有益或所需临床结果而实施的方法。为了本发明的目的， 有益或所需的临床结果包括但不限于，减轻症状、缩小疾病的范围、稳定 (即，不再恶化)疾病的状态，延迟或减缓疾病的发展、改善或减轻疾病 的状态、和缓解症状(无论部分或全部)，无论是可检测或是不可检测的。 此外，“治疗”还可以指，与期望的存活期相比(如果未接受治疗)，延长 存活期。
如本文中使用的，术语“受试者”是指哺乳动物，例如灵长类哺乳动物， 例如人。在某些实施方式中，所述受试者(例如人)患有代谢性疾病，和/ 或所述受试者患有与代谢性疾病相关的病状(例如(i)超重、过量的体脂肪、 和/或升高的肝脂肪分数；(ii)升高的总胆固醇水平、升高的甘油三酯水平、 升高的低密度脂蛋白水平和/或降低的高密度脂蛋白水平；(iii)升高的血糖 水平、胰岛素抵抗、和/或降低的葡萄糖耐量)。
如本文中所使用的，术语“有效量”是指足以获得或至少部分获得期望 的效果的量。例如，预防疾病(例如，代谢性疾病或与代谢性疾病相关的 病状)有效量是指，足以预防，阻止，或延迟疾病(例如，代谢性疾病或 与代谢性疾病相关的病状)的发生的量；治疗疾病有效量是指，足以治愈 或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有 效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，对于治疗用途有效的 量将取决于待治疗的疾病的严重度、患者自己的免疫系统的总体状态、患 者的一般情况例如年龄，体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的 其他治疗等等。
发明的有益效果
本申请通过大量研究和反复筛选，得到了一种苯氧酸类化合物，所述化 合物能够实现下述的至少一种技术效果：(1)能够显著抑制炎症信号和炎症 反应；(2)能够明显激活抗氧化响应和增强抗氧化能力；(3)能够明显改善胰 岛素抵抗、降低血糖水平；(4)能够明显降低体脂和血脂(例如总胆固醇水 平)；(5)具备PPARα/γ双重激动活性；(6)具备良好的安全性；因此，本 申请的化合物能够用于治疗代谢性疾病(例如，MS、NAFLD和/或糖尿病)具有重大的临床价值。
附图说明
图1显示了化合物对L02人正常肝细胞的细胞毒性，结果表示为给药 组(10μM)细胞与对照组(DMSO组)细胞的相对活力。其中，与对照 组相比，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
图2显示了化合物对RAW264.7小鼠巨噬细胞样细胞中LPS诱导的 NO生成的影响，结果表示为给药组(10μM)细胞与对照组(DMSO组) 细胞培养上清中NO含量相比较的倍数。其中，与对照组相比，*P<0.05, **P<0.01,***P<0.001。
图3显示了化合物对NF-κB报告基因表达的影响，结果表示为给药组 (50μM)细胞与对照组(DMSO组)细胞中萤光素酶报告基因活性相比 较的倍数。其中，与对照组相比，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
图4显示了化合物对ARE报告基因活性的影响，结果表示为给药组(50 μM)细胞与对照组(DMSO组)细胞中萤光素酶报告基因活性相比较的 倍数。其中，与对照组相比，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
图5分别显示了化合物对PPARα(A)、PPARγ(B)、PGC1α(C)、ACOX1 (D)、FABP1(E)的mRNA水平的影响，结果表示为给药组(1μM) 细胞与对照组(DMSO组)细胞中相应基因mRNA相对表达量相比较的 倍数。其中，与吉非罗齐组相比，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
图6显示了化合物对CPT1α(A)、磷酸化GSK3β(B)、磷酸化IRS- 1(C)蛋白水平的影响，结果表示为给药组(1μM)细胞与对照组(DMSO 组)细胞中相应蛋白水平经免疫印迹检测定量后相比较的倍数。
图7显示了化合物对DB/DB小鼠的血糖水平的影响。
图8A-8B显示了化合物对DB/DB小鼠肝组织中脂肪含量的影响。图 8A：油红O染色；图8B：H.E.染色。
图9显示了化合物对糖尿病+NASH模型小鼠的血糖水平的影响。其中， 与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与BJMU组比 较，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001。
图10显示了MRI检测化合物对糖尿病+NASH模型小鼠体脂含量的影 响。其中，与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与 BJMU组比较，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001。
图11显示了化合物对糖尿病+NASH模型小鼠附睾白色脂肪重比的影 响。其中，与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
图12A-12B显示了化合物对糖尿病+NASH模型小鼠肝组织中脂肪含 量的影响。图12A：油红O染色；图12B：H.E.染色。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技 术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明 的范围。
除非特别指明，否则基本上按照本领域内熟知的以及在各种参考文献 中描述的常规方法进行实施例中描述的实验和方法。实施例中未注明具体 条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明 生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本领域技术人员知晓， 实施例以举例方式描述本发明，且不意欲限制本发明所要求保护的范围。 本文中提及的全部公开案和其他参考资料以其全文通过引用合并入本文。
化合物的合成和结构表征
仪器与试剂
MS的测定使用Agilent(ESI)质谱仪，生产商：Agilent,型号：Agilent 6120B
制备高分辨质谱质谱采用PE SCLEX QSTAR光谱仪记录。
核磁氢谱和核磁碳谱采用用Bruker AVIII-400光谱仪记录。
薄层色谱法纯化采用的事研讨产的GF254(0.4-0.5nm)硅胶板。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC),使用的展开剂体系包括但不限于： 二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系和石油醚和乙酸乙酯体系， 溶剂的体积比根据化合物调节，但可以加入少量的三乙胺等进行调节。
如实施例中无特殊说明，则反应温度为室温(20-30℃)。
实例中所使用的试剂购自Acros oRganmes，Aldrich Chemical Company或者特伯化学等公司。
如本文中使用的缩写具有以下含义：
AcCl：乙酰氯；Ac2O：乙酸酐；DCM：二氯甲烷；aq：水溶液； TBAI：四丁基碘化铵；DMF：N,N二甲基甲酰胺；EtOH：乙醇。
合成实施例
实施例1：5-(4-氯-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-1)的 制备
Figure BDA0002177221790000411
第一步：5-(4-氯-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸异丁酯(Int 1) 的制备
将化合物1-1(4-氯-2,5-二甲基苯酚)(780mg，5.0mmol)、5-氯-2,2- 二甲基戊酸异丁酯(1144mg，5.2mmol)、TBAI(36.9mg，0.1mmol)、 碳酸钾(1380mg，10.0mmol)溶于DMF(30mL)中，在90摄氏度搅拌 过夜，TLC监测无续转化趋势，将反应液倒入水中，分层，将水相用乙酸乙 酯萃取后，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，将粗产品经 硅胶柱层析分离得化合物1-2(1.5g)，收率88％。
第二步：5-(4-氯-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-1)的制 备
将化合物1-2(5-(4-氯-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸异丁酯)(1360 mg，4.0mmol)，KOH(1120mg，20.0mmol)，TBAI(36.9mg，0.1mmol) 溶于EtOH(7mL)和H2O(2mL)的混合溶液，120℃加热回流，反应24h， TLC监测反应完全，加水洗后，用稀盐酸酸化至体系为酸性，用乙酸乙酯萃 取三次，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，萃取液旋干后 柱层析分离纯化，得目标产物BJMU-1(1.1g)，收率96％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.07(s,1H),6.62(s,1H),3.90(t,J ＝5.9Hz,2H),2.31(s,3H),2.15(s,3H),1.88–1.65(m,4H),1.25(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ185.83,155.68,133.80,130.71,126.06,124.99, 113.64,68.46,42.06,36.96,25.21,25.14,20.19,15.68.
