RU2006117986A - Новые фосфор-содержащие тиромиметики - Google Patents

Новые фосфор-содержащие тиромиметики Download PDF

Info

Publication number
RU2006117986A
RU2006117986A RU2006117986/04A RU2006117986A RU2006117986A RU 2006117986 A RU2006117986 A RU 2006117986A RU 2006117986/04 A RU2006117986/04 A RU 2006117986/04A RU 2006117986 A RU2006117986 A RU 2006117986A RU 2006117986 A RU2006117986 A RU 2006117986A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
optionally substituted
alkyl
aryl
och
Prior art date
Application number
RU2006117986/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2422450C2 (ru
Inventor
Марк Д. ЭРИОН (US)
Марк Д. ЭРИОН
Хонгджиан ДЖИАНГ (US)
Хонгджиан ДЖИАНГ
Серж Х. БОЙЕР (US)
Серж Х. БОЙЕР
Original Assignee
Метабазис Терапеутикс, Инк. (Us)
Метабазис Терапеутикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Метабазис Терапеутикс, Инк. (Us), Метабазис Терапеутикс, Инк. filed Critical Метабазис Терапеутикс, Инк. (Us)
Publication of RU2006117986A publication Critical patent/RU2006117986A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2422450C2 publication Critical patent/RU2422450C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4403—Amides thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4407—Amides of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4465—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Claims (83)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
где G выбран из группы: -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH-, и -N(C1-C4 алкил)-;
Т выбран из группы, включающей -(CRa 2)k-, -CRb=CRb-(CRa 2)n-, -(CRa 2)n-CRb=CRb-, -(CRa 2)-CRb=CRb(CRa 2)-, -O(CRb 2)(CRa 2)n-, -S(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rb)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)nСН(NRbRc)-, -C(O)(CRa 2)m-, -(CRa 2)mC(O)-, -(CRa 2)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)nC(O)(CRa 2)- и -C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-;
k представляет собой целое число 0-4;
m представляет собой целое число 0-3;
n представляет собой целое число 0-2;
р представляет собой целое число 0-1;
каждый Ra независимо выбран из группы, включающей водород, возможно замещенный -C1-C4 алкил, галоген, -ОН, возможно замещенный -O-C1-C4 алкил, -OCF3, возможно замещенный -S-C1-C4 алкил, -NRbRc, возможно замещенный -С2-С4 алкенил, и возможно замещенный -С2-С4 алкинил; с условием: если один Ra присоединен к С через атом О, S, или N, то другой Ra, присоединенный к тому же атому С, представляет собой водород, либо он присоединен через атом углерода;
каждый Rb независимо выбран из группы, включающей водород и возможно замещенный -C1-C4 алкил;
каждый Rc независимо выбран из группы, включающей водород, возможно замещенный -C1-C4 алкил, возможно замещенный -C(O)-C1-C4 алкил и -С(O)Н;
каждый R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей галоген, возможно замещенный -C1-C4 алкил, возможно замещенный -S-C1-С3 алкил, возможно замещенный -С2-С4 алкенил, возможно замещенный -С2-С4 алкинил, -CF3, -OCF3, возможно замещенный -O-С1-С3 алкил и циано;
каждый R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -CF3, -OCF3, циано, возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -(CRa 2)mарил, возможно замещенный -(CRa 2)mциклоалкил, возможно замещенный -(CRa 2)mгетероциклоалкил, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -С(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg, and -NRfRg;
каждый Rd выбран из группы, включающей возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил, возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил и -C(O)NRfRg;
каждый Re выбран из группы, включающей возможно замещенный -С1-С12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил;
каждый Rf и Rg независимо выбран из группы, включающей водород, возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил, или Rf и Rg могут образовывать возможно замещенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать вторую гетерогруппу, выбранную из группы: О, NRc и S, где указанное возможно замещенное гетероциклическое кольцо возможно содержит от 0 до 4-х заместителей, выбранных из группы, включающей возможно замещенный -C1-C4 алкил, -ORb, оксо, циано, -CF3, возможно замещенный фенил и -C(O)ORh;
каждый Rh выбран из группы, включающей возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил;
R5 выбран из группы, включающей -ОН, возможно замещенный -OC1-С6 алкил, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -F, -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh);
X представляет собой P(O)YR11Y'R11;
Y и Y' каждый независимо выбраны из группы, включающей -О- и -NRV-; если Y и Y' представляют собой -О-, то R11 присоединенный к -О-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный СН2-гетероциклоалкил, где циклический компонент содержит карбонат или тиокарбонат, возможно замещенный -алкиларил, -C(Rz)2OC(O)NRz 2, -NRz-C(O)-Ry, -С(Rz)2-ОС(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-С(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси; при этом
если Y и Y' представляют собой -NRv-, то R11 присоединенный к -NRv-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[С(Rz)2]q-COORy, -С(Rx)2COORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy, и -циклоалкилен-COORy;
если Y представляет собой -О-, а Y' представляет собой NRv, то R11 присоединенный к -О- независимо выбирают из группы: -Н, алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный СН2-гетероциклоалкил, где циклический компонент содержит карбонат или тиокарбонат, возможно замещенный -алкиларил, -C(Rz)2OC(O)NRz 2, -NRz-C(O)-Ry, -С(Rz)2- ОС(O)Ry, -C(Rz)2-O-С(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-С(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси; а R11 присоединенный к -NRv- независимо выбирают из группы: -Н, -[С(Rz)2]q-COORy, -С(Rx)2COORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy, и -циклоалкилен-COORy;
или, если Y и Y' независимо выбраны из -О- и -NRv-, то вместе R11 и R11 представляют собой -алкил-S-S-алкил-, образуя циклическую группу, или R11 и R11 вместе представляют собой группу
Figure 00000002
где V, W и W' независимо выбраны из группы, включающей водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арилалкил, гетероциклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, возможно замещенный 1-алкенил и возможно замещенный 1-алкинил;
или V и Z вместе соединены через 3-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, состоящей из 5-7 атомов, где 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой атомы углерода, замещенные гидрокси-, ацилокси-, алкилтиокарбонилокси-, акоксикарбонилокси- или арилоксикарбонилокси-группами, присоединенные к атому углерода, который находится на расстоянии трех атомов от обеих Y групп, присоединенных к фосфору;
или V и Z вместе соединены через 3-5 дополнительных атомов с образованием циклической группы, состоящей из 5-7 атомов, (причем 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой углерод), сконденсированной с арильной группой в положении бета и гамма относительно группы Y, присоединенной к фосфору;
или V и W вместе соединены через 3 дополнительных атома с образованием возможно замещенной циклической группы, состоящей из 6 атомов углерода, с одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилокарбонилокси, присоединенной к одному из указанных атомов углерода, который находится на расстоянии трех атомов от обеих Y групп, присоединенных к фосфору;
или Z и W' вместе соединены через 3-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, где 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой углерод, а V представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;
или W и W вместе соединены через 2-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, где 0-2 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой углерод, а V представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;
Z выбран из группы -CHRzOH, -CHRzOC(O)Ry, -CHRzOC(S)Ry, -CHRzOC(S)ORy, -CHRzOC(O)SRy, -CHRzOCO2Ry, -ORz, -SRz, -CHRzN3, -CH2арил, -СН(арил)ОН, -СН(СН=CRz 2)ОН, -CH(С≡CRz)ОН, -Rz, -NRz 2, -OCORy, -OCO2Ry, -SCORy, -SCO2Ry, -NHCORz, -NHCO2Ry, -СН2NHарил, -(CH2)q-ORz, и -(CH2)q-SRz;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбран из группы Ry и -Н;
каждый Ry выбран из группы алкил, арил, гетероциклоалкил и аралкил;
каждый Rx независимо выбран из группы, включающей -Н, и алкил, или Rx и Rx вместе образующие циклическую алкильную группу;
каждый Rv выбран из группы, включающей -H, низший алкил, ацилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил и низший алкил;
при условии:
а) если G представляет собой -O-, Т представляет собой -СН2-, каждый R1 и R2 представляют собой бром, R3 представляет собой изопропил, R4 представляет собой водород, a R5 представляет собой -ОН, то Х не может представлять собой Р(O)(ОН)2 или Р(O)(ОСН2СН3)2;
b) V, Z, W, W' не могут представлять собой -Н все одновременно; и
c) если Z представляет собой -Rz, то по меньшей мере один из V, W, и W' не является -Н, алкилом, аралкилом или гетероциклоалкилом;
и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, а также фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
2. Соединение формулы I
Figure 00000001
где G выбран из группы, включающей -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -СН2-, -CF2-, -CHF-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -NH-, и -N(C1-C4 алкил)-;
Т выбран из группы, включающей -(CRa 2)k-, -CRb=CRb-(CRa 2)n-, -(CRa 2)n-CRb=CRb-, -(CRa 2)-CRb=CRb=(CRa 2)-, -O(CRb 2)(CRa 2)n-, -S(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rb)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)nCH(NRbRc)-, -C(O)(CRa 2)m-, -(CRa 2)mC(O)-, -(CRa 2)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-, и -C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-;
k представляет собой целое число 0-4;
m представляет собой целое число 0-3;
n представляет собой целое число 0-2;
р представляет собой целое число 0-1;
каждый Ra независимо выбран из группы, включающей водород, возможно замещенный -C1-C4 алкил, галоген, -ОН, возможно замещенный -O-C1-C4 алкил, -OCF3, возможно замещенный -S-С1-С4 алкил, -NRbRc, возможно замещенный -С2-С4 алкенил и возможно замещенный -С2-С4 алкинил; при условии, что если один Ra присоединен к атому С через атом О, S, или N, то другой Ra, присоединенный к тому же атому С, представляет собой водород, либо он присоединен через атом углерода;
каждый Rb независимо выбран из группы: водород и возможно замещенный -C1-C4 алкил;
каждый Rc независимо выбран из группы: водород и возможно замещенный -C1-C4 алкил, возможно замещенный -C(O)-C1-C4 алкил и -С(O)Н;
каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей галоген, возможно замещенный -C1-C4 алкил, возможно замещенный -S-C1-С3 алкил, возможно замещенный -С2-С4 алкенил, возможно замещенный -С2-С4 алкинил, -CF3, -OCF3, возможно замещенный-О-С1-С3 алкил и циано;
каждый R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -CF3, -OCF3, циано, возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -С2-С12 алкенил, возможно замещенный -С2-С12 алкенил, возможно замещенный -(CRa 2)mарил, возможно замещенный -(CRa 2)mциклоалкил, возможно замещенный -(CRa 2)mгегероциклоалкил, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -С(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg, и -NRfRg;
каждый Rd выбран из группы, включающей возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRa 2)nциклоалкил, возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил и -C(O)NRfRg;
каждый Re выбран из группы, включающей возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил;
каждый Rf и Rg независимо выбран из группы, включающей водород, возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил, или Rf и Rg могут образовывать возможно замещенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать вторую гетерогруппу, выбранную из группы: О, NRc и S, где указанное возможно замещенное гетероциклическое кольцо возможно содержит 0-4 заместителя, выбранных из группы, включающей возможно замещенный -C1-C4 алкил, -ORb, оксо, циано, -CF3, возможно замещенный фенил и -C(O)ORh;
каждый Rh выбран из группы, включающей возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил;
R5 выбран из группы, включающей -ОН, возможно замещенный -OC1-С6 алкил, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -F, -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh);
X представляет собой P(O)YR11Y'R11;
Y и Y' каждый независимо выбраны из группы: -О- и -NRv-; если Y и Y' представляют собой -О-, то R11, присоединенный к -О-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный СН2-гетероциклоалкил, при этом циклический компонент содержит карбонат или тиокарбонат, возможно замещенный -алкиларил, -C(Rz)2OC(O)NRz 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-С(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
если Y и Y' представляют собой -NRv-, то R11, присоединенный к -NRv, независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(Rz)2]q-COORy, -C(Rx)2COORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy, и -циклоалкилен-COORy;
если Y представляет собой -О-, а Y' представляет собой NRv, то R11, присоединенный к -О-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный СН2-гетероциклоалкил, при этом циклический компонент содержит карбонат или тиокарбонат, возможно замещенный -алкиларил, -C(Rz)2OC(O)NRz 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2- OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-С(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси; а R11, присоединенный к -NRv-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(Rz)2]q-COORy, -C(Rx)2COORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRУ, и -циклоалкилен-COORy;
или, если Y и Y' независимо выбраны из -О- и -NRv-, то вместе R11 и R11 представляют собой -алкил-S-S-алкил-, образуя циклическую группу, или R11 и R11 вместе представляют собой группу
Figure 00000003
где V, W и W' независимо выбраны из группы, включающей водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арилалкил, гетероциклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, возможно замещенный 1-алкенил и возможно замещенный 1-алкинил;
или V и Z вместе соединены через 3-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, состоящей из 5-7 атомов, где 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой атомы углерода, замещенной гидрокси-, ацилокси-, алкилтиокарбонилокси-, акоксикарбонилокси- или арилоксикарбонилокси-группами, связанными с атомом углерода, который находится на расстоянии трех атомов от обеих Y групп, присоединенных к атому фосфора;
или V и Z вместе соединены через 3-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, состоящей из 5-7 атомов (причем 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой атомы углерода), сконденсированной с арильной группой в положении бета и гамма относительно группы Y, присоединенной к атому фосфора;
или V и W вместе соединены через 3 дополнительных атома с образованием возможно замещенной циклической группы, состоящей из 6 атомов углерода, с одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилокарбонилокси, связанным с одним из указанных атомов углерода, который находится на расстоянии трех атомов от Y группы, присоединенной к атому фосфора;
или Z и W вместе соединены через 3-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, где 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой углерод, а V представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;
или W и W' вместе соединены через 2-5 дополнительных атомов с образованием циклической группы, где 0-2 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой углерод, а V представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;
Z выбран из группы -CHRzOH, -CHRzOC(O)Ry, -CHRzOC(S)Ry, -CHRzOC(S)ORy, -CHRzOC(O)SRy, -CHRzOCO2Ry, -ORz, -SRz, -CHRzN3, -СН2арил, -СН(арил)ОН, -CH(СН=CRz 2)ОН, -CH(С≡Rz)ОН, -Rz, -NRz 2, -OCORy, -OCO2Ry, -SCORy, -SCO2Ry, -NHCORz, -NHCO2Ry, -CH2NHарил, -(CH2)q-ORz, и -(CH2)q-SRz;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбран из группы, включающей Ry и -Н;
каждый Ry выбран из группы, включающей алкил, арил, гетероциклоалкил и аралкил;
каждый Rx независимо выбран из группы -Н, и алкил, или Rx и Rx вместе образуют циклическую алкильную группу;
каждый Rv выбран из группы, включающей -Н, низший алкил, ацилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил и низший алкил;
при условии, что:
a) если G представляет собой -O-, Т представляет собой -(СН2)0-4-, R1 и R2 независимо представляют собой галоген, алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и циклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, R3 представляет собой алкил (от 1 до 4 атомов углерода) или циклоалкил (от 3 до 7 атомов углерода), R4 представляет собой водород, а R5 представляет собой -ОН, то Х не может представлять представляет собой P(O)(OH)2 или Р(O)(O-низший алкил)2;
b) если G представляет собой -O-, R5 представляет собой -NHC(O)Re, -NHS(=O)1-2Re, -NHC(S)NH(Rh), или -NHC(O)NH(Rh), Т представляет собой -(CH2)m-, -CH=CH-, -O(CH2)1-2-, или -NH(CH2)1-2-, то Х не представляет собой -Р(O)(ОН)2 или -P(O)(OH)NH2;
c) V, Z, W, W' не могут представлять собой -Н все одновременно; и
d) если Z представляет собой -Rz, то по меньшей мере один из V, W, и W' не представляет собой -Н, алкил, аралкил или гетероциклоалкил;
и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, а также фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что если G представляет собой -O-, Т представляет собой -CH2-, R1 и R2 каждый представляет собой бром, R3 представляет собой изопропил, а R5 представляет собой -ОН, то R4 не является водородом.
