FR3063903A1 - Nouveaux composes, compositions et methodes pour le traitement de la resistance a l’insuline - Google Patents

Nouveaux composes, compositions et methodes pour le traitement de la resistance a l’insuline Download PDF

Info

Publication number
FR3063903A1
FR3063903A1 FR1752287A FR1752287A FR3063903A1 FR 3063903 A1 FR3063903 A1 FR 3063903A1 FR 1752287 A FR1752287 A FR 1752287A FR 1752287 A FR1752287 A FR 1752287A FR 3063903 A1 FR3063903 A1 FR 3063903A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
formula
insulin
compound
group
insulin resistance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR1752287A
Other languages
English (en)
Other versions
FR3063903B1 (fr
Inventor
Maria MITEVA
Bruno Villoutreix
David J. Aitken
Anne-Francoise Burnol
Anais GONDOIN
Tarik ISSAD
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite Paris 5 Rene Descartes
Universite Paris Diderot Paris 7
Universite Paris Sud Paris 11
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite Paris 5 Rene Descartes
Universite Paris Diderot Paris 7
Universite Paris Sud Paris 11
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Universite Paris 5 Rene Descartes, Universite Paris Diderot Paris 7, Universite Paris Sud Paris 11 filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority to FR1752287A priority Critical patent/FR3063903B1/fr
Priority to PCT/EP2018/056931 priority patent/WO2018172306A1/fr
Priority to EP18710891.5A priority patent/EP3600296A1/fr
Priority to US16/496,111 priority patent/US11020378B2/en
Publication of FR3063903A1 publication Critical patent/FR3063903A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR3063903B1 publication Critical patent/FR3063903B1/fr
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

L'invention porte sur un composé inhibiteur de l'interaction entre une protéine Grb14 et un récepteur de l'insuline de formule (I) ou de formule (II), leurs sels, solvates et/ou diastéréoisomères, pour une utilisation à des fins thérapeutiques, en particulier pour le traitement de l'insulinorésistance, et des compositions pharmaceutiques contenant de tels composés.