实施例2：5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-2)的 制备
Figure BDA0002177221790000421
在实施例2中第一步用化合物2-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-2， 两步收率66％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.25(s,1H),6.64(s,1H),3.90(t,J ＝5.9Hz,2H),2.33(s,3H),2.15(s,3H),1.91–1.58(m,4H),1.25(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ184.38,156.20,135.57,133.65,126.29,114.58, 113.47,68.23,41.94,36.78,25.04,24.98,22.87,15.44
实施例3：5-(4-氟-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-3)的 制备
Figure BDA0002177221790000422
在实施例3中第一步用化合物3-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-3， 两步收率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(d,J＝9.8Hz,1H),δ6.56(d,J＝7.0 Hz,1H),δ3.89(t,J＝6.0Hz,2H),δ2.22(s,3H),δ2.17(s,3H),δ1.85–1.69 (m,4H),δ1.25(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ184.76,155.12(d,J＝ 236.3Hz),152.72(d,J＝2.15),125.60(d,J＝7.57),121.61(J＝18.4),116.82(d, J＝23.74),113.78(d,J＝5.43),68.69,41.94,36.81,25.12,24.94,22.83,15.41. 19F NMR(376MHz,CDCl3),δ-129.00(s,1F)
实施例4：5-(2,4-二溴-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-109) 的制备
Figure BDA0002177221790000431
在实施例4中第一步用化合物4-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-109， 两步收率72％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33(s,1H),3.83(t,J＝5.6Hz,2H), 2.53(s,3H),2.26(s,3H),1.89–1.75(m,4H),1.27(s,6H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ184.31,153.96,136.07,133.23,131.42,121.11,119.16,72.66,41.93, 36.69,25.76,24.96,23.90,16.29
实施例5：5-(2-氯-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-209) 的制备
Figure BDA0002177221790000432
在实施例5中第一步用化合物5-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-209， 两步收率58％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.98(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(d,J＝ 7.7Hz,1H),3.90(t,J＝5.7Hz,2H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),1.90–1.82(m, 4H),1.30(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ184.6,153.5,135.1, 130.1,128.4,128.2,125.6,72.6,41.9,36.7,25.9,24.9,20.1,16.3.
实施例6：5-(3-氟-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-213) 的制备
Figure BDA0002177221790000441
在实施例6中第一步用化合物6-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-213， 两步收率76％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.90–6.85(m,1H),6.59(s,1H), 4.01(t,J＝5.6,2H),2.48(s,3H),2.41(s,3H),1.80–1.67(m,4H),1.21(s,6H). 13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ182.28,162.75,157.90,138.40,115.43, 113.02,111.63,69.37,42.41,37.22,25.19,25.13,24.43,16.80.
实施例7：5-(4-溴-2,5-二乙基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-310) 的制备
Figure BDA0002177221790000442
在实施例7中第一步用化合物7-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-310， 两步收率56％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.28(s,1H),6.68(s,1H),3.95(t, J＝5.8Hz,2H),2.65(dq,J＝47.2,7.5Hz,4H),1.89–1.70(m,4H),1.28(s, 6H),1.21(dt,J＝14.9,7.5Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ184.78, 156.11,141.24,132.49,132.34,114.15,112.23,68.12,41.99,36.86,29.73,25.08, 22.71,14.50.
实施例8：5-(4-溴-2,3,5-三甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-315) 的制备
Figure BDA0002177221790000451
在实施例8中第一步用化合物8-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-315， 两步收率68％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.59(s,1H),3.89(t,J＝5.9Hz,2H), 2.38(s,3H),2.37(s,3H),2.18(s,3H),1.87–1.69(m,4H),1.25(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ184.6,155.5,137.2,135.5,124.2,119.0, 111.5,68.5,41.9,36.8,25.1,25.0,24.4,20.4,12.8.
实施例9：5-(2-溴-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-404) 的制备
Figure BDA0002177221790000452
在实施例9中第一步用化合物9-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-404， 两步收率48％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.98(d,J＝7.7Hz,1H),6.88(d,J＝ 7.7Hz,1H),3.86(t,J＝5.7Hz,2H),2.36(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.57(m, 4H),1.27(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ184.84,154.44,137.09, 129.96,129.37,125.79,120.24,72.59,42.01,36.78,25.85,24.99,23.08,16.49.
实施例10：5-(4-溴-2,3,6-三甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-409) 的制备
Figure BDA0002177221790000461
在实施例10中第一步用化合物10-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-409， 两步收率65％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.23(s,1H),3.67(t,J＝4.8Hz,2H), 2.33(s,3H),2.22(m,6H),1.79–1.78(m,4H),1.27(s,6H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ183.86,154.97,134.85,131.58,131.44,129.91,119.61,72.63, 41.91,36.84,25.87,24.98,19.75,15.97,13.82.