4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что если G представляет собой -O-, Т представляет собой -(СН2)0-4-, R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей галоген, алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и циклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, R3 представляет собой алкил (от 1 до 4 атомов углерода) или циклоалкил (от 3 до 7 атомов углерода), а R5 представляет собой -О, то R4 не является водородом; и в котором если G представляет собой -O-, R5 выбирают из группы: NHC(O)Re, -NHS(=O)1-2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh), Т выбирают из группы, включающей -(CH2)m-, -CH=CH-, -O(CH2)1-2-, и -NH(CH2)1-2-, то R4 не является водородом.
5. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что G выбран из группы, включающей -О- и -СН2-.
6. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что Т выбран из группы: -(CRa 2)n-, -O(CRb 2)(CRa 2)p-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p-, -S(CRb 2)(CRa 2)p-, -NRb(CO)- и -CH2CH(NRcRb)-.
7. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей галоген, -C1-C4 алкил, -CF3 и циано; R4 выбран из группы: водород, галоген, -C1-C4 алкил, циано и CF3; R5 выбран из группы, включающей -ОН, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -F и -NHC(O)Re, R3 выбран из группы, включающей галоген, возможно замещенный -C1-С6 алкил, -CF3, циано, -С(O)NRfRg, возможно замещенный -(CRa 2)nарил, -SO2NRfRg и -SO2Re, и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2, -P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2, -P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2, -P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]-[OR11], и -P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-], при этом V выбран из группы, включающей возможно замещенный арил, арил, гетероарил и возможно замещенный гетероарил.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что G выбран из группы, включающей -O-и -СН2-; Т выбран из группы -(CRa 2)n, -O(CRb 2)(CRa 2)p-, -N(Rc)(CRb 2)p(CRa 2)p-, -S(CRb 2)(CRa 2)p-, -NRb(CO)- и -CH2CH(NRcRb)-; R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, включающей галоген, -C1-C4 алкил, -CF3 и циано; R4 выбран из группы: водород, галоген, -C1-C4 алкил, циано и CF3; R5 выбран из группы -ОН, -OC(O)Re, -ОС(O)ORh, -F и -NHC(O)Re; R3 выбран из группы, включающей галоген, возможно замещенный -C1-С6 алкил, -CF3, циано, -C(O)NRfRg, возможно замещенный -(CRa 2)nарил, -SO2NRfRe и -SO2Re; и Х выбран из группы: -РО3Н2, -P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2, -P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]2, -P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORУ]2, -P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy]-[OR11] и -P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-], при этом V выбран из группы, включающей возможно замещенный арил, арил, гетероарил и возможно замещенный гетероарил; предпочтительно, G представляет собой -O-, Т представляет собой -СН2-, R1 и R2 представляют собой бром, R3 представляют собой изопропил, а R5 представляет собой -ОН, в этом случае R4 не является водородом.
9. Соединение по п.2, отличающееся тем, что G выбран из группы, включающей -O-и -СН2-; Т выбран из группы -(CRa 2)n,-, -O(CRb 2)(CRa 2)p-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p-, -S(CRb 2)(CRa 2)p-, -NRb(CO)- и -CH2CH(NRcRb)-; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей галоген, -C1-C4 алкил, -CF3 и циано; R4 выбран из группы, включающей водород, галоген, -C1-C4 алкил, циано и CF3; R5 выбран из группы, включающей -ОН, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -F и -NHC(O)Re; R3 выбран из группы, включающей галоген, возможно замещенный -C1-С6 алкил, -CF3, циано, -C(O)NRfRg, возможно замещенный (CRa 2)nарил, -SO2NRfRg и -SO2Re; а Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2, -P(O)[-OCRz 2OC(O)ORУ]2, P(O)-[N(H)CRz 2C(O)ORy]2, -P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11], и -P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]; при этом V выбран из группы, включающей возможно замещенный арил, гетероарил и возможно замещенный гетероарил; предпочтительно, G представляет собой -O-, Т представляет собой -(СН2)0-2-, R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и циклоалкил (от 3 до 5 атомов углерода), R3 представляет собой алкил (от 1 до 4 атомов углерода) или циклоалкил (от 3 до 7 атомов углерода), а R5 представляет собой -ОН, то R4 не является водородом; и при этом, если G представляет собой -O-, R5 представляет собой -NHC(O)Re, Т выбран из группы: -(CH2)m-, -O(CH2)1-2-, -NH(CH2)1-2-, то R4 не является водородом.
10. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Т представляет собой -CH2CH(NH2)-; R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и галоген; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; а R3 выбран из группы, включающей галоген, возможно замещенный -C1-С6 алкил, возможно замещенный -СН2 арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил и -SO2Re, где Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил и 4-пиридил; предпочтительно G представляет собой -O-; Т представляет собой -CH2CH(NH2)-; каждый R1 и R2 представляет собой иод; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 представляет собой -ОН; а R3 представляет собой иод, и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-].
11. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Т представляет собой -N(H)C(O)-; R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; a R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный -C1-С6 алкил, возможно замещенный -СН2 арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил, и -SO2Re, где Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил и 4-пиридил; предпочтительно G представляет собой -O-; R1 и R2 каждый представляют собой метил; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой -ОН; и R3 представляет собой -СН(ОН)(4-фторфенил) и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-].
12. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Т представляет собой -ОСН2-; R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, включающей йод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; и R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный C1-С6 алкил, возможно замещенный -CH2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил, и -SO2Re, где Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил и 4-пиридил; и
предпочтительно G представляет собой -СН2-; каждый R1 и R2 представляет собой метил;
R4 представляет собой водород; R5 представляет собой -ОН; и R3 представляет собой изопропил; и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил) CH2CH2О-].
13. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Т представляет собой -СН2-; R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; a R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный C1-С6 алкил, возможно замещенный -CH2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил, и -SO2Re, где Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил и 4-пиридил;
предпочтительно, если G представляет собой -O-, каждый R1 и R2 представляет собой бром, R3 представляет собой изопропил, а R5 представляет собой -ОН, то R4 не является водородом;
предпочтительно G представляет собой -O-, R1 и R2 каждый представляет собой хлор; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой -ОН; и R3 представляет собой изопропил; и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -P(O)[-OCH2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-].
14. Соединение по п.8, отличающееся тем, что G выбран из группы, включающей -O- и -СН2-; Т представляет собой -СН2СН2-; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; a R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный C1-С6 алкил, возможно замещенный -СН2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо; при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил, и -SO2Re, где Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил и 4-пиридил; предпочтительно, G представляет собой -O-; R1 и R2 каждый представляет собой хлор; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой -ОН; и R3 представляет собой изопропил; и Х выбран из группы: -РО3Н2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-].
15. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Т представляет собой -CH2CH(NH2)-; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и галоген; R5 выбран из группы, включающей-ОН и -OC(O)Re; a R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный C1-С6 алкил, возможно замещенный -CH2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил, и -SO2Re, где Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил и 4-пиридил; предпочтительно G представляет собой -O-; R1 и R2 каждый представляет собой иод; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 представляет собой -ОН; R3 представляет собой иод; и Х выбран из группы: -РО3Н2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-].
16. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Т представляет собой -N(H)C(O)-; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re, a R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный C1-С6 алкил, возможно замещенный -СН2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил, и -SO2Re, где Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил и 4-пиридил; предпочтительно G представляет собой -O-; каждый R1 и R2 представляет собой метил; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой -ОН; R3 представляет собой -СН(ОН)(4-фторфенил); и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-].
17. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Т представляет собой -ОСН2-; R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; a R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный C1-С6 алкил, возможно замещенный -СН2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо; при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил, и -SO2Re, где Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил и 4-пиридил; предпочтительно G представляет собой -СН2-; каждый R1 и R2 представляет собой метил; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой -ОН; R3 представляет собой изопропил и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(H)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-].
18. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Т представляет собой -СН2-; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; а R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный C1-С6 алкил, возможно замещенный -СН2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил, и -SO2Re, где Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил и 4-пиридил; и если G представляет собой -O-, Т представляет собой -СН2-; R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей иод, бром, хлор и метил; R3 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или циклоалкил (от 3 до 6 атомов углерода); R5 представляет собой -ОН, то R4 не является водородом; или
G представляет собой -O-, Т представляет собой -СН2-; каждый R1 и R2 представляет собой хлор; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой -ОН; R3 представляет собой изопропил; и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-].
19. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Т представляет собой -СН2СН2-; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; a R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный C1-С6 алкил, возможно замещенный -CH2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил, индолинил и -SO2Re, где Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил и 4-пиридил; и если G представляет собой -O-; R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор и метил; R3 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или циклоалкил (от 3 до 6 атомов углерода); R5 представляет собой -ОН, то R4 не является водородом; или
G представляет собой -O-, Т представляет собой -СН2СН2-; каждый R1 и R2 представляет собой хлор; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой -ОН; R3 представляет собой изопропил; и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-].
20. Соединение по любому из пп.1-4 и 8-19, отличающееся тем, что Х представляет собой -РО3Н2, такой как -Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)-изопропил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-этил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-ОСН2СН2SC(O)Ме]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил].
21. Соединение по п.12, отличающееся тем, что Х представляет собой -P(O)YR11Y'R11, где Y и Y' каждый независимо выбран из группы: -О- и -NRv; R11 и R11 вместе представляют собой группу
Figure 00000003
при этом V, W и W' независимо выбраны из группы, включающей водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арилалкил, гетероциклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, возможно замещенный 1-алкенил и возможно замещенный 1-алкинил;
или V и Z вместе соединены через 3-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, состоящей из 5-7 атомов, где 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой атомы углерода, замещенной гидрокси-, ацилокси-, алкилтиокарбонилокси-, акоксикарбонилокси- или арилоксикарбонилоксигруппами, присоединенной к атому углерода, который находится на расстоянии трех атомов от обеих Y групп, присоединенных к атому фосфора; или
или V и Z вместе соединены через 3-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, состоящей из 5-7 атомов, (причем 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой углерод), сконденсированной с арильной группой в положении бета и гамма относительно группы Y, присоединенной к атому фосфора; или
или V и W вместе соединены через 3 дополнительных атома с образованием возможно замещенной циклической группы, состоящей из 6 атомов углерода, с одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилокарбонилокси, присоединенной к одному из указанных атомов углерода, который находится на расстоянии трех атомов от Y группы, присоедиенной к атому фосфора;
или Z и W вместе соединены через 3-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, где 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой атомы углерода, а V представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;
q представляет собой целое число 2 или 3;
при условии, что:
a) V, Z, W, W' не могут одновременно все представлять собой -Н; и
b) если Z представляет собой -Rz, то по меньшей мере один из V, W, и W' не представляет собой -Н, алкил, аралкил или гетероциклоалкил;
каждый Rz выбран из группы, включающей Ry и -Н;
каждый Ry выбран из группы, включающей алкил, арил, гетероциклоалкил и аралкил;
каждый Rv выбран из группы, включающей -H, низший алкил, ацилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил и низший алкил.
22. Соединение по п.21, отличающееся тем, что Z представляет собой водород, W представляет собой водород, W' представляет собой водород; и V представляет собой арил, такой как 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 3-фторфенил, пирид-4-ил, пирид-3-ил и 3,5-дихлорфенил.
23. Соединение по п.22, отличающееся тем, что заместители V и Т в диоксафосфонановом кольце находятся в цис-положении относительно друг друга.
24. Соединение по п.23, отличающееся тем, что указанное диоксафосфонановое кольцо имеет стереохимическую структуру R или S при атоме углерода, к которому присоединена группа V.
25. Соединение по п.7, отличающееся тем, что G представляет собой -O-, Т представляет собой -СН2СН2-, R1 и R2 каждый представляет собой иод, R3 представляет собой изопропил, R4 представляет собой водород, а R5 представляет собой -ОН; Х выбран из группы, включающей -P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-], -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2 и -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, и V выбран из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил;
или G представляет собой -O-; Т представляет собой -СН2-СН2-; каждый R1, R2 и R3 представляет собой иод, R4 представляет собой водород, R5 представляет собой -ОН; и Х выбран из группы, включающей -P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-], -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2 и -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, а V выбран из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил;
или G представляет собой -O-, Т представляет собой -СН2-, каждый R1 и R2 представляет собой иод; R3 представляет собой изопропил; R4 представляет собой водород, а R5 представляет собой -ОН и Х выбран из группы, включающей -P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-], -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2 и -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, а V выбран из группы: арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил;
или G представляет собой -O-; Т представляет собой -СН2-; каждый R1, R2 и R3 представляет собой иод, R4 представляет собой водород, а R5 представляет собой -ОН; и Х выбран из группы, включающей -P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-], -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2 и -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, а V выбран из группы: арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил;
или G представляет собой -O-, Т представляет собой -ОСН2-, каждый R1 и R2 представляет собой иод; R3 представляет собой изопропил; R4 представляет собой водород, R5 представляет собой -ОН, и Х выбран из группы, включающей -P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-], -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2 и -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, а V выбран из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил;
или G представляет собой -О-, Т представляет собой -СН2-, каждый R1 и R2 представляет собой хлор; R3 представляет собой 4-фторбензил; R4 представляет собой водород, R5 представляет собой -ОН, и Х выбран из группы, включающей -P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-], -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2 и -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, а V выбран из группы: арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил.
26. Способ лечения или профилактики метаболических расстройств, включающий введение в организм животного фармацевтически эффективного количества соединения, содержащего фосфоновую кислоту, его фармацевтически приемлемую соль или его пролекарства, или фармацевтически приемлемые соли пролекарств, в которых указанное соединение, содержащее фосфоновую кислоту, связывается с тироидным рецептором.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное соединение, содержащее фосфоновую кислоту, связывается с тироидным рецептором с Ki≤1 мкМ, и указанный тироидный рецептор представляет собой TRα1 или TRβ1.
