JP2002511053A - レチノイド型四環芳香族化合物の製造方法及び利用 - Google Patents
レチノイド型四環芳香族化合物の製造方法及び利用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）で表されるレチノイド型の四環芳香族化合物に関する。更に、本発明はその製造方法及び当該化合物を少なくとも一つ含む医薬組成物にも関する。
Description
【発明の詳細な説明】
レチノイド型四環芳香族化合物の製造方法及び利用
本発明は、下記一般式で表されるレチノイド型の四環芳香族化合物に関し：
式中、
−R1は、水素原子、低級アルキル遊離基、-PO3H2基、-CH2OH基、-OH基、-CHO基
、-COOH基、-COR8基、-CH2OCOR9基、-SH基、-S-アルキル基、-NH2基、-NHCOOR10
基、p-ヒドロキシフェニルアミノカルボニル基、テトラゾール-5-イル-アミノカ
ルボニル基、テトラゾール-5-イル基、5-トリフルオロメチル-テトラゾイル基、
又、可能であれば生理的に許容される酸によるこれらの塩から選択され、ただし
、R10は低級アルキル基、又はアラルキル基であり、又、R8及びR9は：
・水素原子、-OH基、低級アルキル遊離基、又は-OR11基から選択され、ただし
、R11は、アリル基、アラルキル基、１ないし
20の炭素原子を含む分岐鎖状或いは非分岐鎖状のアルキル遊離基、２ないし20の
炭素原子を含む分岐鎖状或いは非分岐鎖状のアルケニル遊離基、又は、
・下式のアミノ基を示し：
式中、同一であってもなくてもよいr及びr’は、水素原子、低級アルキル遊離
基、アリル又はアラルキル遊離基、α-アミノ酸残基、糖残基、又は、r及びｒ’
によって構成されるヘテロ環を含むヘテロ環を示す。
−R2は、水素原子、ハロゲン原子、特にフッ素原子、低級アルキル遊離基、-C
OOH基、-OR11基、-SR11基、-(CF2)nCF3基（nは０から10までの整数を表す）、-O
COR12基、可能であれば生理的に許容される酸によるこれらの塩、又は、下式の
アミノ基から選択され：
式中、r及びr’は上記と同一の意味を示し、R12は、水素原子、低級アルキル
遊離基、１ないし６個の炭素原子及び３ないし７個のフッ素原子を含むフルオロ
アルキル遊離基、アリル遊離基、又はアラルキル遊離基を示す。
−R3は、水素原子、低級アルキル遊離基、ハロゲン原子、１ないし６個の炭素
原子及び３ないし７個のフッ素原子を含むフルオ
ロアルキル基、又は、R13が、水素原子、低級アルキル遊離基、アリル遊離基、
アラルキル遊離基、又はトリフルオロメチル基を表す-OR13基から選択される。
−X1は、炭素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択され、その際、
−R5及びR6は：
・X1は炭素原子である場合、メチル遊離基又はエチル遊離基であり、
・X1は硫黄原子、又は酸素原子である場合、何も示さず、
・X1は硫黄原子（スルホキシド（-SO-）又はスルホン（-SO2-））である場合
、酸素原子１個又は２個である。
−R4は、水素原子、ハロゲン原子、特にフッ素原子、トリフルオロメチル遊離
基、アリル遊離基、アラルキル遊離基、又は、水酸基、１個又は複数のフッ素原
子、低級アルコキシ、或いは、R14が、水素原子、低級遊離基、水酸遊離基、低
級アルコキシ遊離基、又は下式のアミノ基で、
式中、r及びr’は上記と同一の意味を表す-(C=O)R14基で置換されてもよい、
低級アルキル遊離基から選択される。
−同一であってもなくてもよいX2及びX3は、炭素原子、又は窒素原子、又は、
X2-X3が１個の硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子を示す。従って、X2及びX3を
含む核は、ベンゼン核、ピリジン核、チオフェン核、フラン核、又はピロール核
となる。
−R7は、水素原子、トリフルオロメチル遊離基、１個または複数のフッ素原子
で置換されてもよい低級アルキル遊離基、又は、R15が、水素原子、又は低級ア
ルキル遊離基を表す-OR15基から選択される。
−X4は炭素原子又は窒素原子を示す。
−X5は、炭素原子、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、-S-で表される硫化物、-
SO-で表されるスルホキシド、-SO2-で表されるスルホン、R16が水素原子又は低
級アルキル遊離基を示す-NR16-で表されるアミン、又は、R17が、低級アルキル
遊離基、又ははベンジル遊離基を表す-COR17-基又は-CO2R17-基から選択される
。
−nは０又は１である。
上記化合物の、薬理学的に許容される塩として、非限定的に次のもの：酢酸塩
、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、フッ
化水素塩、マロン酸塩、スルホンメタン塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、マレイ
ン酸塩、乳酸塩、ニコチン酸塩、酢酸フェニル塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸
塩、酒石酸塩、アンモニウム塩、ピペラジン塩、ジエチラミン塩、ニコチンアミ
ド塩、尿素塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜
鉛塩、リチウム塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等が挙げられる。
低級アルキル又はアルコキシなる用語は、直鎖状或いは分岐鎖状の１ないし６
個の炭素原子を含む、メチル遊離基、エチル遊離基、プロピル遊離基、イソプロ
ピル遊離基、ブチル遊離基、イソブチル遊離基、第２級ブチル遊離基、メトキシ
遊離基、エトキシ遊離基、プロポキシ遊離基、イソプロポキシ遊離基、ブチロキ
シ
遊離基、イソブチロキシ遊離基、第２級ブチロキシ遊離基等を意味する。
ビタミンAの代謝物である、全トランス型レチノイン酸は多様な生物学的特性
を示す。この酸を化学修飾することによって、幾つかの分子を合成させ、生物学
的活性を持つことが明らかにされた。これらの合成類似物質及び誘導体は、M．B
．Sporn及びA．B．Roberts，Ciba．Found．Symp.，113，1-5，1985の定義により
、レチノイドと呼ばれている。これらの化合物として、欧州特許に出願されてい
る公開番号350 846、303 186、及び253 302に記述されているもの、国際特許に
出願されている公開番号WO 93／11755に記述されているもの、さらに、米国特許
5 300 522、5 420 273、4 578 498、及びドイツ特許3602473、3715955、又、Mar
cia I．Dawson et al.らの論文（J．Med．Chem.，1989，32，1504-1517、J．Med
．Chem.，1993，36，2605-2613）に記述されているものが挙げられる。
レチノイド型の活性を示す化合物は、哺乳類、特にヒトの化学的予防及び化学
療法、とりわけ、皮膚疾患、ざ瘡、ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹等の治療に
有用である。これらの化合物は、癌性疾患や多くの悪性増殖性疾患、例えば、乳
癌、前立腺癌、肺癌、頭部及び頚部の癌、ある種の上皮由来の癌や骨髄性白血病
等の治療や予防にも使用されている。レチノイド型の活性を示す化合物は、又、
アテローム性動脈硬化症、新生血管内膜の異常増殖による再発狭窄症、子宮内膜
過形成、良性の前立腺肥大、増殖性網膜症等の良性の増殖性疾患の治療及び予防
、紅斑性狼瘡等の自己免疫疾患や免疫異常の治療、脂質代謝に関する疾患の治療
及び予防、さらに、日焼けの治療にも有用である。
しかし、これらレチノイド型の化合物は、重大な副作用、特に皮膚や粘膜への
刺激作用、脂質収支の撹乱等を示すほか、催奇形性でもあり、臨床適用は慎重に
行われている（Kistler，A．et al．Arch Toxicol，64：616-622、”Retinoids
in Oncology”，Waun Ki Hong & Reuben Lotan編，テキサス大学，M．D．Anders
on癌センター，ヒューストン，テキサス，アメリカ，Marcel Dekker Inc.，127-
146頁、”Retinoids in Clinical Practice”，Gideon Koren The Motherisk Pr
ogram編，The Hospital for Sick Children及びトロント大学，トロント，オン
タリオ，カナダ，Marcel Dekker Inc.）。
既存のレチノイド型化合物が、上記のような有害な作用を示すことから、発明
者は、上記の疾患の治療及び予防に特に効果を持つが、副作用を示さないレチノ
イド型の多環芳香族化合物の研究に着手した。
発明者は、一般式（I）のレチノイド型の新化合物を設計し、特に標準化合物
であるアロチノイド、(E)-4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-
ナフタレニル)-1-プロペニル)安息香酸（TTNPB）に対し、その物性の検討を行っ
た。
本発明の一般式（I）の化合物は、芳香族基同士が二重結合で結ばれており、
シス型（Z）或いはトランス型（E）、さらにはシス型／トランス型異性体の混合
物として存在し得る。
上記の異性についての理解を簡単にするため、以下においては、通常、芳香族
基が二重結合をはさんで向かい合うトランス型を表す場合には図（Ia）を、芳香
族基がともに二重結合と同じ側にあるシス型を表す場合には図（Ib）を使用する
こととするが、本発
明は、当然のことながら、これら両異性体の混合物、及びそれぞれの異性体単独
のいずれにも関する。
R5、R6及び／又はR7の性質によっては、一般式（I）の化合物は１個又は複数
の不斉炭素を含み得る。従って、本発明はそれぞれの鏡像異性体、及びそのラセ
ミ体のいずれにも関する。
従来の技術、特に上記の特許及び出願特許はいずれも、当然ながらシス及びト
ランス異性体が存在することを記述してあるが、上記の標準アロチノイドがトラ
ンス型である為に、専らトランス型の化合物に着目している。
発明者の研究により、一般式（I）の化合物が細胞の増殖及び分化を調節する
固有の活性を有することが証明され、本化合物の非催奇形性組成物が乳癌、前立
腺癌、肺癌、皮膚癌、前骨芽球性白血病等の疾患の治療及び化学的予防に、又、
本化合物が、ざ瘡、ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹等の疾患の症状の治療に適
用し得ることが示された。
従って、本発明は、上記に定義された一般式（I）の多環芳香族化合物、その
製造方法、並びに医学、獣医、皮膚科、及び美容領域におけるその利用を対象と
する。
一般式（I）の化合物のうち、R2が水素原子を示し、R1がテトラゾイル基、-CO
OH基、-PO3H2基、或いは-CONH2基から選択されるものが好ましい。
本発明は、特に一般式（I）の以下の化合物に関する。
CB93128と名付け、下式で表される、（E）3-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8
,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラン-5-カルボ
ン酸：
CB80830と名付け、下式で表される、（Z）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8
,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-
カルボン酸： CB66049と名付け、下式で表される、（E）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8
,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-
カルボン酸：
CB44858と名付け、下式で表される、（E）5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,
5,8,8-テトラメチル)-2-ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレ
ニル]-1H-テトラゾール：
CB53261と名付け、下式で表される、（Z）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5
,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6
-カルボン酸： CB95970と名付け、下式で表される、（E）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5
,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6
-カルボン酸：
CB02305と名付け、下式で表される、（Z）5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,
5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレ
ニル]-1H-テトラゾール： CB58248と名付け、下式で表される、（E）5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,
5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレ
ニル]-1H-テトラゾール：
CB78937と名付け、下式で表される、（E）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8
,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボ
ン酸：
CB99811と名付け、下式で表される、（E）5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,
5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル]-1H-
テトラゾール：
CB27871と名付け、下式で表される、（Z）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8
,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボ
ン酸：
CB94083と名付け、下式で表される、（Z）5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,
5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル]-1H-
テトラゾール： CB75403と名付け、下式で表される、（Z）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5
,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カル
ボン酸：
CB02981と名付け、下式で表される、（Z）5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,
5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル]-1
H-テトラゾール： CB40341と名付け、下式で表される、（E）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5
,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カル
ボン酸：
CB23804と名付け、下式で表される、（E）5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,
5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニ
ルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル]-1H-テトラゾール：
CB69179と名付け、下式で表される、（E）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5
,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル-5-ホ
スホン酸：
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,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-インデン-
5-カルボン酸：
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,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-インデン-
5-アミド：
CB91261と名付け、下式で表される、（Z）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8
,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-インデン-
5-カルボン酸：
CB69831と名付け、下式で表される、（E）5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,
5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-インデ
ニル]-1H-テトラゾール：
本発明は、一般式（I）の化合物の製造、及び、有効成分として本化合物を少
なくとも１種類含む医薬組成物、或いは化粧品組成物にも関する。
本発明の化合物は、下式に示すように、
ホスホニウム塩とケトンから、wittig反応によって製造することが出来る。
本化合物は、又、下式に示すように、
wittig反応により、カルボニル化合物（アルデヒド、或いはケトン）とホスホニ
ウム塩を縮合することにより得ることも出来る。