实施例11：5-(4-溴-2-碘-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-413) 的制备
Figure BDA0002177221790000462
在实施例11中第一步用化合物11-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-413， 两步收率58％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.31(s,1H),4.08(t,J＝7.1Hz,2H), 2.39(s,3H),2.31(s,3H),1.82-1.71(m,4H),1.21(s,6H).13C NMR(400MHz, Chloroform-d)δ180.57,153.80,134.22,133.83,128.46,119.83,91.62,70.78, 43.22,37.23,25.18,24.30,22.50,16.04.
实施例12：5-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-412) 的制备
Figure BDA0002177221790000463
在实施例12中第一步用化合物12-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-412， 两步收率56％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.30(s,1H),7.22(s,1H),6.38(s, 1H),3.88–3.94(t,J＝5.8Hz,2H),3.83(s,3H),2.11(s,3H),1.82-1.73(m,4H), 1.25(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ185.01,157.10,154.53,133.92, 120.38,101.08,97.35,68.42,56.41,41.97,36.74,25.03,24.99,15.14.
实施例13：5-(4-溴-3,6-二甲基-2-硝基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸 (BJMU-414)的制备
Figure BDA0002177221790000471
在实施例13中第一步用化合物13-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-414， 两步收率68％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(s,1H),3.87(t,J＝5.8Hz,2H), 2.25(s,6H),1.76–1.63(m,4H),1.22(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 184.8,147.8,147.4,135.8,132.2,127.9,119.3,75.3,41.9,36.3,25.6,24.9,17.7, 15.7.
实施例14：5-(4-溴-2-羟基-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸 (BJMU-415)的制备
Figure BDA0002177221790000472
在实施例14中第一步用化合物14-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-415， 两步收率66％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.04(brs,1H),6.91(s,1H),5.95(brs,1H), 3.83(t,J＝5.9Hz,2H),2.28(s,3H),2.22(s,3H),1.83–1.73(m,4H),1.27(s, 6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ183.4,147.7,143.4,128.9,124.9,122.4, 119.9,73.6,41.9,36.6,26.1,25.1,15.7,15.5.
实施例15：5-(4-溴-3-羟基-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸 (BJMU-416)的制备
Figure BDA0002177221790000481
在实施例15中第一步用化合物15-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-416， 两步收率57％。
1H NMR(400Hz,CDCl3),δ:6.34(s,1H),3.90(t,J＝5.6Hz,2H),2.34(s, 3H),2.14(s,3H),1.72-1.81(m,4H),1.25(s,6H).13C NMR(101Hz,CDCl3), δ:184.7,156.7,150.6,134.8,111.2,106.1,104.7,68.5,41.9,36.8,25.0,24.9, 23.2,9.1.
实施例16：5-(4-溴-2-(羟甲基)-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸 (BJMU-502)的制备
Figure BDA0002177221790000482
在实施例16中第一步用化合物16-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-502， 两步收率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),6.71(s,1H),4.62(s,2H),3.94 –3.97(m,2H),2.36(s,3H),1.71–1.81(m,4H),1.25(s,6H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ155.8,138.0,132.1,128.6,115.1,113.6,68.1,61.0,41.9,36.7, 29.7,25.1,23.1.
实施例17：5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊腈(BJMU-309) 的制备
Figure BDA0002177221790000491
在实施例17中第一步用化合物17-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成17-3，收率80％。
第三步：5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酰胺(17-4)的制备 将化合物17-3(1.64g，5.0mmol)溶于THF(10mL)。在冰浴中搅 拌20min。向反应液中缓慢滴加二氯亚砜(1.08mL，14.8mmol)，滴加完 毕，加入DMF溶液(5d)。升温至50℃反应2h。反应完毕，反应液冷却 至0℃，剧烈搅拌，缓慢加入浓氨水(4mL)，大量白色固体析出。抽滤， THF洗涤，干燥得化合物17-4(1.38g)，收率84％。
第四步：5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊腈(BJMU-309)的 制备
向100mL schlenk反应瓶中加入化合物17-4(1.30g，4.0mmol)， Pd(OAc)2(89.6mg，0.4mmol),selectfluor(283.2mg，0.8mmol),氩 气置换三次，加入乙腈(20mL),于60℃搅拌3h，TLC监测无续转化趋 势。过滤反应液，减压蒸除溶剂，柱层析分离，得目标产物BJMU-309(0.93 g)，收率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),6.68(s,1H),4.39–3.74(m, 2H),2.36(s,3H),2.17(s,3H),2.08–1.94(m,2H),1.87–1.68(m,2H),1.41(s, 6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝173.21,135.65,133.67,126.20,124.86, 114.75,113.47,67.51,37.76,32.22,26.67,25.50,22.89,15.51.
实施例18：5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2-乙基-2-甲基戊酸(BJMU-401) 的制备
Figure BDA0002177221790000501
在实施例18中第一步用化合物18-1代替实施例1中的第一步化合物1-1， 5-氯-2-甲基-2-乙基戊酸异丁酯代替实施例1中的第一步的5-氯-2,2-二甲基戊 酸异丁酯外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物 BJMU-401，两步收率62％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ7.25(s,1H),6.64(s,1H),3.90(td, J＝5.8,2.2Hz,2H),2.33(s,3H),2.14(s,3H),1.87–1.77(m,2H),1.76–1.68 (m,2H),1.66–1.48(m,2H),1.18(s,3H),0.98–0.80(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d):δ156.18,135.55,133.61,126.23,114.52, 113.40,68.23,45.82,34.74,31.61,24.67,22.86,20.74,15.43,8.81.
实施例19：5-(2,5-二甲基-4-硝基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-110) 的制备
Figure BDA0002177221790000502
在实施例19中第一步用化合物19-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-110， 两步收率47％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.99(s,1H),7.92(s,1H),6.62(s, 1H),4.02(t,J＝6.0Hz,2H),2.61(s,3H),2.22(s,3H),1.89–1.73(m,4H), 1.26(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ184.4,160.6,141.1,134.6, 127.5,125.5,113.6,68.5,41.9,36.5,25.0,24.8,21.7,15.6.