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанное соединение, содержащее фосфоновую кислоту, связывается с тироидным рецептором с Ki≤100 нМ, и указанный тироидный рецептор представляет собой TRα1 или TRβ1.
29. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное метаболическое расстройство выбрано из группы, включающей ожирение, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, атеросклероз, коронарную болезнь и гипертонию.
30. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное соединение, содержащее фосфоновую кислоту, активирует указанный тироидный рецептор и представляет собой TRα1 или TRβ1.
31. Способ по п.29, отличающийся тем, что указанное соединение, содержащее фосфоновую кислоту, повышает mPHK экспрессию гена, выбранного из группы, включающие ген LDL-рецептора, АСС, FAS, spot-14, CPT-1, CYP7A, аро AI и mGPDH.
32. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное соединение, содержащее фосфоновую кислоту, представляет собой соединение формулы I по пп.1 и 2 и его фармацевтически приемлемую соли и пролекарство, а также фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
33. Способ по п.32, отличающийся тем, что если G представляет собой -O-, Т представляет собой -СН2-, каждый R1 и R2 представляет собой бром, R3 представляет собой изопропил, а R5 представляет собой -ОН; то R4 не является водородом.
34. Способ по п.32, отличающийся тем, что если G представляет собой -O-, Т представляет собой -(CH2)0-4-, R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей галоген, C1-С3 алкил или С3-С7 циклоалкил; R3 представляет собой C1-C4 алкил или С3-С5 циклоалкил, R5 представляет собой -ОН, то R4 не является водородом;
и при этом, если G представляет собой -O-, R5 выбран из группы, включающей NHC(O)Re, -NHS(=O)1-2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh), Т выбран из группы, включающей -(CH2)m-, -CH=CH-, -O(CH2)1-2- и -NH(CH2)1-2-, то R4 не является водородом.
35. Способ активации тироидного рецептора у животного путем введения в организм соединения, содержащего фосфоновую кислоту, при этом указанная активация выражается в повышении на 50% уровня mPHK экспрессии гена, выбранного из группы, включающей ген LDL-рецептора, АСС, FAS, spot-14, CPT-1, CYP7A, аро AI и mGPDH.
36. Способ по п.35, отличающийся тем, что указанное соединение, содержащее фосфоновую кислоту, связывается с тироидным рецептором с Ki≤1 мкМ, предпочтительно с Ki≤100 нМ.
37. Способ по п.35, отличающийся тем, что тироидный рецептор у животного активируют введением указанного соединения по п.1 и его фармацевтически приемлемой соли и его пролекарства, а также фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
38. Способ по п.35, отличающийся тем, что тироидный рецептор у животного активируют введением указанного соединения по п.2 и его фармацевтически приемлемой соли и его пролекарства, а также фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
39. Способ по п.37, отличающийся тем, что если G представляет собой -O-, Т представляет собой -СН2-, R1 и R2 каждый представляет собой бром, R3 представляет собой изопропил, а R5 представляет собой -ОН, то R4 не является водородом.
40. Способ по п.38, отличающийся тем, что если G представляет собой -O-, Т представляет собой -(СН2)0-4-, R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей галоген, C1-С3 алкил или С3-С5 циклоалкил; R3 представляет собой C1-C4 алкил или С3-С7 циклоалкил, R5 представляет собой -ОН, то R4 не является водородом; и при этом если G представляет собой -O-, R5 выбран из группы, включающей NHC(O)Re, -NHS(=O)1-2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh), Т выбран из группы, включающей -(CH2)m-, -CH=CH-, -O(CH2)1-2- и -NH(CH2)1-2-, то R4 не является водородом.
41. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное метаболическое нарушение выбрано из группы, включающей неалкогольный стеатогепатит (НАСГ, NASH), нарушение толерантности к глюкозе, диабет и метаболический синдром.
42. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанное метаболическое расстройство представляет собой гиперхолестеринемию или ожирение.
43. Способ по п.42, отличающийся тем, что указанное соединение формулы I выбрано из
Figure 00000004
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
.
44. Соединение формулы II
Figure 00000008
где А выбран из группы, включающей -NRi-, -О- и -S-;
В выбран из группы, включающей - CRb- и -N-;
Ri выбран из группы, включающей водород, -C(O)C1-C4 алкил, -C1-C4 алкил и -С1-С4-арил;
Rb выбран из группы, включающей водород и возможно замещенный -C1-C4 алкил;
G выбран из группы, включающей -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -СН2-, -CF2-, -CHF-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -NH- и -N(C1-C4алкил)-;
D выбран из группы, включающей связь, -(CRa 2)- и -С(O)-;
каждый Ra независимо выбран из группы, включающей водород, возможно замещенный -C1-C4 алкил, галоген, -ОН, возможно замещенный -O-C1-C4 алкил, -OCF3, возможно замещенный -S-C1-C4 алкил, -NRbRc, возможно замещенный -C2-C4 алкенил и возможно замещенный -С2-С4 алкинил; при условии, что если один Ra присоединен к С через атом О, S, или N, то другой Ra, присоединенный к тому же атому С, представляет собой водород, либо он присоединен через атом углерода;
R1 и R2 каждый независимо выбраны из группы, включающей галоген, возможно замещенный -C1-C4 алкил, возможно замещенный -S-C1-С3 алкил, возможно замещенный -C2-C4 алкенил, возможно замещенный -C2-C4 алкинил, -CF3, -OCF3, возможно замещенный-О-С1-С3 алкил и циано;
R3 и R4 каждый независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -CF3, -OCF3, циано, возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -С2-С12 алкинил, возможно замещенный -(CRa 2)mарил, возможно замещенный -(CRa 2)mциклоалкил, возможно замещенный -(CRa 2)mгетероциклоалкил, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -С(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg и -NRfRg;
каждый Rd выбран из группы, включающей возможно замещенный -С1-С12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил, возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил и -C(O)NRfRg;
каждый Re выбран из группы, включающей возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRa 2)nарил, возможно замещенный -(CRa 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRa 2)nгетероциклоалкил;
каждый Rf и Rg независимо выбран из группы, включающей водород, возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил, или Rf и Rg вместе могут образовать возможно замещенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать вторую гетерогруппу, выбранную из группы, включающей О, NRc и S, при этом указанное возможно замещенное гетероциклическое кольцо возможно содержит от 0 до 4-х заместителей, выбранных из группы, включающей возможно замещенный -C1-C4 алкил, -ORb, оксо, циано, -CF3, возможно замещенный фенил и -С(O)ORh;
каждый Rh выбран из группы, включающей возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -С2-С12алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил;
R5 выбран из группы, включающей -ОН, возможно замещенный -OC1-С6 алкил, -OC(O)Re, -ОС(O)ORh, -F, -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh);
Х представляет собой P(O)YR11Y'R11;
Y и Y' каждый независимо выбраны из группы, включающей -О- и -NRv-; если Y и Y' представляют собой -O-, то R11, присоединенный к -O-, независимо выбран из группы, включающей -Н, алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный СН2-гетероциклоалкил, циклический компонент которого содержит карбонат или тиокарбонат, возможно замещенный -алкиларил, -C(Rz)2OC(O)NRz 2, -NRz-C(O)Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-C(O)RУ, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
если Y и Y' представляют собой -NRv-, то R11, присоединенный к -NRv-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(Rz 2)q-COORy,-C(Rx)2COORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRУ и -циклоалкилен-COORУ;
если Y представляет собой -O-, а Y' представляет собой NRv, то R11, присоединенный к -O-, независимо выбран из группы, включающей -Н, алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный СН2-гетероциклоалкил, при этом циклический компонент содержит карбонат или тиокарбонат, возможно замещенный -алкиларил, -C(Rz)2OC(O)NRz 2, -NRz-C(O)Ry, -C(Rz)2-ОС(O)Ry, -С(Rz)2-О-С(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-С(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси; а R11, присоединенный к -NRv-, независимо выбран из группы, включающей -Н, -[С(Rz)2]q-COORy, -C(Rx)2-COORy, -[C(Rz)2]q-C(O) SRУ и -циклоалкилен-COORy;
или, если Y и Y' независимо выбраны из -О- и -NRv-, то вместе R11 и R11 представляют собой -алкил-3-3-алкил-, образуя циклическую группу, или R11 и R11 вместе представляют собой группу
Figure 00000009
где V, W и W' независимо выбраны из группы, включающей водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арилалкил, гетероциклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, возможно замещенный 1-алкенил и возможно замещенный 1-алкинил;
или V и Z вместе соединены через 3-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, состоящей из 5-7 атомов, где 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой углерод, замещенной гидрокси-, ацилокси-, алкилтиокарбонилокси-, алкоксикарбонилокси- или арилоксикарбонилокси- группами, присоединенной к атому углерода, который находится на расстоянии трех атомов от обеих Y групп, присоединенных к атому фосфора;
или V и Z вместе соединены через 3-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, состоящей из 5-7 атомов, (причем 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой углерод), сконденсированной с арильной группой в положении бета и гамма относительно группы Y, присоединенной к атому фосфора;
или V и W вместе соединены через 3 дополнительных атома углерода с образованием возможно замещенной циклической группы, состоящей из 6 атомов углерода, с одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилокарбонилокси, связанной с одним из указанных атомов углерода, который находится на расстоянии трех атомов от группы Y, присоединенной к атому фосфора;
или Z и W вместе соединены через 3-5 дополнительных атомов с образованием циклической группы, где 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой углерод, а V представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;
или W и W' вместе соединены через 2-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, где 0-2 атома являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой атомы углерода, а V представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;
Z выбран из группы, включающей -CHRzOH, -CHRzOC(O)Ry, -CHRzOC(S)Ry, -CHRzO(S)ORy, -CHRzOC(O)SRy, -CHRzOCO2Ry, -ORz, -SRz, -CHRzN3, -СН2арил, -СН(арил)ОН, -CH(СН=CRz 2)ОН, -CH(С≡CRz)ОН, -Rz, -NRz 2, -OCORy, -OCO2Ry, -SCORy, -SCO2Ry, -NHCORz, -NHCO2Ry, -СН2NHарил, -(СН2)q-ORz и -(CH2)q-SRz;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбран из группы, включающей Ry и -Н;
каждый Ry выбран из группы, включающей алкил, арил, гетероциклоалкил и аралкил;
каждый Rx независимо выбран из группы, включающей -H, и алкил, или Rx и Rx вместе образуют циклическую алкильную группу;
каждый Rv выбран из группы, включающей -Н, низший алкил, ацилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил и низший алкил;
при условии, что:
a) V, Z, W, W' одновременно не являются -Н; и
b) если Z представляет собой -Rz, то по меньшей мере один из V, W и W' не
является -Н, алкилом, аралкилом или гетероциклоалкилом;
и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, и фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
45. Соединение по п.44, отличающееся тем, что независимо друг от друга G выбран из группы, включающей -О- и -СН2-; D выбран из группы, включающей связь и -СН2-; A выбран из группы, включающей -NH-, -NMe-, -О- и -S-; В выбран из группы, включающей -СН2-, СМе- и -N-; R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей галоген, -C1-C4 алкил и -CF3; R4 выбран из группы, включающей водород, галоген, -C1-C4 алкил, циано и CF3; R5 выбран из группы, включающей -ОН, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -F и -NHC(O)Re; R3 выбран из группы, включающей галоген, возможно замещенный -C1-С6 алкил, -CF3, циано, -C(O)NRfRe, возможно замещенный -(CRa 2)nарил, -SO2NRfRg и -SO2Re; Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2, -P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2, -P(O)[-N(H)CRz 2OC(O)Ry]2, -P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11] и -P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-], при этом V выбран из группы, включающей возможно замещенный арил, арил, гетероарил и возможно замещенный гетероарил;
или G выбран из группы, включающей -О- и -СН2-; D выбран из группы, включающей связь и -СН2-; А выбран из группы, включающей -NH-, -NMe-, -О- и -S-; В выбран из группы, включающей -СН-, -Cme- и -N-; R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, включающей галоген, -C1-C4 алкил, -CF3 и циано; R4 выбран из группы, включающей водород, галоген, -C1-C4 алкил, циано и CF3; R5 выбран из группы, включающей -ОН, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -F и -NHC(O)Re; R3 выбран из группы, включающей галоген, возможно замещенный -C1-С6 алкил, -CF3, циано, -C(O)NRfRg, возможно замещенный -(CRa 2)nарил, -SO2NRfRg и -SO2Re, a X выбран из группы, включающей -РО3Н2, -P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2, -P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2, -P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11] и -P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-], при этом V выбран из группы, включающей возможно замещенный арил, арил, гетероарил и возможно замещенный гетероарил;
или G выбран из группы, включающей -О- и -CH2; D выбран из группы, включающей связь и -CH2-; А выбран из группы, включающей -NH-, -NMe-, -O-, и -S-; В выбран из группы, включающей -СН-, -СМе- и -N-; R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород, галоген; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; a R3 выбран из группы, включающей галоген, возможно замещенный -C1-С6 алкил, возможно замещенный -СН2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламин, анилинил и индолинил и -SO2Re, где Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил и 4-пиридил;
или G представляет собой -O-; D представляет собой связь; А выбран из группы, включающей -NH- и -NMe-; В выбран из группы, включающей -СН- и -СМе-; каждый R1 и R2 представляет собой бром; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 представляет собой -ОН; R3 представляет собой изопропил; и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-];
или G представляет собой -O-; D представляет собой связь; А представляет собой -O-; В выбран из группы, включающей -СН- и -СМе-; каждый R1 и R2 представляет собой бром;
R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 представляет собой -ОН; R3 представляет собой изопропил; и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-];
46. Соединение по пп.44 и 45, отличающееся тем, что Х представляет собой -РО3H2.
47. Способ по п.26, отличающийся тем, что вводят соединение по пп.44-46 и его фармацевтически приемлемой соли и пролекарства, а также фармацевтически приемлемых солей указанных пролекарств.