本発明の化合物は、さらに、上式と同様の原理で、上式のホスホニウム塩をホ
スホネートに置き換えれば、Horner-Emmons反応により、カルボニル化合物（ア
ルデヒド、或いは、ケトン）とホスホネートを縮合することで得ることも出来る
。これらの化合物は、又、下記の式の一つ、
に該当する第３級アルコールを脱水することによっても得ることが出来る。
本発明の化合物は、下式に示すように、
Suzuki型結合反応（A．R．de Lera et al.，Synthesjs，285，1995）によって得
ることも出来る。
上式において、Y=B(OH)2及びZ=OTf，I，Br、或いは、Y=OTf，I，Br及びZ=B(OH
)2であり、X1，X2，X3，X4，X5，R1，R2，R3，R4，R5，R6及びR7は式（I）と同
一の意味を表す。
上記の方法は非限定的に列挙したものであり、本発明の化合物の製造に、二重
結合、或いは炭素−炭素結合を形成し得る他の方法を用いてもよい。
これら様々な方法で得られた誘導体のシス型、及びトランス型異性体は、溶媒
の置換或いは塩の追加により合成の途中で（March，J.，Modern Organic Synthe
sis，第三版、Wiley Interscience，845-854ページ)、もしくは、再結晶
化、分取HPLC、或いはクロマトグラフィー等の公知の方法により最終段階で分離
、精製することが出来る。
さらに、一般式（I）の誘導体、及び、上記の方法で得られたそれらのシス型
、及びトランス型異性体から、X1，X2，X3，X4，X5，R1，R2，R3，R4，R5，R6及
びR7のうち１個又は複数の遊離基を、古典的反応で変化させることにより、他の
誘導体を製造することも出来る。例えば、下記の反応が挙げられる。
−一般式（I）のカルボン酸エステルで、R1が-COOR11基であるものは、公知の
方法、例えば、アルカリ溶液、特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのアル
コール水溶液を用い、室温から反応液の沸点までの温度で処理することにより、
サポニン化することか出来る。こうして得られたカルボン酸は、ペプチド結合反
応、例えば、結合物質としてカルボニルジイモダゾール（CDI）を、アミンとし
てTHFに溶解した5-アミノテトラゾールを用い、室温で反応させることにより、
ハロゲン化物を経るか、又は直接アミドに変換することが出来る（Paul R.，And
erson G．W.，Am．Chem．Soc.，82，4596，1960）。
−R1が-COOH基である、一般式（I）のカルボン酸は、公知の方法、例えば、ト
ルエン或いはピリジン中での塩化チオニル処理、又は、トルエン中での三塩化或
いは四塩化リンによる処理等により、酸塩化物に変換することが出来る。この酸
塩化物は、アルコールと反応させることによりエステルに、又、アミンと反応さ
せることにより対応するアミドに変換することが出来る。
-R1が-COOH基或いは-COOR11基である、一般式（I）のカルボン酸、或いはカル
ボン酸エステルは、公知の方法により、R1が-CH2OH基であるアルコールに還元す
ることが出来る。
−X1が硫黄原子（-S-）である、一般式（I）の硫化物は、スルホキシド（-SO-
）或いはスルホン（-SO2-）に酸化することが出来る。この際、同一であっても
なくてもよいR6及びR7は、何も示さないか（硫化物-S-の場合）、酸素原子１個
を示すか（スルホキシド-SO-の場合）、又は、酸素原子２個を示す（スルホン-S
O2-の場合）。硫黄基は、過ヨウ素酸塩（例えば過ヨウ素酸ナトリウム）等の酸
化剤、或いはm-過塩化安息香酸（mCPBA）等の有機過酸を利用して酸化すること
が出来る。有機過酸を用いて酸化する場合、およそ１当量との反応でスルホキシ
ドを、２当量との反応でスルホンをそれぞれ得ることが出来る。
−R1が-CONrr’基である、一般式（I）のアミドは、公知の方法、例えば、水
素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液で、好ましくは反応溶媒としてTH
Fを使用し、-78℃から室温までの温度で反応させることによりアルデヒド（R1＝
-CHO）に還元することが出来る。
−R1が-CHO基である、一般式（I）のアルデヒドは、公知の方法、例えば、二
酸化マンガン、シアン化ナトリウム、酢酸、及びメタノールと室温で反応させる
Coreyの方法（Corey E．J．et al.，J．Am．Chem．Soc.，90，5616，1968）によ
り、カルボン酸（R1=-COOH）或いはカルボン酸エステル（R1=-COOR11）に酸化す
ることが出来る。
−R1が-CN基である、一般式（I）のニトリル誘導体は、公知の方法、例えば、
アルカリ塩基、特に水酸化ナトリウム或いは水酸化カリウムのアルコール水溶液
で、室温から反応混合液の沸点までの温度で処理することにより、対応するカル
ボン酸（R1=-COOH）に加水分解することが出来る。
−R1が-CN基である、一般式（I）のニトリル誘導体は、公知の方法、例えば、
トルエン、或いは、ベンゼンが好ましい芳香族溶媒中、室温から反応混合液の沸
点までの温度で、酸化ジブチルスズ（(Bu)2SnO）等の触媒の存在下、或いは非存
在下、アジ化トリメチルシラン（N3SiMe3）で処理することにより1H-テトラゾー
ルに変換することが出来る。
−R1が臭素原子、ヨウ素原子、或いは塩素原子である、一般式（I）の臭化、
ヨウ化、或いは塩化芳香族誘導体は、公知の方法、例えば、Rosenmund-von Brau
n反応により、シアン化銅を用い、溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド或い
はキノリン中で、室温から混合反応液の沸点までの温度で処理することにより、
ニトリル誘導体（R1=-CN）に変換することが出来る。
−R1が臭素原子、ヨウ素原子、或いは塩素原子である、一般式（I）の臭化、
ヨウ化、或いは塩化芳香族誘導体は、公知の方法、例えば、ハロゲン−金属交換
により、低温（-78℃から０℃）のTHFに溶解したブチルリチウム（第１級、第２
級或いは第３級）を用い、二酸化炭素を凝縮させた後、室温まで加熱することに
より、カルボン酸（R1=-COOH）に変換することが出来る。
−R1が臭素原子、ヨウ素原子、或いは塩素原子である、一般式（I）の臭化、
ヨウ化、或いは塩化芳香族誘導体は、公知の方法、例えば、ハロゲン−金属交換
により、低温（-78℃から０℃）のTHFに溶解したブチルリチウム（第１級、第２
級或いは第３級）を用い、クロロホルムアルキル上に凝縮することにより、カル
ボン酸エステル（R1=-COOR11）に変換することが出来る。
−R1が-COOH基或いは-テトラゾイル基である、一般式（I）の誘導体は、公知
の方法により、生理的に許容され、毒性を示さな
い、無機或いは有機の塩基を用い、塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ金属塩、或いはアルカリ土類金属塩、カルシウム塩、
又は、アンモニア水或いは無毒なアミン類との塩に変換することが出来る。
−R1が-COOH基である、一般式（I）のカルボン酸は、公知の方法、例えば、Cu
rtius型の転位により、80℃のトルエン中で、トリエチルアミンの存在下、アジ
化ジフェニルフオスフォランと反応後、メチルアルコール（R10=Me）又はベンジ
ルアルコール（R10=benzyl）が好ましいR10OH型のアルコールを加えることによ
りカーバメート-NHCOO R10に変換することが出来る。これをさらに10％ソーダ水
（R10=Meの場合）で処理、又は、水素化（R10=benzylの場合）することにより、
R1が-NH2基である一般式（I）のアニリンを得ることが出来る。
−R1が-NH2基である、一般式（I）のアニリンは、公知の三フッ化アセチル化
法を用い、例えば、2-(トリフルオロアセチロキシ)ピリジン（TFAP）と、エーテ
ル中で、０℃から反応混合液の沸点までの温度で反応させることにより（T．Keu
mi et al.，Bull．Chem．Soc．Jpn.，63，2252，1990）、R1が-NH(C=O)CF3であ
る一般式（I）のトリフルオロメチルアミドに変換することが出来る。又、一般
式（I）のトリフルオロメチルアミドは、公知の方法により、好ましくは、トリ
フェニルホスフィン、及び四塩化炭素を用いて塩化イミンに変換し、さらにR1が
-N=C(CF3)(Cl)である、一般式（I）の化合物にすることが出来る(K．Tamura et
al.，J．0rg．Chem.，58，32，1993)。
−R1が-N=C(CF3)(Cl)基である、一般式（I）の塩化トリフルオロアセチミドイ
ルを、公知の方法により、好ましくは70℃の酢酸中で、アジ化ナトリウムと反応
させて環化し、R1が下式、
で表される、一般式（I）のテトラゾールを得ることが出来る（D．Armour et
al.，Bjoorg．& Med．Chem．Lett.，6，1015，1996）：
−R1が臭素原子、塩素原子或いはヨウ素原子である、一般式（I）のハロケン
化合物は、Arbuzov反応により、好ましくはジエチル亜リン酸塩と共に、トルエ
ン中で沸騰させ、R1が-P(O)(OEt)2基である一般式（I）のジエチルホスファネー
トに変換することが出来る。
−R1が-P(O)(OEt)2基である、一般式（I）のホスファネートは、公知の方法、
例えばヨウ化トリメチルシリルと反応させることにより、R1が-PO3H2基である一
般式（I）のホスホン酸に加水分解することが出来る。
本発明の化合物の製造に使用したケトン類は、下記の方法で調製した：
−6-ブロモ-3-クマロンは、市販の3-ブロモフェノールより四段階で調製した
。第一段階では、ブロモ酢酸メチルにより、3-ブロモフェノールを0-アルキル化
した。次に、3-ブロモフェノキシ
酢酸メチルをサポニン化し、3-ブロモフェノキシ酢酸を得た後、塩化チオニール
により酸塩化物に変換し、塩化チオニールが、Friedel-Craftの分子間アシル化
を受け、6-ブロモ-3-クマロンを得た。
−6-シアノ-1-テトラロンの調製法は従来の技術として記述されている（C．Al
mansa et al.，Synthetic Commun.，23，2965，1993）。6-メトキシ-1-テトラロ
ンを臭化水素酸水溶液中で反応させることにより、6-ヒドロキシ-1-テトラロン
を得、さらにピリジン中で、無水トリフルオロメタンスルホンの存在下、6-トリ
フルオロメタンスルホニル-1-テトラロンを得た。ニッケル（0）の存在下、こう
して得られた三フッ化物をシアン化カリウムと反応させ、6-シアノ-1-テトラロ
ンを得た。
発明の化合物は、細胞の分化及び増殖に対し非常に興味深い特性を示し、医薬
、及び化粧品としての応用、又、皮膚科学領域での使用を考えることが出来る。
医薬品としての利用には、乳癌、肺癌、前立腺癌、或いは肝癌等、充実性の癌の
治療及び予防、又、乾癖やざ瘡等の皮膚疾患の治療及び予防等が挙げられる。
尚、以下に報告する分子生物学的研究により、本発明の化合物が、レチノイド
受容体、及び、一部の転写因子に対してどのような活性を示すかが明らかになっ
た。
最近、RXR作用薬をインシュリン非依存性糖尿病、炎症性疾患、及び、免疫性
疾患の治療に使用することが提案された。このことから、本発明の化合物は、イ
ンシュリン非依存性糖尿病、炎症性疾患、及び、免疫性疾患の治療にも有用であ
る。
従って、本発明は、一般式（I）の化合物を、癌の治療及び予防、インシュリ
ン非依存性糖尿病、炎症性疾患、及び、免疫性疾患の
治療に有用な医薬品組成物の製造に利用することにも関する。上記化合物は、又
、皮膚疾患の治療、及び予防に有用な化粧品組成物の製造に使用することも出来
る。
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は、少なくとも当該誘導体を遊離
化合物、或いは薬理学的に許容される塩として含む医薬品組成物として、既存の
賦形剤或いは希釈剤と共に適用される。これらの化合物は、医薬品として適当な
、加水分解出来るエステルの形で適用することも出来る。薬理学的に許容される
エステルとは、ベンジルエステル、置換されたベンジルエステル、特に低級アル
キル遊離基で置換されたものを指す。
本発明に含まれるこのような組成物は、経口投与剤としては例えば錠剤の、非
経口投与剤としては、例えば静脈内投与、或いは筋肉内投与可能な溶液或いは縣
濁液の、或いは又、経鼻噴霧剤の形態を取ってもよい。
化粧品として使用する場合、本発明の化合物は、少なくとも上記誘導体を遊離
化合物、或いは薬理学的に許容される塩として含む化粧品組成物として、既存の
賦形剤或いは溶媒と共に適用される。本発明に含まれるこのような組成物は、経
口投与剤としては錠剤の、非経口投与剤としては、静脈内投与、或いは筋肉内投
与可能な溶液或いは縣濁液の、或いは又、経鼻噴霧剤の形態を取ってもよく、又
、局所適用の場合には、クリーム、ポマード、乳剤、パウダー、或いはゲル等の
形態が有効である。
本発明の化合物に使用可能な賦形剤及び希釈剤は、このような適応症で一般的
に使用されているものとする。
上記の適応における薬用量は、投与法及び望まれる治療によって異なる。本誘
導体が一日当たり0.1mg／kgから約100mg／kg
の用量で投与された場合に、有効な結果が得られる。ヒトにおける投与は、例え
ば、静脈内投与の場合、有効成分を0.001％から約0.01％の濃度で含む単位用量
で、一日一回、或いは一日数回行う。
本発明の化合物の、レチノイド受容体、及び一部の転写因子に対する活性 I ）標準モデル及び標準分子
全トランス型レチノイン酸（ttRA）及びその立体異性である9-シス、11-シス
及び13-シス型異性体は、幾らか特異的に、レチノイド受容体と呼ばれる核内受
容体に結合し、これらを活性化させる。特にR．M．Evansらの先駆的研究（Scien
ces，1988，240，889-895）により、レチノイン酸の情報伝達における分子学的
機構の解明が大幅に前進した。
本発明の、レチノイド型、或いは、アロチノイド型化合物は、レチノイン酸受
容体（RARs）のサブタイプ、及びレチノイドX受容体（RXRs）に対し異なった特
異性を示す。
最近の多数の臨床における報告により、レチノイン酸、その一部の異性体、及
びレチノイドに分類される誘導体が、ざ瘡、乾癬、及び一部の癌の治療に使用さ
れていることが明らかにされた（U．Reichert et al.，Pharmacology of Re
tinoids in the Skin，Karger AG Eds，Basel，1989、M．S．Tallman et
al.，Retinoids in Cancer Treatment，J．Clin．Pharmaco1.，1992，32，
868-888、Warrell et al.，N．Engl．J．Med.，1991，324，1385-1393）。
これらのレチノイドは、参考までに以下に示すような医学領域でも評価されて
いる：関節炎（Vinienti M．P.，et al.，Using Inhibitors of Metallopr
oteinases to treat Arthritis，Arthritis Rheumatoidism，1994，37，111
5-1126）、脂肪異常血症（Rottman et al.，A RARE Element in the Apo
lipoprotein AI Gene Distinguishes Between Two Different Retinoic
Acid Response Pathways，Mol．Cell．Biol.，1991，3814-3820）、HIVによ
る低リンパ球血症の予防（Yang Y．et al.，9-cis RA Inhibits Activatio
n-Driven T-Cell Apoptosis：Implications for Retinoid X Receptor I
nvolvement in Thymocyte Development，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1993
，90，6170-6174）。これらの治療効果は、レチノイン酸及び一部のレチノイド
が、細胞増殖、細胞分化、及び／或いはアポトーシス、又はプログラム化された
細胞死を調節する作用を有することによる（The Retinoids，Biology，Chemist
ry and Medecine、 M．B．Sporn，A．B．Roberts & D．S．Goodman、 Raven
Press出版、第二版、ニューヨーク、1994）。これらの調節作用の大部分は、
リガンド−受容体複合体の形成によるものとされた。これらの蛋白は、核内受容
体スーパーファミリーに属し、リガンド依存性の転写因子として機能する。そし
て、この相互作用が、転写の活性化、及び、それに伴う生理作用発現の原因とな
っている。
天然及び合成のリガンドを用いた研究で、当該ファミリーは、それぞれα、β
、γの三つの受容体サブタイプで構成される、RAR及びRXRと命名された二つのク
ラスに分類された。さらに、これ
らのレチノイドが、癌遺伝子蛋白c-Fos及びc-JunからなるAP-1複合体等の転写因
子に抑制的に働くことで、他の遺伝子の発現を制御することが可能であることが
明らかになった。これらすべての受容体蛋白は、RARE’s（Retinoic Acid Res
ponse Element’s（レチノイン酸応答配列）の省略、M．B．Sporn et al.，3
19-349頁、D．J．Mangelsdorf et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA.，1991
，88，3559-3563）と呼ばれるDNAの特定の領域と特異的に二量体を形成すること
で、一部の遺伝子の発現を調節している。
RXR受容体はホモ二量体として機能するが、RAR受容体や他の細胞内受容体スー
パーファミリーの受容体とヘテロ二量体を形成することもある。
全トランス型レチノイン酸（ttRA）はRARs受容体の天然のリガンドであるが、
その9-シス型異性体は、ホモ二量体或いはヘテロ二量体を形成するRXRs及びRARs
両方のリガンドである（M．B．Sporn，5-178ページ、X-K．Zhang et al.，Hom
odimer formation of Retinoid X receptor induced by 9-cis RA，Na
ture，1992，358，587-591、Heyman R．A．et al.，9-cis RA is a high