实施例20：5-(4-溴-2-乙基-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-410) 的制备
Figure BDA0002177221790000511
在实施例20中第一步用化合物20-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-410， 两步收率55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.14(bs,1H),7.29(s,1H),6.70(s,1H), 3.94(t,J＝5.9Hz,2H),2.61(q,J＝7.5Hz,2H),2.38(s,3H),1.75-1.89(m,4H), 1.29(s,6H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ184.9, 155.9,135.6,132.3,132.2,114.9,113.6,68.2,42.0,36.8,25.1,25.0,22.9,22.7, 14.1.
实施例21：5-(4-溴-2,5-二甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-201) 的制备
Figure BDA0002177221790000512
在实施例21中第一步用化合物21-1代替实施例1中的第一步化合物1-1 外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物BJMU-201， 两步收率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(s,1H),6.57(s,1H),4.02(t,J＝6.6 Hz,2H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),1.94–1.81(m,2H),1.74(dd,J＝11.2,5.0 Hz,2H),1.26(s,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ184.19,150.32,148.51, 144.33,117.20,101.49,100.75,69.81,57.14,56.86,41.94,36.48,24.98,24.95.
实施例22：4-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸(BJMU-111) 的制备
Figure BDA0002177221790000521
在实施例22中第一步用化合物22-1代替实施例1中的第一步化合物1-1， 5-氯-2,2-二甲基丁酸异丁酯代替实施例1中的第一步的5-氯-2,2-二甲基戊酸 异丁酯外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物 BJMU-111，两步收率75％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.99(s,0.5H),7.21(s,1H),6.65(s, 1H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),2.33(s,3H),2.13-2.10(m,5H),1.30(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ184.5,156.0,135.5,133.6,126.1,114.6, 113.0,64.6,40.7,39.0,25.3,22.9,15.4.
实施例23：4-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基己酸(BJMU-403) 的制备
Figure BDA0002177221790000522
在实施例23中第一步用化合物23-1代替实施例1中的第一步化合物1-1， 5-氯-2,2-二甲基己酸异丁酯代替实施例1中的第一步的5-氯-2,2-二甲基戊酸 异丁酯外。采用实施例1第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物 BJMU-403，两步收率45％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm):7.27(s,1H),6.68(s,1H),3.94(t,J ＝6.4HZ,2H),2.36(s,3H),2.16(s,3H),1.76-1.84(m,2H),1.46-1.67(m,4H), 1.24(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm):184.6,156.3,135.6,133.6, 126.3,114.5,113.5,67.8,42.1,40.0,29.7,24.9,22.8,21.5,15.4.
生物活性实验
以下实验例中体外实验所涉及的细胞、试剂、仪器如下所述：
药物：
实施例制备获得的化合物；对照药物：吉非罗齐(Gemfibrozil，购自 北京偶合科技有限公司)。
细胞：
RAW264.7小鼠巨噬细胞、人结肠癌细胞SW480、人肝癌细胞HepG2 细胞、人肝脏细胞L02均来源于ATCC细胞库。
培养液：
含10％胎牛血清(FBS)的RPMI1640培养基和含10％胎牛血清(FBS) DMEM高糖培养基。
细胞培养：
维持37℃、5％CO2和饱和湿度环境，培养至80％汇合后，0.25％ 胰蛋白酶-EDTA消化处理。
涉及的主要试剂、仪器：
RIPA细胞裂解液、BCA蛋白浓度测试试剂盒(碧云天生物技术研究 所，江苏)；Phenylmethanesulfonyl fluoride(PMSF)、β-巯基乙醇、丙 烯酰胺(Sigma，美国)；ECLTMPrime Western Blotting detection reagent (Bio-Rad，美国)；甘氨酸、十二烷基磺酸钠(Amresco，美国)；RPMI1640 培养基、DMEM高糖培养基、胰蛋白酶(Gibco，Maryland，美国)；胎 牛血清(GBO，德国)；一氧化氮(NO)检测试剂盒(南京建成，中国) 萤光素酶报告基因检测试剂盒(碧云天生物技术研究所，江苏)；Tranzol 试剂(Tranzol总RNA提取试剂，北京全式金生物)；5X All-In-One RT MasterMix反转录试剂盒(Abcam，美国)；CPT1α兔源多克隆抗体(12252S， CST，美国)、p-GSK3β(Ser9)兔源多克隆抗体(9323，CST，美国)、 pIRS-1(Ser636/639)兔源多克隆抗体(2388，CST，美国)、β-Tubulin 鼠源单克隆抗体(BE0025，EASYBIO，中国)。
INC0246细胞培养箱(Memmert，德国)；Gen5 synergy H1 Take3 (BioTek，美国)多功能酶标仪；荧光实时定量PCR仪、蛋白电泳系统 (Bio-Rad，美国)；低温冷冻高速离心机(Eppendorf，德国)；电泳仪 及水平电泳槽(北京君意东方电泳设备有限公司，中国)。
实验例1.化合物的细胞毒性评价
本实验例通过SRB法检测化合物的细胞毒性，具体步骤如下:
(1)收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度约3x103/100μL培养基，加 到96孔板中间区域，边缘孔加入无菌PBS，5％CO2、37℃常规培养过 夜。
(2)无血清培养基配制化合物，终浓度10μM，去掉96孔板培养基， PBS洗一遍，加入配好的待测化合物，继续常规培养24h。
(3)细胞固定：化合物作用时间终点时，每孔加入50μL 4℃预冷的三 氯乙酸(TCA)溶液(30％，w/v)固定细胞，TCA溶液的终浓度为10％。 静置5min移入4℃冰箱中固定1h，取出用去离子水冲洗5遍，室温晾干。
(4)染色：待96孔板室温下晾干后，每孔加入0.4％(w/v)的SRB染液 (1％的乙酸配制)70μL，染色30min后倒掉染液，用1％(v/v)乙酸冲洗4 次，去除未结合的染料，室温晾干。
(5)检测：用100μL非缓冲Tris-base碱液(10mM，pH＝10.5)溶解与细 胞蛋白结合的染料，水平摇床上振荡20min，采用酶标仪540nm处测定 光吸收值。