48. Способ по п.35, отличающийся тем, что вводят соединение по пп.44-46 или его фармацевтически приемлемую соль и пролекарство, а также фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
49. Соединение формулы III
Figure 00000010
где G выбран из группы, включающей -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -СН2-, -CF2-, -CHF-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -NH- и -N(C1-C4алкил)-;
Т выбран из группы, включающей -(CRa 2)k-, -CRb=CRb-(CRa 2)n,-, -(CRa 2)n-CRb=CRb-, -(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-, -O(CRb 2)(CRa 2)n-, -S(CRb 2)(CRa 2)n,-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rb)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)CH(NRbRc)-, -C(O)(CRa 2)m-, -(CRa 2)mC(O)-, -(CRa 2)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)nC(O)(CRa 2)- и -С(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-;
k представляет собой целое число 0-4;
m представляет собой целое число 0-3;
n представляет собой целое число 0-2;
р представляет собой целое число 0-1;
каждый Ra независимо выбран из группы, включающей водород, возможно замещенный -C1-C4 алкил, галоген, -ОН, возможно замещенный -O-C1-C4 алкил, -OCF3, возможно замещенный -S-C1-C4 алкил, -NRbRc, возможно замещенный -С2-С4 алкенил и возможно замещенный -С2-С4 алкинил; при условии, если один R8 присоединен к атому С через атом О, S, или N, то другой R3, присоединенный к тому же атому С, представляет собой водород, либо он присоединен через атом углерода;
каждый Rb независимо выбран из группы, включающей водород и возможно замещенный -C1-C4 алкил;
каждый Rc независимо выбран из группы, включающей водород и возможно замещенный -C1-C4 алкил, возможно замещенный -C(O)-C1-C4 алкил и -С(O)Н;
каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей галоген, возможно замещенный -C1-C4 алкил, возможно замещенный -S-C1-С3 алкил, возможно замещенный -C2-C4 алкенил, возможно замещенный -С2-С4 алкинил, -CF3, -OCF3, возможно замещенный-О-С1-С3 алкил и циано;
каждый R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -CF3, -OCF3, циано, возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRa 2)mарил, возможно замещенный -(CRa 2)mциклоалкил, возможно замещенный -(CRa 2)mгетероциклоалкил, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -С(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)С(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg и -NRfRg;
каждый Rd выбран из группы, включающей возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил, возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил и -C(O)NRfRg;
каждый Re выбран из группы, включающей возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRa 2)nарил, возможно замещенный -(CRa 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRa 2)nгетероциклоалкил;
каждый Rf и Rg независимо выбран из группы, включающей водород, возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил, или Rf и Rg вместе могут образовать возможно замещенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать вторую гетерогруппу, выбранную из группы, включающей О, NRc и S, при этом указанное гетероциклическое кольцо, которое может иметь заместители, возможно содержит от 0 до 4-х заместителей, выбранных из группы, включающей возможно замещенный -C1-C4 алкил, -ORb, оксо, циано, -CF3, возможно замещенный фенил и -C(O)ORh;
каждый Rh выбран из группы, включающей возможно замещенный -С1-С12алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил;
R5 выбран из группы, включающей -ОН, возможно замещенный -OC1-С6 алкил, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -F, -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh);
R7 выбран из группы, включающей водород, галоген, амино, гидроксил, -O-C1-C4 алкил, -SH и -S-C1-C4 алкил;
Х представляет собой P(O)YR11Y'R11;
Y и Y' каждый независимо выбраны из группы, включающей -О- и -NRv-; если Y и Y' представляют собой -O-, то R11, присоединенный к -O-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный СН2-гетероциклоалкил, циклический компонент которого содержит карбонат или тиокарбонат, возможно замещенный -алкиларил, -C(Rz)2OC(O)NRz 2, NRz-C(O)Ry, C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -С(Rz)2ОС(O)SRy, -алкил-S-С(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
если Y и Y' представляют собой -NRv-, то R11, присоединенный к -NRv-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(Rz)2]q-COORy, -С(Rx)2COORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy, и -циклоалкилен-COORy;
если Y представляет собой -O-, а Y' представляет собой NRv, то R11, присоединенный к -O-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный СН2-гетероциклоалкил; при этом циклический компонент содержит карбонат или тиокарбонат, возможно замещенный -алкиларил, -C(Rz)2OC(O)NRz 2, NRz-C(O)Ry, C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -С(Rz)2ОС(O)SRy, -алкил-S-С(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси; а R11, присоединенный к -NRv-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(Rz)2]q-COORy, -С(Rx)2COORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy, и -циклоалкилен-COORy;
или, если Y и Y' независимо выбраны из -О- и -NRv-, то вместе R11 и R11 представляют собой -алкил-S-S-алкил-, образуя циклическую группу, или R11 и R11 вместе представляют собой группу
Figure 00000009
где V, W и W' независимо выбраны из группы, включающей водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арилалкил, гетероциклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, возможно замещенный 1-алкенил и возможно замещенный 1-алкинил;
или V и Z вместе соединены через 3-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, состоящей из 5-7 атомов, где 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой атомы углерода, замещенный гидрокси-, ацилокси-, алкилтиокарбонилокси-, алкоксикарбонилокси- или арилоксикарбонилокси-группами, присоединенной к атому углерода, который находится на расстоянии трех атомов от обеих Y групп, присоединенных к атому фосфора;
или V и Z вместе соединены через 3-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, состоящей из 5-7 атомов, (причем 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой углерод), сконденсированной с арильной группой в положении бета и гамма относительно группы Y, присоединенной к атому фосфора;
или V и W вместе соединены через 3 дополнительных атома углерода с образованием возможно замещенной циклической группы, состоящей из 6 атомов углерода, с одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилокарбонилокси, связанным с одним из указанных атомов углерода, который находится на расстоянии трех атомов от группы Y, присоединенной к атому фосфора;
или Z и W вместе соединены через 3-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, где 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой атомы углерода, а V представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;
или W и W' вместе соединены через 2-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, где 0-2 атома являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой углерод, а V представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;
Z выбран из группы, включающей -CHRzOH, -CHRzOC(O)Ry, -CHRzOC(S)Ry, -CHRzOC(S)ORy, -CHRzOC(O)SRy, -CHRzOCO2Ry -ORz, -SRz, -CHRzN3, -CH2арил, -СН(арил)ОН, -CH(СН=CRz 2)ОН, -СН(С=CRz)ОН, -Rz, -NRz 2, -OCORy, -OCO2Ry, -SCORy, -SCO2Ry -NHCORz, -NHCO2Ry, -CH2NHарил, -(CH2)q-ORz, и -(CH2)q-SRz;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбран из группы, включающей Ry и -Н;
каждый Ry выбран из группы, включающей алкил, арил, гетероциклоалкил и аралкил;
каждый Rx независимо выбран из группы, включающей -Н, и алкил, или Rx и Rx вместе образуют циклическую алкильную группу;
каждый Rv выбран из группы, включающей -Н, низший алкил, ацилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил и низший алкил;
при условии, что:
a) если G представляет собой -O-, Т представляет собой -NH-CH2-, каждый R1 и R2 представляет собой хлор, R3 представляет собой изопропил, R4 представляет собой водород; R7 представляет собой фтор; а R5 представляет собой -ОН, то Х не является Р(O)(ОН)2, Р(O)(ОН)(ОСН3) или Р(O)(ОСН3)2;
b) V, Z, W, W' одновременно не являются -Н; и
c) если Z представляет собой -Rz, то по меньшей мере один из V, W и W' не является -Н, алкилом, аралкилом или гетероциклоалкилом;
и его фармацевтически приемлемую соль и пролекарство, а также фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
50. Соединение формулы III
Figure 00000010
где G выбран из группы, включающей -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -СН2-, -CF2-, -CHF-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -NH-, и -N(C1-C4 алкил)-;
Т выбран из группы, включающей -(CRa 2)k-, -CRb=CRb-(CRa 2)n-, -(CRa 2)n-CRb=CRb, -(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-, -O(CRb 2)(CRa 2)n-, -S(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rb)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)nCH(NRbRc)-, -C(O)(CRa 2)m,-, -(CRa 2)mC(O)-, -(CRa 2)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)nC(O)(CRa 2)- и -C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-;
k представляет собой целое число 0-4;
m представляет собой целое число 0-3;
n представляет собой целое число 0-2;
р представляет собой целое число от 0-1;
каждый Ra независимо выбран из группы, включающей водород, возможно замещенный -C1-C4 алкил, галоген, -ОН, возможно замещенный -O-C1-C4 алкил, -OCF3, возможно замещенный -S-C1-C4 алкил, -NRbRc, возможно замещенный -С2-С4 алкенил и возможно замещенный -С2-С4 алкинил; при условии, если один Ra присоединен к атому С через атом О, S, или N, то другой Ra, присоединенный к тому же атому С, представляет собой водород, либо он присоединен через атом углерода;
каждый Rb независимо выбран из группы, включающей водород и возможно замещенный -C1-C4 алкил;
каждый Rc независимо выбран из группы, включающей водород и возможно замещенный -C1-C4 алкил, возможно замещенный -C(O)-C1-C4 алкил и -С(O)Н;
каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей галоген, возможно замещенный -C1-C4 алкил, возможно замещенный -S-C1-С3 алкил, возможно замещенный -С2-С4 алкенил, возможно замещенный -С2-С4 алкинил, -CF3, -OCF3, возможно замещенный-О-С1-С3 алкил и циано;
каждый R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -CF3, -OCF3, циано, возможно замещенный -С1-С12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRa 2)mарил, возможно замещенный -(CRa 2)mциклоалкил, возможно замещенный -(CRa 2)mгетероциклоалкил, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -C(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg и -NRfRg;
каждый Rd выбран из группы, включающей возможно замещенный -С1-С12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил, возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил и -C(O)NRfRg;
каждый Re выбран из группы, включающей возможно замещенный -С1-С12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRa 2)nарил, возможно замещенный -(CRa 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRa 2)nгетероциклоалкил;
каждый Rf и Rg независимо выбран из группы, включающей водород, возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -С2-С12алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил, или Rf и Rg вместе могут образовать возможно замещенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать вторую гетерогруппу, выбранную из группы, включающей О, NRc и S, при этом указанное возможно замещенное гетероциклическое кольцо возможно содержит от 0 до 4-х заместителей, выбранных из группы, включающей возможно замещенный -C1-C4 алкил, -ORb, оксо, циано, -CF3, возможно замещенный фенил и -C(O)ORh;
каждый Rh выбран из группы, включающей возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил;
R5 выбран из группы, включающей -ОН, возможно замещенный -OC1-С6 алкил, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -F, -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh);
R7 выбран из группы, включающей водород, галоген, амино, гидроксил, -O-C1-C4 алкил, -SH и -S-C1-C4 алкил;
Х представляет собой P(O)YR11Y'R11;
Y и Y' каждый независимо выбраны из группы, включающей -О- и -NRv-; если Y и Y' представляют собой -O-, то R11, присоединенный к -O-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный СН2-гетероциклоалкил, циклический компонент которого содержит карбонат или тиокарбонат, возможно замещенный -алкиларил, -C(Rz)2OC(O)NRz 2, -NRz-C(O)Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy -алкил-S-С(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
если Y и Y' представляют собой -NRv-, то R11, присоединенный к -NRv-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(Rz)2]q-COORy, -C(Rx)2COCRy, -[C(Rz)2]q-С(O)SRy, и -циклоалкилен-COORy;
если Y представляет собой -O-, а Y' представляет собой NRv, то R11, присоединенный к -O-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный СН2-гетероциклоалкил, при этом циклический компонент содержит карбонат или тиокарбонат, возможно замещенный -алкиларил, -C(Rz)2OC(O)NRz 2, -NRz-C(O)-Ry -С(Rz)2-OC(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-С(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси; a R11, присоединенный к -NRv-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(Rz)2]q-COORy, -C(Rx)2COORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy и -циклоалкилен-COORy;
или, если Y и Y' независимо выбраны из -О- и -NRv-, то вместе R11 и R11 представляют собой -алкил-S-S-алкил-, образуя циклическую группу, или R11 и R11 вместе представляют собой группу
Figure 00000009
где V, W и W' независимо выбраны из группы, включающей водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арилалкил, гетероциклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, возможно замещенный 1-алкенил и возможно замещенный 1-алкинил;
или V и Z вместе соединены через 3-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, состоящей из 5-7 атомов, где 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой атомы углерода, замещенной гидрокси-, ацилокси-, алкилтиокарбонилокси-, алкоксикарбонилокси- или арилоксикарбонилокси-группами, связанной с атомом углерода, который находится на расстянии трех атомов от обеих групп Y, присоединенных к атому фосфора;
или V и Z вместе соединены через 3-5 дополнительных атомов с образованием циклической группы, состоящей из 5-7 атомов, (причем 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой атомы углерода), сконденсированной с арильной группой в положении бета и гамма относительно группы Y, присоединенной к атому фосфора;
или V и W вместе соединены через 3 дополнительных атома углерода с образованием возможно замещенной циклической группы, состоящей из 6 атомов углерода, с одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилокарбонилокси, связанной с одним из указанных атомов углерода, который находится на расстоянии трех атомов от группы Y, присоединенной к атому фосфора;
или Z и W вместе соединены через 3-5 дополнительных атома с образованием циклической группы, где 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой атомы углерода, а V представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;
или W и W' вместе соединены через 2-5 дополнительных атомов с образованием циклической группы, где 0-2 атома являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой атомы углерода, а V представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;
Z выбран из группы, включающей -CHRzOH, -CHRzOC(O)Ry -CHRzOC(S)Ry, -CHRzOC(S)ORy, -CHRzOC(O)SRy, -CHRzOCO2Ry, -ORz, -SRz, -CHRzN3, -CH2арил, -СН(арил)ОН, -СН(СН=CRz 2)ОН, -CH(С≡CRz)ОН, -Rz, -NRz, -OCORy, -OCO2Ry, -SCORy, -SCO2Ry, -NHCORz, -NHCO2Ry, -СН2NHарил, -(CH2)q-ORz и -(СН2)q-SRz;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбран из группы, включающей Ry и -Н;
каждый Ry выбран из группы, включающей алкил, арил, гетероциклоалкил и аралкил;
каждый Rx независимо выбран из группы, включающей -Н, и алкил, или Rx и Rx вместе образуют циклическую алкильную группу;
каждый Rv выбран из группы, включающей -Н, низший алкил, ацилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил и низший алкил;
при условии:
а) если G выбран из группы, включающей -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -СН2-, -С(O)- и -NRb-; Т представляет собой -А-В-, где А выбирают из группы, включающей -NRb-, -O-, -СН2- и -S-, а В выбирают из группы, включающей связь и замещенный или незамещенный C1-С3 алкил; R3 выбирают из группы, включающей галоген, трифторметил, замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, арилокси, замещенный амид, сульфон, сульфонамид и С3-С7 циклоалкил, при этом указанный арил, гетероарильное или циклоалкильное кольцо (кольца) присоединены или сконденсированы с ароматическим кольцом; R4 выбран из группы, включающей водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил; каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей галоген, замещенный или незамещенный C1-C4 алкил и замещенный или незамещенный С3-С5 циклоалкил; R7 выбирают из группы, включающей водород, галоген, амино, гидроксил, -O-C1-C4 алкил, -SH и -S-C1-C4 алкил; а R5 выбирают из группы, включающей гидроксил, возможно замещенный -OC1-С6 алкил и -OC(O)Re; то Х не является -Р(O)(ОН)2;
b) V, Z, W, W' одновременно не являются -Н; и
c) если Z представляет собой -R2, то по меньшей мере один из V, W и W' не является -Н, алкилом, аралкилом или гетероциклоалкилом;
и его фармацевтически приемлемую соль и пролекарство, а также фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
51. Соединение по п.49, отличающееся тем, что если G представляет собой -O-, Т представляет собой -NH-CH2-, R1 и R2 каждый представляют собой хлор, R3 представляет собой изопропил, R7 представляет собой фтор, а R5 представляет собой -ОН, то R4 не является водородом.