affinity ligand for the Retinoic Receptor X，Cell，1992，68，397
-406、Levin A．A．et al.，9-cis stereoisomer binds and activates
the nuc1ear receptor RXRα，Nature，1992，355，359-361）。
これらの受容体は、その結合ドメインの一次構造（アミノ酸配列）が80％以上
も異なっていることが明らかにされており、有意な差異が認められた。又、これ
らの受容体のサブタイプは、組織
によって異なった分布を示す。例えば、RARsは内臓には発現されていないが、RX
RαmRNAは肝臓、腎臓、肺、腸管、及び筋組織に最も多く分布している。
RARsのホルモン依存性経路は、RAR-RXRヘテロ二量体のRAR部分に結合する特異
的RARリガンドによって活性化されるが、特異的RXRリガンドはRXR部分に結合す
るものの、この経路を活性化することは出来ない。RXRリガンドは、特異的RARs
リガンドと共に使用された場合、ttRAに反応する遺伝子の活性化に共力作用を示
す（Roy B．et al.，Mol．Cell．Biol.，1995，15，6481-6487）。RXRsは、RX
Rリガンドの存在下でホモ二量体を形成し、RAR-RXRヘテロ二量体によって制御さ
れるのとは異なる遺伝子の転写を制御している（上記Zhang X．-K．et al.）
。
以上のことから、これら受容体のサブタイプに特異的に作用するレチノイドは
、それそれのサブタイプによって誘導される生理学的経路を特異的に、さらには
、独立して制御するのに有用であると考えられる。又、これらのサブタイプに特
異的に作用するレチノイドは治療効率を高め、副作用を軽減することが出来ると
思われる。ところで、汎作働物質とは、RAR及びRXRサブファミリーの受容体の少
なくとも一つと結合し、これを活性化させる物質と定義される。真の汎作働物質
は、RAR及びRXRサブファミリーのすべてを活性化する。
全トランス型レチノイン酸（ttRA）は、その13-シス型異性体と同様に、どの
ような長期の治療の際にも、強いビタミン過剰症誘導効果、皮膚粘膜毒性、及び
催奇形性を示す。さらに、ttRAはそれ自身の代謝物の誘導物質であり、これが、
治療効率を直接、早期に低減させてしまう。
以上を鑑み、本発明は、より化学的に安定で、代謝されにくく、これら受容体
のサブタイプに対し、異なった活性を示し、特異的で確実な抗腫瘍及び抗増殖効
果を持つ新化合物の提供を目的としている。このような構想のもと、以下の分子
が作製された：
−RAR-RXR汎作働物質、
−RAR或いはRXRの特異的リガンド、
−抗AP-1解離剤。
RXR特異的レチノイドは、RAR蛋白を共役活性化する独特の性質を持っており、
新たな利点となる。それ自身では不活性な用量であっても、これらの物質はRAR
特異的レチノイド、特にRARα特異的レチノイドの活性を高めることが出来る。
このことにより、白血病や充実性の癌腫、特に乳癌、頭部及び頚部の癌の治療（
退縮或いは寛解）、又、より古典的な方法で、ざ瘡、重篤なざ瘡、及び日焼けに
対して有用であると考えられる。複数のレチノイドを組合わせて投与する場合は
、併用、或いは、同時に投与してもよい。この場合、RXRレチノイドとRARレチノ
イドが有効な相乗効果を示し得る血中濃度に達するよう、異なるレチノイドの投
与は、互いに数時間以上間隔をあけてはならない。
１）各細胞系におけるRAR、RXR、RE受容体の発現状態
MCF-7及びHeLa細胞は、フェノールレッド及びウシ胎児血清５％添加DMEM培地
で培養した。T47-D細胞は、ウシ胎児血清10％添加RPMI培地で培養した。実験に
は、デキストラン炭処理ウシ胎児血清3％含有、フェノールレッド不添加DMEM培
地を使用した。永続的導入細胞系は、D．Gagneらの方法（J．Biolumin．Chemilu
min.，1994，9，201-209）に従い、MCF-7及び
HeLa細胞系より作製した。多種のレチノイドを使用する実験は、異性化を避ける
ため、遮光下で行った。
下表１に、HeLa細胞及びMCF-7細胞における、レチノイン酸受容体及びエスト
ロジェン受容体REの発現の差異を示す（Titcomb．M．W．et al.，Mol．Endocri
nol.，1994，8，870-877）。表１の結果は、蛋白1mg当たりの受容体のフェムト
モル数で表してある。
２）一過的導入モデルにおける標準分子の特異性 a ）Ga14-RARキメラ受容体
HeLa細胞における一過的導入により、レチノイドのトランス活性化の特異性に
関する検討を行った。細胞上に２種類のキメラ受容体を発現させることができた
。プラスミドGal-RARα、Gal-RARβ、及びGal-RARγ（J．Y．Chen et al.，EM
BO J.，1995，14，1187-1197）は、Ga14-RARキメラ受容体をコードしており、
酵母のGa14蛋白のDNA結合領域が、レチノイン酸受容体のE、F領域（リガンド結
合ドメイン及びAF-2活性化ドメイ
ンを含む領域）と融合している。C領域（DNA結合ドメイン）及びA、B領域（AF-1
活性化ドメイン）は消失している。
これらのキメラ受容体を作働物質で活性化させると、同時に導入した、17MがG
a14の応答配列である（(17M)5-βG-Luc）プラスミド中のルシフェラーゼ遺伝子
の転写が特異的に刺激された。AF-1及びAF-2の転写における協同性は、このタイ
プの受容体では存在しない。
標準分子を用いた実験で、GAL-RARモデルが、作働物質の特異性を決定する上
で有効であることが証明された。このGAL-RARモデルにより、RARのホルモン結合
ドメインに対する被験化合物の親和性を知ることが出来る。アロチノイドTTNPB1
0-8Mを、合成作働物質の最大トランス活性化（100％）の対照として使用した。T
TNPB及びttRAはRARの良好な作働物質であるが、Am580は10nMの濃度でRARαの特
異的作働物質として作用する。一方、RXR特異的作働物質として記述のある化合
物（LGD1069及びLGD-CB14499）では、RAR由来の良好なトランス活性化を観察す
ることか出来なかった。下表２に、これらの結果を示すが、被験化合物の活性は
、TTNPB10-8Mにおいて観察された活性に対するパーセンテージで表した。
化合物LGD1069（Boehm M．F．et al.，J．Med．Chem.，37，2930-2941，1994
）は、次式で表される。 化合物LGD-CB14499（Boehm M．F．et al.，J．Med．Chem.，37，2930-2941
，1994）は、次式で表される。
化合物Am580は、4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタ
レニル)カルボキシアミド]安息香酸である（Shudo K．et al.，J．Med．Chem.，
1988，31，2182-2192）。
b ）ERカセットキメラ受容体
RAR-ERカセットキメラ受容休については、petkovitchらの報告がある（Nature
，1987，330，444-450）。HeLa細胞に、DNA結合Cドメインをエストロジェン受容
休REで置換したレチノイド受容体をコードするプラスミド、及び、ルシフェラー
ゼの発現をERE（エストロジェン応答配列）制御下におくプラスミドを導入した
。こうして発現させたキメラ受容体をそれぞれRARα-ERカセット、RARβ-ERカセ
ット、RARγ-ERカセット、及びRXRα-ERカセットとする。A、B、C、D、E、F領域
、及びAF-1、AF-２活性化ドメインの転写協同性は、天然の受容体のものと変わ
らない。これら一過的導入の実験には、リン酸カルシウムによる共沈殿法を用い
た。HeLa細胞に、キメラ受容体をコードしたプラスミド0.25mg、レポータープラ
スミド1mg、それに、内部対照としてCMV-β-ガラクトシダーゼを発現するベクタ
ー0.5mgを導入した。導入後24時間目から、細胞を様々なエフェクターと共に16
時間培養した。
このタイプのキメラ受容体において、RARのDNA結合Cドメインはエストロジェ
ン受容体REのものと置換されている。得られた蛋白は、天然のRAR受容体に近く
、AF-1及びAF-2ドメインの転写特性は保存されている。この蛋白は、EREを介し
て転写を調節する。このRAR-ERカセットを用いることで、より生理的なリガンド
に対する転写応答を観察することが出来る。
天然のホルモン（ttRA及び9-シスRA）は顕著な効果を示した。これらのリガン
ドでは、合成化合物（TTNPB）によるよりも過剰にルシフェラーゼの発現かみら
れた。この現象は、他の反応においても観察された（特にHRLNモデルにおけるト
ランス活性化）。
このことは、RAR-ERカセットが生理学的な事象を反映していることを示している
。Am580のRARαに対する特異性は、この系においても10nM以下の濃度で確認され
た。RAR-ERカセットで認められたRXR作働物質（LGD1069及びLGD-CB14499）の特
性は、GAL-RARで見られたものとは異なった。これら作働物質においては、特にR
ＡRβ-ＥRカセットを介した場合、ＴＴNPBに比べ高い転写誘導活性が認められた
。このことは、RＡR-ＥRカセットが、HｅＬａ細胞に内生的に発現されているRXR
受容体とヘテロ二量体を形成したことで説明づけられる。1μMのLGD1069により
、RAR及びRXRが共役活性化し、TTNPBによるRARの特異的な活性化に比べ、ヘテロ
二量体の過剰な活性化が認められた。RAR-ERカセットモデルでは、従って、被験
化合物のRARに対する活性、及びRXRに対する活性を見ることが出来る。従って、
すべての汎作働物質は、TTNPBに比べ、高い最大転写活性を示す。この考察は、R
AR特異分子をRXR特異分子と共に作用させた場合に、ルシフェラーゼの過剰発現
が認められたことで裏付けられる。このように、RAR-ERカセットを用いることで
、下表3に示すようなRXRに対する活性を証明することが出来た。
３）エストロジェン誘導性増殖に対する標準レチノイドの効果（MCF-7及びT-4 7D細胞系）
レチノイドの増殖抑制効果を検証するため、MCF-7及びT-47D細胞を用い、エス
トロジェンによる増殖実験を行った。これらは、エストロジェン依存性ヒト乳癌
由来細胞であり、エストロジェン受容体を発現している。被験分子の効果を検討
するため、細胞をエストロジエン添加条件下（エストラジオール10-9M）で７日
間培養した後、細胞のDNA量を定量した。細胞は、24穴プレートに、
各穴2x104個の密度で加えた。被験レチノイド１種類当たり３穴を用い、培養培
地は４日後に交換した。細胞のDNAの定量には、4,6-ジアミジノ-2-フェニルイン
ドール法を用いた（C．F．Brunck et al.，Anal．Biochem.，1979，92，497-5
00）。被験化合物の活性は、エストラジオール10-9Mのみを加えた条件で定量し
たDNA量を100％とした場合の、各条件におけるDNA量のパーセンテージで示した
。
下表４に、MCF-7及びT-47D細胞の増殖を50％抑制するのに必要なレチノイドの
濃度、或いは、１μMでの増殖抑制率を示す。RAR特異分子（TTNPB及びAm580）は
、天然のリガンド（ttRA及び9-シスRA）やLGD1069（RXR作働物質）よりも高い抑
制効果を示した。これらの結果は、RARα作働物質がMCF-7細胞の増殖に対する有
効な抑制効果を持ち、RARαに対するレチノイドの親和性とその増殖抑制活性に
高い相関が認められることを示した、Dawsonらの報告（Cancer Res.，1995，55
，446-451）に合致するものである。LGD1069は、10-8MではRXRα特異的で、MCF-
7及びT-47D細胞のエストロジェン依存性増殖に対しては、何の効果も認められな
かった。
レチノイドの一部の特性は、より複雑な細胞モデルを用いて明らかにした。こ
れらのモデルでは、ルシフェラーゼ遺伝子の発現を、核からの様々な応答配列の
制御下におく組み換えプラスミドを、永続的に導入した細胞系を使用した。この
モデルにより、生理学的な調節機構や、内生的な受容体の活性を観察することが
できた。下記に、これらのモデルを用いて行った試験について記すが、各モデル
とも２回反復試験した。
４）標準レチノイドのレチノイン酸受容体を介したトランス活性化活性（永続 的に導入されたHRLN及びHRL+N細胞系）
HRLN及びHRL+N細胞系により、生理的濃度のリガンドを用いて、内生的受容体
によるRAREの活性化を検討することができた。これらの細胞系は、HeLa細胞に、
ルシフェラーゼ遺伝子の発現を核応答配列RAREの制御下に置くレポーター遺伝子
（RARE3-tk-Luc）を永続的に導入して作製した。HeLa細胞は、公知のすべてのレ
チノイン酸受容体（RARα、β、γ、及び、RXRα、β、γ）を発現している。こ
のうちRARα及びRXRαの比率が高い。HRLN細胞に使用されている応答配列RAREは
、天然のRARβ受容体の遺伝子配列（GGTTCAnnnnnAGTTCA）と同一である。一方、
HRL+Nでの配列はGAGTGAnnnnnCGGTGAである。
a ）HRLN細胞系
本細胞系は、ルシフェラーゼの遺伝子発現を制御する天然のRARβ受容体遺伝
子の応答配列RAREを有している。この細胞に対し、ttRA及び9-シスRAは、用量依
存的な活性を示した。高濃度（1μM）で、ERカセットの系で観察されたのと同様
に、TTNPBに比べ強い活性化が認められた。これには、RAR及びRXRがヘテ
ロ二量体レベルで、共役活性化していることが関与していると思われる。
TTNPB及びAm580についての結果から、RAR受容体特異的な活性化が認められた
。両分子のＥC50は同等のレベルであった。RARαの拮抗物質であるRo 41-5253
（Apfel，C．et al.，PNAS，USA，1992，89，7129-7133）により、Am580による
反応が完全に、又、TTNPBによる反応が一部抑制されたことから、Am580はRARα
を介して、又、TTNPBはRARα、γを介してトランス活性化を誘導していることが
明らかになった。しかし、HeLa細胞におけるトランス活性化に関しては、RXRα
が主要な役割をはたすと考えられる。RXRα特異リガンドであるLGD1069は、10nM
までのEC50でトランス活性化を誘導するが、これはRXRに対する活性と一致する
。HRLN細胞系では、被験化合物の生理的RAR活性が明瞭に認められるが、弱いRXR
活性も観察された。下表5に、これらの結果を示すが、数値は、TTNPB10-8Mによ
る発現量を100％としたときのパーセンテージを表す。EC50は1nMから1μMまでの
濃度系列を用いた結果から算出した
b ）HRL+N細胞系
HRL+N細胞系を用いたトランス活性化の実験では、RAR作働物質（TTNPB及びAm5
80）及び天然リガンド（ttRA及び9-シスRA）に関しては、HRLN細胞系を用いた実
験と同様の結果が得られた。RXR作働物質（LGD1069及びLGD-CB14499）は、HRL+N
細胞に対し、より強いトランス活性化を誘導した。又、1μMのLGD1069は、RAR特
異作働物質よりも有効であった。さらに、RAR作働物質とRXR作働物質を共に作用
させると（例えば、TTNPB+LGD-CB14499、付図１参照）、これらの物質を単独で
使用した場合に比べ、より強いトランス活性化が認められた。HRL+N細胞系によ
り、RAR及びRXR受容体の、RAR-RXRヘテロ二量体における共役活性化を観察する
ことが出来る。1μMのLGD1069は、この濃度でRAR活性を示し、従って、汎作働物
質として作用する。この結果は、RAR-ERカセットモデルにおける、RXR作働物質
による過剰活性化と相関している。このように、HRL+N細胞系により、被験化合
物のRAR及びRXRに対する活性を明瞭に観察することが出来た。これらの結果を下
表６に示すが、被験物質の転写活性は、TTNPB10-8Mで認められた活性を100％と
したときのパーセンテージで表した。 HRL+Nモデルにおける、RAR特異作働物質存在下での、RXRに特異的に作用する
分子による過剰活性化を、付図１に示す
５）TPAにより活性化したエストロジェン依存性細胞に対する標準レチノイド の抗AP-1効果（MTLN細胞系）
MCF-7細胞に、ルシフェラーゼ遺伝子の発現をTPA（12-o-テトラデカノイルホ
ルボル-13-アセテート）制御下に置くp(TRE)3-tk-Lucベクターを永続的に導入し
て得られたMTLN細胞系を用い、被験レチノイドのAP-1因子抑制効果を検討した。
TPAは、核内前癌遺伝子ファミリーに属する蛋白質（c-Jun及びc-Fos）からなるA
P-1複合体を活性化する。本MTLN細胞系により、エストロジェンを介する経路とA
P-1を介する経路との関係を検討出来るばかりでなく（M．E．Astruc et al.，
Endocrinology，1995，136，824-832）、合成レチノイドの転写誘導活性と抗AP-
1効果との解離を示すことが出来る（J．Y．Chen et al.，EMBO J.，1995，14
，1187-1197）。実験には、TPA10-7Mで活性化したMTLN細胞を用いた。
下表７に示す結果から、MCF-7細胞の発現する３種類のレチノイン酸受容体（R
ARα、γ、及びRXRα）が、AP-1経路に対して抑制効果を持つことが分かる。TTN
PBによる抑制効果が、特異的RARα拮抗物質であるRo 41-5253によって完全に消
失しないことから、RARγの活性化が、抗AP-1効果をもたらすことが示された。
又、RARα作働物質（Am580 10nM）或いはRXRα作働物質（LGD1069及びLGD-CB14
499）による活性化によっても、AP-1経路の抑制が認められた。RAR特異的作働物
質及びRXR特異的作働物質を共に作用させることにより、強いAP-1抑制効果が認
め
られたことから、これら２つの抑制経路に相加効果のあることが考えられる。1
μMで汎作働物質として作用するLDG1069は、本モデルにおいて最も有効な化合物
であることが明かになった。
TPA10-7Mで活性化したMTLN細胞に対する被験物質の効果は、TPA刺激のみでの
活性を最大活性100％とした場合のパーセンテージで示した。TPA刺激により、細
胞の活性は基底状態の5、6倍に高まる。被験物質の抑制能力は、細胞の基底活性
を差し引いた上で算出した。表記のパーセンテージは、数回の反復実験で得られ
た抑制率の範囲を示している。