(6)细胞相对活力指药物作用的样品孔细胞占阴性对照孔细胞活力的 百分率，计算公式为：细胞相对活力＝(Tx-C)/(T0-C)*100％。其中，T0： 培养基中加有等体积的DMSO，没有药物作用的阴性对照的平均吸光值(阴 性对照)；Tx：药物作用终点时细胞经过固定，染色后测得平均吸光值；C: 空白孔经固定，染色后测得平均吸光值。
对L02人正常肝细胞的检测结果如图1所示，结果显示，所检测的化 合物中BJMU-1、2、3、110、111、113、114、115、201、203、204、205、 209、212、213、214、404、409、415、416、502处理后的正常肝细胞活 力抑制率均小于30％(相对细胞活力大于70％)，未表现出显著的细胞毒 性。
实验例2.化合物对细胞炎症反应的调控作用的评价
本实验例通过检测一氧化氮(NO)生成及NF-κB炎症信号通路转录活 性以评价化合物对细胞炎症反应的调控作用。
2.1NO生成的检测
NO是一种活性氮物种(RNS)，也是重要的气体信号分子。巨噬细胞可 以把精氨酸转化成NO，参与机体炎症反应。因此检测药物对NO生成的 抑制活性是评价其抗炎能力的经典方法之一。将对数生长期RAW264.7 细胞按1×104个/200μL培养基接种于96孔板，贴壁后，弃培养基，给予 造模和药物处理，设立正常组(无血清培养基)，LPS模型组(含1μg/mLLPS的无血清培养基)，模型+药物组(含1μg/mL LPS，10μM吉非罗齐 或本申请的化合物的无血清培养基)，每组设3个复孔，培养箱培养24h后， 收集各孔细胞上清液，按NO测定试剂盒(南京建成)说明书操作，在540 nm波长条件下，读取各孔吸光度值，计算NO含量。
结果如图2所示，所检测的化合物1、2、3、109、111、401、403、 413、415、502均能够抑制NO生成，相比之下，吉非罗齐(BJMU)不具 备抑制NO生成的活性。以上结果表明，本申请的化合物具有明显的抗炎 活性。
2.2NF-κB萤光素酶报告基因转录活性检测
NF-κB是最重要的炎症信号通路，利用稳定转染了NF-κB驱动的萤光 素酶报告基因的SW480人结肠癌细胞，检测本申请的化合物及对照药物吉 非罗齐对NF-κB转录活性的影响，步骤包括:
(1)培养稳定转染NF-κB Luc的细胞至对数生长期，按照 1x105/2000μL培养基浓度接种于24孔板培养24小时，弃去培养基，无血 清培养基配制50μM待测化合物与吉非罗齐加入到24孔板中继续培养6 小时。用200μL PBS洗一次，加入100μL报告基因细胞裂解液，冰上裂 解10min，吹打收集细胞裂解液。
(2)4℃8000rpm离心10min，吸取上清用于萤光检测。
(3)将化学发光测定仪的测定间隙时间定为2s，测定时间设为10s。 设置自动进样，每孔加入50μL萤光素酶检测试剂。以报告基因细胞裂解 液为空白对照。
(4)取离心后上清，用BCA法测定蛋白浓度校正报告基因结果。
结果如图3所示，所检测的化合物1、2、209、309、315、404、415 均能显著抑制NF-κB报告基因活性。与此相比，吉非罗齐不能抑制NF-κB 报告基因活性。上述结果进一步表明本申请的化合物具有明显的吉非罗齐 所不具备的抗炎活性。
本领域已知长期慢性炎症反应是MS、NAFLD和糖尿病进展的关键事 件，而NF-kB信号的持续激活是其典型特征，抑制NF-kB信号是控制上 述疾病进展和并发症发生的重要手段(参考文献[1]-[4])，因此上述实验 结果能够表明本申请的化合物能够用于MS、NAFLD和糖尿病及其并发症 的预防和/或治疗。
实验例3.化合物对细胞氧化应激信号的调控作用的评价
本实验例通过检测稳定转染了抗氧化响应元件(antioxidant responseelement,ARE)驱动的萤光素酶报告基因的HepG2人肝癌细胞中萤光素酶 活性，来评价本申请的化合物及对吉非罗齐对转录因子Nrf2的转录活性和 细胞氧化应激信号的调控作用，报告基因检测操作过程同实验例2.2。
结果如图4所示，所检测的化合物1、2、3、401、403、404、409、 412、415、416、502均能显著激活ARE报告基因活性，相比之下，吉非 罗齐没有明显的激活ARE的活性。以上结果表明，本申请的化合物可以通 过激活抗氧化响应元件诱导细胞抗氧化和代谢解毒基因表达来发挥抗氧化 作用，具有显著的抗氧化活性。
由于本领域已知氧化应激是MS、NAFLD和糖尿病发生和进展过程中 最重要的致病因子之一，而抗氧化和激活Nrf2介导的细胞抗氧化响应一直 是其预防和治疗的重要策略(参考文献[5]-[9])，因此上述实验结果能够 表明本申请的化合物能够用于MS、NAFLD和糖尿病及其并发症的预防和 /或治疗。
实验例4.化合物对细胞糖脂代谢信号通路和基因表达的调控作用的评价
过氧化物酶体增殖因子激活受体(PPAR)是调控糖脂代谢的重要核 受体，包括α、β/δ和γ三种亚型。过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活 子1α(PGC-1α)是其辅助转录激活因子。酰基辅酶A氧化酶1(ACOX1) 是脂肪酸β氧化的第一个限速酶。脂肪酸结合蛋白1(FABP1)在肝脏中 高表达，可以结合脂肪酸、血红素等分子以减轻它们的毒性和损伤。上调这些基因的表达水平有助于改善机体代谢，它们的激动剂是一类重要的抗 代谢病药物。将本申请的化合物(1μM)、对照药物吉非罗齐(1μM)与 人肝癌细胞HepG2孵育6小时后，采用实时荧光定量PCR方法检测细胞 中相关基因的mRNA相对表达量。
引物序列:
PPARα
上游:CATTACGGAGTCCACGCGT(SEQ ID NO:1)
下游:ACCAGCTTGAGTCGAATCGTT(SEQ ID NO:2)
PPARγ
上游:GTACTGTCGGTTTCAGAAATGCC(SEQ ID NO:3)
下游:ATCTCCGCCAACAGCTTCTCCT(SEQ ID NO:4)
PGC1α
上游:GCTACGAGGAATATCAGCACGA(SEQ ID NO:5)
下游:TCACACGGCGCTCTTCAA(SEQ ID NO:6)
ACOX1
上游:CTGTAGGACCATTGTCTCG(SEQ ID NO:7)
下游:TTACACTCTGCACTCCAAAG(SEQ ID NO:8)
FABP1
上游:CACCCCCTTGATATCCTTCC(SEQ ID NO:9)
下游:TTCTCCGGCAAGTACCAACT(SEQ ID NO:10)
引物合成公司为苏州泓迅生物科技有限公司，使用Tranzol试剂 (Tranzol总RNA提取试剂，北京全式金生物)从组织中提取总RNA， 5X All-In-One RT MasterMix反转录试剂盒(Abcam，美国)，实时定量 PCR Master Mix(北京艾德莱生物科技有限公司)，应用Bio-rad荧光实时 定量PCR仪进行qPCR，利用2-△△CT法进行数据分析。将正常对照组mRNA的表达量设为1，计算给药组mRNA的相对表达量。以证实活性化 合物是否影响PPAR通路，从而进一步调控脂代谢。
检测结果如图5所示。PPARαmRNA表达检测结果如图5A所示，所 检测的化合物1、2、3、404、409、416显著诱导PPARαmRNA表达1.5 倍以上且有显著性差异、且优于吉非罗齐。特别地，本领域已知吉非罗齐 需要较高剂量(50-100μM)才能够明显激活PPARα，而所检测的上述化 合物的剂量仅为1μM。
PPARγmRNA表达检测结果如图5B所示，所检测的化合物2、3、309、 415、502显著诱导PPARγmRNA表达。
PGC1αmRNA表达检测结果如图5C所示，所检测的化合物1、2、3、 409、412、415、502显著诱导PGC1αmRNA表达，相比之下，吉非罗齐 不能激活PGC1α表达。
ACOX1 mRNA表达检测结果如图5D所示，所检测的化合物1、2、3、 109、404、409、502显著诱导PGC1αmRNA表达，相比之下，吉非罗齐 不能激活ACOX1表达。
FABP1 mRNA表达检测结果如图5E所示，所检测的化合物1、2、3、 112、404、409显著诱导FABP1表达，相比之下，吉非罗齐不能激活FABP1 表达。
以上结果表明，本发明化合物可以上调PPARα/γ、PGC1α、ACOX1 和FABP1的表达，具有吉非罗齐所不具备的PPARα/γ双重激动活性和糖 脂代谢调控活性，从而特别适用于调节糖脂代谢，并且可能具有优于吉非 罗齐的降脂活性。