52. Соединение по п.50, отличающееся тем, что если G выбран из группы, включающей кислород, серу, сульфоксид, сульфонил, -СН2-, -С(O)- и -NRb-; Т представляет собой -А-В-, при этом А выбран из группы, включающей -NRb-, -O-, -СН2- и -S-, а В выбран из группы, включающей связь и замещенный или незамещенный C1-С3 алкил; R3 выбран из группы, включающей галоген, трифторметил, замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, арилокси, замещенный амид, сульфон, сульфонамид и С3-С7 циклоалкил, при этом указанный арил, гетероарильное или циклоалкильное кольцо (кольца) присоединены или сконденсированы с ароматическим кольцом; R4 выбран из группы, включающей водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил; R1 и R2 каждый независимо выбраны из группы, включающей галоген, замещенный или незамещенный C1-C4 алкил и замещенный или незамещенный С3-С5 циклоалкил; R7 выбран из группы, включающей водород, галоген, амино, гидроксил, -O-C1-C4 алкил, -SH и -S-C1-C4 алкил; то R5 не является гидроксилом, возможно замещенным -OC1-С6 алкилом или -OC(O)Re.
53. Соединение по пп.49 и 50, отличающееся тем, что независимо G выбран из группы, включающей -О- и -СН2-; Т выбран из группы, включающей -(CRa 2)n-, -O(CRb 2)(CRa 2)p-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p-, -S(CRb 2)(CRa 2)p-, -NRb(CO)- и -CH2CH(NRcRb)-;
R1 и R2 одинаковые или разные и выбраны из группы, включающей галоген, -C1-C4 алкил, -CF3 и циано; R4 выбран из группы, включающей водород, галоген, -C1-C4 алкил, циано и -CF3; R5 выбран из группы, включающей -ОН, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -F и -NHC(O)Re; R3 выбран из группы, включающей галоген, возможно замещенный -C1-С6 алкил, -CF3, циано, -C(O)NRfRg, возможно замещенный -(CRa 2)nарил, -SO2NRfRe; и -SO2Re; Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -Р(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2-, -Р(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2, -Р(O)[-N(H)CRz 2OCORy]2, P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11], при этом V выбран из группы, включающей возможно замещенный арил, арил, гетероарил и возможно замещенный гетероарил; и R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, амино, гидроксил и -O-СН3.
54. Соединение по п.49, отличающееся тем, что G выбран из группы, включающей -O- и -СН2-; Т выбран из группы, включающей -(CRa 2)n-, -O(CRb 2)(CRa 2)p-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa2)p-, S(CRb 2)(CRa 2)p-, -NRb(CO)- и -CH2CH(NRcRb)-; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей галоген, замещенный или незамещенный C1-C4 алкил, циано и CF3; R4 выбран из группы, включающей галоген, замещенный или незамещенный C1-C4 алкил, циано и CF3; R5 выбран из группы, включающей -ОН, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -F и -NHC(O)Re; R3 выбран из группы, включающей галоген, возможно замещенный -C1-C6 алкил, -CF3, циано, -C(O)NRfRg, возможно замещенный -(CRa 2)nарил, -SO2NRfRg и -SO2RfRe; R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, амино, гидроксил и -O-СН3; Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -Р(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2-, -Р(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2, -Р(O)[-N(H)CRz 2OCORy]2, P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11], при этом V выбран из группы, включающей возможно замещенный арил, арил, гетероарил и возможно замещенный гетероарил; и предпочтительно если G представляет собой -O-, Т представляет собой -СН2-, R1 и R2 представляют собой хлор, R3 представляет собой изопропил, R7 представляет собой фтор, а R5 представляет собой -ОН, то R4 не является водородом.
55. Соединение по п.50, отличающееся тем, что G выбран из группы, включающей -O-и -СН2-; Т выбран из группы, включающей -(CRa 2)n-, -O(CRb 2)(CRa 2)p-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa2)p-, -S(CRb 2)(CRa 2)p-, -NRb(CO)- и -CH2CH(NRcRb)-; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C4 алкил, циано и CF3; R4 выбран из группы, включающей водород, галоген, -C1-C4 алкил, циано и CF3; R5 выбран из группы, включающей -ОН, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -F и -NHC(O)Re; R3 выбран из группы, включающей галоген, возможно замещенный -C1-С6 алкил, -CF3, циано, -C(O)NRfRg, возможно замещенный -(CRa 2)nарил, -SO2NRfRg и -SO2Re; R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, амино, гидроксил и -O-СН3; Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -Р(O)[-OCRz 2OC(O)Ry]2-, -Р(O)[-OCRz 2OC(O)ORy]2, -Р(O)[-N(H)CRz 2OCORy]2, P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy][-OR11], при этом V выбран из группы: возможно замещенный арил, арил, гетероарил и возможно замещенный гетероарил; и
предпочтительно если G выбран из группы, включающей -О- и -СН2-; Т представляет собой -А-В-, при этом А выбирают из группы, включающей -NRb-, -O-, -CH2- и -S-, а В выбран из группы, включающей связь и замещенный или незамещенный C1-С3 алкил;
R3 выбран из группы, включающей галоген, трифторметил, замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, арилокси, замещенный амид, сульфон, сульфонамид и С3-С7 циклоалкил, при этом указанный арил, гетероарильное или циклоалкильное кольцо (кольца) присоединены или сконденсированы с ароматическим кольцом; R4 выбран из группы, включающей водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-C4 алкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил; R1 и R2 каждый независимо выбраны из группы, включающей галоген, замещенный или незамещенный C1-C4 алкил; R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, амино, гидроксил, -O-СН3; то R5 не является гидроксилом, возможно замещенным -OC1-С6 алкилом или -OC(O)Re.
56. Соединение по п.54, отличающееся тем, что Т представляет собой -N(H)C(O)-; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включащей -ОН и -OC(O)Re; R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный -C1-С6 алкил, возможно замещенный -СН2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил и -SO2Re, при этом Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил и 4-пиридил; а R7 выбран из группы: водород и фтор; предпочтительно G представляет собой -O-; каждый R1 и R2 представляют собой хлор; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой -ОН; R7 представляет собой фтор; а R3 представляет собой изопропил; и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-];
или Т представляет собой -OCH2-; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный -C1-С6 алкил, возможно замещенный -СН2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил и -SO2Re, при этом Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил и 4-пиридил; а R7 выбран из группы, включающей водород и фтор; предпочтительно G представляет собой -O-; каждый R1 и R2 представляют собой хлор; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой -ОН; R7 представляет собой фтор; R3 представляет собой изопропил; и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-];
или Т представляет собой -СН2-; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный -C1-С6 алкил, возможно замещенный -СН2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил и -SO2Re, при этом Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил и 4-пиридил; R7 выбран из группы, включающей водород и фтор; предпочтительно G представляет собой -O-; каждый R1 и R2 представляют собой хлор; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой -ОН; R7 представляет собой фтор; a R3 представляет собой изопропил; и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-];
или Т представляет собой -СН2-СН2-; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный -C1-С6 алкил, возможно замещенный -СН2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил и -SO2Re, где Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил и 4-пиридил; R7 выбран из группы, включающей водород и фтор; предпочтительно G представляет собой -O-; каждый R1 и R2 представляют собой хлор; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой -ОН; R7 представляет собой фтор; а R3 представляет собой изопропил;
и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-].
57. Соединение по п.54, отличающееся тем, что Т представляет собой -NHCH2-; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный -C1-С6 алкил, возможно замещенный -СН2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил и -SO2Re, при этом Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил и 4-пиридил; а R7 выбран из группы: водород и фтор.
58. Соединение по п.57, отличающееся тем, что G представляет собой -O-; каждый R1 и R2 представляет собой хлор; R7 представляет собой фтор; R5 представляет собой -ОН;
а R3 представляет собой изопропил; в этом случае R не является водородом; или G представляет собой -O-; каждый R1 и R2 представляют собой бром; R4 представляет собой водород; R7 представляет собой фтор; R5 представляет собой -ОН; а R3 представляет собой изопропил, и R4 не является водородом, то возможно Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-].
59. Соединение по п.55, отличающееся тем, что Т представляет собой -N(H)C(O)-; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный -C1-С6 алкил, возможно замещенный -СН2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил и -SO2Re, при этом Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, и 4-пиридил; а R7 выбран из группы: водород и фтор; предпочтительно G представляет собой -O-; R1 и R2 каждый представляют собой хлор; R5 представляет собой -ОН; R4 представляет собой водород; R7 представляет собой фтор; а R3 представляет собой изопропил; и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-];
или Т представляет собой -ОСН2-; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный -C1-С6 алкил, возможно замещенный -СН2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил и -SO2Re, где Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, и 4-пиридил; a R7 выбран из группы, включающей водород и фтор; предпочтительно G представляет собой -O-; каждый R1 и R2 представляют собой хлор; R5 представляет собой -ОН; R4 представляет собой водород; R7 представляет собой фтор; а R3 представляет собой изопропил; и Х выбран из группы, включающей -PO3H2, Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-];
или Т представляет собой -СН2-; каждый R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный -C1-С6 алкил, возможно замещенный -СН2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил и -SO2Re, где Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил и 4-пиридил; а R7 выбран из группы, включающей водород и фтор; предпочтительно G представляет собой -O-; каждый R1 и R2 представляет собой хлор; R7 представляет собой фтор; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой -ОН; R3 представляет собой изопропил; и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СНз][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(H)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-];
или Т представляет собой -СН2-СН2-; каждый R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный -C1-С6 алкил, возможно замещенный -СН2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил и -SO2Re, где Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, и 4-пиридил; a R7 выбран из группы: водород и фтор; предпочтительно G представляет собой -O-; Т представляет собой -СН2СН2-; каждый R1 и R2 представляет собой хлор; R4 представляет собой водород; R7 представляет собой фтор; R5 представляет собой -ОН; R3 представляет собой изопропил; и Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-].
60. Соединение по п.55, отличающееся тем, что Т представляет собой -NHCH2-; каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, включающей иод, бром, хлор, метил и циано; R4 выбран из группы, включающей водород и иод; R5 выбран из группы, включающей -ОН и -OC(O)Re; R3 выбран из группы, включающей иод, бром, возможно замещенный -C1-С6 алкил, возможно замещенный -CH2арил, возможно замещенный -СН(ОН)арил, -С(O)-амидо, -S(=O)2-амидо, при этом амидогруппа выбрана из группы, включающей фенэтиламино, пиперидинил, 4-метилпиперизинил, морфолинил, циклогексиламино, анилинил и индолинил и -SO2Re, где Re выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, и 4-пиридил; а R7 выбран из группы, включающей водород и фтор.
61. Соединение по п.60, отличающееся тем, что G представляет собой -O-; каждый R1 и R2 представляет собой хлор; R7 представляет собой фтор; R5 представляет собой -ОН, а R3 представляет собой изопропил, в этом случае R4 не является водородом; или G представляет собой -O-; каждый R1 и R2 представляет собой бром; R7 представляет собой фтор; R5 представляет собой -ОН, а R3 представляет собой изопропил, в этом случае R4 не является водородом; то, возможно, Х выбран из группы, включающей -РО3Н2, Р(O)[-ОСН2OC(O)-трет-бутил]2, -Р(O)[-ОСН2OC(O)O-изопропил]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3]2, -Р(O)[-N(Н)СН(СН3)С(O)ОСН2СН3][3,4-метилендиоксифенил], -Р(O)[-N(Н)С(СН3)2С(O)ОСН2СН3] [3,4-метилендиоксифенил] и -Р(O)[-ОСН(3-хлорфенил)СН2СН2O-].
62. Соединение по любому из пп.49-52 и 54-60, отличающееся тем, что Х представляет собой -РО3Н2.
63. Способ по п.26, отличающийся тем, что вводят соединение по пп.49 и 50 и его фармацевтически приемлемую соль и его пролекарство, а также фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
64. Способ по п.35, отличающийся тем, что вводят соединение по пп.49 и 50 и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, а также фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
65. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически эффективное количество соединения формулы I по пп.1 и 2, или его фармацевтически приемлемой соли и пролекарства, а также фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств и фармацевтически приемлемый носитель.
66. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически эффективное количество соединения формулы II по п.44, или его фармацевтически приемлемой соли и пролекарства, а также фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств и фармацевтически приемлемый носитель.
67. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически эффективное количество соединения формулы III по пп.49 и 50 или его фармацевтически приемлемой соли и пролекарства, а также фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств и фармацевтически приемлемый носитель.
68. Фармацевтический состав по любому из пп 65-67, отличающийся тем, что лекарственная форма выбрана из группы, включающей состав с контролируемым высвобождением, пластырь для трансдермальной доставки, таблетку, твердую капсулу или мягкую капсулу.
69. Фармацевтический состав по любому из пп.65-67, отличающийся тем, что указанный состав содержит указанное соединение формулы I, II или III в кристаллической форме.
70. Фармацевтический состав по любому из пп.65-67, отличающийся тем, что указанный состав содержит указанное соединение формулы I, II или III в виде соли.
71. Фармацевтический состав по любому из пп.65-67, отличающийся тем, что указанный состав вводят перорально, единичная доза составляет приблизительно от 0,375 мкг/кг до 3,375 мг/кг, предпочтительно от 3,75 мкг/кг до 0,375 мг/кг, предпочтительно от 3,75 мкг/кг до 37,5 мкг/кг, предпочтительно от 3,75 мкг/кг до 60 мкг/кг, предпочтительно 0,188 мкг/кг до 1,88 мг/кг, предпочтительно от 1,88 мкг/кг до 0,188 мг/кг, предпочтительно от 1,88 мкг/кг до 18,8 мкг/кг или от 1,88 мкг/кг до 30 мкг/кг.
72. Фармацевтический состав по любому из пп.65-67, отличающийся тем, что указанный состав вводят перорально, суммарная суточная доза составляет приблизительно от 0,375 мкг/кг/день до 3,75 мг/кг/день, предпочтительно от 3,75 мкг/кг/день до 0,375 мг/кг/день или от 30 мкг/кг/день до 3,0 мг/кг/день эквивалентно свободной кислоте.