MTLN細胞系で認められた、RXR作働物質と特異的RAR作働物質との、相加的なAP
-1抑制効果を、付図２に示す。
６）エストラジオールにより活性化したエストロジェン依存性細胞に対する標 準レチノイドの抗エストロジェン効果（MELN細胞 系
）
MCF-7は、RARα、γ及びRXRαを発現している。被験レチノイドの抗エストロ
ジェン活性を検討するため、MCF-7細胞にエストロジェン依存性遺伝子（ERE-βG
lob-Luc）を導入して得られた細胞系MELNを用いた。この細胞は、βグロビンの
プロモーター及びニワトリのビテロジェニンA2の遺伝子から分離された応答配列
に制御されるルシフェラーゼ遺伝子を有している。実験には、エストラジオール
10-9Mで活性化したMELN細胞を用いた。本細胞の基底活性の測定には、抗エスト
ロジェン製剤である4-OH-タモキシフェン（ヒドロキシタモキシフェン）1μMを
用いた。こうして測定したベースライン活性は、常に、エストラジオール10-9M
存在下で計測した標準最大活性100％より８から10倍低い数値だった。このMELN
細胞系を用いることで、ttRAが細胞増殖及びエストロジェン依存性遺伝子の発現
を抑制することが確認された（E．Demirpence et al.，Cancer Res.，1994，
54，1458-1464）。
特異的RAR作働物質（Am580及びTTNPB）は、40％程度の抑制率を示した。Am580
を、RARα特異的に作用する濃度（10nM）で使用した場合に最大の抑制効果が認
められたことから、MCF-7細胞においては、RARαが抗エストロジェン効果を誘導
していると考えられた。RARα拮抗物質Ro 41-5253により、Am580さらにTTNPBの
抑制効果が消失した。これは、TTNPBが、RARγに対する活性はそのままだが、拮
抗物質によりRARαに対する活性を失ったためと考えられる。特異的RXR化合物（
LGD1069及びLGD-CB14499）については、活性が認められなかった。従って、MCF-
7細胞におけるレチノイドによるエストロジェン経路の抑制に、RXRの活性化は関
与していないと思われる。
これらの結果を下表８に示すが、エストロジェン誘導性の細胞増殖に関する実
験結果と完全に相関しているのが分かる。なお、RAR特異的作働物質とRXR特異的
作働物質を同時に作用させても、RAR作働物質単独を作用させた以上の抑制効果
は認められなかった。
エストラジオール10-9で活性化した細胞に対する被験物質の効果を、基底活性
分を差し引いたパーセンテージで示した。
６）結論
標準分子を用いた実験から、使用した様々なモデルの有効性及び相互補完性が
示されたと共に、以下の結論が得られた：
−キメラ物質であるGAL-RAR及びRAR-ERカセットにより、被験分子のRAR作動性
が確かめられた。又、RAR-ERカセットにより、RXR作働活性も確認され、
−HRLN細胞系により、主に内生的RARαを介した被験化合物の活性が確認され
、
−HRL+N細胞系により、さらに、レチノイドのRXR作働活性が確認され、
−レチノイドの抗エストロジェン効果（エストロジェン誘導性細胞増殖及びME
LN細胞系）は、RARαを介し、
−MCF-7細胞における抗AP-1効果は、RARα、RARγ、及びRXRαを介しており、
RAR及びRXR両経路間には相加作用が認められた。
II −本発明の化合物の活性 １）本発明の化合物の特異性
被験化合物の特異性を検討するため、RAR-ERカセットキメラ受容体モデルを使
用した。すべての被験物質は、RARαに対して活性を示さないか、或いは、弱い
トランス活性化を示した。テトラゾールを含む化合物は、３種類のRAR受容体に
対し活性を示さないか（CB02981）、弱い活性を示すのみで（CB23804、CB99811
及びCB94083）、RAR作働性ではないことが確認された。環中に炭素原子６個を含
む分子（CB66049及びCB80830）に関しても同様の結果が観察された。
下表９に、これらの結果を示すが、TTNPB10-8Mについて計測した、各受容体に
対するトランス活性化を100％とした。被験化合物は1μMの濃度で用いた。表中
、シス型（Z）化合物は同行に表記したトランス型（E）化合物の異性体を表す。 表９及び下表10に示すとおり、炭素原子５個を含む環とカルボキシル基を含む
化合物は確実に有用である。CB78937、CB40341及びCB75403は、1μMで、RARβ及
びRARγを介して有意なトランス活性化を示すが、RARαに対しては活性を示さな
かった。従って、これらの分子はRARβ及びγに特異性を持つと考えられる。さ
らに、CB75403は、0.1μM、1μMさらに3μMにおいても、RARβを介して同程度の
トランス活性化を示すことから、この分子が、RARβに対して良好な親和性をも
つと共に、高濃度においても汎作働物質として作用することなく、部分的な作働
物質としての特性を維持することが示された。CB93128は、同様にRARβ、γの特
異的作働物質である。この化合物は、1μMでRARγを完全に活性化し、さらにTTN
PBよりもRARβを強く活性化した。この過剰な活性化は、RXRに対する活性による
ものである。 ２）エストロジェン誘導性の増殖に対する本発明の化合物の効果（MCF-7及びT -47D細胞系）
MCF-7及びT-47D細胞の増殖に対する被験レチノイドの効果を検討するため、細
胞をエストラジオール10-9Ｍ存在下で７日間培養後、細胞のDNA量を定量した。R
ARに対するトランス活性化活性のないCB02981分子は、MCF-7及びT-47D細胞のエ
ストロジェン誘導性の増殖に対し全く効果を示さなかった。
３）本発明の化合物のレチノイン酸受容体を介したトランス活性化活性（HRLN 及びHRL+N細胞系） a ）HRLN細胞系
HRLN細胞系を用いたトランス活性化の結果は、RAR-ERカセットモデルで得た特
異性に関する結果と相関するものであった。いずれの分子においても、1μMの濃
度で、標準物質TTNPBに匹敵するトランス活性化は認められなかった。テトラゾ
ール、或いは
炭素原子６個を含む環を有する化合物においては、わずかな活性が認められるか
（CB23804）、活性が認められなかった（CB02981、CB66049、CB80830）。これは
、RAR-ERカセットモデルで得られた結果と合致する。一方、カルボキシル基を含
むもの（CB78937、CB40341、CB27871及びCB93128）で、不完全なトランス活性化
が認められたが、これはそれらのRARβ、γ活性に一致する。表11にこれらの結
果を示すが、TTNPB10-8Mによるトランス活性化を100％とした。
２）HRL+N細胞系
HRL+Nモデルでの結果は、HRLN細胞で得られた結果を裏付けるものであった。
下表12に示すとおり、CB02981では、RAR及びRXRを介したトランス活性化は誘導
されなかった。CB93128を除き、いずれの被験物質も、RAR特異作働物質の共存下
においても、過剰な活性化を示さなかった。当該物質のみが、RXR活性を示すも
のと思われる（RARβ-ERカセットで過剰な活性化が認められた）。
４）TPAで刺激したエストロジェン依存性細胞に対する本発明の化合物の抗AP- 1効果（MTLN細胞系）
MTLNモデルを用いた実験で、化合物CB02981及びCB754031μMが、MCF-7細胞のA
P-1経路に作用を及ぼすことが明らかになった。標準分子を用いた実験では、MCF
-7細胞に発現しているすべてのレチノイン酸受容体（RARα、γ及びRXRα）に、
抗AP-1効果が認められた。CB75403は30％程度の抑制効果を示したか、これは、
本分子に認められたRARγ活性と一致する。CB02981は非常に興味深い活性を示し
た。本化合物は、RARを介したトランス活性化を誘導することは出来ないが、MTL
N細胞に対し、20％程度のAP-1抑制効果を示し、作用が解離していることが明ら
かとなった。しかも、RXR作動物質と共に作用させた場合には、両分子の相加的
な抑制効果が認められた。
図３に、MTLN細胞系に対する化合物CB02981及びCB75403の効果、並びに、CB02
981とRXR特異的作働物質による相加的効果を示す。
５）エストラジオールで活性化したエストロジエン依存性細胞に対する本発明 の化合物の抗エストロジェン効果（MELN細胞系）
下表13に、MELNモデルで認められた、被験化合物１μMの、EREに制御された遺
伝子発現に対する効果を示す。いずれの被験化合物においてもトランス抑制効果
は認められなかったが、これは、これら化合物が、RARαを介したトランス活性
化を誘導することが出来ない事実と一致する。
６）結論
以上の結果から、本発明の化合物が有用な特性を有していることが明らかにな
った。当該化合物のうち、カルボキシル基と炭素原子５個を含む環を有する分子
は、RARβ、γに特異的である。このような構造に存在する配座上の制約が、RAR
α活性に対し阻害的に働き、RARβ、γへの特異性を誘導する結果になったもの
と思われる（CB40341、CB75403、CB78937）。環の存在により、RXRを介した転写
活性は消失した。一方、カルボキシル基をテトラゾール基で置換すると、RARを
介した転写活性を喪失する結果となった。しかし、CB02981は、転写活性を有し
ないにも関わらず、AP-1経路に対する抑制効果を示し、その作用に解離が認めら
れた。又、RXR作働物質を共に作用させることが、CB02981の抗
AP-1活性を高めるのに有効であることが明らかになった。CB93128は、RARβ、RA
Rγ及びRXRを活性化する、独特の特性を有することが示された。
以下に、標準化合物及び本発明の誘導体の製造法、及び分析に関する実施例、
並びに本発明の他の特性及び有用性を併せて記した。当然のことながら、本発明
の範囲は、これら実施例によって限定されるものではない。
実施例１：(Ｅ)3-[-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタ レニルメチレン]-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラン-5-カルボン酸（CB93128）の製造 １）3-ブロモフェノキシ酢酸メチル
鉱物油（5g、125mmol）中に分散した50％水素化ナトリウムを、無水THF50mlに
溶解した溶液に、THF30ml中に溶解した3-ブロモフェノール（17.3g、100mmol）
を、室温で加えた。室温で30分撹拌後、無水THF33ml中に溶解したブロモ酢酸メ
チル溶液（10.4m1、110mmol）及びヨウ化ナトリウム（3.75g、25mmol）を連続し
て加えた。反応液を室温で30分撹拌後、0℃の水30mlで処理した。粗生成物をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した（溶媒は、石油エーテル／エ
ーテル=100／10）。こうして、3-ブロモフェノキシ酢酸メチル19.66gを得た（収
率80％）。
融点=39℃
2 ）3-ブロモフェノキシ酢酸
水／THF（3／1）混合液100mlに溶解した3-ブロモフェノキシ酢酸メチル（19.6
6g、80mmol）に、0℃で、水酸化リチウム１水化物（8.41g、0.2mol）を加えた。
0℃で15分撹拌後、3N塩酸水溶液を加え酸性化した。エーテルで抽出後、MgSO4で
乾燥し、ろ過、蒸発を行った。こうして、3-ブロモフェノキシ酢酸18.21g（収率
98％）を得た。
融点=108℃
3 ）6-ブロモ-3-クマロン
3-ブロモフェノキシ酢酸（5.77g、25mmol）に、室温で、塩化チオニル（5m1、
70mmol）を加えた。反応液を２時間還流した。室温に戻し、蒸発させ、塩酸を使
用した。得られた塩化3-ブロモフェノキシアセチルをジクロロメタン（150ml）
に溶解し、ジクロロメタン50mlに溶解した塩化アルミニウム（6.7g、50mmol）に
加えた。反応液を室温で30分撹拌後、水と氷を等容積混和したもの（400ml）に
注いだ。ジクロロメタンで抽出後、MgSO4で乾燥し、ろ過、蒸発を行った。粗生
成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した（溶媒は、石油エー
テル／エーテル=100／10）。こうして、下式の、6-ブロモ-3-クマロン0.96ｇを
得た（収率18％）：
融点=124℃
4 ）(E)5-ブロモ-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレ ニルメチレン]-ジヒドロベンゾ[b]フラン
臭化(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-6-メチ
ルトリフェニルホスホニウム（6g、11.06mmol）をTHF16mlに溶解した溶液に、-7
0℃で、1MのtBuOK THF溶液を加えた（12.2ml、12.2mmol）。-70℃で１時間撹拌
後、同温度で、6-ブロモ-3-クマロン（1.18g、5.53mmol）をTHF10mlに溶解した
溶液を加えた。反応液を室温にし、2.5時間撹拌した。0℃で、3N HCl溶液（20ml
）を用い、電気分解した。室温に復帰後、エーテルで抽出、MgSO4で乾燥し、ろ
過後、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
で精製した（溶媒は、石油エーテル）。こうして、下式の、(E)5-ブロモ-[2-(5,
6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-ジヒドロ-
ベンゾ[b]フラン180mgを得た（総収率８％）：
MS(m／z、強度％)：398(36%)，397(14)，384(44)，383(86)，381(81)，211(97
)，209(100)
５）(E)5-シアノ-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレ ニルメチレン]-ジヒドロベンゾ[b]フラン
(E)5-ブロモ-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニル
メチレン]-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラン（180mg、0.45mmol）を無水DMF1.7mlに溶
解した溶液に、室温で、シアン化銅（48mg、5.81mmol）を加えた。反応液を24時
間還流した。室温に復帰後、反応液をエーテル（50ml）で希釈し、セライトでろ
過した。有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し（3 x 20ml）、MgSO4で乾燥後、ろ
過、蒸発を行った。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製
した（溶媒は、石油エーテル／エーテル=100／5）。こうして、下式の、(E)5-シ
アノ-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]
-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラン50mgを得た（収率32%）：
６）(E)3-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメ チレン]-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラン-5-カルボン酸（CB93128））
(E)5-シアノ-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニル
メチレン]-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラン（50mg、0.14mmol）を、カリウム（0.1g、
1.7mmol）のエタノール水溶液（H2O 0.5ml、EtOH 3ml）に溶解した溶液を、マ
グネチックスターラーで撹拌しながら15時間還流加熱した。ロータリーエバポレ
ーターでエタノールを蒸発後、水（10ml）に溶解し、3N HClで酸性にした後、エ
チルエーテル（3×50ml）で抽出、エーテル層をMgSO4で乾燥し、ろ過、蒸発を行
った。粗生成物を分取HPLC（溶媒は、MeOH／H2O＝90／10+0.1％TFA）で精製し、
下式の(E)3-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメ
チレン]-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラン-5-カルボン酸（CB93128））12.5mg(収率25
％)を得た：
融点=178-181℃
MS（m／z、強度％）：362(56%)，348(53)，347(94)，175(100)
HRMS EI 70 eV:C24H26O3として、Mtr=362.1881、Mth=362.1882
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486
、260nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒（MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）、酸
（CB93128）の保持時間（3.81分、99.6％）
実施例２：(Z)及び(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナ フタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン酸(CB80830 及びCB66049)の製造 １）(Z)及び(E)6-シアノ-1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル )ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テ トラヒドロナフタレン
THF8mlに溶解した臭化(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフ
タレニル)-6-メチルトリフェニルホスホニウム（3g、5.52mmol）溶液に、-70℃
で、1MのtBUOK THF溶液（6.1ml、6.1mmol）を加えた。-70℃で１時間撹拌後、同
温度で、THFに溶解した6-シアノ-1-テトラロン（0.78g、4.6mmol）を7ml加えた