Description

Titulaire(s) : UNIVERSITE PARIS DIDEROT,UNIVERSITE PARIS-SUD 11,INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE,CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE, UNIVERSITE PARIS DESCARTES.
Demande(s) d’extension
Mandataire(s) : API CONSEIL.
NOUVEAUX COMPOSES, COMPOSITIONS ET METHODES POUR LE TRAITEMENT DE LA RESISTANCE A L'INSULINE.
(6/2 L'invention porte sur un composé inhibiteur de l'inte- traitement de l'insulinorésistance, et des compositions pharraction entre une protéine Grb14 et un récepteur de l'insu- maceutiques contenant de tels composés, line de formule (I) ou de formule (II),
FR 3 063 903 - A1
Figure FR3063903A1_D0001
Figure FR3063903A1_D0002
leurs sels, solvatés et/ou diasteréoisomères, pour une utilisation à des fins thérapeutiques, en particulier pour le
Figure FR3063903A1_D0003
NOUVEAUX COMPOSES, COMPOSITIONS ET METHODES POUR LE TRAITEMENT DE LA RESISTANCE A L’INSULINE [0001] La présente invention concerne des inhibiteurs de l’interaction entre la protéine Grb14 et le récepteur de l’insuline pour une utilisation à des fins thérapeutiques, notamment pour le traitement de l’insulinorésistance ainsi que pour la prévention et le traitement de pathologies associées à l’insulinorésistance. L’invention concerne également un procédé de synthèse de ces inhibiteurs et des compositions pharmaceutiques comprenant lesdits inhibiteurs.
[Art antérieur!
[0002] Depuis de nombreuses années, il y a une forte augmentation des maladies métaboliques telles que le diabète, notamment le diabète de type 2, l’obésité, le syndrome métabolique et le diabète pré-gestationnel. Ainsi, l'Organisation Mondiale de la Santé estime en 2016 à plus de 400 millions le nombre de diabétiques dans le monde et indique que la prévalence mondiale du diabète chez les adultes de plus de 18 ans est passée de 4,7% en 1980 à 8,5% en 2014.
[0003] Le diabète de type 2 représente 90% des diabètes rencontrés dans le monde. II est en grande partie le résultat d’une surcharge pondérale et de la sédentarité. Le coût annuel des soins de santé aux États-Unis pour le diabète était estimé à 245 milliards de dollars en 2012. La prévention et le traitement des maladies métaboliques telles que le diabète de type 2 sont devenus une priorité majeure en matière de soins de santé. En outre, l'homéostasie anormale du glucose est associée directement et indirectement à l'hypertension et aux altérations du métabolisme des lipides, et les patients atteints de diabète de type 2 ont un risque significativement accru de complications macrovasculaires et microvasculaires, telles que l’hypertension artérielle, la microangiopathie diabétique, ou la macroangiopathie diabétique.
[0004] Les stratégies thérapeutiques actuelles utilisées pour lutter contre la majorité de ces maladies métaboliques et leurs conséquences visent à améliorer la sécrétion de l’insuline ou ses actions au niveau des différents tissus cibles. La metformine est généralement recommandée comme traitement de première intention. D'autres médicaments incluent : les autres biguanides, les sulfonylurées, les thiazolidinediones, les inhibiteurs de dipeptidyl peptidase-4, les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase, les glinides, les
Réf : [0519-IDF03] fibrates, les inhibiteurs de SGLT2 et les analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP1). La plupart des sujets n'ont pas initialement besoin d'insuline, mais une insulinothérapie peut éventuellement être associée à un médicament administré par voie orale.
[0005] Néanmoins, la majorité de ces maladies métaboliques est associée à une insulinorésistance et cette dernière est initiée bien en amont de l’état diabétique. Ainsi, dans une étude récente, il est estimé qu’aux États-Unis, plus de 37 % des adultes sont pré-diabétiques (Menke A et al., 2015), conditions comportant la plupart du temps le développement d’une insulinorésistance. L’insulinorésistance entraîne une altération de la signalisation insulinique et une réduction de l’efficacité des approches thérapeutiques conventionnelles. Pour les conditions pré-diabétiques, la résistance à l'insuline se développe avant le début de l'hyperglycémie et est associée à une augmentation de la production d'insuline. Après plusieurs années, l’augmentation de la sécrétion d’insuline ne suffit plus à compenser la résistance des tissus insulino-dépendants à l'insuline et le sujet devient hyperglycémique. Les cellules bêta du pancréas ne peuvent plus produire suffisamment d'insuline pour compenser la diminution de la sensibilité à l'insuline, elles commencent à perdre leur fonction et l'apoptose est déclenchée. Ainsi, parallèlement au développement de l’insulinorésistance, se produit une perte progressive de la masse fonctionnelle des cellules du pancréas. A terme, cette perte de masse fonctionnelle de cellules est telle que le pancréas n’est plus capable de compenser la perte de sensibilité à l’insuline, conduisant ainsi à l’apparition du diabète de type 2. Pourtant, aucun des médicaments habituellement utilisés pour le traitement du diabète n’est reconnu pour bloquer durablement l’évolution naturelle de la pathologie. Ainsi, plus de la moitié de la population « pré-diabétique >> va développer un diabète de type 2 après 4 à 5 ans de traitement. Par exemple, la metformine ne réduirait le risque de diabète que de 4%.
[0006] En outre, tous les antidiabétiques oraux actuels présentent des effets secondaires importants qui réduisent très fortement leur rapport bénéfice/risque lors d’un traitement chronique de prévention chez des sujets asymptomatiques. Ainsi, des risques accrus d’insuffisance cardiaque ou de cancer de la vessie associés aux traitements contenant les insulinosensibilisateurs tels que la rosiglitazone ou la pioglitazone (appartenant à la famille des thiazolidinediones) ont entraîné leur retrait du marché par diverses autorités de santé.
[0007] Grb14 est un adaptateur moléculaire fortement exprimé dans les tissus insulinosensibles (foie, tissu adipeux, muscle), qui se lie au récepteur de l’insuline activé et inhibe son activité catalytique. L’expression de Grb14 est augmentée dans le tissu adipeux
Réf : [0519-IDF03] de patients diabétiques de type 2 ainsi que dans différents modèles animaux d’insulinorésistance, suggérant que cette protéine pourrait être impliquée dans la diminution de la signalisation de l’insuline. Les domaines peptidiques des protéines de la famille Grb7 impliqués dans l’inhibition de l’activité tyrosine kinase des récepteurs de l’insuline ont été identifiés dans W0200055634, néanmoins cette demande de brevet ne propose pas de molécules pouvant efficacement traiter l’insulinorésistance. Ainsi, il existe un besoin pour de nouveaux composés capables de répondre aux problèmes engendrés par les traitements existants, permettant un traitement de l'insulinorésistance et permettant ainsi une prévention ou un traitement des pathologies associées à l'insulinorésistance.
[Problème techniquel [0008] L’invention a donc pour but de remédier aux inconvénients de l’art antérieur. En particulier, l’invention a pour but de proposer de nouveaux inhibiteurs de l’interaction entre Grb14 et le récepteur de l’insuline pour une utilisation à des fins thérapeutiques. Ces molécules pouvant notamment être utilisées dans des compositions pharmaceutiques à des fins thérapeutiques.
[0009] Plus particulièrement, la présente invention propose de nouvelles compositions à base de ces inhibiteurs pour une utilisation dans le traitement de l’insulinorésistance. Typiquement, les compositions et les procédés fournis par les inventeurs peuvent être utilisés pour traiter un sujet souffrant d'une insulinorésistance. Ainsi, les compositions et les procédés fournis par les inventeurs peuvent être utilisés pour traiter un sujet souffrant, à risque de souffrir ou susceptible de souffrir d'une pathologie associée à l’insulinorésistance.
[0010] Un autre objectif de la présente invention est de fournir un procédé de préparation de ces composés.
[Brève description de l’inventionl [0011] A cet effet, l’invention porte sur un composé inhibiteur de l’interaction entre une protéine Grb14 et un récepteur de l’insuline choisi dans le groupe constitué des composés appartenant à la famille des isoxazoles sulfamides de formule (I), leurs sels, solvatés et/ou diastéréoisomères,
Réf : [0519-IDF03]
Figure FR3063903A1_D0004
Figure FR3063903A1_D0005
(I) dans laquelle :
- le groupement Ri représente un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, et
- les groupements R2, R3, R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ;
ou dans le groupe constitué des composés appartenant à la famille des dioxothioxotetrahydro-pyrimidinylidène de formule (II), leurs sels, solvatés, et/ou diastéréoisomères,
Figure FR3063903A1_D0006
b (H) dans laquelle :
- le groupement R6 représente un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ou un groupe -(alkyle en Ci-C5)-aryle, ledit aryle étant substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupements suivants : -CO2Rn, CORi2, -OC(O)Ri3, -S(O)Ri4, OR15, -SR16, -SO2Ri7, -CONRi8Ri9, -OC02R2o,
Réf : [0519-IDF03]
- le groupement R? représente un atome d’hydrogène ou un groupe carboxyle,
- le groupement R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aryle, et
- le groupement R9 représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkoxyle,
- les groupements Rn à R2o, sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, pour son utilisation à des fins thérapeutiques.
[0012] Contrairement aux inhibiteurs d’interaction protéine-protéine tels que les anticorps monoclonaux ou les peptides, le composé inhibiteur de l’interaction entre une protéine Grb14 et un récepteur de l’insuline selon l’invention est une petite molécule. Par petite molécule, il faut comprendre, au sens de l’invention, un composé naturel ou de synthèse possédant un poids moléculaire inférieur à 1200 Da, par exemple compris entre 200 et 1100 Da, et de préférence entre 300 et 900 Da. Comme cela sera détaillé ci-après, les composés de formule générale (I) et (II) sont non toxiques, pénètrent les membranes et stimulent notamment la voie PI3K. II existe en outre une spécificité d’inhibition de l’interaction Grb14/IR par rapport à l’interaction Grb10/IR.
[0013] Avantageusement, les compositions de l'invention sont utilisées pour augmenter la lipogenèse et réduire la néoglucogenèse et notamment augmenter l’action de l’insuline sur l’expression des gènes impliqués dans la lipogenèse et la néoglucogenèse.
[0014] Avantageusement, les inhibiteurs selon l’invention sont des composés non toxiques qui pénètrent les membranes et stimulent notamment la voie PI3K. De plus, ces molécules bloquent spécifiquement l’interaction entre Grb14 et les récepteurs de l’insuline et n'interfèrent pas sur l’interaction entre Grb10 et les récepteurs de l’insuline. Ces composés sont utiles pour des interventions thérapeutiques pour le traitement de l’insulinorésistance et la prévention ou le traitement des pathologies associées à l’insulinorésistance.
[0015] Selon d’autres caractéristiques optionnelles du composé inhibiteur :
- le composé inhibiteur de formule (I) est tel que :
- le groupement Ri représente un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone,
Réf : [0519-IDF03]
- les groupements R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, et
- les groupements R4et R5 représentent un groupe méthyle.
- le composé inhibiteur de formule (I) est choisi dans le groupe constitué des composés de formule (la) ou (lb),
Figure FR3063903A1_D0007
Figure FR3063903A1_D0008
leurs sels, solvatés, et/ou diastéréoisomères.
- le composé inhibiteur de formule (II) est choisi composés de formule (Ile), (lld), (Ile), ou (lit) dans le groupe constitué des
Figure FR3063903A1_D0009
Réf : [0519-IDF03]
Figure FR3063903A1_D0010
(Ile)
Figure FR3063903A1_D0011
leurs sels, solvatés et/ou diastéréoisomères.
- le composé inhibiteur selon l’invention est destiné à une utilisation en tant qu’insulinosensibilisateur.
[0016] L’invention porte en outre sur une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé inhibiteur de formule (I) ou de formule (II) selon l’invention.
[0017] Selon d’autres caractéristiques optionnelles de la composition :
- la composition pharmaceutique selon l’invention comprend en outre au moins un autre ingrédient actif choisi parmi : les sulfonylurées, les biguanides tels que la metformine, les thiazolidinediones, les analogues de GLP1 tels que l’exenatide ou le liraglutide, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 tels que la gliptine, la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, la gemigliptine ou l’alogliptine, les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase, les glinides, les fibrates ou les inhibiteurs de SGLT2 tels que la canaglifozine.
- la composition pharmaceutique selon l’invention est destinée à une utilisation à des fins thérapeutiques chez un sujet soumis à l’insulinothérapie ladite insulinothérapie comprenant de l’insuline ou un analogue de l’insuline.
Réf : [0519-IDF03]
- la composition pharmaceutique selon l’invention est un produit de combinaison pour une utilisation simultanée, conjointe ou séparée, ou séquentielle à des fins thérapeutiques.
[0018] L’invention porte en outre sur le composé inhibiteur selon l’invention ou sur la composition pharmaceutique selon l’invention pour leur utilisation dans le traitement de l’insulinorésistance ainsi que pour la prévention ou le traitement d’une pathologie associée à l’insulinorésistance.
[0019] Selon d’autres caractéristiques optionnelles de cette utilisation :
- la pathologie associée à l’insulinorésistance est sélectionnée parmi : le syndrome métabolique, le syndrome des ovaires polykystiques, l’obésité, le diabète prégestationnel, le diabète de type 2, l’hyperglycémie, la lipodystrophie, la néphropathie diabétique ou les complications cardiovasculaires telles que l’hypertension artérielle, la microangiopathie diabétique, ou la macroangiopathie diabétique.
le composé inhibiteur selon l’invention est administré à une dose comprise entre 50 mg et 250 mg par jour, de préférence entre 100 mg et 200 mg par jour.
[0020] L’invention porte en outre sur un procédé de synthèse d’un composé inhibiteur selon la formule (I), ou ses diastéroisomères, comprenant une étape de condensation d’un sulfamidé de formule (V)
Figure FR3063903A1_D0012
NH
Figure FR3063903A1_D0013
dans laquelle :
- les groupements R4 et Rs sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ;
Réf : [0519-IDF03] avec un dérivé d’acide acrylique de formule (IV)
Figure FR3063903A1_D0014
(IV) dans laquelle :
- le groupement Ri représente un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, et
- les groupements R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone.
[0021] En outre, selon une caractéristique optionnelle de ce procédé de synthèse, ladite étape de condensation est réalisée en présence de DIPEA (N-Ethyl-N-(propan-2yl)propan-2-amine) et d’un réactif de couplage peptidique sélectionné parmi l’HATU (1[Bis(dimethylamino)methylene]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate) et le réactif de Ghosez (1-Chloro-N,N,2-trimethylpropenylamine).
[0022] D’autres avantages et caractéristiques de l’invention apparaîtront à la lecture de la description suivante donnée à titre d’exemple illustratif et non limitatif, en référence aux Figures annexées qui représentent :
• Figure 1, l’effet inhibiteur du composé de formule (la) (Comp. la) selon l’invention (barres noires) sur l’interaction IR/Grb14 mesurée par la technique de BRET IR-Luc/ Grb14-YFP en système acellulaire, comparé au contrôle (barres blanches), en présence ou en absence d’une stimulation préalable à l’insuline (Ins.) à 100 nM. Les résultats, exprimés en pourcentage du contrôle DMSO (Diméthylsulfoxide), sont la moyenne calculée sur la base de 2 à 8 expériences indépendantes (** p<0.01, *** p<0.001, par Bonferroni Multiple comparison test).
• Figure 2, l’effet inhibiteur du composé de formule (la) selon l’invention (barres noires) sur l’interaction IR/Grb14 telle que mesurée par co-immunoprécipitation en
Réf : [0519-IDF03] système acellulaire, comparé au contrôle (barres blanches), avec analyse par western blot de la quantité d’IR-Luc co-précipitée avec Grb14-YFP et quantification par densitométrie des signaux révélés. Les résultats, exprimés en pourcentage du contrôle DMSO (Diméthylsulfoxide), sont la moyenne de 2 à 8 expériences indépendantes (*** p<0.001, par Bonferroni Multiple comparison test).
• Figure 3A et figure 3B, l’effet inhibiteur du composé de formule (la) selon l’invention (barres noires) sur l’interaction entre Grb14 et le domaine tyrosine kinase de l’IR (interaction IRTK-Grb14) telle que mesurée par co-immunoprécipitation avec analyse par western blot de la quantité d’IRTK48-Rluc co-précipitée avec les protéines Grb14 (figure 3A) ou Grb10 (figure 3B) fusionnées à la YFP et quantification par densitométrie des signaux révélés. Les résultats, exprimés en pourcentage du contrôle DMSO (Diméthylsulfoxide), sont la moyenne de 3 expériences indépendantes (** p<0.01, par t-test).