此外，本发明人也检测了化合物对MTTP、UCP1/2、Elovl3、CD36 等多个糖脂代谢相关基因的表达水平的影响，结果显示上述化合物能够明 显调控这些基因的表达，进一步印证了本发明化合物优越的调节脂代谢活 性。
实验例5.化合物对糖脂代谢相关蛋白水平脂肪酸氧化限速酶CPT1α蛋 白水平的影响
肉毒碱棕榈酰基转移酶(CPT1α)是脂肪酸氧化的限速酶，在机体或者 组织能量缺乏时，CPT1α催化脂肪酸进入线粒体进行β氧化，同时CPT1α 也参与调节脂肪酸诱导的胰岛素抵抗和炎症反应。蛋白激酶B/糖原合酶激 酶3β(AKT/GSK3β)信号通路与胰岛素受体底物1(IRS-1)是响应胰岛素 信号调节糖代谢的关键信号通路。因此，通过检测化合物对CPT1α蛋白水 平和AKT、GSK3β、IRS-1蛋白磷酸化水平的影响能够评价其对糖脂代谢 的调控作用。
将人肝癌细胞HepG2分别与1μM本申请的化合物或对照药物孵育24 小时后，利用Western blot检测该细胞中CPT1α蛋白水平和AKT、GSK3β、 IRS-1磷酸化蛋白水平，利用Image J15.0.1进行灰度扫描后，以β-tubulin 蛋白水平为内参进行归一化，得到定量分析结果如图6所示，所检测的化 合物1、2、213、404、409、415、502均明显升高CPT1α蛋白水平(图 6A)，化合物2、109、213、404、409、411均明显升高GSK3β磷酸化水 平(图6B)，化合物2、3、109、209、213、309、404、409、411、412、 415、416、502均明显升高IRS-1磷酸化水平(图6C)。以上结果表明， 上述化合物能够调控胰岛素信号和脂肪酸氧化，从而改善肝脏的糖脂代谢。
此外，本发明人也检测了化合物对Akt、HSL、ACC、PKA底物等多 个糖脂代谢相关蛋白磷酸化水平的影响，结果显示上述化合物能够明显调 控这些蛋白的磷酸化水平，进一步印证了本发明化合物优越的调节脂代谢 活性。
实验例6.化合物对糖尿病模型小鼠的疗效评价
6.1糖尿病模型：
动物模型：C57BL/KsJ-leprdb/leprdb diabetic(DB/DB)小鼠为广泛应用 的2型糖尿病动物模型，由瘦素受体(leptin receptor，Lepr)的自发性突 变引起极度肥胖、多食、消渴、多尿。本实验例选取DB/DB小鼠(购于北 京大学医学部动物部)。
试验选用28只db/db小鼠，筛选血糖7-13mmol/L左右的动物，按血 糖随机分为对照组、BJMU组(吉非罗齐)、BJMU-2组以及阳性对照组 (吡格列酮)，每组7只。采用灌胃给药，给药容积为10ml/kg，对照组 给予1％吐温80-生理盐水；BJMU组给药剂量为50mg/kg，BJMU-2给药 剂量为50mg/kg，阳性对照组给予吡格列酮给药剂量为6mg/kg。每天给药 1次，连续给药28天。自口服给药当天起，每天观察动物的生理变化。每 3天测血糖(罗氏血糖仪)，计算血糖差值(Δ)＝当日检测值-血糖初始检 测值(以血糖初始差值为零)。
各实验组小鼠，取血分离血清，剖检，取肝脏称湿重；取肝组织固定， 做病理学检查，采用H.E.染色和油红O染色(武汉梓杉生物技术有限公 司)，光镜下观察小鼠肝脏病变；血常规指标检测(北京大学医学部动物 部检验科)：白细胞数WBC、红细胞数RBC、淋巴细胞数LY、血小板 PLT等多项血液常规指标；血液生化指标的检测(北医三院检验科)：甘 油三酯(TG)、总胆固醇(T-CHO)高密度脂蛋白胆固醇HDL-C、低密 度脂蛋白胆固醇LDL-C等多项血液生化指标。
血糖检测结果如图7所示，所检测的化合物BJMU-2能够显著降低 DB/DB小鼠的血糖水平，甚至明显优于已知的降糖药物吡格列酮，相比之 下吉非罗齐未展现明显的降糖活性。这一结果表明，本发明的化合物展现 出了显著的降血糖活性。
血脂指标的检测结果如下表所示，所检测的化合物BJMU-2具备优于 吉非罗齐的降低甘油三脂的活性；特别地，BJMU-2能够降低DB/DB小鼠 血液中总胆固醇含量，相比之下，吉非罗齐并未展现出降低血液中总胆固 醇的活性。以上结果表明，BJMU-2具有更为突出的降低血脂效果。
表1：血脂指标的检测结果
Figure BDA0002177221790000601
Figure BDA0002177221790000611
注：与模型对照组比较，*P＜0.05**P＜0.01。CHOL：总胆固醇；TGL： 甘油三酯；AHDL：高密度脂蛋白，ALDL：低密度脂蛋白。
肝组织的病理学检查结果如图8A-8B所示，结果显示，所检测的化合 物BJMU-2能够显著降低模型小鼠肝脏中的脂肪含量，相比之下，吉非罗 齐及吡格列酮均未展现上述活性。以上结果表明，BJMU-2在具备显著的 降低血脂活性的同时，还具备显著的降低肝脏脂肪活性。
此外，小鼠肝功、肾功指标检测数据表明(表2)，所检测的化合物 在50mg/kg剂量下连续灌胃给药一个月不会产生肝肾毒性。这一结果表明， 本发明的化合物具备良好的体内安全性。
表2：小鼠肝功、肾功数值
Figure BDA0002177221790000612
6.2糖尿病+非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型：
动物模型：每只DB/DB小鼠以0.72mg/100g剂量皮下注射40％CCl4溶液(北京市通广精细化工公司)，连续4周，以获得糖尿病+NASH模型。
试验选用35只上述模型小鼠，筛选血糖7-13mmol/L左右的动物，按 血糖随机分为空白对照组、模型组、BJMU组(吉非罗齐)、BJMU-1组、 BJMU-2组、BJMU-3组，每组7只(模型组与各给药组均按动物模型方 法所述进行造模)。采用灌胃给药，给药容积为10ml/kg，空白对照组、 模型组给予1％吐温80-生理盐水；BJMU组给药剂量为50mg/kg，BJMU-1 给药剂量为50mg/kg，BJMU-2给药剂量为50mg/kg，BJMU-3给药剂量 为50mg/kg。每天给药1次，连续给药28天。自口服给药当天起，每天 观察动物的生理变化。每周测血糖，计算血糖差值(Δ)＝当日检测值-血糖 初始检测值(以血糖初始差值为零)。给药完成后处死动物，取出五脏以及附睾脂肪，用于实验。每组小鼠取白色附睾脂肪，称重。根据对应体重， 求得白色脂肪重比。处死小鼠前，随机选取每组3只小鼠进行磁共振成像 (MRI)(EchoMRI-700体脂测试仪)以检测体内脂肪含量。
各实验组小鼠，取血分离血清，剖检，取肝脏称湿重；取肝组织固定， 做病理学检查，采用H.E.染色和油红O染色(武汉梓杉生物技术有限公 司)，光镜下观察小鼠肝脏病变；血常规指标检测(北京大学医学部动物 部检验科)：白细胞数WBC、红细胞数RBC、淋巴细胞数LY、血小板 PLT等多项血液常规指标；血液生化指标的检测(北医三院检验科)：甘 油三酯(TG)、总胆固醇(T-CHO)高密度脂蛋白胆固醇HDL-C、低密 度脂蛋白胆固醇LDL-C等多项血液生化指标。
血糖检测结果如图9所示，所检测的化合物BJMU-1、BJMU-2、 BJMU-3能够显著降低糖尿病+NASH模型小鼠的血糖水平，并且在给药 14天后血糖水平几乎恢复到正常水平，相比之下，吉非罗齐未展现明显的 降糖活性。这一结果表明，本发明的化合物展现出了显著的降血糖活性。
体脂测试结果如图10所示，所检测的化合物BJMU-1、BJMU-2、 BJMU-3能够显著降低小鼠体脂含量；相比之下，吉非罗齐并未展现出降 低体脂的活性。上述结果表明，本发明的化合物具备显著的降低体脂活性。
白色脂肪重比检测结果如图11所示，所检测的化合物BJMU-2、 BJMU-3能够显著降低小鼠附睾脂肪重比，且优于吉非罗齐。上述结果进 一步表明，本发明的化合物具备显著的降低体脂活性。
血脂指标的检测结果如下表所示，所检测的化合物BJMU-1、BJMU-2、 BJMU-3具备优于吉非罗齐的降低甘油三脂的活性；特别地，BJMU-2能 够降低DB/DB小鼠血液中总胆固醇含量，相比之下，吉非罗齐并未展现出 降低血液中总胆固醇的活性。以上结果表明，本发明的化合物具有更为突 出的降低血脂效果。
表3：血脂指标的检测结果
Figure BDA0002177221790000621
Figure BDA0002177221790000631
注：与模型对照组比较，*P＜0.05**P＜0.01。CHOL：总胆固醇；TGL： 甘油三酯；AHDL：高密度脂蛋白，ALDL：低密度脂蛋白。