。反応液を室温にし、５時間還流した。室温に復帰後、反応液を水と氷を等容積
混和したもの（100ml）に注いだ。エーテルで抽出し、MgSO4で乾燥後、ろ過し、
溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製
した（溶媒は、石油エーテル／エチルエーテル=100／5）。こうして、(Z)及び(E
)6-シアノ-1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメ
チレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンの混合物600mgを得た（収率37%）。こ
の混合物をペンタン中で沈殿させ、純粋な(E)異性体200mgと、(Z)の比率の高い(
E)と(Z)の混合物330mgを得た。
(E) 異性体：
融点=144℃
(Z) 異性体： ２）(Z)及び(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレ ニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン酸(CB80830及びCB6 6049）
(Z)及び(E)6-シアノ-1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-ナ
フタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンの混合物（330mg、0.93m
mol）を、THF3ml、水1ml、及びエタノール2mlに溶解した溶液に、室温で、カリ
ウ
ム（1.56g、27.9mmol）を加えた。反応液をマグネティックスターラーで撹拌し
ながら、36時間還流した。室温に復帰後、蒸発させ、水（10m1）中に溶解し、3N
HClで酸性にした後、エチルエーテル（3 x 50ml）で抽出し、エーテル層をMgSO4
で乾燥後、ろ過、蒸発を行った。粗生成物を分取HPLC（溶媒は、MeOH／H2O=90
／10+0.1％TFA）で精製し、(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメ
チル)ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン酸(C
B80830)60mg（収率17％）、及び(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テト
ラメチル)ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン
酸(CB66049)100mg（収率29％）を得た。
a ）下式の(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニ ルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン酸(CB80830)： 融点=218-22℃
MS EI 70 eV（m／z、強度％）：374(100，M+％)，359(67)，208(35)，168(39)
HRMS EI 70 eV：C26H30O2として、Mtr=374.2249、Mth=374.2246
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、2
60nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒（MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）、酸（CB
80830）の保持時間（4.71分、96.9％）
b ）下式の(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニ ルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン酸(CB66049)： 融点=234℃
MS EI 70 eV（m／z、強度％）：374(100，M+%)，359(67)
HRMS EI 70 eV：C26H30O2として、Mtr=374.2257、Mth=374.2246
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、260
nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒（MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）、酸（CB66
049）の保持時間（6.26分、96.9％）
実施例３：(E)5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタ レニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル]-1H-テトラゾール（CB448 58）の製造
(E)6-シアノ-1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニ
ルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン（180mg、0.50mmol）を無水トル
エン（1ml）に溶解した溶液に、酸化ジブチルスズ（15mg、0.06mmol）及びアジ
化トリメチルシリル（0.133ml、1mmol）を連続して加えた。反応液を、アルゴン
雰囲気下でマグネチックスターラーで撹拌しながら、18
時間還流加熱した（110℃）。室温に復帰後、トルエンを蒸発させ、シリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー（溶媒：MeOH／CH2Cl2=10／90）で精製し、さら
にクロロホルム中で沈殿させ、下式に示す、白色粉状の5-[1-[2-(5,6,7,8-テト
ラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロ
ナフタレニル]-1H-テトラゾール（CB44858）34.8mg（収率17％）を得た。
融点=233-234℃
MS IC（イソブタン）（m／z、強度％）：399(100，MH+)
HRMS IC（イソブタン）：C26H30N4としてMtr=399.2592，Mth=399.2549
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、2
60nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒
（MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）、テトラゾール（CB44858）の保持時間（4.66分
、98.0％）
実施例４：(Z)及び(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル) ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン酸(CB5326 1及びCB95970)の製造 １）(Z)及び(E)6-シアノ-1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル) ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン
臭化(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)-6-メ
チルトリフェニルホスホニウム（6.69g、12mmol）をTHF17.3mlに溶解した溶液に
、-70℃で、1MのtBuOK THF溶液（13.2ml、13.2mmol）を加えた。-70℃で１時間
撹拌後、同温度で、THF9mlに溶解した6-シアノ-1-テトラロン（1.03g、6.0mmol
）を加えた。室温に加熱後、反応液を15時間還流した。室温に復帰後、反応液を
水と氷を等容積混和したもの200mlに注いだ。エーテルで抽出、MgSO4で乾燥後、
ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶媒は、石油エーテル／エチルエーテル=100／3）で精製した。こうして、(
Z)及び(E)6-シアノ-1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフ
タレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンの混和物（収率41％）((Z)
／(E)=1／2)0.91gを得た。
a ）下式の、(Z)6-シアノ-1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ- 3,5,5,8,8- ペンタメチル)ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタ レン
： b ）下式の、(E)6-シアノ-1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチ ル)ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン
：
２）(Z)及び(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタ レニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン酸（CB53261及び CB95970）
(Z)及び(E)6-シアノ-1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)
ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンの混合物（400mg、1.0
8mmol）をTHF3ml、水1.2ml、及びエタノール2mlに溶解した溶液に、室温でカリ
ウム（1.81g、32.4mmol）を加えた。反応液をマグネチックスターラーで撹拌し
ながら、12時間還流した。室温に復帰後、蒸発させ、水（10ml）に溶解し、3N H
Clで酸性にした後、エチルエーテルで抽出し（3 x 50ml）、エーテル層をMgSO4
で乾燥し、ろ過、蒸発を行った。粗生成物を分取HPLC（溶媒、MeOH／H2O=90／10
+0.1%TFA）で精製し、(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル
)ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン酸（CB53
261）87.6mg(収率21%)、及び(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタ
メチル)ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン酸
（CB95970）100mg（収率30%）を得た。
a ）次式の、(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタ レニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン酸（CB53261）： 融点=207℃ MS EI 70 eV（m／z,強度％）：388(100，M+)，373(78)
HRMS EI 70 eV：C27H32O2として、Mtr=388.2416，Mth=388.2402
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、260
nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒（MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）、酸（CB53
261）の保持時間（5.51分、97.5％）
b ）次式の、(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタ レニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン酸（CB95970） 融点=226-229℃
MS EI 70 eV（m／z，強度％）:389(35)，388(100，M+)，373(78)
HRMS EI 70 eV：C27H32O2として、Mtr=388.2400，Mth=388.2402
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、260
nmで測定）、流量（３ml／分）、溶媒（MeOH／H2O=90／10＋0.1％TFA）、酸（CB
95970）の保持時間（6.45分、98.7％）
実施例５：(Z)及び(E)5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチ ル)ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル]-1H-テトラゾー ル（CB02305及びCB58248）の製造
(Z)及び(E)6-シアノ-1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)
ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンの混合物（Z／E=1／2
）（490mg、1.32mmol）を無水トルエン（2.6ml）に溶解した溶液に、酸化ジブチ
ルスズ（39mg、0.16mmol）及びアジ化トリメチルシリル（0.350ml、2.64mmol）
を連続して加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、マグネチックスターラーで撹拌
しながら15時間還流加熱した（110℃）。室温に復帰後、トルエンを蒸発させ、
粗生成物を分取HPLC（溶媒、MeOH／H2O=88／12+0.1％TFA）で精製した。こうし
て、固形の(Z)5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタ
レニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル]-1H-テトラゾール（CB023
05）96mg（収率18%）、及び固形の(E)5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,
8-ペンタメチル)ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル]-1
H-テトラゾール（CB58248）187mg（収率34%）を得た。
１）下式の、(Z)5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)-2 -ナフタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル]-1H-テトラゾール （CB02305）
： 融点=148℃
HRHS EI 70 eV：C27H32N4として、Mtr=412.2637，Mth=412.2627
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、260
nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒（MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）、テトラゾ
ール（CB02305）の保持時間（5.44分、99.4％）
２）下式の、(E)5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナ フタレニルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル]-1H-テトラゾール（C B58248） 融点=237-239℃
MS EI 70 eV（m／z，強度％）：412(100，M+)，384(86)，369(23)
HRMS EI 70 eV：C27H32N4として、Mtr=412.2627，Mth=412.2627
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、260
nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒（MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）、テトラゾ
ール（CB02305）の保持時間（6.31分、99.4％）
a ）2-メチル-5-ブロモ-1-インダノン
5-ブロモ-1-インダノン（3.75g、17.76mmol）を無水THF18mlに溶解した溶液を
、アルゴン雰囲気下、マグネチックス
ターラーで撹拌しながら-20℃に冷却した。1Mのt-BuOK THF溶液（18ml、18mmol
）をシリンジを用いて加え、0℃まで加熱しながら30分撹拌した。次に、MeI（1.
32ml、21.30mmol）を加え、室温で3時間撹拌を続けた。0℃で、蒸留水10mlを加
えた後、エーテルで抽出（４ x 75ml）、MgSO4で乾燥し、ろ過、蒸発を行い、得
られた粗生成物をシリカに混和し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（
溶媒、エーテル／石油エーテル=2／98から5／95）で精製した。こうして、溶出
順に、黄色油状の2,2-ジメチル-5-ブロモ-1-インダノン1.85ｇ（収率43％）、白
色固形の2-メチル-5-ブロモ-1-インダノン0.50ｇ（収率13％）、及び、出発物質
である白色固形の5-ブロモ-1-インダノン1.20ｇ（収率32％）を得た。
b ）(E)及び(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレ ニルメチレン]2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-ブロモ-1H-インデン
臭化(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-6-メチ