• Figure 4, l’effet du composé de formule (la) (barres noires) sur la croissance et la survie de cellules HEK293T mesurées après 72 h de culture comparé au contrôle DMSO (Diméthylsulfoxide, barres blanches). Les histogrammes représentent le taux de croissance des cellules déterminé par le rapport : Fluorescence à J3/Fluorescence à JO. Les résultats sont la moyenne de 3 expériences indépendantes réalisées en triplicats.
• Figure 5A et Figure 5B, l’effet du composé de formule (la) selon l’invention (barres noires) sur l’activation de la voie PI3K/Akt mesurée par la technique de BRET LucAkt-PH/YFP-membrane par rapport au contrôle DMSO (Diméthylsulfoxide, barres blanches) telle que mesurée sur (figure 5A) des cellules HEK293T pré-incubées ou non pendant 1 h avec l’inhibiteur de tyrosine kinase AG1024 à une concentration de 25 μΜ final ou sur (figure 5B) une lignée MCF7 doublement transfectée de façon stable avec les vecteurs codant pour Luc-Akt-PH et YFP-membrane. Les résultats, exprimés en delta de BRET, sont la moyenne de 3 à 8 expériences indépendantes (** p<0.01, *** p<0.001, par Newman-Keuls multiple comparison test).
• Figure 6, l’effet du composé de formule (la) selon l’invention (barres noires) sur l’expression des gènes cibles de l’insuline, PEPCK (figure 6A) et G6Pase (figure 6B), impliqués dans la voie de la néoglucogenèse. Les hépatocytes en culture primaire sont cultivés pendant 8 h en présence de composé de formule (la) (50
Réf : [0519-IDF03] μΜ), d’insuline (1 ηΜ) et de glucagon (pré-incubation 1 h à 10 nM). La quantification relative des ARNm est réalisée par RT-qPCR. Les valeurs sont rapportées à la quantification du gène 18S du même échantillon afin de normaliser les résultats. Les résultats sont la moyenne de 3 à 5 expériences indépendantes (* p<0.05, ** p<0.01, par Anova suivie d’un test de Newman-Keuls).
• Figure 7, l’effet du composé de formule (la) selon l’invention (barres noires) sur l’expression de gènes cibles de l’insuline, SREBP-1c, ACC, FAS et SCD1 (figures 7 A-D respectivement) impliqués dans la voie de la lipogenèse. Les hépatocytes en culture primaire sont cultivés en présence de 5 mM de glucose (G5) ou 25 mM de glucose (G25) et 10 nM d’insuline pendant 24 h. La quantification relative des ARNm est réalisée par RT-qPCR. Les valeurs sont rapportées à la quantification du gène 18S du même échantillon afin de normaliser les résultats. Les résultats sont la moyenne de 3 à 5 expériences indépendantes (* p<0.05 par Anova suivie d’un test de Newman-Keuls).
[Description de l’inventioni [0023] La présente invention propose une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement de l’insulinorésistance. L'invention concerne de nouveaux composés, de type petite molécule, inhibiteurs de l’interaction entre la protéine Grb14 et le récepteur de l’insuline, ainsi que des compositions pharmaceutiques comportant de tels composés pour une utilisation à des fins thérapeutiques. L’invention concerne également des méthodes thérapeutiques utilisant de tels composés. Les composés, compositions et méthodes permettent plus particulièrement le traitement de l’insulinorésistance ainsi que la prévention et le traitement des pathologies associées à l’insulinorésistance.
[0024] Dans la suite de la description, la « protéine Grb14 >> correspond, au sens de l’invention, à une protéine appartenant à la famille Grb7 d’adaptateurs moléculaires. La famille Grb7 d’adaptateurs moléculaires se compose de trois membres : Grb7, Grb10 et Grb14. Tous trois se lient au récepteur de l’insuline activé, phosphorylé. Toutefois seules Grb10 et Grb14 semblent jouer un rôle important dans la régulation de l’action de l’insuline (Holt & Siddle 2005; Desbuquois et al. 2013). La protéine Grb14 (NP 001290351 ; NP 004481. UniProtKB - Q14449), codée par le gène grb14 (Gene ID: 2888), présente différentes isoformes définies par leur espèce d’origine : hGrb14 pour l’homme, rGrb14
Réf : [0519-IDF03] pour le rat et mGrb14 pour la souris. Grb14 est connue pour être fortement exprimée dans le muscle squelettique, le tissu adipeux blanc, le cœur, le cerveau, le pancréas et les reins ainsi que dans le foie et la rétine.
[0025] Le « récepteur de l’insuline >>, au sens de l’invention, appartient à la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase (TK). Chez l’homme, le récepteur de l’insuline est codé par un gène unique comprenant 22 exons et 21 introns (Gene ID: 3643). La synthèse du récepteur de l’insuline est sujette à un épissage alternatif. Les événements posttraductionnels en aval de l'une ou l'autre isoforme ont pour résultat la formation d'une sous-unité a et d’une sous-unité β clivées protéolytiquement, qui, lors de la combinaison, sont finalement capables d'homo ou d'hétérodimérisation pour produire le récepteur transmembranaire de l'insuline «320 kDa (UniProtKB - P06213). Le récepteur de l’insuline est localisé à la membrane plasmique de la plupart des cellules, mais il l’est plus fortement dans les tissus insulinosensibles que sont le foie, le muscle et le tissu adipeux. Il est également bien exprimé dans les cellules β du pancréas, dans l’endothélium vasculaire ainsi que dans certaines zones particulières du cerveau.
[0026] Au sens de l’invention, « l’inhibiteur de l’interaction entre une protéine Grb14 et un récepteur de l’insuline >> correspond à un composé capable d'inhiber l’interaction entre une protéine Grb14 et un récepteur de l’insuline. Dans le contexte de la présente invention, ledit inhibiteur est de préférence spécifique à la protéine Grb14 et/ou au récepteur de l’insuline, c’est-à-dire qu’il n’inhibe pas l’interaction des adaptateurs de la même famille avec le récepteur de l’insuline, en particulier de Grb10.
[0027] Au sens de l’invention, les « tissus insulinosensibles >> correspondent au foie, au pancréas, aux muscles, aux tissus adipeux (blanc et brun) et au cerveau.
[0028] Au sens de l’invention, le terme « insulinorésistance >>, aussi appelé « résistance à l’insuline >>, correspond à l'insensibilisation des récepteurs cellulaires membranaires à l'insuline. Ainsi, l'insuline ne fait plus autant d'effet sur ces récepteurs. De ce fait, malgré l'insuline, le glucose ne pénètre plus autant dans les cellules, et de ce fait, il s'accumule dans la circulation sanguine et lymphatique, d'où une augmentation de la glycémie. Cette augmentation stimule à son tour une hypersécrétion d’insuline par le pancréas et au bout d'un certain nombre d'années, les cellules pancréatiques s'épuisent. Classiquement, le profil clinique des personnes susceptibles ou à risque de développer une insulinorésistance comprend fréquemment au moins une, de préférence plusieurs, de façon plus préférée au moins trois, des caractéristiques suivantes : une surchage
Réf : [0519-IDF03] pondérale (IMC supérieur à 25), une répartition abdominale des graisses anormale (tour de taille supérieur à 80 cm chez la femme, à 94 cm chez l’homme), une sédentarité, des antécédents familiaux de diabète de type 2, une hypertension artérielle. L’insulinorésistance peut être diagnostiquée par de nombreuses méthodes connues par l’homme du métier, comprenant la mesure de la tolérance au glucose, la mesure du taux d’insuline à jeun, la mesure de la sensibilité à l'insuline par administration intraveineuse de glucose et d'insuline (clamp euglycémique hyperinsulinémique). La méthode préférée pour la mesure de la résistance à l’insuline est le clamp euglycémique hyperinsulinémique.
[0029] Par « pathologie associée à l’insulinorésistance », il faut comprendre, au sens de l’invention, toute pathologie ou condition qui est la conséquence de ladite insulinorésistance ou une de ses comorbidités. De telles pathologies sont de préférences sélectionnées parmi le syndrome métabolique, le syndrome des ovaires polykystiques, l’obésité, le diabète pré-gestationnel, le diabète de type 2, l’hyperglycémie, la lipodystrophie, la néphropathie diabétique ou les complications cardiovasculaires telles que l’hypertension artérielle, la microangiopathie diabétique (couvrant notamment la neuropathie diabétique et la rétinopathie diabétique), et la macroangiopathie diabétique.
[0030] Par « syndrome métabolique », il faut comprendre, au sens de l’invention, une pathologie se caractérisant par une pluralité d’anomalies physiologiques et biochimiques, asymptomatiques, qui peuvent coexister avec des facteurs génétiques et acquis. Parmi les nombreuses définitions proposées, le diagnostic du syndrome métabolique pourra être réalisé grâce aux méthodes suivantes : celle de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) (WHO consultation 1999), celle du National Cholestérol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ΑΤΡ III de 2001) et celle de la fédération Internationale du Diabète (IDF 2005) (Zimmet et al., 2005). De façon préférée, le diagnostic est réalisé par la méthode IDF 2005.
[0031] Dans le cadre d’un mode de réalisation préféré de l’invention, la désignation d'un composé est destinée à désigner le composé en soi, ainsi que tout sel, hydrate, ou stéréoisomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Dans un mode de réalisation plus préféré, la désignation d'un composé est destinée à désigner le composé comme spécifiquement désigné en soi, ainsi que tout sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Réf : [0519-IDF03] [0032] Aux fins de l'invention, on entend par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile pour la préparation d'une composition pharmaceutique et ce qui est généralement sûr et non toxique pour une utilisation pharmaceutique.
[0033] L'expression « sel et/ou solvaté » entend désigner, dans le cadre de la présente invention, un sel ou solvaté d'un composé selon l’invention, de préférence pharmaceutiquement acceptable et possédant l'activité pharmacologique du composé correspondant. Ainsi, au sens de l’invention, le terme « sel » désigne un sel d'addition d'acide ou de base pharmaceutiquement acceptable, inorganique ou organique d'un composé de la présente invention. La formation d'un sel consiste typiquement à associer une molécule acide, basique ou zwitterionique avec un contre-ion pour créer une version saline du composé. On peut utiliser une grande variété d'espèces chimiques dans la réaction de neutralisation. Bien que la plupart des sels d'un principe actif donné soient des bioéquivalents, certains peuvent avoir, entre autres, des propriétés de solubilité ou de biodisponibilité accrues. La sélection du sel est maintenant une opération courante dans le processus de développement de médicament comme enseigné par H. Stahl et C.G Wermuth (Stahl et al., 2011). Au sens de l’invention, le terme « solvatés » correspond aux solvatés classiques tels que ceux produits lors de la dernière étape de la préparation des composés de l'invention en raison de la présence de solvants. A titre d'exemple, on peut citer les solvatés dus à la présence d'eau (ces solvatés sont également appelés hydrates) ou d'éthanol.
[0034] Au sens de la présente invention, les « stéréoisomères » sont des composés de même formule semi-développée, mais qui diffèrent par la disposition des atomes dans l'espace. Au sens de la présente invention, les « énantiomères » sont des stéréoisomères qui sont symétriques l'un de l'autre dans un miroir et non superposables. Au sens de la présente invention, les « diastéréoisomères » sont des stéréoisomères qui ne sont pas des énantiomères. C’est-à-dire que des diastéréoisomères ont le même enchaînement d'atomes, mais qui ne sont ni superposables, ni image l'une de l'autre dans un miroir. Traditionnellement, la stéréochimie en double liaison est décrite soit en cis soit en trans, en référence à la position relative des substituants de part et d'autre d'une double liaison.
[0035] Par « sujet », on entend décrire ici n’importe quel membre du règne animal, de manière préférée les mammifères et de manière encore préférée l’homme.
[0036] Par le terme « prévention », il faut comprendre dans le cadre de la présente invention le fait d’empêcher ou de retarder la survenue des manifestations cliniques ou
Réf : [0519-IDF03] biochimiques associées à la pathologie. Dans le cadre de la prévention des pathologies associées à l’insulinorésistance, le terme « prévention >> se réfère donc au fait d’empêcher ou de retarder la survenue ou de diminuer l’intensité des pathologies associées à l’insulinorésistance, par exemple d’empêcher ou de retarder la survenue ou de diminuer l’intensité du diabète de type 2. La prévention peut de préférence être mise en œuvre chez des sujets considérés comme à risque ou prédisposés à développer la pathologie.
[0037] Dans le cadre de l'invention, le terme « traitement >> désigne le fait de soigner une affection ou pathologie déclarée ou d’en atténuer les symptômes et/ou la progression. Ainsi, le terme « traitement », comprend une amélioration constatée au niveau clinique ou biochimique de l’affection ou de la pathologie du sujet. Par conséquent, un tel traitement peut être utilisé chez un sujet souffrant d’insulinorésistance pour retarder sa progression, diminuer ou supprimer ses effets et ainsi soigner cette affection. Un tel traitement peut également être utilisé chez un sujet souffrant d’une pathologie associée à l’insulinorésistance telle que le syndrome métabolique, le syndrome des ovaires polykystiques, l’obésité, le diabète pré-gestationnel, le diabète de type 2, l’hyperglycémie, la lipodystrophie, la néphropathie diabétique, ou de complications cardiovasculaires telles que l’hypertension artérielle, la microangiopathie diabétique, ou la macroangiopathie diabétique.
[0038] Le terme « administration >> ou « administrer >> signifie dans le cadre de la présente invention qu’un composé d’intérêt est délivré ou dispensé à un sujet par n’importe quel mode d’administration approprié, qui pourra être aisément déterminé par l’homme du métier selon la nature dudit composé. Par exemple, ledit composé pourra être délivré ou dispensé audit sujet selon le cas par voie orale, transdermale, ou parentérale telle que par injection sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, ou intrapéritonéale.
[0039] Dans le contexte de la présente invention, par « quantité pharmaceutiquement efficace >>, on entend une quantité ou concentration prophylactique ou thérapeutique d'un composé d'intérêt, c’est-à-dire une quantité ou concentration dudit composé suffisante pour traiter l’insulinorésistance et/ou pour prévenir ou traiter les pathologies associées à l’insulinorésistance, ou pour soigner l’insulinorésistance ou ladite pathologie une fois déclarée ou d’en atténuer les symptômes et/ou la progression. L’homme de l’art est à même de déterminer cette quantité dite pharmaceutiquement efficace.
[0040] L’expression « groupe alkyle, linéaire, cyclique ou ramifiée, contenant jusqu’à 5 atomes de carbone >> tel qu'utilisée dans la présente invention (aussi appelée alkyle en CiRéf : [0519-IDF03]
C5), correspond à une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire, cyclique ou ramifiée, contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou à une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, contenant de 2 à 5 atomes de carbone. Une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire, cyclique ou ramifiée, contenant de 1 à 5 atomes de carbone comprend, sans s'y limiter, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tbutyle, n-pentyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et similaires. Une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, contenant de 2 à 5 atomes de carbone comprend au moins une double ou une triple liaison, et inclut, sans s'y limiter, les groupes éthène, propène, butène, pentène, éthényle, propényle, butényle, pentényle et similaires.
[0041] Le terme « groupe aryle >>, tel qu'utilisé dans la présente invention, désigne un groupe hydrocarboné aromatique comprenant de préférence 6 à 10 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs, notamment 1 ou 2, cycles condensés, comme par exemple un groupe phényle ou un groupe naphtyle. Avantageusement, cela désigne un groupe phényle.
[0042] Le terme « -(alkyle en Ci-Cs)-aryle >>, tel qu'utilisé dans la présente invention, désigne un groupe aryle tel que défini ci-dessus lié à la molécule via un groupe alkyle en C1 à C5 tel que défini ci-dessus. En particulier, le groupe -(alkyle en Ci-C5)-aryle selon l’invention est un groupe benzyle. Pour les groupes comprenant deux sous-groupes ou plus, l'attachement est indiqué par « - >>. Par exemple, « -(alkyle en Ci-C5)-aryle >> désigne un radical alkyle lié à un radical aryle dans lequel l'alkyle est lié au reste de la molécule.
[0043] Le groupe aryle selon la présente invention peut être substitué avec un ou plusieurs groupes choisis indépendamment dans le groupe consistant en alkyle, alkoxyle (alcoxyle), hydroxyle, carboxyle ou ester. Des exemples de groupes phényle substitués sont le méthoxyphényle, le diméthoxyphényle et le carboxyphényle.
[0044] Le terme « substitué >> tel qu'utilisé ici signifie que l'un quelconque des atomes d'hydrogène peut être remplacé par un substituant, tel qu’un groupement carboxyle.
Composé inhibiteur selon l’invention [0045] Contrairement aux inhibiteurs d’interaction protéine-protéine tels que les anticorps monoclonaux ou les peptides, le composé inhibiteur de l’interaction entre une protéine Grb14 et un récepteur de l’insuline selon l’invention est une petite molécule. Par petite