73. Соединение, являющееся тиромиметиком, содержащее фосфоновую кислоту, формулы X
(Ar1)-G-(Ar2)-T-X
где Ar1 и Ar2 представляют собой арильные группы;
G представляет собой атом или группу атомов, связывающих Ar1 и Ar2 через единичный атом С, S, О, или N;
Т представляет собой атом или группу атомов, связывающих Ar2 с Х через 1-4 смежных атома, или отсутствует;
Х представляет собой -Р(O)(ОН)2 или его пролекарство;
где у (Ar1)-G-(Ar2)-T-P(O)(OH)2 Ki≤150 нМ по отношению к Т3;
при условии, что указанное соединение, являющееся тиромиметиком, содержащее -Р(O)(ОН)2, не является
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
74. Способ повышения гепатоселективности по сравнению с кардиоселективностью соединения формулы Y, являющегося тиромиметиком
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E,
где Ar1 и Ar2 представляют собой арильные группы;
G представляет собой атом или группу атомов, связывающих Ar1 и Ar2 через единичный атом С, S, О, или N;
Т представляет собой атом или группу атомов, связывающих Ar2 с Е(Х?) через 1-4 смежных атома, или отсутствует;
Е выбран из группы, включающей функциональную группу или компонент с pKa≤7.4, карбоксильную группу или атом или группу атомов, содержащих О или N, связанных через связывающий карман тироидного гормона TRα or TRβ, включающий этап замещения Е на -Р(O)(ОН)2 или его пролекарство.
75. Способ повышения терапевтического индекса соединения тиромиметика формулы Y
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E,
где Ar1 и Ar2 представляют собой арильные группы;
G представляет собой атом или группу атомов, связывающих Ar1 и Ar2 через единичный атом С, S, О, или N;
Т представляет собой атом или группу атомов, связывающих Аг2 с Е через 1-4 смежных или атома, или отсутствует;
Е выбран из группы, включающей функциональную группу или компонент с рКа≤7.4, карбоксильную группу или атом или группу атомов, содержащих О или N, связанный через связывающий карман тироидного гормона TRα или TRβ, включающий этап замещения Е на -Р(O)(ОН)2 или его пролекарство.
76. Способ синтеза соединения - тиромиметика с повышенной гепатоселективностью по отношению к кардиоселективности, включающий стадии:
получения тиромиметика молекулярной формулы
Y
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E,
где Ar1 и Ar2 представляют собой арильные группы;
G представляет собой атом или группу атомов, связывающих Ar1 и Ar2 через единичный атом С, S, О, или N;
Т представляет собой атом или группу атомов, связывающих Ar2 с Е через 1-4 смежных или атома, или отсутствует;
Е выбран из группы, включающей функциональную группу или компонент с рКа≤7.4, карбоксильную группу или атом или группу атомов, содержащих О или N, связанный через связывающий карман тироидного гормона TRα или TRβ, включающий этап замещения Е на -Р(O)(ОН)2 или его пролекарство, и синтез соединения формулы X, где Х представляет собой -Р(O)(ОН)2 кислоту или ее пролекарство.
77. Способ получения соединения - тиромиметика с повышенным терапевтическим индексом, включающий этапы:
получения тиромиметика молекулярной формулы
Y
(Ar1)-G(Ar2)-T-E,
где Ar1 и Ar2 представляют собой арильные группы;
G представляет собой атом или группу атомов, связывающих Ar1 и Ar2 через единичный атом С, S, О, или N;
Т представляет собой атом или группу атомов, связывающих Ar2 с Е через 1-4 смежных или атома, или отсутствует;
Е выбран из группы, включающей функциональная группа или компонент с рКа≤7.4, карбоксильную группу или атом или группу атомов, содержащих О или N, связанный через связывающий карман тироидного гормона TRα или TRβ, включающий этап замещения Е на -Р(O)(ОН)2 или его пролекарство, и синтез соединения формулы X, где Х представляет собой -Р(O)(ОН)2 кислоту или ее пролекарство.
78. Соединение формулы VIII
Figure 00000016
где G выбран из группы, включающей -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -Se-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(C1-C4 алкил)-, -CH(C1-C4 алкокси)-, -C(=CH2)-, -NH- и -N(C1-C4 алкил)-;
Т выбран из группы, включающей -(CRa 2)k-, -CRb=CRb-(CRa 2)n-, -(CRa 2)n-CRb=CRb, -(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-, -O(CRb 2)(CRa 2)n-, -S(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rb)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)nCH(NRbRc)-, -C(O)(CRa 2)m-, -(CRa 2)nC(O)-, -(CRa 2)nC(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-, и -C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-;
k представляет собой целое число 0-4;
m представляет целое число 0-3;
n представляет собой целое число 0-2;
р представляет собой целое число 0-1;
каждый Ra независимо выбран из группы, включающей водород, возможно замещенный -C1-C4 алкил, галоген, -ОН, возможно замещенный -O-C1-C4 алкил, -OCF3, возможно замещенный -S-C1-C4 алкил, -NRbRc, возможно замещенный -С2-С4 алкенил, и возможно замещенный -С2-С4 алкинил; с условием: если один R8 присоединен к атому С через атом О, S, или N, то другой Ra, присоединенный к тому же атому С, представляет собой водород, либо он присоединен через атом углерода;
каждый Rb независимо выбран из группы, включающей водород и возможно замещенный -C1-C4 алкил;
каждый Rc независимо выбран из группы, включающей водород и возможно замещенный -C1-C4 алкил, возможно замещенный -C(O)-C1-C4 алкил и -С(O)Н;
R1, R2, R6, R7, R8, и R9 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, возможно замещенный -C1-C4 алкил, возможно замещенный -S-C1-С3 алкил, возможно замещенный -С2-С4 алкенил, возможно замещенный -С2-С4 алкинил, -CF3, -OCF3, возможно замещенный -O-C1-С3 алкил и циано; с условием: по меньшей мере один из R1 и R2 не является водородом;
или R6 и Т вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо из 5-6 атомов, включая от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из -NRi-, -О- и -S-, при условии: если в кольце имеется 2 гетероатома и оба они отличны от атомов азота, то оба гетероатома должен разделять по меньшей мере один атом углерода; а Х связан с атомом углерода данного кольца непосредственно, или через -(CRa 2)- или -С(O)-, связанных с атомом углерода, входящим в кольцо, или атомом углерода, входящим в кольцо;
Ri выбран из группы, включающей водород, -C(O)C1-C4 алкил, -C1-C4 алкил и -С1-С4-арил;
каждый R3 и R4 независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, -CF3, -OCF3, циано, возможно замещенный -С1-С12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRa 2)mарил, возможно замещенный -(CRa 2)mциклоалкил, возможно замещенный -(CRa 2)mгетероциклоалкил, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(=O)Re, -S(=O)2NRfRg, -C(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg и -NRfRg;
каждый Rd выбран из группы, включающей возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -С2-С12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил, возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил и С(O)NRfRg;
каждый Re выбран из группы: возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRa 2)nарил, возможно замещенный -(CRa 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRa 2)nгетероциклоалкил;
каждый Rf и Rg независимо выбран из группы, включающей водород, возможно замещенный -C1-C12 алкил, возможно замещенный -С2-С12 алкенил, возможно замещенный -С2-С12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил, или Rf и Rg вместе могут образовать возможно замещенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать вторую гетерогруппу, выбранную из группы, включающей О, NRc и S, где указанное возможно замещенное гетероциклическое кольцо возможно содержит от 0 до 4-х заместителей, выбранных из группы, включающей возможно замещенный -C1-C4 алкил, -ORb, оксо, циано, -CF3, возможно замещенный фенил и -C(O)ORh;
каждый Rh выбран из группы, включающей возможно замещенный -С1-С12 алкил, возможно замещенный -C2-C12 алкенил, возможно замещенный -C2-C12 алкинил, возможно замещенный -(CRb 2)nарил, возможно замещенный -(CRb 2)nциклоалкил и возможно замещенный -(CRb 2)nгетероциклоалкил;
R5 выбран из группы, включающей -ОН, возможно замещенный -OC1-С6 алкил, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -F, -NHC(O)Re, -NHS(O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh);
X представляет собой P(O)YR11Y'R11;
Y и Y' каждый независимо выбраны из группы, включающей -О- и -NRv-; если Y и Y' представляют собой -O-, то R11, присоединенный к -O-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный CH2-гетероциклоалкил, циклический компонент которого содержит карбонат или тиокарбонат, возможно замещенный -алкиларил, -C(Rz)2OC(O)NRz 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy -алкил-S-С(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
если Y и Y' представляют собой -NRv-, то R11, присоединенный к -NRv-, независимо выбирают из группы:, включающей -Н, -[C(Rz)2]q-COORy, -C(Rz)2COORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy и -циклоалкилен-COORy;
если Y представляет собой -O-, а Y' представляет собой NRv, то R11, присоединенный к -O-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенный СН2-гетероциклоалкил, где циклический компонент содержит карбонат или тиокарбонат, возможно замещенный -алкиларил, -C(Rz)2OC(O)NRz 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2 -OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy -алкил-S-С(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси; а R11, присоединенный к -NRv-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(Rz)2]q-COORy, -С(Rx)2COORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy и -циклоалкилен-COORy,
или, если Y и Y' независимо выбраны из -О- и -NRv-, то вместе R11 и R11 представляют собой -алкил-S-S-алкил-, образуя циклическую группу, или R11 и R11 вместе представляют собой группу
Figure 00000009
где V, W и W' независимо выбраны из группы, включающей водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арилалкил, гетероциклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, возможно замещенный 1-алкенил и возможно замещенный 1-алкинил;
или V и Z вместе соединены через 3-5 дополнительных атомов с образованием циклической группы, состоящей из 5-7 атомов, где 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой атомы углерода, замещенной гидрокси-, ацилокси-, алкилтиокарбонилокси-, акоксикарбонилокси- или арилоксикарбонилокси- группами, присоединенной к атому углерода, который находится на расстоянии трех атомов от обеих Y групп, присоединенных к атому фосфора;
или V и Z вместе соединены через 3-5 дополнительных атомов с образованием циклической группы, состоящей из 5-7 атомов, (причем 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой углерод), сконденсированной с арильной группой в положении бета и гамма относительно группы Y, присоединенной к атому фосфора;
или V и W вместе соединены через 3 дополнительных атома углерода с образованием возможно замещенной циклической группы, состоящей из 6 атомов углерода, с одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилокарбонилокси, присоединенной к одному из указанных атомов углерода, который находится на расстоянии трех атомов от группы Y, присоединенной к атому фосфора;
или Z и W вместе соединены через 3-5 дополнительных атомов с образованием циклической группы, где 0-1 атомов являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой углерод, а V представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;
или W и W' вместе соединены через 2-5 дополнительных атомов с образованием циклической группы, где 0-2 атома являются гетероатомами, а остальные атомы представляют собой углерод, а V представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;
Z выбран из группы, включающей -CHRzOH, -CHRzOC(O)Ry, -CHRzOC(S)Ry, -CHRzOC(S)ORy, -CHRzOC(O)SRy, -CHRzOCO2Ry, -ORz, -SRz, -CHRzN3, -CH2арил, -СН(арил)ОН, -CH(СН=CRz 2)ОН, -CH(С≡CRz)ОН, -Rz, -NRz 2, -OCORy, -OCO2Ry, -SCORy, -SCO2Ry, -NHCORz, -NHCO2Ry, -CH2NHарил, -(CH2)q-ORz и -(CH2)q-SRz;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбран из группы, включающей Ry и -H;
каждый Ry выбран из группы, включающей алкил, арил, гетероциклоалкил и аралкил;
каждый Rx независимо выбран из группы, включающей -Н, и алкил, или Rx и Rx, вместе образуют циклическую алкильную группу;
каждый Rv выбран из группы, включающей -H, низший алкил, ацилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил и низший алкил;
при условии, что:
a) если G представляет собой -O-, Т представляет собой -СН2-, каждый R1 и R2 представляет собой бром, R3 представляет собой изопропил, R4 представляет собой водород, а R5 представляет собой -ОН, то Х не является Р(O)(ОН)2 или Р(O)(ОСН2СН3)2;
b) V, Z, W, W' не могут одновременно все являться -Н; и
c) если Z представляет собой -R2, то, по меньшей мере, один из V, W, и W' не является -Н, алкилом, аралкилом или гетероциклоалкилом,
d) если G представляет собой -O-, Т представляет собой -(СН2)0-4-, R1 и R2 независимо представляют собой галоген, алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и циклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода; R3 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, R4 представляет собой водород, а R5 представляет собой -ОН, то Х не является -Р(O)(ОН)2 или -Р(O)(O низший алкил)2; и
e) если G представляет собой -O-, R5 представляет собой -NHC(O)Re, -NHS(=O)1-2Re, -NHC(S)NH(Rh), или -NHC(O)NH(Rh), Т представляет собой -(CH2)m-, -СН=СН-, -O(CH2)1-2-, или -NH(CH2)1-2-, то Х не является -Р(O)(ОН)2 или -P(O)(OH)NH2;
и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, а также фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
79. Способ повышения гепатоселективности ТЗ миметика с карбоксильной группой, включающий получение соединения, являющегося аналогом указанного ТЗ миметика, при этом указанную карбоксильную группу замещают на -Р(O)(ОН)2 и его пролекарство.
80. Способ выбора Т3 миметика с повышенной гепатоселективностью, включающий стадии: a) измерения гепатоселективности Т3 миметика, содержащего карбоксильную группу;
b) измерения гепатоселективности соединения, представляющего собой аналог указанного Т3 миметика, содержащего группу карбоновой кислоты, где указанная карбоксильная группа замещена на Р(O)(ОН)2 или его пролекарство;
c) сравнение данных по гепатоселективности, полученных на стадиях а) и b).
81. Способ скрининга Т3 миметиков, включающий стадии: a) измерения биологического эффекта Т3 миметика, содержащего карбоксильную группу, где указанный биологический эффект выбран из группы: Ki относительно Т3, влияние на уровень глюкозы в крови, влияние на уровень холестерина в сыворотке, влияние на содержание жира в печени, гепатоселективность и терапевтический индекс;
b) измерения того же биологического эффекта для а) Т3 миметика, содержащего фосфоновую кислоту или компонент ее пролекарства; и
c) сравнение результатов, полученных на стадиях а) и b);
d) выбор Т3 миметика на стадии b) для дальнейшей оценки.
82. Соединение по любому из пп.1 и 2, 44, 49 и 50 или 78 в форме со-кристалла.
83. Способ по п.47, отличающийся тем, что указанное метаболическое расстройство выбрано из группы, включающей NASH нарушение толерантности к глюкозе, диабет и метаболический синдром X.