ルトリフェニルホスホニウム（4.21g、8.44mmol）を無水THF15mlに溶解した溶液
に、-70℃で、1Mのt-BuOK THF溶液（8.44ml、8.44mmol）を加えた。-70℃で、１
時間撹拌後、2-メチル-5-ブロモ-1-インダノン（0.95g、4.22mmol）を無水THF5m
lに溶解したものを加えた。反応液を室温にし、16時間撹拌した。反応液を、1N
HCl（50ml）を添加した水と氷の混合液（150ml）に注ぎ、エーテルで抽出後（4
x
80ml）、MgSO4で乾燥し、ろ過、蒸発を行った。粗生成物をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶媒は、純石油エーテル）で精製した。こうして、下式
で表される、黄色油状の(E)及び(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テト
ラメチル)ナフタレニルメチレン]2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-ブロモ-1H-インデン
を、RMN1H(200MHz)による分析で、E／Zが75／25の割合で含むことが決定された
混合物1.56ｇ（収率90%）を得た： c ）(E)及び(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレ ニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-シアノ-1H-インデン
(E)及び(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニル
メチレン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-ブロモ-1H-インデンの混合物（1.56g、3.8
1mmol）を無水DMF15mlに溶解した溶液に、室温で、シアン化銅（0.51g、5.71mmo
l）を
加えた。反応液をアルゴン雰囲気下で24時間還流した。室温に復帰後、反応液を
エーテル（100ml）で希釈し、セライトでろ過した。有機層を飽和NaHCO3水溶液
で洗浄後（3x25ml）、MgSO4で乾燥し、ろ過、蒸発を行った。粗生成物を、シリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒、エーテル／石油エーテル、2／98
）で精製した。その結果、まず、黄色油状の1-[(Z)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5
,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-シアノ
-1H-インデン0.21g（収率15.5%）を、次いで、黄色固形の1-[(E)-2-(5,6,7,8-テ
トラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-2-メ
チル-5-シアノ-1H-インデン（ヘキサン中で再結晶化可能）0.60g（収率44%）を
得た。(Z) 異性体：
(E) 異性体：
融点=104℃
d ）(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチ レン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-インデン-5-カルボン酸（CB52809）
(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレ
ン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-シアノ-1H-ィンデン（0.20g、0.56mmol）を、エ
タノール水溶液（H2OO.80ml、EtOH 5.0ml）及びTHF1mlに混和した縣濁液に、カ
リウム（0.64g、11.2mmol）を加えた。マグネチックスターラーで撹拌しながら
、48時間還流加熱した。水（20ml）に溶解し、1N HClで酸性化したものを、エー
テルで抽出し（3x50ml）、MgSO4で乾燥し、ろ過、蒸発を行った。ペンタンで洗
浄後、ろ過、蒸発
をおこない、下式で表される、白色粉状の(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,
8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-インデン
-5-カルボン酸（CB52809）0.19ｇ（収率91％）を得た。
融点=206℃
MS EI 70 eV（m／z，強度％）：374(M+，100%)，359(M+-CH3，95)，143(21)
HRMS EI 70 eV：C26H30O2として、Mtr=374.2238，Mth=354.2446
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、2
60nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒
（MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）、酸（CB52809）の保持時間（6.21分、97.5％）
、不純物の保持時間（7.37分、1.4％）
e ）(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチ レン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-インデン-5-カルボン酸（CB91261）及び(Z)1- [2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3- ジヒドロ-2-メチル-1H-インデン-5-アミド（CB96711）
(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレ
ン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-シアノ-1H-インデン（0.20g、0.56mmol）を、エ
タノール水溶液（H2O0.80ml、EtOH 5.0ml）に混和した縣濁液に、カリウム（0.6
4g、11.2mmol）を加えた。マグネチックスターラーで撹拌しながら、48時間還流
加熱後、水（20m1）に溶解し、1N HClで酸性化したものを、エーテルで抽出し（
3 x 50ml）、MgSO4で乾燥し、ろ過、蒸発を行った。粗生成物を分取HPLC（カラ
ム：Waters HR C18，25 x 100mm、溶媒：MeOH／H2O=90／10+0.1%，TPA）で精製
した。こうして、白色固形の(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメ
チル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-インデン-5-アミド（C
B96711）0.04ｇ（収率19%）、及び、白色固形の(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ
-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-イン
デン-5-カルボン酸（CB91261）0.12g（収率57%）を得た。
(Z)1-[-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレ
ン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-インデン-5-アミド（CB96711）： 融点=187-188℃
HRMS EI 70 eV：C26H31NOとして、Mtr=373.2406，Mth=373.2406
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、2
60nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒（MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）、アミド
（CB96711）の保持
時間（3.57分、99.5％）、不純物の保持時間（18.4分、0.25％）
下式の、(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニ
ルメチレン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-インデン-5-カルボン酸（CB91261）： 融点=196-197℃
MS EI 70 eV（m／z，強度％）：374(M+，100%)，359(M+-CH3，60)，143(29)，
128(25)
HRMS EI 70 eV：C26H30O2として、Mtr=374.2238，Mth=374.2246
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、260
nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒
（MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）、酸（CB91261）の保持時間（6.17分、97.9％）
、不純物の保持時間（7.4分、1.2％）
f ）(E)5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニル メチレン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-インデニル]-1H-テトラゾール（CB69831 ）
(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル）ナフタレニル-メチ
レン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-シアノ-1H-インデン（0.42g、1.18mmol）を無
水トルエン（2.50ml）に溶解した溶液に、酸化ジブチルスズ（30mg）及びアジ化
トリメチルシリル（0.31ml、2.36mmol）を連続して加えた。アルゴン雰囲気下、
マグネチックスターラーで撹拌しながら、16時間還流加熱した（110℃）。冷却
後、トルエンを蒸発させ、ジクロロメタン中に回収し、シリカに混和した。シリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒は、まずCH2Cl2、次いで、MeOH／CH2
Cl2=5／95）で精製後、蒸発、ペンタンで洗浄後、ろ過、真空ポンプで乾燥し、
下式で表される、白色粉状の(E)5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テト
ラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-インデニル］-1H-
テトラゾール（CB69831）0.10g（収率21%）を得た：
融点=149℃
MS EI 70 eV（m／z，強度％）：398(M+，62%)，370(100)，355(39)，185(12)
，143(14)
HRMS EI 70 eV：C26H30N4として、Mtr=398.2466，Mth=373.2470
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、2
60nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒（MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）、テトラ
ゾール（CB69831）の保持時間（4.32分、98.6％）、不純物の保持時間（5.77分
、0.30％）
実施例６：(E)及び(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナ フタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸（CB78937及びCB 27871）、及び、(E)及び(Z)5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメ チル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル]-1H-テトラゾール（ CB99811及びCB94083）の製造 a ）(E)及び(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テ トラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-5-ブロモ-1H-インデン
臭化(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-6-メチ
ルトリフェニルホスホニウム（7.00g、12.56mmol）を無水THF20mlに溶解した溶
液に、-70℃アルゴン雰囲気下、マグネチックスターラーで撹拌しながら、1Mのt
-BuOK THF溶液（12.56ml、12.56mmol）を加えた。-70で、1時間撹拌後、5-ブロ
モ-1-インダノン（1.33g、6.28mmol）を無水THF15mlに溶解した溶液を加えた。
反応液を室温にし、16時間撹拌した。次に、反応液を水と氷の混合液（150ml）
中に注ぎ、エーテルで抽出（4 x 100ml）、MgSO4で乾燥後、ろ過、蒸発を行った
。粗抽出物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒は、純石油エー
テル）で精製した。こうして、まず、無色油状の(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒド
ロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-5-ブロモ-1H-
インデン0.57ｇ（収率23％）を、次いで、黄色固形の1-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-5-ブロモ-
1H-インデン1.42g（収率57％）を得た。
(Z) 異性体： (E) 異性体：
融点=141-142℃
MS EI 70 eV(m／z，強度％)：396-394(M+，99%-98%)，381-379(100-99)
b ）(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチ レン]-2,3-ジヒドロ-5-シアノ-1H-インデン
(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレ
ン]-2,3-ジヒドロ-5-ブロモ-1H-インデン（1.20g、3.03mmol）を、無水DMF10ml
に溶解した溶液に、室温で、シアン化銅（0.35g、3.94mmol）を加えた。反応液
をアルゴン雰囲気下で70時間還流した。室温に復帰後、反応液をエーテル（100m
l）で希釈し、セライトでろ過した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し（３ x
25ml）、MgSO4で乾燥後、ろ過、蒸発を行った。粗生成物をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶媒、エーテル／石油エーテル=2／98、次いで4／96）
で精製した。こうして、白色固形の(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テ
トラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-5-シアノ-1H-インデン0.45g
（収率43％）を得た。
融点=160-161℃
MS EI 70 eV（m／z，強度%）：341(M+，67%),326(100)
c ）(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチ レン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸（CB78937）
(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレ
ン]-2,3-ジヒドロ-5-シアノ-1H-インデン（0.25g、0.73mmol）をアルコール水溶
液（H2O 0.50ml、EtOH 4.5ml）に混和した縣濁液に、カリウム（0.41g、7.30mmo
l）を加えた。その後、マグネチックスターラーで撹拌しながら、７時間還流加
熱した。反応液を冷却後、蒸留水（20ml）で回収し、1N HCl（15ml）で酸性化後
、エーテルで抽出し（3 x 40ml）、MgSO4で乾燥後、ろ過、蒸発を行った。これ
をさらにヘキサンで洗浄後、ろ過、乾燥し、白色固形の(E)1-[2-(5,6,7,8-テト
ラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-2-1H-イ
ンデン-5-カルボン酸（CB78937）0.20g（収率76％）を得た。
融点=294℃
MS EI 70 eV（m／z，強度％）：360(M+，72%)，345(M+-CH3，100)，143(22)，
129(55)
HRMS EI 70 eV：C25H28O2として、Mtr=360.2103，Mth=360.2090
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、6μ）、UV検出器（Waters 486、26
0nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒（MeOH／H2O=93／7+0.1％TFA）、酸（CB78
937）の保持時間（4.31分、99.8％）
d ）(E)5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニル メチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル]-1H-テトラゾール（CB99811）