Réf : [0519-IDF03] molécule, il faut comprendre au sens de l’invention, un composé naturel ou de synthèse possédant un poids moléculaire compris entre 200 et 1100 Da, de préférence entre 300 et 900 Da. Ces petites molécules sont généralement plus malléables par les techniques de chimie de synthèse que les autres classes de modulateurs d’interaction protéine-protéine tels que les composés peptidiques. En outre, elles présentent généralement une grande complexité structurale qui leur procure une forte sélectivité vis-à-vis de leur cible et une bonne affinité de liaison. Enfin, elles peuvent disposer d’une forte biodisponibilité et d’une capacité à traverser les membranes.
[0046] L’invention a pour objet un composé inhibiteur de l’interaction entre une protéine Grb14 et un récepteur de l’insuline choisi dans le groupe constitué des composés appartenant à la famille des isoxazoles sulfamides de formule (I), leurs sels, solvatés et/ou diastéréoisomères
Figure FR3063903A1_D0015
Figure FR3063903A1_D0016
(l) dans laquelle :
le groupement Ri représente un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, et
- les groupements R2, R3, R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ;
ou dans le groupe constitué des composés appartenant à la famille des dioxothioxotetrahydro-pyrimidinylidènes de formule (II), leurs sels, solvatés, et/ou diastéréoisomères,
Réf : [0519-IDF03]
Figure FR3063903A1_D0017
b (H) dans laquelle :
- le groupement R6 représente un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ou un groupe -(alkyle en Ci-C5)-aryle, ledit aryle étant substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupements suivants : -CO2Rn, CORi2, -OC(O)Ri3, -S(O)Ri4, OR15, -SR16, -SO2Ri7, -CONR18R19, OC02R2o,
- le groupement R? représente un atome d’hydrogène ou un groupe carboxyle,
- le groupement R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aryle,
- le groupement R9 représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkoxyle, et les groupements Rn à R2o, sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, pour son utilisation à des fins thérapeutiques.
Famille des isoxazoles sulfamides [0047] Selon un mode de réalisation du premier aspect de la présente invention, le composé inhibiteur de l’interaction entre une protéine Grb14 et un récepteur de l’insuline, pour son utilisation à des fins thérapeutiques, est choisi dans le groupe constitué des composés appartenant à la famille des isoxazoles sulfamides de formule (I), leurs sels, solvatés et/ou diastéréoisomères
Réf : [0519-IDF03]
Figure FR3063903A1_D0018
Figure FR3063903A1_D0019
(l) dans laquelle :
- le groupement Ri représente un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, et
- les groupements R2, R3, R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ;
[0048] De façon préférée, le composé de formule générale (I) est en configuration trans. [0049] En particulier, dans ce composé inhibiteur de formule (I), les groupements R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène.
[0050] De même, dans ce composé inhibiteur de formule (I), les groupements R4 et R5 représentent un groupe méthyle.
[0051] De façon préférée, dans le composé inhibiteur de formule (I), le groupement Ri représente un groupe alkyle saturé à chaîne linéaire ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, de préférence un groupe alkyle saturé à chaîne linéaire ou ramifiée contenant jusqu'à 3 atomes de carbone.
[0052] De façon plus préférée, dans le composé inhibiteur de formule (I), le groupement Ri représente un groupe alkyle saturé à chaîne linéaire contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, et de façon encore plus préférée jusqu'à 3 atomes de carbone.
[0053] De façon encore plus préférée, notamment dans le cadre d’une utilisation selon la présente invention, le composé inhibiteur est sélectionné dans le groupe constitué des composés de formule (la) ou de formule (Ib) :
Réf : [0519-IDF03]
Figure FR3063903A1_D0020
(la)
Figure FR3063903A1_D0021
(lb)
Composé Inhibiteur de formule (II) [0054] Selon un mode de réalisation du premier aspect de la présente invention, le composé inhibiteur de l’interaction entre une protéine Grb14 et un récepteur de l’insuline, pour son utilisation à des fins thérapeutiques, est choisi dans le groupe constitué des composés appartenant à la famille des dioxo-thioxotetrahydro-pyrimidinylidène de formule (II), leurs sels, solvatés, et/ou diastéréoisomères dans laquelle :
Figure FR3063903A1_D0022
(II)
Figure FR3063903A1_D0023
Réf : [0519-IDF03]
- le groupement R6 représente un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ou un groupe -(alkyle en Ci-C5)-aryle, ledit aryle étant substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupements suivants : -CO2R11, COR12, -OC(O)Ri3, -S(O)Ri4, -OR15, -SR16, -SO2R17, CONR18R19, -OCO2R20,
- le groupement R? représente un atome d’hydrogène ou un groupe carboxyle,
- le groupement R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aryle,
- le groupement R9 représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkoxyle, et
- les groupements Rn à R20, sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone.
[0055] De façon préférée, le composé de formule générale (II) est en configuration c/s.
[0056] En particulier, dans ce composé inhibiteur de formule (II), R6 représente un groupe alkyle à chaîne de préférence saturée, linéaire ou ramifiée, contenant jusqu'à 5 atomes de carbone. De façon plus préférée, dans ce composé inhibiteur de formule (II), R6 représente un groupe alkyle à chaîne linéaire saturée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone. De façon encore plus préférée, dans ce composé inhibiteur de formule (II), R6 représente un groupe alkyle à chaîne linéaire saturée contenant jusqu'à 3 atomes de carbone.
[0057] En particulier, dans ce composé inhibiteur de formule (II), R6 représente un groupe -(alkyle en Ci-C5)-aryle, ledit aryle étant substitué par un ou plusieurs groupes, de préférence un groupe, choisi parmi les groupements suivants : -CO2R11, COR12, OC(O)Ri3, -S(O)Ri4, -OR15, -SR16, -SO2R17, -CONRisRig, -OCO2R20· Do façon plus préférée, dans ce composé inhibiteur de formule (II), R6 représente un groupe benzyle, substitué par un groupe choisi parmi les groupements suivants : -CO2R11, -COR12, OC(O)Ri3, -S(O)Ri4, -SO2R17. Les groupements Rn à R20 étant tels que définis ci-dessus. De façon encore plus préférée, dans ce composé inhibiteur de formule (II), R6 représente un groupe benzyle, substitué par un groupe carboxyle.
[0058] Ainsi, de façon particulière, le composé inhibiteur selon l’invention est choisi dans le groupe constitué des composés de formule (lia), leurs sels et/ou leurs solvatés,
Réf : [0519-IDF03]
HN
Figure FR3063903A1_D0024
NH
Figure FR3063903A1_D0025
S (Ha) dans laquelle :
- le groupement R9 représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkoxyle, et
- le groupement Rio représente un groupe carboxylique.
[0059] De préférence, dans le composé inhibiteur de formule (II), le groupe alkoxyle du groupement R9 est sélectionné parmi un méthoxyle ou un éthoxyle.
[0060] De préférence, dans ce composé inhibiteur de formule (II), le groupement R? représente un atome d’hydrogène lorsque le groupement R8 représente un groupe aryle.
[0061] De préférence, dans ce composé inhibiteur de formule (II), le groupement R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle.
[0062] De façon particulière, le groupement R8 représente un groupe phényle. Ainsi, le composé inhibiteur selon l’invention est choisi dans le groupe constitué des composés de formule (IIb), leurs sels et/ou leurs solvatés,
Réf : [0519-IDF03]
ΗΝ
Figure FR3063903A1_D0026
ο
Figure FR3063903A1_D0027
S
Figure FR3063903A1_D0028
(llb) dans laquelle :
le groupement R6 représente un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, ou un groupe -(alkyle en C1-C5)aryle, substitué par un groupement carboxyle, et
- le groupement R? représente un atome d’hydrogène ou un groupement carboxyle.
[0063] De façon encore plus préférée, notamment dans le cadre d’une utilisation selon la présente invention, le composé inhibiteur est sélectionné dans le groupe constitué des composés de formule (Ile), (lld), (Ile) ou (lit).
Figure FR3063903A1_D0029
Réf : [0519-IDF03]
Figure FR3063903A1_D0030
Composition pharmaceutique [0064] L’invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant 10 au moins un composé inhibiteur de formule (I) ou de formule (II) tel que défini ci-dessus pour son utilisation à des fins thérapeutiques. En particulier, la présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé
Réf : [0519-IDF03] inhibiteur de formule (I) ou de formule (II) tel que défini ci-dessus et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation à des fins thérapeutiques.
[0065] Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées notamment pour une administration par voie orale ou par voie parentérale, comprenant la voie sous-cutanée, la voie intraveineuse et la voie intramusculaire, de préférence pour une administration par voie orale, lesdites compositions étant destinées à des mammifères, y compris des humains. Ainsi, la composition pharmaceutique peut, par exemple, être administrée par voie orale au moyen de comprimés et de gélules.
[0066] Lorsqu'une composition solide est préparée sous forme de comprimés, le composé inhibiteur selon l’invention est mélangé à un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique et similaires. Les comprimés peuvent être revêtus de saccharose ou d'autres matériaux appropriés, ou ils peuvent être traités de manière à avoir une activité prolongée ou retardée et ils libèrent en continu une quantité prédéterminée de principe actif. La préparation dans des gélules est obtenue en mélangeant le composé inhibiteur selon l’invention avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
[0067] Pour l'administration par injection, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents dispersants et / ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles.
[0068] Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne le composé inhibiteur de formule générale (I) ou (II) tel que défini ci-dessus, ou une composition pharmaceutique selon la présente invention, pour une utilisation dans le traitement de l’insulinorésistance. Ainsi, ce composé inhibiteur selon l’invention est particulièrement adapté pour son utilisation en tant qu’insulinosensibilisateur.
[0069] La présente invention concerne également le composé inhibiteur de formule générale (I) ou (II) tel que défini ci-dessus, ou une composition pharmaceutique selon la présente invention, pour une utilisation dans la prévention ou le traitement d’une pathologie associée à l’insulinorésistance.
[0070] Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de traitement de l’insulinorésistance comprenant l’administration à un sujet d’une
Réf : [0519-IDF03] quantité pharmaceutiquement efficace d’un composé inhibiteur de formule générale (I) ou (II) tel que défini ci-dessus ou d’une composition pharmaceutique selon la présente invention.
[0071] La présente invention concerne également un procédé de prévention ou de traitement d’une pathologie associée à l’insulinorésistance comprenant l’administration à un sujet d’une quantité pharmaceutiquement efficace d’un composé inhibiteur de formule générale (I) ou (II) tel que défini ci-dessus ou d’une composition pharmaceutique selon la présente invention.
[0072] La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé inhibiteur de formule générale (I) ou (II) tel que défini ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l’insulinorésistance. En particulier, la présente invention concerne également l'utilisation d'un composé inhibiteur de formule générale (I) ou (II) tel que défini ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament pour la prévention ou le traitement d’une pathologie associée à l’insulinorésistance.
[0073] Selon l’invention, la pathologie associée à l’insulinorésistance peut être de préférence sélectionnée parmi : le syndrome métabolique, le syndrome des ovaires polykystiques, l’obésité, le diabète pré-gestationnel, le diabète de type 2, l’hyperglycémie, la lipodystrophie, la néphropathie diabétique ou les complications cardiovasculaires telles que l’hypertension artérielle, la microangiopathie diabétique (comprenant notamment la neuropathie diabétique et la rétinopathie diabétique), ou la macroangiopathie diabétique.
[0074] De façon plus préférée, la pathologie associée à l’insulinorésistance peut être de préférence sélectionnée parmi : l’obésité, le diabète de type 2, le syndrome métabolique et l’hyperglycémie. De façon encore plus préférée, la pathologie associée à l’insulinorésistance peut être de préférence sélectionnée parmi : l’obésité, le diabète de type 2 et l’hyperglycémie.
[0075] Dans le cadre de la présente invention, le composé inhibiteur selon l’invention peut être administré sous des formes posologiques unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, à des animaux ou à des mammifères, préférentiellement des humains. Le composé inhibiteur de l'invention en tant qu'ingrédient actif peut être formulé à des doses comprises entre 1 et 500 mg, de préférence entre 25
Réf : [0519-IDF03] mg et 250 mg de manière encore préférée 50 mg et 150 mg sous des formes galéniques autorisant une administration en une seule dose, deux fois par jour à des doses égales, ou encore une administration de la dose souhaitée de façon fractionnée tout au long de la journée (e.g., mais pas uniquement, en rapport avec les repas). La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 50 mg et 500 mg, de préférence entre 100 mg et 200 mg. La dose administrée peut également être indiquée par unité de poids corporel du patient à traiter, ce qui est particulièrement pertinent dans le cadre du traitement d’une personne dont la masse corporelle sort de la norme. Ainsi, le composé inhibiteur de l'invention en tant qu'ingrédient actif peut être administré à des doses journalières comprises entre 1 et 40 mg/kg, de préférence entre 1 et 20 mg/kg, voire entre 1 et 10 mg/kg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses en dehors de ces plages telle que définies ci-dessus comme déterminé par l'homme du métier.
[0076] L’administration du composé inhibiteur selon l’invention peut être réalisée à raison d’au moins une administration par jour. Dans certains modes de réalisation, l’administration de l'ingrédient actif peut être réalisée à raison d’au moins une fois par semaine, par exemple deux fois par semaine. Le traitement de l’insulinorésistance ou la prévention et le traitement d’une pathologie associée à l’insulinorésistance par l’administration du composé inhibiteur selon l’invention peut être conduit pendant une durée comprise entre 1 mois et 96 mois, de préférence pendant une durée comprise entre 6 mois et 72 mois, préférentiellement pendant une durée comprise entre 12 mois et 48 mois. Le traitement de l’insulinorésistance ou la prévention et le traitement d’une pathologie associée à l’insulinorésistance par l’administration de l'ingrédient actif peut également être prolongée sur des durées plus importantes.
[0077] Bien qu’efficaces en tant que telles, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un autre ingrédient actif, tel qu'un composé actif pour le traitement du diabète et plus particulièrement agissant comme activateur de la sécrétion d’insuline, insulinosensibilisateur, potentialisateur des effets de l’insuline et/ou inhibiteur de l’absorption digestive des glucides.
[0078] Ainsi, la présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant :
(I) au moins un composé inhibiteur de formule (I) ou de formule (II) tel que défini cidessus, et (II) au moins un autre ingrédient actif, tel qu'un agent antidiabétique,
Réf : [0519-IDF03] de façon préférée, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, conjointe ou séparée, ou séquentielle.
[0079] La composition pharmaceutique selon la présente invention peut ainsi comprendre en outre au moins un autre ingrédient actif choisi parmi : les sulfonylurées, les biguanides tels que la metformine, les thiazolidinediones, les analogues de GLP1 tels que l’exenatide ou le liraglutide, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 tels que la gliptine, la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, la gemigliptine ou l’alogliptine, les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase, les glinides, les fibrates ou les inhibiteurs de SGLT2 tels que la canaglifozine.
[0080] Les sulfonylurées sont des ingrédients actifs utilisés dans le traitement du diabète de type 2. Ils agissent par accroissement de la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas. Les sulfonylurées pouvant être utilisées en combinaison avec le composé inhibiteur selon l’invention peuvent être plus particulièrement sélectionnées parmi les composés suivants : acetohexamide (968-81-0), carbutamide (339-43-5), chlorpropamide (94-20-2), glibenclamide (10238-21-8), glibornuride (26944-48-9), glipizide (29094-61-9), glimepiride (93479-97-1), gliclazide (21187-98-4), gliquidone (33342-05-1), glisentide (32797-92-5), glyclopyramide (631-27-6), tolbutamide (64-77-7) et tolazamide (1156-19-0).