肝组织的病理学检查结果如图12A-12B所示，结果显示，所检测的化 合物BJMU-1、BJMU-2、BJMU-3能够显著降低模型小鼠肝脏中的脂肪含 量，相比之下，吉非罗齐未展现上述活性。以上结果表明，本发明的化合 物在具备显著的降低血脂活性的同时，还具备显著的降低体脂活性。
此外，小鼠肝功、肾功指标检测数据表明(表4)，所检测的化合物 在50mg/kg剂量下连续灌胃给药一个月不会产生肝肾毒性。这一结果表明， 本发明的化合物具备良好的体内安全性。
表4：小鼠肝功、肾功数值
Figure BDA0002177221790000632
以上结果表明，所检测的化合物BJMU-1、BJMU-2、BJMU-3能够降 低血糖及血脂水平，并且能够降低体脂及肝脏中的脂肪含量。特别地，BJMU-2经肝脏代谢后产生代谢产物BJMU-415和502，由于这两个化合物 在细胞水平实验中展现出了不低于甚至优于BJMU-2的活性，因此可以合 理预期BJMU-415、502将至少具备BJMU-2的上述优良的体内活性。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将 会理解：根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换， 这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求 及其任何等同物给出。
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SEQUENCE LISTING
<110> 北京厚燊药德科技有限责任公司
<120> 苯氧酸类化合物及其医药用途
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<150> CN201810965558.1
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Claims (33)

1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0003755111920000011
其中：
R1、R2各自独立地选自甲基、羟基取代的甲基、乙基、甲氧基、卤素取代的甲基、卤素取代的乙基；
R3、R4独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲基、乙基；
其中，R3和R4中的至少一个选自-F、-Cl、-Br、-I；
R5和R6各自独立地选自C1-C4烷基；
R7选自-C(O)X；其中，X为羟基或C1-C4烷氧基；
n为1、2、3或4；
条件是所述化合物不是以下化合物：
Figure FDA0003755111920000012
Figure FDA0003755111920000022
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R5和R6彼此相同。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R5和R6为甲基。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R7选自羧基、-CO2Me、-CO2Et。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：n为1、2或3。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R5和R6为甲基；
R7选自羧基、-CO2Me、-CO2Et；
n为1、2或3。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(Ia)所示的结构：
Figure FDA0003755111920000021
其中，R3为-F、-Cl、-Br或-I。
8.化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
5-(4-氟-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-3)；
5-(2,4-二溴-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-109)；
5-(3-氟-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-213)；
5-(4-溴-2,5-二乙基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-310)；
5-(4-溴-2,3,5-三甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-315)；
5-(2-溴-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-404)；
5-(4-溴-2,3,6-三甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-409)；
5-(4-溴-2-碘-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-413)；
5-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-412)；
5-(4-溴-2-羟基-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-415)；
5-(4-溴-3-羟基-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-416)；
5-(4-溴-2-(羟甲基)-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-502)；
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊腈(BJMU-309)；
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2-乙基-2-甲基戊酸(BJMU-401)；
5-(4-溴-2-乙基-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-410)；
5-(4-溴-2,5-二甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-201)；
4-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸(BJMU-111)；
6-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基己酸(BJMU-403)。
9.药物组合物，其包含式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体；
Figure FDA0003755111920000031
其中：
R1、R2各自独立地选自甲基、羟基取代的甲基、乙基、甲氧基、卤素取代的甲基、卤素取代的乙基；
R3、R4独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲基、乙基；
其中，R3和R4中的至少一个选自-F、-Cl、-Br、-I；
R5和R6各自独立地选自C1-C4烷基；
R7选自-C(O)X、氰基；其中，X为羟基或C1-C4烷氧基；
n为1、2、3或4。
10.权利要求9所述的药物组合物，R5、R6如权利要求3中所定义。
11.权利要求9所述的药物组合物，R7如权利要求4中所定义。
12.权利要求9所述的药物组合物，n如权利要求5中所定义。
13.权利要求9所述的药物组合物，R5、R6、R7和n如权利要求6中所定义。
14.权利要求9所述的药物组合物，其中，所述化合物具有式(Ia)所示的结构，
Figure FDA0003755111920000041
其中，R3为-F、-Cl、-Br或-I。
15.权利要求9所述的药物组合物，其中，所述化合物选自：