(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル）ナフタレニルメチレ
ン]-2,3-ジヒドロ-5-シアノ-1H-インデン（0.20g、0.59mmol）を、無水トルエン
1.25mlに溶解した溶液に、酸化ジブチルスズ（10mg）及びアジ化トリメチルシリ
ル（0.16m1、1.22mmol）を連続して加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、マグネ
チックスターラーで撹拌しながら、16時間還流加熱した（110℃）。冷却後、ト
ルエンを蒸発させ、ジクロロメタンで回収し、シリカに混和した。シリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶媒は、まずCH2Cl2、次いで、MeOH／CH2Cl2=5／
95）で精製し、蒸発後、真空ポンプで乾燥し、下式で表される、白色固形の(E)5
-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-
2,3-ジヒドロ-1H-インデニル]-1H-テトラゾール（CB99811）0.14gを得た（収率6
0％）。
融点=248℃
MS EI 70 eV（m／z，強度％）：384(M+，24%)，356(62)，341(32)，61(100)
HRMS EI 70 eV：C25H28N4として、Mtr=384.2291，Mth=384.2314
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、26O
nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒（MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）、テトラゾ
ール（CB99811）の保持時間（4.37分、95.2％）
e ）(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチ レン]-2,3-ジヒドロ-5-シアノ-1H-インデン
(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル）ナフタレニル-メチ
レン]2,3-ジヒドロ-5-ブロモ-1H-インデン（0.51g、1.29mmol）を無水DMF5mlに
溶解したものに、室温
にて、シアン化銅（0.16g、1.81mmol）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下で3
0時間還流した。室温に復帰後、反応液をエーテル（100ml）で希釈し、セライト
でろ過した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し（3 x 25ml）、MgSO4で乾燥後
、ろ過、蒸発を行った。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（
溶媒、エーテル／石油エーテル=2／98）で精製した。こうして、下式で表される
、白色固形の(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレ
ニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-5-シアノ-1H-インデン0.16ｇを得た（収率36％）
：
融点=132-135℃
MS EI 70 eV（m／z，強度%）：341(M+，96%)，326(100)，154(64)，143(26)，
142(35)，127(36)
f ）(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチ レン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸（CB27871）
(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレ
ン]-2,3-ジヒドロ-5-シアノ-1H-インデン（0.13g、0.38mmol）を、エタノール水
溶液（H2O 0.50ml、EtOH 4.5ml）に混和した縣濁液に、カリウム（0.48g、8.57m
mol）を加えた。マグネチックスターラーで撹拌しながら、20時間還流加熱した
。冷却後、1N HCl(15ml)で酸性化し、エーテルで抽出（3 x 30ml）、MgSO4で乾
燥し、ろ過、蒸発を行った。粗生成物を分取HPLC（カラム：Waters HR C18，25
x 100mm、溶媒：MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）で精製した。得られた物質をさら
に蒸発、乾燥し、下式で表される、白色粉状の(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-
5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-2-1H-インデン-5-
カルボン酸（CB27871）0.07ｇを得た（収率52.5％）。
融点=232℃
MS EI 70 eV（m／z，強度％）：360(M+，79%)，345(M+-CH3，100)，129(46)
HRMS EI 70 eV：C25H28O2として、Mtr=360.2085，Mth=360.2090
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、2
60nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒（MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）、酸（CB
27871）の保持時間（5.63分、99.6％）
g ）(Z)5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニル メチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル]-1H-テトラゾール（CB94083）
(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチレ
ン]-2,3-ジヒドロ-5-シアノ-1H-インデン（0.14g、0.42mmol）を、無水トルエン
0.9mlに溶解したものに、酸化ジブチルスズ（10mg）及びアジ化トリメチルシリ
ル（0.12ml、0.84mmol）を連続して加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、マグネ
チックスターラーで撹拌しながら、16時間還流加熱した（110℃）。冷却後、ト
ルエンを蒸発させ、ジクロロメタン
で回収し、シリカに混和した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒
は、まずCH2Cl2、ついで、MeOH／CH2Cl2=5／95）で精製し、蒸発後、真空ポンプ
で乾燥し、白色固形の(Z)5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチ
ル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル]-1H-テトラゾール（CB
94083）0.08ｇを得た（収率49.5％）。
融点=237-239℃ MS EI 70 eV（m／z，強度％）：384(M+，35%)，369(18)，356(100)，201(92)
，143(42)，128(47)
HRMS EI 70 eV：C25H28N4として、Mtr=384.2309，Mth=384.2314
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、2
60nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒（MeOH／H2O=91／9+0.1％TFA）、テトラ
ゾール（CB94083）の保持時間（2.77分、99.2％）
実施例７：(E)及び(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル) ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸（CB40341及び CB75403）、並びに、(E)及び(Z)5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペ ンタメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル]-1H-テトラゾ ール（CB23804及びCB02981）の製造 a ）(E)及び(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタ レニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-5-ブロモ-1H-インデン
臭化(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)-6-メ
チルトリフェニルホスホニウム（7.00g、12.56mmol）を、無水THF28mlに溶解し
た溶液を、アルゴン雰囲気下、-70℃で、マグネチックスターラーで撹拌しなが
ら、1Mのt-BuOK THF溶液（12.56ml、12.56mmol）を加えた。そのまま-70℃で１
時間撹拌後、5-ブロモ-1-インダノン（1.33g、6.28mmol）を無水THF10mlに溶解
した溶液を加えた。反応液を室温にし、17時間撹拌した。反応液を、水と氷の混
合液（150ml）中に注ぎ、エーテルで抽出（3 x 150ml）、MgSO4で乾燥し、ろ過
、蒸発を行った。粗生成物を、シリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶媒は純石油エーテル）で精製した。こうして、白色固
形の(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメ
チレン]-2,3-ジヒドロ-5-ブロモ-1H-インデン0.57g（収率25％）を、次いで、白
色固形の1-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニ
ルメチレン]-2,3-ジヒドロ-5-ブロモ-1H-インデン1.09g（収率42.5％）を得た。
(Z) 異性体：
融点=112℃
(E) 異性体： b ）(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメ チレン]-2,3-ジヒドロ-5-シアノ-1H-インデン
(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチ
レン]-2,3-ジヒドロ-5-ブロモ-1H-インデン（0.61g、1.49mmol）を無水ＤＭＦ10
mlに溶解した溶液に、室温で、シアン化銅（0.19g、2.09mmol）を加えた。反応
液を、アルゴン雰囲気下で、16時間還流した。室温に復帰後、反応液をエーテル
（50ml）で希釈し、セライトでろ過した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄（3
x 50ml）後、MgSO4で乾燥し、ろ過、蒸発を行った。粗生成物をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶媒、エーテル／石油エーテル=2／98）で精製した
。こうして、白色固形の(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチ
ル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-5-シアノ-1H-インデン0.34ｇを得た（
収率64％）。 c ）(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメ チレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸（CB75403）
(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチ
レン]-2,3-ジヒドロ-5-シアノ-1H-インデン（0.14g、0.39mmol）を、エタノール
水溶液（H2O 0.55ml）EtOH 3.3ml）に混和した縣濁液に、カリウム（0.22g、3.9
4mmol）を加えた。マグネチックスターラーで撹拌しながら、24時間還流加熱し
た。冷却後、3N HClで酸性化し、エーテルで抽出（3 x 50ml）、MgSO4で乾燥し
、ろ過、蒸発を行った。粗生成物を分取HPLC（カラム：Waters HR C18，25 x 10
0mm、溶
媒：MeOH／H2O=90／10+0.1%TFA）で精製した。得られた物質をさらに蒸発、乾燥
し、下式で表される、白色固形の(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペ
ンタメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-2-1H-インデン-5-カルボン酸
（CB75403）0.10gを得た（収率70.5％）： 融点=242℃
MS EI 70 eV（m／z，強度％）：
HRMS EI 70 eV：C26H30O2として、Mtr=360.2234，M1th=374.2246
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、2
60nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒
（MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）、酸（CB75403）の保持時間（6.36分、98.0％）
d ）(Z)5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニ ルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル]-1H-テトラゾール（CB02981）
(Z)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニル-メチ
レン]-2,3-ジヒドロ-5-シアノ-1H-インデン（0.18g、0.51mmol）を、無水トルエ
ン1.1mlに溶解した溶液に、酸化ジブチルスズ（15mg，0.06mmol）及びアジ化ト
リメチルシリル（0.13ml、1.01mmol）を連続して加えた。反応液をアルゴン雰囲
気下、マグネチックスターラーで撹拌しながら、16時間還流加熱した（110℃）
。冷却後、トルエンを蒸発させ、粗生成物を分取HPLC（カラム：Waters HR C18
，25 x 100mm、溶媒：MeOH／H2O=88／12+0.1%TFA）で精製した。蒸発後、真空ポ
ンプで乾燥し、下式で表される、白色固形の(Z)5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ
-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル
]-1H-テトラゾール（CB02981）0.08gを得た（収率40％）：
融点=235℃
HRMS EI 70 eV：C26H30N4として、Mtr=398.2474，Mth=398.2470
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、2
60nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒（MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）、テトラ
ゾール（CB02981）の保持時間（4.4分、99.6％）
e ）(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメ チル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-5-シアノ-1H-インデン
(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチ
レン]-2,3-ジヒドロ-5-ブロモ-1H-インデン（1.00g、2.44mmol）を無水DMF10ml
に溶解した液に、室温で、シアン化銅（0.33g、3.66mmol）を加えた。反応液を
アルゴン雰囲気下で、16時間還流した。室温に復帰後、反応液をエーテル（50ml
）で希釈し、セライトでろ過した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄（3 x 70ml
）後、MgSO4で乾燥し、ろ過、蒸発を行った。粗生成物をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（溶媒、エーテル／石油エーテル=2／98）で精製した。こう
して、黄色固形の(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナ
フタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-5-シアノ-1H-インデン0.54gを得た（収率62
％）：
融点=158℃
MS EI 70 eV（m／z，強度%）：355(M+，87)，340(M+-CH3，100),157(14)，154
(27)， 142(47)
f ）(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメ チレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸（CB40341）
(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチ
レン]-2,3-ジヒドロ-5-シアノ-1H-インデン（0.25g、0.70mmol）を、エタノール
水溶液（H2O 0.55ml、EtOH 3.3ml）に混和した縣濁液に、カリウム（0.39g）7.0