[0081] Les biguanides sont des ingrédients actifs aux propriétés antihyperglycémiques à prise orale utilisés dans le traitement du diabète de type 2. Les biguanides pouvant être utilisés en combinaison avec le composé inhibiteur selon l’invention peuvent être plus particulièrement sélectionnés parmi les composés suivants: buformine (1190-53-0), metformine (657-24-9 ou 1115-70-4) et phenformine (834-28-6).
[0082] Les thiazolidinediones ou glitazones sont des ingrédients actifs permettant de réduire le niveau de sucre dans le sang et sont utilisés dans le traitement du diabète de type 2. Les thiazolidinediones pouvant être utilisées en combinaison avec le composé inhibiteur selon l’invention peuvent être plus particulièrement sélectionnées parmi les composés suivants : rosiglitazone (122320-73-4 ou 302543-62-0 ou 155141-29-0 ou 397263-60-4) et pioglitazone (111025-46-8 ou 112529-15-4).
[0083] Les analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP1) favorisent la prolifération des cellules β, inhibent l’apoptose des cellules β et sont utilisés dans le traitement du diabète de type 2. Les analogues du GLP1 pouvant être utilisés en combinaison avec le composé
Réf : [0519-IDF03] inhibiteur selon l’invention peuvent être plus particulièrement sélectionnés parmi les composés suivants : exenatide (141758-74-9) et liraglutide (204656-20-2).
[0084] Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 permettent une augmentation de la sécrétion d'insuline, une diminution de la sécrétion de glucagon, et sont ainsi utilisés dans le traitement du diabète de type 2. Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 pouvant être utilisés en combinaison avec le composé inhibiteur selon l’invention peuvent être plus particulièrement sélectionnés parmi les composés suivants : alogliptine (850649-62-6), sitagliptine (654671-78-0), vildagliptine (274901-16-5), saxagliptine (361442-04-8), linagliptine (668270-12-0), gemigliptine (911637-19-9), berbérine (2086-83-1 ou 633-65-8 ou 633-66-9) et dutogliptine (852329-66-9).
[0085] Les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase permettent de réduire l’hyperglycémie postprandiale et sont ainsi utilisés dans le traitement du diabète de type 2. Les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase pouvant être utilisés en combinaison avec le composé inhibiteur selon l’invention peuvent être plus particulièrement sélectionnés parmi les composés suivants : acarbose (56180-94-0), miglitol (72432-03-2), et voglibose (83480-29-9).
[0086] Les inhibiteurs de SGLT2 (cotransporteur sodium-glucose de type 2) permettent d’améliorer la sensibilité à l’insuline et la fonction β-cellulaire. Les inhibiteurs de la SGLT2 pouvant être utilisés en combinaison avec le composé inhibiteur selon l’invention peuvent être plus particulièrement sélectionnés parmi les composés suivants : canaglifozine (842133-18-0). dapagliflozine (461432-26-8), ipragliflozine (761423-87-4), tofogliflozine (1201913-82-7 ou 903565-83-3) et empagliflozine (864070-44-0).
[0087] Les glinides améliorent la sécrétion d’insuline et sont utilisés dans le traitement de diabète de type 2. Les glinides pouvant être utilisés en combinaison avec le composé inhibiteur selon l’invention peuvent être plus particulièrement sélectionnés parmi les composés suivants: mitiglinide (145375-43-5), natéglinide (105816-04-4), et répaglinide (135062-02-1).
[0088] Les fibrates sont des composés hypolipémiants. Les fibrates pouvant être utilisés en combinaison avec le composé inhibiteur selon l’invention peuvent être plus particulièrement sélectionnés parmi les composés suivants: bezafibrate (41859-67-0), ciprofibrate (52214-84-3), clofibrate (637-07-0 ou 882-09-7 ou 39087-48-4 ou 14613-30-0), fénofibrate (49562-28-9 ou 42017-89-0 ou 856676-23-8) et gemfibrozil (25812-30-0).
Réf : [0519-IDF03] [0089] De façon préférée, la composition pharmaceutique selon l’invention comprend en outre au moins un autre ingrédient actif choisi parmi : metformine, gliptine, et canaglifozine.
[0090] L’invention porte également sur une composition pharmaceutique selon 5 l’invention, pour son utilisation à des fins thérapeutiques chez un sujet soumis à une insulinothérapie ladite insulinothérapie comprenant l’administration d’insuline ou d’un analogue de l’insuline.
[0091] L’analogue de l’insuline peut par exemple être une insuline modifiée de façon à modifier la rapidité de son absorption par le sujet. Les produits commerciaux sont par exemple Lispro, Aspart, Glulisine, Detemir, Degludec et Glargine.
[0092] La présente invention concerne également un procédé de traitement de l’insulinorésistance, et plus particulièrement de prévention ou de traitement d’une pathologie associée à l’insulinorésistance, comprenant l'administration à un sujet en ayant besoin d'une quantité pharmaceutiquement efficace de la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus.
[0093] La présente invention concerne également l'utilisation de la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l’insulinorésistance. En particulier, la présente invention concerne également l'utilisation de la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament pour la prévention ou le traitement d’une pathologie associée à l’insulinorésistance.
Réf : [0519-IDF03]
Synthèse du composé inhibiteur selon la formule (I) [0094] Selon un autre aspect, l’invention porte sur un procédé de synthèse d’un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et incluant les modes de réalisation préférés. Ledit procédé comprenant une étape de condensation d’un sulfamidé de formule (V)
Figure FR3063903A1_D0031
dans laquelle :
- les groupements R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ;
avec un dérivé d’acide acrylique de formule (IV)
Figure FR3063903A1_D0032
(IV) dans laquelle :
- le groupement Ri représente un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, et
- les groupements R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone.
[0095] Le dérivé d’acide acrylique de formule (IV) peut être aisément acheté dans le commerce ou bien être synthétisé à partir des connaissances générales de l’homme du
Réf : [0519-IDF03] métier ou à partir des enseignements de Pontiki et al. (2011). En particulier, le procédé de synthèse selon l’invention peut comprendre une étape préalable de condensation d’un aldéhyde de formule
Figure FR3063903A1_D0033
dans laquelle :
- le groupement Ri représente un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, et
- les groupements R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ;
avec un acide malonique en présence de pyridine et de pipéridine.
[0096] La réaction de condensation du sulfamidé de formule (V) avec le dérivé d’acide acrylique de formule (IV) est difficile à réaliser à cause de la faible réactivité du sulfamidé de formule (V) et de la présence de deux sites potentiellement nucléophiles sur cette molécule.
[0097] Les inventeurs de la présente invention ont donc défini des conditions réactionnelles permettant d’obtenir des rendements de condensation satisfaisants sur le site nucléophile souhaité. Ainsi, de préférence, la réaction de condensation d’un sulfamidé de formule (V) avec un dérivé d’acide acrylique de formule (IV) est réalisée en présence d’un réactif de couplage peptidique.
[0098] De façon préférée, le réactif de couplage peptidique est sélectionné parmi l’HATU (1 -[Bis(dimethylamino)methylene]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate) et le réactif de Ghosez (1-Chloro-N,N,2-trimethylpropenylamine). Le réactif de couplage peut en outre être utilisé en combinaison avec de la DIPEA (/V-Ethyl-/V(propan-2-yl)propan-2-amine).
[0099] De préférence, l’étape de condensation du sulfamidé de formule (V) avec le dérivé d’acide acrylique de formule (IV) est réalisée en présence de DMF
Réf : [0519-IDF03] (Diméthylformamide) ou de DCM (Dichlorométhane), de façon plus préférée en présence de DMF.
[00100] De façon préférée, l’étape de condensation du sulfamidé de formule (V) avec le dérivé d’acide acrylique de formule (IV) comprend une étape de chauffage et d’irradiation par micro-onde, par exemple à 70 Ό et 40 W.
[00101] Les composés selon la formule (II) peuvent quant à eux être aisément achetés dans le commerce ou synthétisés par des méthodes connues de l’art antérieur telle que celle décrite dans Uciechowska étal. (2008).
[00102] La présente invention sera mieux comprise à la lumière des exemples ci-après 10 servant à illustrer l’invention.
EXEMPLES [00103] Les abréviations suivantes ont été utilisées dans les exemples suivants.
BRET : Bioluminescence résonance energy transfer
DCM : Dichlorométhane
DIPEA : /V,/V-Diisopropyléthylamine
DMF : Diméthylformamide
DMSO : Diméthylsulfoxide
EDCI : 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide
HATU : 1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide
HOBt
HPLC
IBCF
IR
Luc pW
RMN
THF hexafluorophosphate : Hydroxybenzotriazole : Chromatographie Liquide à Haute performance : Isobutylechloroformate : Récepteur de l’insuline : Luciférase : Microonde : Résonance Magnétique Nucléaire : Tetrahydrofurane
Réf : [0519-IDF03] ta : Température ambiante
YFP : Yellow Fluorescent Protein
Exemple I : Synthèse des isoxazoles sulfamides de formule (I)
1.1 Etape préalable de formation du composé de formule (IV) [00104] La première étape optionnelle consiste en la transformation d’un aldéhyde de formule (III) tel que le 5-methyl-2-furfuraldéhyde en dérivé d’acide acrylique de formule (IV) tel que l'acide (E)-3-(5-methylfuran-2-yl)acrylique. Cette transformation a déjà été décrite dans la littérature (Pontiki et al., 2011). Brièvement, l'acide (E)-3-(5-methylfuran-2yljacrylique a été obtenu par condensation du 5-methyl-2-furfuraldéhyde avec l’acide malonique en présence de pyridine et de pipéridine.
1.2 Etape de formation du composé de formule (I) [00105] La deuxième étape consiste en la condensation d’un sulfamidé de formule (V) tel que le 4-amino-N-(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)benzenesulfonamide (sulfisoxazole) avec un dérivé d’acide acrylique de formule (IV) tel que l'acide (E)-3-(5-methylfuran-2yljacrylique, en présence d'un réactif de couplage peptidique.
Synthèse du composé de formule (la) :
[00106] Dans un réacteur micro-onde (volume 10 mL) une solution de l’acide (E)-3-(5methylfuran-2-yl)acrylique (76 mg ; 0,5 mmol) dans du DMF anhydre (0,625 mL), sous argon, à 0 °C, est traitée par de l’HATU (190 mg ; 0,5 mmol) puis de la DIPEA (87 pL ; 0,5 mmol). Le mélange est agité pendant 5 minutes à 0 °C. Du sulfisoxazole (134 mg ; 0.5 mmol) est ensuite ajouté et le mélange est agité à température ambiante pendant 15 minutes, puis irradié par des micro-ondes (70 °C ; 40 W) pendant 25 minutes. Le mélange est traité avec de l’AcOEt (100 mL) et extrait avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3(50 mL).
[00107] L’extrait aqueux est acidifié avec HCl 6 M (6 mL) jusqu’à pH acide. Le précipité ainsi formé est filtré sur Buchner, rincé avec de l’eau distillée (2x5 mL) et séché à 40 °C pendant 6 h pour donner le composé de formule (la) (89 mg ; 44%) sous forme d’un solide jaune clair.
Réf : [0519-IDF03]
Analyse du composé de formule (la) :
[00108] Pureté > 95% par inspection du spectre RMN 1H ; Rf = 0,33 (AcOEt) ; F = 150151 °C ; IR (ATR) : v 3315, 3112, 3060, 2839, 2774, 1673, 1625, 1589, 1540, 1526, 1497, 1419,1368, 1334, 1348, 1253, 1189, 1162 cm1 ; RMN 1H (250 MHz, DMSO-cfe) : δ 10,95 (1H, bs, H6), 10,60 (1H, s, H12), 7,88 (2H, d, J = 9,0 Hz, H9), 7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz, H10), 7,37 (1H, d, J= 15,5 Hz, H14), 6,80 (1H, d, J = 3,3 Hz, H17), 6,37 (1H, d, J= 15,5 Hz, H15), 6,28 (1H, d, J =3,3 Hz, H18), 2,35 (3H, s, H23), 2,10 (3H, s, H21), 1,63 (3H, s, H22) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-cfe) : δ 164,2 (C13), 161,4 (C5), 155,6 (C3), 154,9 (C19), 149,4 (C16), 143,7 (C11), 133,5 (C8), 128,2 (C14), 128,0 (C9), 118,8 (C10), 117,1 (C15), 116,9 (C17), 109,2 (C18), 105,1 (C4), 13,5 (C23), 10,3 (C21), 5,8 (C22) ; SMHR: m/z trouvé : 438,1075 [M+Na]+ ; calculé pour C2oH2iN3Na05S : 438,1094.
1.2 : Optimisation des conditions de synthèse [00109] La réaction de condensation d’un sulfamidé de formule (V) avec un dérivé d’acide acrylique de formule (IV) est difficile à réaliser à cause de la faible réactivité du sulfamidé de formule (V) couplée à la présence de deux sites potentiellement nucléophiles. Différentes méthodes de synthèse du composé de formule (I) ont été évaluées de façon à comparer les rendements de synthèse du composé de formule (I) à partir de l’acide (E)-3(5-methylfuran-2-yl)acrylique et du sulfisoxazole selon les conditions de couplage.
[00110] Comme cela est présenté dans le tableau 1, selon les conditions réactionnelles et le réactif de couplage utilisé, le rendement de synthèse du composé de formule (la) varie de 17 à 44%.
Tableau 1
Conditions Rendement de formule (la)
HATU, DIPEA, DMF, pw, 70 °C, 25 min 44%
HATU, DIPEA, DMF, ta, 48 h 28%
EDCI, HOBt, Et3N, THF, ta, 48 h 25%
EDCI, DIPEA, DMF, ta, 48 h 17%
IBCF, DIPEA, DMF, pw, 70 °C, 25 min 19%
Réf : [0519-IDF03]
Réactif de Ghosez, DIPEA, DCM, ta, 72 h 32%
[00111] Ainsi, il apparaît de ces expérimentations que les inventeurs ont identifié des conditions permettant d’atteindre de hauts rendements en composés inhibiteurs de formule (I) et plus particulièrement en composés inhibiteurs de formule (la ou Ib).
[00112] Par exemple, associés à la DIPEA, l’HATU et le Réactif de Ghosez semblent être les réactifs de couplage peptidique permettant d’obtenir les meilleurs rendements dans ces expérimentations de synthèse. De même, les solvants DMF et le DCM permettent d’atteindre les rendements les plus élevés notamment lors de l’utilisation d’une irradiation par microonde.
Exemple 2 : Evaluation de l’effet inhibiteur des composés selon l’invention par une méthode de BRET acellulaire [00113] Des composés selon l’invention ont été évalués expérimentalement pour leur effet inhibiteur sur l’interaction IR-Grb14 par une technique de BRET en système acellulaire décrite brièvement ci-après.
[00114] D’une part, des cellules HEK293T ont été transfectées avec un vecteur codant pour le récepteur de l’insuline fusionné à la luciférase (IR-Luc). Avant leur lyse, les cellules transfectées avec IR-Luc ont été stimulées ou non avec 100 nM d’insuline pendant 10 minutes. Les lysats IR-Luc ont été récupérés puis purifiés sur des billes de sépharose couplées à de la lectine de germe de blé (WGL pour Wheat Germ Lectin). Les récepteurs IR-Luc ont alors été élués puis congelés dans l’azote liquide avant d’être stockés à -80 °C. D’autre part, des cellules HEK293T ont été transfectées soit avec un vecteur codant pour la protéine Grb14 fusionnée à la YFP (Grb14-YFP), soit avec le plasmide vide pcDNA3. Les cellules transfectées avec Grb14-YFP ou avec le plasmide vide pcDNA3 ont été lysées 48 h après transfection. Après centrifugation, les lysats sont récupérés et congelés à —80 °C.
[00115] Les récepteurs de l’insuline (IR-Luc) partiellement purifiés à partir de cellules stimulées ou non avec l’insuline ont été incubés 20 minutes avec les composés inhibiteurs selon l’invention suspendus dans du DMSO. Les extraits cellulaires provenant de cellules transfectées avec Grb14-YFP (ou le plasmide vide pcDNA3) ont ensuite été ajoutés puis après 40 minutes d’incubation, la coelenterazine a été ajoutée et la lecture du BRET a été
Réf : [0519-IDF03] initiée. Les résultats sont exprimés en pourcentage du signal de BRET obtenu en présence des molécules testées par rapport au signal de BRET du contrôle DMSO.
[00116] Les résultats de cette évaluation sont illustrés dans le cas du composé de formule (la) selon l’invention à la figure 1 et reportés dans le tableau 2 ci-dessous dans le cas des autres composés selon l’invention en présence d’une stimulation à l’insuline (100 nM).
Tableau 2.
Composé évalué (50 μΜ) % signal BRET / Contrôle DMSO
la 39% (+/- 16%)
Ib 58% (+/- 12%)
Ile 75% (+/- 13%)
lld 69% (+/- 18%)
Ile 65% (+/-20%)
lit 65% (+/- 7%)
Comparatif IVa 91% (+/- 12%)
Comparatif Va 98% (+/- 5%)
Comparatif IVa + Va 98% (+/- 8%)
Comparatif A 103% (+/- 15%)
Comparatif B 93% (+/- 7%)
Comparatif C 103% (+/-8%)
Comparatif D 121% (+/-8%)
Comparatif E 98% (+/- 9%)
Comparatif F 93% (+/- 24%)
[00117] Les composés selon l’invention induisent une diminution du signal de BRET entre 10 le récepteur de l’insuline et la protéine Grb14. Par exemple, à une concentration de 50 μΜ, le composé de formule Ile diminue de 25 % le signal de BRET entre le récepteur de l’insuline et la protéine Grb14. Le composé de formule (la) induit quant à lui une diminution significative de 60 % du BRET IR-Grb14 à 50 μΜ.
[00118] De plus, comme cela est présenté dans la figure 1, une diminution significative du 15 signal de BRET de 50 % par le composé de formule (la) est également observée en
Réf : [0519-IDF03] absence de stimulation avec l’insuline. En outre, des études complémentaires ont confirmé, pour les composés selon l’invention, la présence d’un effet dose-réponse sur la diminution du signal de BRET.
[00119] Au contraire, certains composés partageant des similarités de structure avec les composés selon l’invention ne parviennent pas à induire une diminution significative du signal de BRET entre le récepteur de l’insuline et la protéine Grb14.