RU2006117986/04A 2003-11-19 2004-11-19 Новые фосфорсодержащие тиромиметики RU2422450C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52383003P 2003-11-19 2003-11-19
US60/523,830 2003-11-19
US59852404P 2004-08-03 2004-08-03
US60/598,524 2004-08-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006117986A true RU2006117986A (ru) 2007-12-27
RU2422450C2 RU2422450C2 (ru) 2011-06-27

Family

ID=34636490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006117986/04A RU2422450C2 (ru) 2003-11-19 2004-11-19 Новые фосфорсодержащие тиромиметики

Country Status (10)

Country Link
US (3) US7829552B2 (ru)
EP (2) EP2428516A1 (ru)
JP (1) JP2007512359A (ru)
KR (1) KR20060109926A (ru)
CN (1) CN1882327A (ru)
AU (1) AU2004293013B2 (ru)
BR (1) BRPI0416639A (ru)
CA (1) CA2546601A1 (ru)
RU (1) RU2422450C2 (ru)
WO (1) WO2005051298A2 (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006128055A2 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
CN1882327A (zh) * 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
EP1687265A2 (en) * 2003-11-20 2006-08-09 Eli Lilly And Company Vitamin d receptor modulators
JP4589337B2 (ja) * 2003-11-20 2010-12-01 イーライ リリー アンド カンパニー ビタミン受容体調節剤
JP4880473B2 (ja) * 2004-10-08 2012-02-22 壽製薬株式会社 ホスホン酸誘導体及び血中の高リン酸が関与する疾患の治療剤
CA2606499C (en) * 2005-05-26 2017-06-13 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases
MX2007014501A (es) * 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos novedosos que contienen acido fosfinico.
DK1919878T3 (da) 2005-07-21 2010-10-25 Hoffmann La Roche Pyridazinonderivater som thyroidhormonreceptoragonister
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0610322D0 (en) * 2006-05-24 2006-07-05 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
KR20180099916A (ko) 2007-02-09 2018-09-05 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 글루카곤 수용체의 길항제
CA2685962A1 (en) * 2007-05-08 2009-02-05 Burnham Institute For Medical Research Tissue non-specific alkaline phosphatase inhibitors and uses thereof for treating vascular calcification
US8076334B2 (en) 2007-09-20 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrugs of thyroid hormone analogs
WO2009059150A2 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Metabolon, Inc. Biomarkers for fatty liver disease and methods using the same
CN102089279A (zh) * 2007-11-21 2011-06-08 解码遗传Ehf公司 用于治疗炎症的联芳基pde4抑制剂
US8877816B2 (en) * 2007-11-21 2014-11-04 Decode Genetics Ehf 4-(or 5-) substituted catechol derivatives
EP2222639A1 (en) * 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
KR20100116633A (ko) * 2008-02-22 2010-11-01 다우 글로벌 테크놀로지스 인크. 열 저장 장치
KR101620112B1 (ko) * 2008-02-22 2016-05-11 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 열 에너지 저장 물질
CA2729168A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CA2966273C (en) 2008-08-13 2019-08-27 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon antagonists
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010086878A2 (en) 2009-01-09 2010-08-05 Cadila Healthcare Limited Thyroid receptor modulators
EP2270021A1 (en) 2009-06-18 2011-01-05 Centre National de la Recherche Scientifique Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability
WO2011038207A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyroid hormone receptor agonists and methods of use
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8680071B2 (en) 2010-04-01 2014-03-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
MX348131B (es) 2011-02-25 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos.
JP2014514295A (ja) 2011-03-31 2014-06-19 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
US8859098B2 (en) * 2012-05-18 2014-10-14 Lord Corporation Acrylic adhesion promoters
EP2906040B1 (en) 2012-08-22 2021-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives
US9868733B2 (en) 2012-08-22 2018-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives
WO2014031465A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives
US9290517B2 (en) 2012-08-22 2016-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives
US9540364B2 (en) 2012-08-22 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole tetrahydrofuran derivatives
ES2755087T3 (es) 2012-08-22 2020-04-21 Merck Sharp & Dohme Derivados de benzimidazol hexahidrofuro[3,2-b]furano útiles como activadores de proteína cinasa activada por AMP
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CN105188771A (zh) * 2013-03-15 2015-12-23 诺姆奥克塞斯公司 作为抗肥胖症剂的肌-肌醇三焦磷酸
CN104151360B (zh) * 2013-05-14 2019-02-22 北京美倍他药物研究有限公司 磷酸/膦酸衍生物及其医药用途
WO2015191900A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists
SG11201705444QA (en) * 2015-01-09 2017-07-28 Global Genomics Group Llc Blood based biomarkers for diagnosing atherosclerotic coronary artery disease
JP6957601B2 (ja) * 2016-04-22 2021-11-02 メタベイシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体アゴニスト及びその使用
US11351183B2 (en) 2016-04-22 2022-06-07 Viking Therapeutics, Inc. Use of thyroid beta-agonists
CN107540725B (zh) * 2016-06-29 2020-04-07 孙青� 一种水溶性丹参酮ⅱa衍生物及其制备与应用
KR20240074912A (ko) * 2016-09-16 2024-05-28 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 갑상선-관련 부작용을 감소시키는 방법
CA3044059A1 (en) * 2016-11-21 2018-05-24 Viking Therapeutics, Inc. Method of treating glycogen storage disease
BR112019025659A2 (pt) * 2017-06-05 2020-08-25 Viking Therapeutics, Inc. composições para o tratamento de fibrose
CN107977505A (zh) * 2017-11-28 2018-05-01 兰州大学 一种前期降水衰退系数k确定的新方法
JP2021515767A (ja) 2018-03-07 2021-06-24 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト Ｅｒｋ５阻害剤の同定及び使用
AU2019238090A1 (en) * 2018-03-22 2020-10-08 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
EP3890748A4 (en) * 2018-12-05 2022-12-21 Viking Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF LIVER DISEASES
WO2020118564A1 (en) * 2018-12-12 2020-06-18 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
EP3894383A1 (en) 2018-12-12 2021-10-20 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
AU2020232205A1 (en) 2019-03-01 2021-10-21 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
CN112457346B (zh) * 2019-08-19 2022-09-06 和博医药有限公司 一种并环THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
EP4019524A4 (en) 2019-08-19 2024-01-03 Hepagene Therapeutics (HK) Limited HETEROCYCLIC THR-BETA RECEPTOR AGONIST COMPOUND, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
CN110672709B (zh) * 2019-11-18 2020-07-03 中国水产科学研究院黄海水产研究所 利用ea-irms分析海水中颗粒有机碳、氮稳定同位素的方法
US11752161B2 (en) 2020-03-27 2023-09-12 Gannex Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical compositions, method of making and method of using thereof
EP4159723A4 (en) 2020-06-02 2024-06-19 Chengdu Kanghong Pharmaceutical Co., Ltd. NOVEL THYROID HORMONE RECEPTOR ß AGONIST
CN114763363A (zh) * 2021-01-12 2022-07-19 上海喀露蓝科技有限公司 磷酸或磷酸酯类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
WO2023158607A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Viking Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and methods of producing polymorphic forms of a compound

Family Cites Families (311)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3485852A (en) 1958-11-13 1969-12-23 Syntex Corp 6-halo-6-dehydro-progesterones
US3120551A (en) * 1961-03-20 1964-02-04 Warner Lambert Pharmaceutical 5-(4-biphenylyl)-3-methylvaleric acid and functional derivatives thereof
DE1158966B (de) 1961-04-29 1963-12-12 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-1, 2ª‡-methylen-í¸-17ª‡-hydroxyprogesteronestern
BE637389A (ru) 1962-09-13
US3357887A (en) * 1962-12-03 1967-12-12 Upjohn Co 4-phenoxy-3, 5-dihalophenylalkanols and hypocholesteremic compositions containing the same
FR1356282A (fr) 1963-01-09 1964-03-27 Nobel Bozel Procédé pour rendre rigides les cannelures de cartons ondulés
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3822287A (en) 1969-04-17 1974-07-02 Rexall Drug Chemical Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans
US3683080A (en) 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
US3692895A (en) 1970-09-08 1972-09-19 Norman A Nelson Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria
US3847988A (en) 1971-12-23 1974-11-12 Schering Corp Substituted imidates
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4069343A (en) * 1973-03-23 1978-01-17 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
JPS5612114B2 (ru) 1974-06-07 1981-03-18
FR2329276A1 (fr) 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4069347A (en) * 1976-08-02 1978-01-17 Emery Industries, Inc. Compositions of quaternary ammonium derivatives of lanolin acids
JPS608117B2 (ja) 1977-02-08 1985-02-28 財団法人微生物化学研究会 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法
DE2860900D1 (en) 1977-08-22 1981-11-05 Ici Plc Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1121290A (en) 1978-02-14 1982-04-06 Yasuji Suhara Amino sugar derivatives
US4319039A (en) 1979-06-15 1982-03-09 Merck & Co., Inc. Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product
US4294926A (en) 1979-06-15 1981-10-13 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4426453A (en) * 1980-09-18 1984-01-17 Amersham International Limited Derivatives of iodothyronine compounds and their use in an assay for the free iodothyronine compounds
DE3037858A1 (de) * 1980-10-07 1982-05-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von reaktiven, kupplungsfaehigen derivaten der schilddruesenhormone t (pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts) und t (pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts) und deren verwendung
ES8207217A1 (es) 1980-10-09 1982-09-01 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de un inactivador de alfa-amilasa
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4452813A (en) 1981-05-22 1984-06-05 Taiho Pharmaceutical Company Limited Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative
JPS5889191A (ja) 1981-11-20 1983-05-27 Sankyo Co Ltd ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法
GB2126576B (en) 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4911165A (en) 1983-01-12 1990-03-27 Ethicon, Inc. Pliabilized polypropylene surgical filaments
US4554290A (en) * 1983-06-17 1985-11-19 Ciba-Geigy Corporation Oxamic acid derivatives
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
DK520784A (da) 1984-01-21 1985-07-22 Hoechst Ag Cycliske polypeptider, deres fremstilling og anvendelse
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4673691A (en) * 1984-11-05 1987-06-16 Nicholas Bachynsky Human weight loss inducing method
DE3581638D1 (de) 1984-12-04 1991-03-07 Sandoz Ag Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate.
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5061798A (en) * 1985-01-18 1991-10-29 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
KR900001212B1 (ko) 1985-10-25 1990-02-28 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도
US4847271A (en) 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5091552A (en) 1986-06-30 1992-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Novel antitumor aldophosphamide analogs
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
EP0260066B1 (en) 1986-09-11 1990-05-09 National Research Development Corporation Tamoxifen derivatives
US5041432A (en) 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
US5110940A (en) 1987-02-25 1992-05-05 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
DE3718638A1 (de) * 1987-06-04 1988-12-22 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4820850A (en) 1987-07-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof
US4929600A (en) 1988-03-18 1990-05-29 University Of Deleware Endocrine manipulation to improve body composition of poultry
US5030447A (en) 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
US5180589A (en) 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US5049696A (en) 1988-04-11 1991-09-17 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4916239A (en) 1988-07-19 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US4866058A (en) 1988-07-27 1989-09-12 Izydore Robert A Method for control of hyperlipidemia
IT1226726B (it) 1988-07-29 1991-02-05 Zambon Spa Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo.
US5196440A (en) 1988-07-29 1993-03-23 Zambon Group S.P.A. Compounds active as inhibitors of the cholesterol biosynthesis
US5011947A (en) 1988-08-25 1991-04-30 Bristol-Myers Antihypercholesterolemic alkylene compounds
US5290946A (en) 1988-10-13 1994-03-01 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes
US5118853A (en) 1988-10-13 1992-06-02 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of 3-disubstituted aminoacroleins
US4929437A (en) 1989-02-02 1990-05-29 Merck & Co., Inc. Coenzyme Q10 with HMG-CoA reductase inhibitors
US5658889A (en) 1989-01-24 1997-08-19 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose
US5099035A (en) 1989-02-27 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
US5166364A (en) 1989-02-27 1992-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5189164A (en) 1989-05-22 1993-02-23 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of syn-(E)-3,5-dihydroxy-7-substituted hept-6-enoic and heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof
US5010105A (en) 1989-06-09 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5106992A (en) 1989-07-28 1992-04-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,5-dihydroxypentanoic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
US4970221A (en) 1989-07-28 1990-11-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,5-dihydroxypentanoic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
US5064856A (en) 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5025017A (en) 1989-09-28 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Seco-mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and new intermediates
US5189180A (en) 1989-09-28 1993-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Seco-mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and new intermediates
US5217992A (en) 1989-10-04 1993-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Tocotrienols in the treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia and thromboembolic disorders
DE69016335T2 (de) 1989-10-06 1995-06-01 Fujirebio Kk Pantothensäure Derivate.
US5116828A (en) * 1989-10-26 1992-05-26 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis
IE903851A1 (en) 1989-11-03 1991-05-08 Boots Pharma Inc Iodothyronine polymers
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5391571A (en) 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
EP0433983B1 (en) 1989-12-20 1998-03-04 Texas Instruments Incorporated Copper etch process using halides
IT1237793B (it) 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
US5049577A (en) 1990-01-29 1991-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-pyrrolidone substituted dihydroxy alkanoic, alkenoic and alkynoic acids, compositions and HMG-CoA reductase inhibition therewith
US5158978A (en) * 1990-02-05 1992-10-27 British Technology Group (U.S.A.) Thyroid hormone treatment of acute cardiovascular compromise
EP0466909B1 (en) 1990-02-05 1995-06-28 British Technology Group (Usa) Incorporated Thyroid hormone for cardiac treatment
DK0443983T3 (da) 1990-02-19 1996-03-18 Ciba Geigy Ag Acrylforbindelser
NZ237476A (en) 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
ES2083580T3 (es) 1990-06-13 1996-04-16 Arnold Glazier Profarmacos de fosforo.
US5120729A (en) 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
ES2118069T3 (es) * 1990-09-14 1998-09-16 Acad Of Science Czech Republic Profarmacos de fosfonatos.
GB9025509D0 (en) 1990-11-23 1991-01-09 Fujisawa Pharmaceutical Co New amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE69119434T2 (de) 1990-11-26 1996-09-12 Taisho Pharma Co Ltd Anilidderivat
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
SI9210098B (sl) 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5614519A (en) 1991-02-06 1997-03-25 Karl Thomae Gmbh (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5616599A (en) 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
IE920540A1 (en) 1991-02-21 1992-08-26 Sankyo Co 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
EP0618803A4 (en) 1991-12-19 1995-03-22 Southwest Found Biomed Res POLYPEPTIDE INHIBITING PROTEIN TRANSFER TO CHOLESTERYL ESTERS, ANTIBODIES AGAINST SYNTHETIC POLYPEPTIDE AND ANTI-ATHEROSCLEROSIS PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC TREATMENTS.
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
ATE164063T1 (de) * 1991-12-30 1998-04-15 Akzo Nobel Nv Thyroaktive zusammensetzung mit kontrollierter freigabe
US5157134A (en) 1992-03-12 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydroxyheptanoic acids containing an oxabicycloheptane nucleus useful as antihypercholesterolemic agents
DE69332792T2 (de) 1992-04-20 2004-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,1-Benzoxazepinderivate als Squalen-Synthetase Inhibitoren und ihre Verwendung zur Behandlung von Hypercholesterämie und als Fungizide
US5284971A (en) * 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
ES2108855T3 (es) * 1992-07-21 1998-01-01 Ciba Geigy Ag Derivados de acido oxamico como agentes hipocolesteremicos.