0mmol）を加えた。マグネチックスターラーで撹拌しながら、16時間還流加熱し
た。冷却後、3N HClで酸性化し、エーテルで抽出（3 x 50ml）、MgSO4で乾燥し
、ろ過、蒸発を行った。得られた固形物を、ペンタン／エーテル=90／10の混合
液で洗浄した。ろ過後、乾燥し、下式で表される褐色固形の(E)1-[2-(5,6,7,8-
テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-2
-1H-インデン-5-カルボン酸（CB40341）0.17gを得た（収率65％）：
融点=206℃
MS EI 70 eV（m／z，強度％）：374(M+，90%)，359(M+-CH3，100)，129(140)
HRMS EI 70 eV：C26H30O2として、Mtr=374.2237，Mth=374.2246
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、2
60nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒（MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）、酸（CB
40341）の保持時間（7.22分、96.0％）、不純物の保持時間（1.22分、4.0％）
g ）(E)5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニ ルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル]-1H-テトラゾール（CB23804）
(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチ
レン]-2,3-ジヒドロ-5-シアノ-1H-インデン（0.27g、0.76mmol）を、無水トルエ
ン1.5mlに溶解した溶液に、酸化ジブチルスズ（19mg）及びアジ化トリメチルシ
リル（0.20ml、1.52mmol）を連続して加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、マグ
ネチックスターラーで撹拌しながら、16時間還流加熱した（110℃）。冷却後、
トルエンを蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶
媒は、CH2Cl2、次いで、CH2Cl2／MeOH=95／5）で精製した。蒸発後、最小量のエ
ーテルで洗浄し、真空ポンプで乾燥した。こうして、下式で表される、白色固形
の(E)5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメ
チレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデ
ニル]-1H-テトラゾール（CB23804）0.14gを得た（収率46％）：
融点=269℃
MS EI 70 eV（m／z，強度％）：398(M+,72%)，370(100)，355(73)，340(30)，
294(41)，215(33)，195(82)
HRMS EI 70 eV：C26H30N4として、Mtr=398.2476，Mth=398.2470
HPLCカラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486、2
6Onmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒（MeOH／H2O=90／10+0.1％TFA）、テトラ
ゾール（CB23804）の保持時間（4.93分、97.9％）、不純物の保持時間（4.13分
、1.3％）実施例８：(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペ ンタメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル-5-ホスホン酸 （CB69179）の製造
(E)1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチ
レン]-2,3-ジヒドロ-5-ブロモ-1H-インデン（0.69g、1.68mmol）、ジエチルホス
フアイト（O.46g、3.37mmol）、トリエチルアミン（0.17g、3.37mmol）、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.20g、0.17mmol）を、無水THF3m
lに混和した縣濁液を、アルゴン雰囲気下、マグネチックスターラーで撹拌しな
がら、24時間還流した。反応液の冷却後、酢酸エチル（100ml）中に回収し、ま
ず1N HCl溶液、ついで、飽和NaCl溶液で洗浄した。溶媒を蒸発後、粗生成物をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒は、まずエーテル／石油エーテル
=10／90、ついで30／70）で精製した。蒸発後、白色固形のジエチル(E)1-[2-(5,
6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒ
ドロ-5-ブロモ1H-インデニル-5-ホスホネート0.17gを得た（収率22％）。ジエチ
ルホスホネート（0.17g、0.36mmol）を、アセトンニトリル2.3mlに混和した縣濁
液に、注射器でブロモトリメチルシラン（0.31ml、2.31mmol）を加えた。反応液
を、アルゴン雰囲気下、マグネチックスターラーで撹拌しながら、1.5時間還流
した。冷却後、乾燥下で蒸発させ、粗生成物を分取HPLC（カラム：Waters HR C1 8
1，25 x 100mm、溶媒:MeOH／H2O=85／15+0.1％TFA）で精製した。溶媒を蒸発さ
せ、得られた物質を乾燥し、下式で表される、白色固形の(E)1-[2-(5,6,7,8-テ
トラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-
インデニル-5-ホスホン酸
（CB69179）0.08gを得た（ジエチルホスホネートからの収率54%）。 融点=218-219℃（分解）
MS FAB MMA（m／z，強度％）：411(M++1，100%)，395(37)，215(40)，154(84)
，137(55)，136(62)
HPLC：カラム（Waters HR C18、８ x 100mm、６μ）、UV検出器（Waters 486
、260nmで測定）、流量（3ml／分）、溶媒（MeOH／H2O=85／15+0.1％TFA）、酸
（CB69179）の保持時間（3.72分、99.5％）
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/343 Ａ６１Ｋ 31/343
31/41 31/41
31/66 31/66
Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00
35/00 35/00
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｃ 233/65 Ｃ０７Ｃ 233/65
Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ａ
307/79 307/79
Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｚ
(72)発明者 シューフス アラン−ルネ
フランス、コーベヴォエ エフ―92400、
スクエア ヘンリ―レグナルト、１、アパ
ートメント 179
(72)発明者 ジョーメイン ピエル
フランス、ラグランデモッテ エフ―
34280、バチメント シー、レジデンス"
レコルモラン"
(72)発明者 ポレイ ベルナル
フランス、ビエヴァレス エフ―02860、
ルートデジョウイ、３、レジデンスドゥチ
ャットノア
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 一般式： 式中、 −R1は、水素原子、低級アルキル遊離基、-PO3H2基、-CH2OH基、-OH基、-CHO 基、-COOH基、-COR8基、-CH2OCOR9基、ーSH基、-S-アルキル基、-NH2基、-NHCOO R10基、p-ヒドロキシフェニルアミノカルボニル基、テトラゾール-5-イル-アミ ノカルボニル基、テトラゾール-5-イル基、5-トリフルオロメチル-テトラゾイル 基、又、可能であれば生理的に許容される酸によるこれらの塩から選択され、た だし、R10は低級アルキル基、又はアラルキル基であり、又、R8及びR9は： ・水素原子、-OH基、低級アルキル遊離基、又は-OR11基から選択され、ただし 、R11は、アリル基、アラルキル基、１ないし20の炭素原子を含む分岐鎖状或い は非分岐鎖状のアルキル遊離基、２ないし20の炭素原子を含む分岐鎖状或いは非 分岐鎖状のアルケニル遊離基、又は、 ・下式のアミノ基を示し： 式中、同一であってもなくてもよいr及びr’は、水素原子、低級アルキル遊離 基、アリル又はアラルキル遊離基、α-アミノ酸残基、糖残基、又は、r及びr‘ によって構成されるヘテロ環を含むヘテロ環を示し、 −R2は、水素原子、ハロゲン原子、特にフッ素原子、低級アルキル遊離基、-C OOH基、-OR11基、-SR11基、-(CF2)nCF3基（nは０から10までの整数を表す）、-O COR12基、可能であれば生理的に許容される酸によるこれらの塩、又は、下式の アミノ基から選択され： 式中、r及びr’は上記と同一の意味を示し、R12は、水素原子、低級アルキル 遊離基、１ないし６個の炭素原子及び３ないし７個のフッ素原子を含むフルオロ アルキル遊離基、アリル遊離基、又はアラルキル遊離基を示し、 −R3は、水素原子、低級アルキル遊離基、ハロゲン原子、１ないし６個の炭素 原子及び３ないし７個のフッ素原子を含むフルオロアルキル基、又は、R13が、 水素原子、低級アルキル遊離基、アリル遊離基、アラルキル遊離基、又はトリフ ルオロメチル基を表す-OR13基から選択され、 −X1は、炭素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択され、その際、 −R5及びR6は： ・X1は炭素原子である場合、メチル遊離基又はエチル遊離基であり、 ・X1は硫黄原子、又は酸素原子である場合、何も示さず、 ・X1は硫黄原子（スルホキシド（-SO-）又はスルホン（-SO2-））である場合 、酸素原子１個又は２個であり、 −R4は、水素原子、ハロゲン原子、特にフッ素原子、トリフルオロメチル遊離 基、アリル遊離基、アラルキル遊離基、又は、水酸基、１個又は複数のフッ素原 子、低級アルコキシ、或いは、R14が、水素原子、低級遊離基、水酸遊離基、低 級アルコキシ遊離基、又は下式のアミノ基で、 式中、r及びr’は上記と同一の意味を表す-(C＝O)R14基で置換されてもよい、 低級アルキル遊離基から選択され、 −同一であってもなくてもよいX2及びX3は、炭素原子、又は窒素原子、又は、 X2-X3が１個の硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子を示すので、X2及びX3を含む 核は、ベンゼン核、ピリジン核、チオフェン核、フラン核、又はピロール核とな り、 −R7は、水素原子、トリフルオロメチル遊離基、１個または複数のフッ素原子 で置換されてもよい低級アルキル遊離基、又は、R15が、水素原子、又は低級ア ルキル遊離基を表す-OR15基から選択され、 −X4は炭素原子又は窒素原子を示し、 −X5は、炭素原子、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、-S-で表される硫化物、- SO-で表されるスルホキシド、-SO2-で表されるスルホン、R16が水素原子或いは 低級アルキル遊離基を示す-NR16-で表されるアミン、又は、R17が、低級アルキ ル遊離基、又はベンジル遊離基を表す-COR17-基又は-CO2R17-基から選択され、 −nは０又は１でり、 のレチノイド型の四環芳香族化合物。 ２． 請求記載の化合物において、式（Ｉ）中のR2は水素原子を表し、R1はテト ラゾイル基、-COOH基、-PO3H2基、又は-CONH2基から選択することを特徴とする 化合物。 ３． 下記の化合物： （E）3-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチ レン]-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラン-5-カルボン酸、 （Z）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチ レン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン酸 （E）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチ レン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン酸 （E）5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)-2-ナフタレニ ルメチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル]-1H-テトラゾール （Z）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメ チレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン酸 （E）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメ チレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-カルボン酸 （Z）5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニル メチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル]-1H-テトラゾール （E）5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニル メチレン]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル]-1H-テトラゾール （E）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチ レン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 （E）5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメ チレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル]-1H-テトラゾール （Z）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチ レン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 （Z）5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメ チレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル]-1H-テトラゾール （Z）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメ チレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 （Z）5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニル メチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル]-1H-テトラゾール （E）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメ チレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 （E）5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニル メチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル]-1H-テトラゾール （E）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル)ナフタレニルメ チレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル-5-ホスホン酸 （E）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチ レン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-インデン-5-カルボン酸 （Z）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチ レン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-インデン-5-アミド （Z）1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメチ レン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-インデン-5-カルボン酸 （E）5-[1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル)ナフタレニルメ チレン]-2,3-ジヒドロ-2-メチル-1H-インデニル]-1H-テトラゾール ４． 既存の賦形剤又は希釈剤と付随された、請求項１から３の何れかで定義さ れた式（I）の少なくとも一つの誘導体を遊離型、又は薬理学的に許容される塩 型又はエステル型として含む治療、皮膚科学、又は化粧組成物。
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