[00120] Par exemple, l’activité des composés (IVa) et (Va) entrant dans la synthèse du composé de formule (la) a été testé via la technique de BRET en système acellulaire détaillée précédemment. Les composés de formule (IVa) et (Va) pris individuellement, ajoutés séparément ou simultanément, ne permettent pas de réduire l’interaction IRGrb14. Ainsi, l’activité inhibitrice du composé de formule (la) ne dépend donc pas d’une structure partielle de ce composé et la molécule est nécessaire dans son intégralité.
[00121] De plus, comme cela est détaillé dans le tableau 2, les composés A et B proches structurellement des composés de formule (la) ou (Ib), ne permettent pas une diminution significative du signal de BRET. En outre, ces essais comparatifs montrent l’importance pour les composés de formule générale (I) du cycle furane (cf. comparatif composé B) ainsi que du substituant en position Ri (cf. comparatif composé A).
[00122] De même, comme cela est détaillé dans le tableau 2, les composés C, D, E et F proches structurellement des composés de formule générale (II), ne permettent pas une diminution significative du signal de BRET. Ces résultats confirment la nécessité d’un substituant sur l’aryle en R6 (cf. comparatif composé C), en outre ce substituant est nucléophile (cf. comparatif composé D) sans être un halogène (cf. comparatif composé E). Ces résultats montrent également l’importance de la présence d’un atome de carbone lié à un atome de soufre en position 2 du cycle pyrimidine (cf. comparatif composé F).
Figure FR3063903A1_D0034
Figure FR3063903A1_D0035
Réf : [0519-IDF03]
Figure FR3063903A1_D0036
Composé Comparatif A
Figure FR3063903A1_D0037
Composé Comparatif B
Figure FR3063903A1_D0038
Figure FR3063903A1_D0039
Exemple 3 : Validation de l’effet inhibiteur par une méthode de coimmunoprécipitation [00123] L’effet inhibiteur des composés selon l’invention sur l’interaction IR-Grb14 a été confirmé dans des expériences de co-immunoprécipitation en système acellulaire. Les extraits de IR-Luc stimulés ou non par l’insuline ont été pré-incubés pendant 20 minutes en absence ou en présence de 50 μΜ de composé selon l’invention avant d’être incubés avec l’extrait cellulaire contenant la protéine de fusion Grb14-YFP pendant 40 minutes. Une immunoprécipitation dirigée contre la YFP permet d’analyser par Western blot la quantité de récepteur qui est restée associée avec la protéine Grb14.
[00124] Comme attendu, l’association entre les protéines IR et Grb14 est beaucoup plus importante avec les récepteurs provenant de cellules stimulées à l’insuline qu’avec les
Réf : [0519-IDF03] récepteurs provenant de cellules non stimulées par l’hormone (figure 2). On observe que le composé de formule (la) selon l’invention diminue de 60 % la quantité de récepteurs de l’insuline associés à la protéine Grb14 en présence d’insuline. Enfin, des expériences de coimmunoprécipitation en système acellulaire montrent également une inhibition dose dépendante par le composé de formule (la), de la quantité de IR immunoprécipitée avec Grb14. En effet, dans cette série d’expériences, la quantité d’IR-Luc co-précipitée est diminuée de 20 % à une concentration de 25 μΜ et de 50 % à une concentration de 50 pM (résultats non montrés).
Exemple 4 : Spécificité de l’action des composés selon l’invention
4.1 : Action spécifique sur le domaine TK (tyrosine kinase) du récepteur de l’insuline [00125] Des cellules HEK 293T co-transfectées avec une construction ne portant que le domaine tyrosine kinase du récepteur fusionné à la luciférase (IRTK48-RLuc) et la protéine Grb14 fusionnée à la YFP ont été incubées pendant 4 heures en présence de composés selon l’invention. En absence de sous-unités a, le domaine tyrosine kinase du récepteur de l’insuline s’autophosphoryle de manière spontanée, il n’est donc pas nécessaire d’ajouter de l’insuline pour stimuler l’interaction IRTK-Grb14.
[00126] L’analyse par Western blot de la quantité d’IRTK48-Rluc co-précipitée avec les protéines Grb14 (figure 3A) montre que la quantité de domaine tyrosine kinase du récepteur de l’insuline coimmunoprécipitée avec la protéine Grb14 est diminuée de 75 % par le composé de formule (la), 50 μΜ. Ce résultat indique que le composé de formule (la) entre dans les cellules et diminue l’interaction entre le domaine kinase du récepteur de l’insuline et la protéine Grb14. Le composé de formule (la) agit donc bien au niveau du domaine tyrosine kinase du récepteur de l’insuline, seule partie du récepteur présente dans la construction utilisée pour cette expérience. Cela confirme que les composés selon l’invention inhibent l’interaction IR-Grb14 en agissant spécifiquement sur le domaine kinase du récepteur de l’insuline.
4.2 : Action spécifique sur Grb14 [00127] Afin de tester la spécificité du composé de formule (la) sur cette interaction IRTKGrb14, la même expérience a été réalisée avec des cellules HEK 293T co-transfectées
Réf : [0519-IDF03] avec une construction ne portant que le domaine tyrosine kinase du récepteur fusionné à la luciférase et la protéine Grb10 fusionnée à la YFP. En effet, la protéine Grb10 se lie également au récepteur de l’insuline phosphorylé et inhibe son activité catalytique.
[00128] La figure 3B, présentant la quantification par densitométrie des signaux révélés, montre que le composé de formule (la) ne modifie pas les quantités de domaine tyrosine kinase du récepteur de l’insuline co-immunoprécipitées avec la protéine Grb10. Ainsi, le composé de formule (la) semble spécifique de l’interaction IRTK-Grb14, puisqu’il n’inhibe pas l’interaction IRTK-Grb10.
Exemple 5 : Absence de toxicité des composés selon l’invention
5.1 : Toxicité sur cellules HEK293T [00129] Afin d’étudier l’effet du composé de formule (la) sur la croissance et la survie cellulaire, des cellules HEK293T ont été cultivées pendant 72 h à différentes concentrations de sérum (0,1 %, 1 %, 10 %), en absence ou en présence de composé de formule (la) (50 ou 100 μΜ). La fluorescence des cellules a été mesurée avant et après traitement à l’aide d’un réactif comportant de la résazurine. Sachant que l’intensité de la fluorescence est corrélée au nombre de cellules vivantes, la croissance des cellules est estimée en rapportant la fluorescence mesurée à 72 h de traitement à celle mesurée à tO. La présence de sérum favorise la croissance cellulaire. On observe ainsi, au bout de 72 h, une augmentation de la population cellulaire de 7 fois à 0,1 % de sérum et de 10 fois à 1 ou 10 % de sérum.
[00130] Comme cela est présenté dans la figure 4, que ce soit à une faible concentration de sérum 0,1 % (afin de mesurer la survie cellulaire) ou à une forte concentration de sérum 10 % (afin de mesurer la prolifération cellulaire), le composé de formule (la) à 50 pM et 100 pM ne modifie pas le taux de croissance cellulaire.
5.1 : Toxicité in vivo [00131] Une étude de toxicité à doses répétées a également été réalisée chez des souris C57BI/6J (12 mâles, âgés de 8 semaines). Les souris ont été traitées quotidiennement soit par gavage avec 30 mg/kg/jour de composé de formule (la) dilué dans de la carboxymethylcellulose 0,5 % ; soit par injection intrapéritonéale avec 30 mg/kg/jour de
Réf : [0519-IDF03] composé de formule (la) dilué dans du DMSO, soit avec du DMSO seul, pendant une durée de 15 jours.
[00132] Avant le début des traitements, les souris avaient un poids corporel similaire. Après 12 jours de traitements, aucune différence de prise de poids n’a été observée entre les différents groupes, quel que soit le traitement. De plus, quel que soit le mode d’administration du composé selon l’invention, il est possible d’observer une diminution de la glycémie mesurée à l’état post-absorptif. Enfin, aucune différence sur l’aspect du foie n’a par ailleurs été observée chez ces souris.
[00133] Le composé de formule (la) selon l’invention n’a donc pas d’effet toxique détectable.
Exemple 6 : Activation de la voie PI3-Kinase par les composés selon l’invention
6.1 : Recrutement de la protéine Akt à la membrane [00134] Pour mesurer l’activité de la voie PI-3 kinase par la technique de BRET, des cellules HEK293T sont transfectées avec des plasmides permettant d’une part l’expression du domaine PH (Pleckstrin Homology) de la protéine Akt qui a été fusionné à la luciférase et et d’autre part une séquence d'adressage à la membrane qui a été fusionnée à la protéine YFP. Lorsque le domaine PH d’Akt est recruté à la membrane par les PIP3, un transfert d’énergie entre la luciférase qui est couplée au domaine PH d'Akt et la protéine YFP membranaire a lieu. Le signal de BRET mesuré est un témoin de la production de PIP3 à la membrane et est un reflet de l’activation de la voie PI-3 kinase/Akt en temps réel sur des cellules.
[00135] Les résultats de cette évaluation sont illustrés dans le cas du composé de formule (la) selon l’invention dans la figure 5 et reportés dans le tableau 3 ci-dessous dans le cas des autres composés selon l’invention.
Tableau 3.
Delta de BRET
lld + 67 (+/- 33)
Ile + 96 (+/- 50)
lit + 54 (+/_ 44)
Réf : [0519-IDF03]
la t 86 (+/- 41 )
Ib t 119 (+/-26)
Composé Comparatif IVa * -61 (+/- 35)
Composé Comparatif Va* -27 (+/- 23)
Composé Comparatif IVa -i-Va* -75 (+/-14)
* en présence d’insuline ; f sans insuline [00136] Comme cela est présenté dans la figure 5A, l’insuline (5 nM) induit une augmentation rapide du signal de BRET (delta de BRET d’environ 100). Le composé de formule (la) (50 μΜ) augmente le recrutement de la protéine Akt à la membrane en absence (delta de BRET d’environ 86) et en présence (delta de BRET d’environ 121) de 5 nM d’insuline. Plus le composé de formule (la) est concentré plus la production de PIP3 à la membrane est augmentée. En outre, l’effet du composé de formule (la), en absence d’insuline, est détectable dès 5 μΜ, avec une augmentation significative du signal de BRET à 10 pM (résultats non montrés). Cet effet est également observé pour les autres composés inhibiteurs selon l’invention comme cela est présenté dans le tableau 3.
[00137] L’inhibition de l’activité tyrosine kinase du récepteur de l’insuline dans ce système, en pré-incubant les cellules pendant 1 h avec 25 pM de l’inhibiteur de tyrosine kinase AG1024 entraîne une chute très importante du signal de BRET. L’insuline (5 nM) et le composé de formule (la) (50 pM) n’ont plus d’effet sur le recrutement de la protéine Akt à la membrane (Figure 5A).
[00138] De la même façon que précédemment, l’effet des composés comparatifs de formule (IVa) et de formule (Va) entrant dans la synthèse du composé de formule (la) sur la voie PI3K/Akt a été testé en présence de 5 nM d’insuline. A la différence du composé de formule (la), les composés de formule (IVa) et de formule (Va) (ajoutés séparément ou simultanément) n’ont pas d’effet sur le recrutement de la kinase Akt à la membrane en absence de l’hormone. De plus, en présence d’insuline, le composé de formule (Va) n’a pas non plus d’effet sur la production de PIP3 à la membrane. Le composé de formule (IVa) quant à lui, diminue seul le recrutement de la protéine Akt à la membrane d’environ 50 % et d’au moins 60 % lorsqu’il est combiné au composé de formule (Va).
[00139] Par ailleurs, comme cela est présenté dans la figure 5B, l’effet du composé de formule (la) sur l’augmentation de la production de PIP3 à la membrane n’a pas été retrouvé dans tous les systèmes cellulaires. En effet, dans des cellules MCF7 (cellules
Réf : [0519-IDF03] tumorales mammaires) qui surexpriment le récepteur de l’IGF-1 par rapport au récepteur de l’insuline (Zhang et al., 2007), le composé de formule (la) (50 μΜ) n’a pas d’effet sur la production de PIP3 à la membrane (en absence et en présence de 100 nM d’insuline). Ceci suggère que le composé de formule (la) ne stimule pas la voie PI3K/Akt dans des cellules cancéreuses qui surexpriment le récepteur de l’IGF-1. Enfin, les composés selon l’invention augmentent l’interaction Ras/Raf que les cellules soient stimulées ou non par l’insuline (résultats non montrés).
[00140] Les composés selon l’invention induisent donc une activation des voies PI3K/Akt. Ces composés potentialisent l’effet de l’insuline, mais présentent également un effet activateur en absence de l’hormone. De plus, l’effet du composé de formule (la) sur l’activation de la voie PI3K/Akt est significatif dès 10 μΜ. Enfin, l’effet du composé de formule (la) sur l’activation de la voie PI3K/Akt dépend de l’activité TK du récepteur de l’insuline, prouvant une spécificité d’action.
6.2 : Expression des gènes de la néoglucogenèse [00141] Pour étudier l’effet inhibiteur de l’insuline sur l’expression de gènes de la néoglucogenèse, des hépatocytes de souris en culture primaire ont été pré-incubés avec 10 nM de glucagon.
[00142] Comme présenté dans la figure 6, le glucagon induit fortement l’expression des gènes clés de la néoglucogenèse que sont la PEPCK et la G6Pase, et l’ajout d’insuline à 1 nM inhibe d’environ 60 à 70 % l’expression de ces gènes. Le composé de formule (la) induit une diminution significative d’environ 20 % de l’expression de la PEPCK et de la G6Pase induite par le glucagon. Ainsi, les composés selon l’invention diminuent également, même en l’absence d’insuline, l’expression des gènes de la néoglucogenèse induite par le glucagon dans des hépatocytes en culture primaire.
6.3 : Expression des gènes de la lipogenèse [00143] La stimulation de la lipogenèse en réponse à l’insuline se fait au niveau transcriptionnel notamment grâce à l’activation du facteur de transcription SREBP-1c (Sterol Regulatory Elément Binding Protein 1c). Ce facteur de transcription une fois activé et clivé migre dans le noyau et régule l’expression des enzymes clés de la lipogenèse (ACC, FAS et SCD1).
Réf : [0519-IDF03] [00144] Brièvement, les hépatocytes de souris en culture primaire sont cultivés en présence de 5 mM de glucose (G5) ou 25 mM de glucose (G25) et 10 nM d’insuline pendant 24 h. La quantification relative des ARNm est réalisée par RT-qPCR et les valeurs sont rapportées à la quantification du gène 18S du même échantillon afin de normaliser les résultats.
[00145] Comme présenté dans la figure 7, en condition G25i (G25, avec insuline 10 nM) on observe une augmentation de 60 % de l’expression de l’ARN messager de SREBP-1c ainsi qu’une augmentation de l’expression de ses gènes cibles ACC (de 650 %), FAS (de 150 %) et SCD1 (de 160 %). De façon intéressante, l’ajout du composé de formule (la) en condition G25i accentue l’effet de l’insuline sur l’expression de ces gènes. L’effet de l’hormone sur l’expression de SREBP-1c et de ses gènes cibles ACC, FAS et SCD1 est ainsi augmenté d’environ 60 %. Ainsi, il y a potentialisation de l’effet de l’insuline sur la lipogenèse par les composés selon l’invention.
[00146] Ces exemples, sans limiter l’invention, confirment que les composés selon l’invention diminuent significativement l’interaction IR-Grb14 de façon reproductible. Non toxiques, ces composés pénètrent les membranes et stimulent les voies PI3K/Akt et MAP kinases. Ils entraînent également une augmentation de la production de PIP3 et activent la voie Ras/Raf à l’état basal. Enfin, ils améliorent l’effet de l’insuline dans des hépatocytes de souris en culture primaire, potentialisant notamment l’effet de l’insuline sur l’expression des gènes de la lipogenèse et de la néoglucogénèse. Ainsi, en diminuant l’interaction IRGrb14, les composés selon l’invention augmentent la signalisation de l’insuline et s’avèrent être des composés prometteurs pour un usage thérapeutique, notamment pour le traitement de l’insulinorésistance.
REFERENCES
B. Desbuquois, N. Carré, A. F. Burnol. Régulation of insulin and type 1 insulin-like growth factor signaling and action by the Grb10/14 and SH2B1/B2 adaptor proteins. FEBS J. 2013 Feb;280(3):794-816. doi: 10.1111/febs.12080.
LowennaJ. Holt and Kenneth Siddle. Grb10 and Grb14: enigmatic regulators of insulin action-and more? Biochem J. 2005 Jun 1; 388(Pt 2): 393-406.doi: 10.1042/BJ20050216.
Réf : [0519-IDF03]
Andy Menke et al. Prevalence of and Trends in Diabètes Among Adults in the United States, 1988-2012. JAMA. 2015;314(10):1021 -1029. doi:10.1001/jama.2015.10029.
Expert panel on détection, évaluation and treatment of high blood cholestérol in adults. Executive summary of the third report on the National cholestérol éducation program (NCEP) expert panel on détection, évaluation and treatment of high blood cholestérol in adults (Adult treatment panel III). JAMA 2001 ; 285 : 2486-97.
P.H Stahl, C.G. Wermuth. Pharmaceutical Salts: Properties, Sélection, and Use. Wiley, 2011.388 pages.
E. Pontiki, D. Hadjipavlou-Litina, K. Litinas, O. Nicolotti, A. Carotti (2011) Design, synthesis and pharmacobiological évaluation of novel acrylic acid dérivatives acting as lipoxygenase and cyclooxygenase-1 inhibitors with antioxidant and anti-inflammatory activities. European journal of médicinal chemistry 46: 191-200
U. Uciechowska, J. Schemies, R.C. Neugebauer, E.M. Huda, M.L. Schmitt, R. Meier, E. Verdin, Manfred Jung, and W. Sippl. Thiobarbiturates as Sirtuin Inhibitors: Virtual Screening, Free-Energy Calculations, and Biological Testing. ChemMedChem 2008, 3, 1965- 1976
World Health Organization. Définition, diagnosis and classification of diabètes mellitus and its complications. Classification of diabètes mellitus and its complications. Report of a WHO consultation 1999.
P. Zimmet, G. Alberti, J. Shaw. Nouvelle définition globale du syndrome métabolique : du syndrome métabolique : raisonnement et résultats. Diabetes’Voice 2005 ; 50:3 31-33.
Réf : [0519-IDF03]