5-(4-氯-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-1)；
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-2)；
5-(4-氟-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-3)；
5-(2,4-二溴-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-109)；
5-(2-氯-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-209)；
5-(3-氟-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-213)；
5-(4-溴-2,5-二乙基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-310)；
5-(4-溴-2,3,5-三甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-315)；
5-(2-溴-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-404)；
5-(4-溴-2,3,6-三甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-409)；
5-(4-溴-2-碘-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-413)；
5-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-412)；
5-(4-溴-2-羟基-3,6-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-415)；
5-(4-溴-3-羟基-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-416)；
5-(4-溴-2-(羟甲基)-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-502)；
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊腈(BJMU-309)；
5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2-乙基-2-甲基戊酸(BJMU-401)；
5-(4-溴-2-乙基-5-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-410)；
5-(4-溴-2,5-二甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸(BJMU-201)；
4-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸(BJMU-111)；
6-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基己酸(BJMU-403)。
16.权利要求9-15任一项所述的药物组合物，其还包含另外的药学活性剂；
所述另外的药学活性剂选自抗糖尿病药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗动脉粥样硬化药物。
17.权利要求9-15任一项所述的药物组合物，其还包含另外的药学活性剂；所述另外的药学活性剂为降脂药物。
18.权利要求9-15任一项所述的药物组合物，其还包含另外的药学活性剂；所述另外的药学活性剂为抗炎药物。
19.权利要求9-15任一项所述的药物组合物，其还包含另外的药学活性剂；所述另外的药学活性剂为抗氧化损伤药物。
20.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9-15任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中预防或治疗与PPARα和/或PPARγ相关的代谢性疾病。
21.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9-15任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中预防或治疗2型糖尿病或1型糖尿病。
22.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9-15任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物作为糖脂代谢调控药物用于在受试者中预防或治疗代谢综合征。
23.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9-15任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中预防或治疗高血糖或高脂血症。
24.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9-15任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中预防或治疗高胆固醇血症。
25.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9-15任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物作为脂代谢调控药物用于在受试者中预防或治疗动脉粥样硬化或冠心病。
26.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9-15任一项所述的药物组合物用于制备PPARα/γ双重激动剂的用途。
27.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9-15任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中预防或治疗肥胖症、和/或预防或治疗非酒精性脂肪性肝病。
28.权利要求27所述的用途，所述非酒精性脂肪性肝病为单纯性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎。
29.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9-15任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中降低体重。
30.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9-15任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中降低体脂肪。
31.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9-15任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中降低肝脂肪分数。
32.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9-15任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于在受试者中降低血糖水平。
33.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9-15任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中降低总胆固醇水平、降低甘油三酯水平、降低低密度脂蛋白水平和/或增加高密度脂蛋白水平。
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