Claims (11)

  1. Revendications
    1. Composé inhibiteur de l’interaction entre une protéine Grb14 et un récepteur de l’insuline choisi dans le groupe constitué des composés appartenant à la famille des isoxazoles sulfamides de formule (I), leurs sels, solvatés et/ou diastéréoisomères dans laquelle ;
    le groupement Ri représente un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, et
    - les groupements R2, R3, R4 et Rs sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ;
    pour son utilisation à des fins thérapeutiques.
  2. 2. Composé inhibiteur de formule (I) pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que ;
    - le groupement Ri représente un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone,
    - les groupements R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, et
    - les groupements R4 et R5 représentent un groupe méthyle.
  3. 3. Composé inhibiteur pour son utilisation selon la revendication 2, caractérisé en ce qu’il est choisi dans le groupe constitué des composés de formule (la) ou (Ib),
    Réf: [0519-IDF03]
    H?C
    CH3 (la)
    H?C
    CH3 (Ib) leurs sels, solvatés, et/ou diastéréoisomères.
  4. 4. Composé inhibiteur pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour le traitement de l’insulinorésistance.
  5. 5. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé inhibiteur selon l’une des revendications 1 à 3 pour son utilisation à des fins thérapeutiques.
  6. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre au moins un autre ingrédient actif choisi parmi : les sulfonylurées, les biguanides tels que la metformine, les thiazolidinediones, les analogues de GLP1 tels que l’exenatide ou le liraglutide, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 tels que la gliptine, la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, la gemigliptine ou l’alogliptine, les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase, les glinides, les fibrates ou les inhibiteurs de SGLT2 tels que la canaglifozine.
  7. 7. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une des revendications 5 ou 6, pour le traitement de l’insulinorésistance.
  8. 8. Composé inhibiteur pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la prévention ou le traitement d’une pathologie associée à l’insulinorésistance.
    Réf : [0519-IDF03]
  9. 9. Composé inhibiteur pour son utilisation selon la revendication 8, caractérisé en ce que la pathologie associée à l’insulinorésistance est sélectionnée parmi : le syndrome métabolique, l’obésité, le syndrome des ovaires polykystiques, le diabète prégestationnel, le diabète de type 2, l’hyperglycémie, la lipodystrophie, la néphropathie diabétique ou les complications cardiovasculaires telles que l’hypertension artérielle, la microangiopathie diabétique, ou la macroangiopathie diabétique.
  10. 10. Procédé de synthèse d’un composé selon la formule (I), ou ses diastéréoisomères, tel que défini à la revendication 1 caractérisé en ce qu’il comprend une étape de condensation d’un sulfamidé de formule (V) (V) dans laquelle :
    les groupements R4 et Rs sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ;
    avec un dérivé d’acide acrylique de formule (IV) dans laquelle :
    le groupement Ri représente un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, et
    Réf : [0519-IDF03] les groupements R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne linéaire, cyclique ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone.
  11. 11. Procédé de synthèse selon la revendication 10 caractérisé en ce que ladite étape de condensation est réalisée en présence de DI PEA (A/-Ethyl-A/-(propan-2-yl)propan-2amine) et d’un réactif de couplage peptidique sélectionné parmi l’HATU (1[Bis(dimethylamino)methylene]-1 H-1,2,3-triazoio[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate) et le réactif de Ghosez (1-Chloro-N,N,2trimethylpropenylamine).
    Réf : [0519-IDF03]
    1/4
    Ο
    CZ5 <o
    Î3 e
    ë ffl ©
    T3
    I Ins. : - + •
    -F
FR1752287A 2017-03-20 2017-03-20 Nouveaux composes, compositions et methodes pour le traitement de la resistance a l’insuline Expired - Fee Related FR3063903B1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1752287A FR3063903B1 (fr) 2017-03-20 2017-03-20 Nouveaux composes, compositions et methodes pour le traitement de la resistance a l’insuline
PCT/EP2018/056931 WO2018172306A1 (fr) 2017-03-20 2018-03-20 Nouveaux composes, compositions et methodes pour le traitement de la resistance a l'insuline
EP18710891.5A EP3600296A1 (fr) 2017-03-20 2018-03-20 Nouveaux composes, compositions et methodes pour le traitement de la resistance a l'insuline
US16/496,111 US11020378B2 (en) 2017-03-20 2018-03-20 Compounds, compositions and methods for treating insulin resistance

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1752287A FR3063903B1 (fr) 2017-03-20 2017-03-20 Nouveaux composes, compositions et methodes pour le traitement de la resistance a l’insuline
FR1752287 2017-03-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR3063903A1 true FR3063903A1 (fr) 2018-09-21
FR3063903B1 FR3063903B1 (fr) 2019-04-12

Family

ID=59153044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR1752287A Expired - Fee Related FR3063903B1 (fr) 2017-03-20 2017-03-20 Nouveaux composes, compositions et methodes pour le traitement de la resistance a l’insuline

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11020378B2 (fr)
EP (1) EP3600296A1 (fr)
FR (1) FR3063903B1 (fr)
WO (1) WO2018172306A1 (fr)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1145822A (en) 1965-03-10 1969-03-19 May & Baker Ltd Thiazole derivatives
FR2790956B1 (fr) 1999-03-15 2003-05-23 Centre Nat Rech Scient UTILISATION DE LA PROTEINE Grb14 ET DES PROTEINES ADAPTATRICES HOMOLOGUES COMME OUTIL DE CRIBLAGE DE MOLECULES DESTINEES AU TRAITEMENT DES MALADIES LIEES A L'INSULINE
KR101411838B1 (ko) * 2011-02-09 2014-06-27 부산대학교 산학협력단 피부미백, 항산화 및 ｐｐａｒ 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도
WO2017205765A1 (fr) * 2016-05-27 2017-11-30 Yale University Compositions et méthodes pour l'inhibition de ptpn22

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANNE-FRANÇOISE BURNOL ET AL.: "Grb14 -Physio 2006", 1 January 2011 (2011-01-01), XP055421981, Retrieved from the Internet <URL:http://www.agence-nationale-recherche.fr/Colloques/BioSante2011/posters/48_RECUEIL-POSTERS-BIOSANTE-2011.pdf> [retrieved on 20171106] *
JUNG SUP PARK: "Studies on the Synthesis and Antimicrobial Activityof 2-Aryl-3-(5-nitro-2-furyl) acrylamides", JOURNAL OF THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF KOREA, vol. 18, 1974, pages 249 - 254, XP055422009 *
S. MARWAHA ET AL: "N-Acylated Derivatives of Sulfamethoxazole and Sulfafurazole Inhibit Intracellular Growth of Chlamydia trachomatis", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol. 58, no. 5, 1 May 2014 (2014-05-01), pages 2968 - 2971, XP055421699, ISSN: 0066-4804, DOI: 10.1128/AAC.02015-13 *
SANIA MARWAHA: "SUPPLEMENTAL INFORMATION TABLE OF CONTENTS", 1 May 2014 (2014-05-01), XP055421963, Retrieved from the Internet <URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3993265/bin/AAC.02015-13_zac005142825so1.pdf> [retrieved on 20171106] *

Also Published As

Publication number Publication date
FR3063903B1 (fr) 2019-04-12
US11020378B2 (en) 2021-06-01
US20200030297A1 (en) 2020-01-30
WO2018172306A1 (fr) 2018-09-27
EP3600296A1 (fr) 2020-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5798154B2 (ja) ナンセンス突然変異を有するｄｎａからの機能的タンパク質の産生のための方法及びそれと関連した障害の治療
Yang et al. IGF-1 signaling in neonatal hypoxia-induced pulmonary hypertension: role of epigenetic regulation
AU2002314944B2 (en) Isoxazoline compounds having MIF antagonist activity
Liu et al. Cyclobutane derivatives as novel nonpeptidic small molecule agonists of glucagon-like peptide-1 receptor
JP2010001311A (ja) 心肥大のための処置としてのヒストンデアセチラーゼの阻害
Cong et al. Cardiac-specific overexpression of catalase prevents diabetes-induced pathological changes by inhibiting NF-κB signaling activation in the heart
AU2002314944A1 (en) Isoxazoline compounds having MIF antagonist activity
WO2018175537A1 (fr) Inhibition sélective de l&#39;activité gluconéogène
US8759364B2 (en) Methods of treating bone mass diseases
Cheng et al. Identification of a novel hybridization from isosorbide 5-mononitrate and bardoxolone methyl with dual activities of pulmonary vasodilation and vascular remodeling inhibition on pulmonary arterial hypertension rats
US20210315908A1 (en) Compositions and methods related to cholic acid 7-sulfate as a treatment for diabetes
WO2008055445A1 (fr) Méthode et composition pour accroître la sensibilité à l&#39;insuline
Wu et al. Zonisamide alleviates cardiac hypertrophy in rats by increasing Hrd1 expression and inhibiting endoplasmic reticulum stress
EP1678175B1 (fr) Utilisation medicale de composes zwitterioniques comme modulateurs des canaux cftr
US8815883B2 (en) Compounds and methods for inhibiting serotonin synthesis
EP1545287B1 (fr) Composes vasoregulateurs et procedes concernant leur utilisation
FR3063903A1 (fr) Nouveaux composes, compositions et methodes pour le traitement de la resistance a l’insuline
US9040713B2 (en) Methods of managing blood sugar levels and compositions related thereto
CN111939259A (zh) Na/K-ATP酶抑制剂及其应用
US20230060422A1 (en) Combination treatment of liver diseases using integrin inhibitors
Polakof Diabetes therapy: novel patents targeting the glucose-induced insulin secretion
RU2628573C2 (ru) Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа
Zhang et al. Novel insights into the activating transcription factor 4 in Alzheimer’s disease and associated aging-related diseases: Mechanisms and therapeutic implications
Yesudas et al. Functional role of sodium glucose transporter in high glucose-mediated angiotensin type 1 receptor downregulation in human proximal tubule cells
CN106860445B (zh) 血竭素、血竭素衍生物或其可用盐在制备糖尿病药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PLFP Fee payment

Year of fee payment: 2

PLSC Publication of the preliminary search report

Effective date: 20180921

PLFP Fee payment

Year of fee payment: 4

PLFP Fee payment

Year of fee payment: 5

ST Notification of lapse

Effective date: 20221105