US5741803A (en) * 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
CA2115183A1 (en) 1993-02-12 1994-08-13 Takashi Nomoto Substituted amic acid derivatives
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
ZA941003B (en) 1993-02-15 1995-08-14 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
IL109431A (en) 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
US5491172A (en) 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
US5703188A (en) 1993-06-02 1997-12-30 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor
FR2705992B1 (fr) 1993-06-04 1995-07-21 Anastasie Maurice Gustave Euge Vitrage anti effractions.
US5571840A (en) 1993-06-22 1996-11-05 The Regents Of The University Of Michigan Method for treating central nervous system ischemia
ATE199906T1 (de) 1993-06-29 2001-04-15 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid ester-derivate
JP3286745B2 (ja) 1993-09-10 2002-05-27 日清食品株式会社 シクロヘキサンジウレア誘導体及びその製法
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5519163A (en) * 1993-10-15 1996-05-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of phosphoinositide-specific phospholipase C
GB9401892D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU1942995A (en) 1994-03-15 1995-10-03 K.U. Leuven Research & Development New use of growth hormone
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
GB9416219D0 (en) 1994-08-11 1994-10-05 Karobio Ab Receptor ligands
JP3720395B2 (ja) 1994-09-20 2005-11-24 京都薬品工業株式会社 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途
US5807834A (en) 1994-09-20 1998-09-15 Pfizer Inc. Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor
US7501441B1 (en) 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
EP0784612A1 (en) 1994-10-04 1997-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
TW401301B (en) 1994-10-07 2000-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Antihypertriglyceridemic composition
JPH08143457A (ja) 1994-11-21 1996-06-04 Microbial Chem Res Found 酵素阻害剤および高脂血症抑制剤
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
DE19502209A1 (de) * 1995-01-25 1996-08-01 Hoechst Ag Phosphonoessigsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen
US5510357A (en) 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
JP3144624B2 (ja) 1995-06-02 2001-03-12 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
DE69529849T2 (de) 1995-06-07 2003-09-04 Pfizer Biphenyl-2-carbonsäure-tetrahydro-isochinolin-6-yl amid derivate, deren hestellung und deren verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglycerid-transfer-proteins und/oder der apolipoprotein b (apo b) sekretion
US6221911B1 (en) * 1995-06-07 2001-04-24 Karo Bio Ab Uses for thyroid hormone compounds or thyroid hormone-like compounds
US6380255B1 (en) * 1995-06-07 2002-04-30 Karo Bio Ab Treatment for dermal skin atrophy using thyroid hormone compounds or thyroid hormone-like compounds
WO1996040048A2 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Karo Bio Ab Novel uses for thyroid hormones or thyroid hormone-like compounds
US5780058A (en) 1995-07-21 1998-07-14 Alza Corporation Oral delivery of discrete units
DE19534996A1 (de) 1995-09-21 1997-03-27 Bosch Gmbh Robert Verfahren zur Verbrennungsaussetzererkennung durch Auswertung von Drehzahlschwankungen
US6063806A (en) 1995-10-05 2000-05-16 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Indolyl or indolinyl derivatives and medicinal use thereof as ACAT or lipid peroxidation inhibitors
FR2741619B1 (fr) 1995-11-28 1998-02-13 Pf Medicament Nouveaux derives de 2,3,5-trimethyl-4-hydroxy-anilides, leur preparation et leur application en therapeutique
DE69636677D1 (de) 1995-12-13 2006-12-14 Univ California Kristalle der mit einem Ligand komplexierten Ligandenbindedomäne des Schilddrüsenhormonrezeptors
US6266622B1 (en) 1995-12-13 2001-07-24 Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US6132420A (en) 1996-02-02 2000-10-17 Alza Corporation Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems
JPH10195037A (ja) 1996-02-15 1998-07-28 Tanabe Seiyaku Co Ltd フェノール誘導体
CA2197364A1 (en) 1996-02-15 1997-08-16 Toshikazu Suzuki Phenol compound and process for preparing the same
US6361992B1 (en) * 1996-05-08 2002-03-26 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thyroid stimulating hormone superagonists
US6017924A (en) 1996-06-27 2000-01-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
JP3345428B2 (ja) * 1996-08-20 2002-11-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 合成甲状腺ホルマン組成物を使用した眼の処置
ES2264171T3 (es) * 1996-10-24 2006-12-16 Novartis Ag Acidos aminoalcanofosfonicos sustituidos.
AU6452098A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
JP2001515482A (ja) 1997-03-07 2001-09-18 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規なベンズイミダゾールインヒビター
AU6691798A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
AU2089297A (en) 1997-03-17 1998-10-12 Yun K. Tam Composition for prevention of hepatic steatosis
US5951989A (en) * 1997-04-07 1999-09-14 Heymann; Warren R. Method for the treatment of dry skin
HUP0002294A3 (en) 1997-05-26 2001-10-29 Kowa Co Cyclic diamine compounds and medicines containing the same
US5883294A (en) 1997-06-18 1999-03-16 The Regeants Of The University Of California Selective thyroid hormone analogs
US6423754B1 (en) 1997-06-18 2002-07-23 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with polyallylamine polymers
GB9713739D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
MY125849A (en) 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system, osmotic delivery system semipermeable body assembly, and method for controlling delivery rate of beneficial agents from osmotic delivery systems
US6265399B1 (en) 1997-09-05 2001-07-24 Warner-Lambert Company Certain benzothiazine dioxide endothelin antagonists and processes for their preparation
US5922775A (en) * 1997-10-23 1999-07-13 Octamer, Inc. Method of treating malignant tumors with ketone thyroxine analogues having no significant hormonal activity
KR20010033028A (ko) 1997-12-11 2001-04-25 더 챈슬러 마스터즈 앤드 스칼라스 오브 더 유니버시티 오브 옥스포드 막-관련 바이러스 복제의 억제
KR100576583B1 (ko) 1997-12-22 2006-05-04 알자 코포레이션 서방성 약물 송달 장치용 속도 조절막
AU1828599A (en) 1997-12-29 1999-07-19 Alza Corporation Osmotic delivery system with membrane plug retention mechanism
DE69817621T2 (de) 1997-12-31 2004-03-25 Alza Corp., Mountain View Osmotisches Abgabesystem für ein wirksames Mittel
AU2586999A (en) 1998-02-03 1999-08-16 University Of Arkansas, The Method for the stimulation of sperm production and gonadal development in animals
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
CA2289621A1 (en) 1998-03-16 1999-09-23 Ontogen Corporation Piperazines as inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase (fbpase)
US6365185B1 (en) 1998-03-26 2002-04-02 University Of Cincinnati Self-destructing, controlled release peroral drug delivery system
AU4154799A (en) * 1998-06-02 1999-12-20 Arthromics Plc Compounds which interact with the thyroid hormone receptor for the treatment of fibrotic disease
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
PA8471201A1 (es) 1998-06-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea
EP1089968B1 (en) 1998-06-30 2005-04-20 The Regents Of The University Of California Thyroid hormone analogues and methods for their preparation
GB9816935D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Karobio Ab Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
CN1215076C (zh) 1998-09-09 2005-08-17 症变治疗公司 新的果糖1,6－二磷酸酶的杂芳族抑制剂
DE19845405C2 (de) 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
IL142807A0 (en) 1998-11-02 2002-03-10 Alza Corp Controlled delivery of active agents
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
US6495533B1 (en) * 1999-02-23 2002-12-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Drugs containing phosphoric acid derivatives as the active ingredient
US6344481B1 (en) * 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
DE60018225T2 (de) * 1999-03-01 2005-12-29 Pfizer Products Inc., Groton Oxamsäuren mit einer Cyanogruppe als Liganden für den Thyroidrezeptor
CA2363145C (en) * 1999-03-01 2006-02-14 Pfizer Products Inc. Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
US6790978B2 (en) * 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6599942B1 (en) * 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
CO5160290A1 (es) * 1999-03-29 2002-05-30 Novartis Ag Derivados de acido fenoxifeniloxamico sustituido .
DE19916108C1 (de) 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
ATE368037T1 (de) 1999-04-28 2007-08-15 Sanofi Aventis Deutschland Di-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden
BR0010126A (pt) 1999-04-28 2002-02-26 Aventis Pharma Gmbh Derivados de ácido tri-arìlico como ligandos receptores de ppar
US6776984B1 (en) 1999-08-20 2004-08-17 George R. Schwartz Induced regeneration and repair of damaged neurons and nerve axon myelin
ES2226839T3 (es) * 1999-05-05 2005-04-01 MERCK & CO., INC. Nuevos catecoles como agentes antimicrobianos.
US6468755B1 (en) * 1999-08-10 2002-10-22 Joslin Diabetes Center, Inc. Method for identifying compounds for treatment of insulin resistance
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
AU6941200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators
WO2001016139A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
AU7361400A (en) 1999-09-08 2001-04-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs for liver specific drug delivery
TW200514783A (en) 1999-09-22 2005-05-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6787652B1 (en) * 1999-09-30 2004-09-07 Pfizer, Inc. 6-Azauracil derivatives as thyroid receptor ligands
US6627660B1 (en) * 1999-11-16 2003-09-30 New River Pharmaceuticals Inc. Stabilized thyroxine compounds
GB9927056D0 (en) 1999-11-17 2000-01-12 Karobio Ab Thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
SE9904413D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
WO2001040171A1 (en) 1999-12-03 2001-06-07 Astrazeneca Ab Crystalline form of (s)-2 ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid
EP1127882A1 (en) 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
CZ20022771A3 (cs) 2000-02-17 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Ligandy thyreoidního receptoru odvozené od anilinu
US6852706B1 (en) * 2000-03-22 2005-02-08 The Wistar Institute Methods and compositions for healing heart wounds
EP1268404B1 (en) 2000-03-31 2008-01-02 Pfizer Products Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
US6664291B2 (en) * 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
US20030181407A1 (en) 2000-04-17 2003-09-25 Marie-France Palin Steatosis-modulating factors and uses thereof
US6620830B2 (en) * 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
EE200200601A (et) 2000-04-25 2004-04-15 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Uus stabiilne tiasolidiindiooniderivaadi kristallja meetod selle valmistamiseks
US6395784B1 (en) 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
GB0015205D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-09 Karobio Ab Bioisosteric thyroid receptor ligands and method
AU2001288213B2 (en) 2000-06-28 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use
US20020077364A1 (en) 2000-07-06 2002-06-20 Ramaswamy Murari Thyroid hormone formulations
WO2002004515A1 (en) 2000-07-10 2002-01-17 Btg International Limited Insulin derivatives and synthesis thereof
WO2002009757A1 (fr) * 2000-08-01 2002-02-07 Shionogi & Co., Ltd. Agents de prevention ou remedes contre l'obesite ou la steatose hepatique
IL137672A0 (en) 2000-08-03 2001-10-31 Dpharm Ltd Derivatives of branched-chain lipophilic molecules and uses thereof
DE10038007A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
WO2002015845A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
ES2321933T3 (es) 2000-08-24 2009-06-15 University Of Tennessee Research Foundation Moduladores selectivos del receptor de androgeno y metodos de uso de los mismos.
DE10046029A1 (de) * 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
JP2004513891A (ja) 2000-09-27 2004-05-13 アイレックス　オンコロジー　リサーチ　エス．エイ． α−置換β−アミノエチルホスホネート
AU2002223626A1 (en) 2000-10-20 2002-04-29 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
KR100833089B1 (ko) 2000-12-21 2008-05-29 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 신규한 1,2-디페닐아제티딘온 및 당해 화합물을 함유하는 지질 대사 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물
JP2004517851A (ja) * 2000-12-27 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
EP1362846A4 (en) * 2001-01-26 2006-10-04 Takeda Pharmaceutical AMINOETHANOLDERIVATE
AU2002228317A1 (en) 2001-01-29 2002-08-12 Insight Strategy And Marketing Ltd Benz-1,3-azole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
US6534676B2 (en) * 2001-01-31 2003-03-18 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Method to treat chronic heart failure and/or elevated cholesterol levels using 3,5-diiodothyropropionic acid and method to prepare same
US6716877B2 (en) * 2001-01-31 2004-04-06 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Method to treat chronic heart failure and/or elevated cholesterol levels
CA2435820A1 (en) 2001-02-08 2002-08-15 Karo Bio Ab Phenoxy substituted benzocondensed heteroaryl derivatives as thyroid receptor ligands
WO2002066017A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Abbott Laboratories Liothyronine sodium and levothyroxine sodium combination
AU2002255732B2 (en) 2001-03-14 2006-03-09 Eli Lilly And Company Fluorinated trienes and their use as RXR modulators
DE10115408A1 (de) * 2001-03-29 2002-10-02 Bayer Ag Benzofuran-Derivate
US6825201B2 (en) * 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives
GB0111861D0 (en) 2001-05-15 2001-07-04 Karobio Ab Novel compounds
FR2825926A1 (fr) * 2001-06-14 2002-12-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
US20030022868A1 (en) 2001-06-25 2003-01-30 Dalton James T. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2003003013A1 (en) 2001-06-29 2003-01-09 University Of Massachusetts Non-nuclear effects of thyroid hormone
US6645974B2 (en) 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
EP1414795A4 (en) 2001-07-31 2006-03-01 Bristol Myers Squibb Co BICYCLIC MODULATORS OF THE FUNCTION OF THE ANDROGEN RECEPTOR
ATE381542T1 (de) 2001-08-13 2008-01-15 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
WO2003061557A2 (en) 2001-08-14 2003-07-31 King Pharmaceuticals, Inc. Levothyroxine pharmaceutical compositions, methods of making and methods of administration
WO2003018515A2 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Karo Bio Ab Prime ring substituted thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
ES2278077T3 (es) 2001-08-31 2007-08-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derivados de diarilcicloalquilo, procedimiento para su preparacion y su uso como activadores de ppar.
ATE313325T1 (de) * 2001-09-26 2006-01-15 Pfizer Prod Inc Indolcaroboxylsäure als thyroidrezeptor-liganden
US6806381B2 (en) 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
EP1442028A4 (en) * 2001-11-06 2009-11-04 Bristol Myers Squibb Co SUBSTITUTED ACID DERIVATIVES, WHICH APPRECIATE AS ANTIDIBILICS AND AGENTS AGAINST OBESITAS, AND METHODS
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
AU2003216054B2 (en) 2002-01-18 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
US7230031B2 (en) * 2002-01-30 2007-06-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof
AU2003211022A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 Ilex Products, Inc. Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators
JP2006500909A (ja) 2002-03-04 2006-01-12 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 甲状腺ホルモン代謝ならびにコレステロールおよび脂質代謝を核内受容体ｃａｒを介して調節するための組成物および方法
ATE377644T1 (de) * 2002-03-25 2007-11-15 Applera Corp Systeme und verfahren zum nachweis der funktion nukleärer rezeptoren unter verwendung von reporterenzymmutanten komplementierungen
GB0208384D0 (en) 2002-04-11 2002-05-22 Karobio Ab Novel compounds
AU2003225305A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
EP1364962A1 (en) 2002-05-24 2003-11-26 Stichting tot bevordering van de wetenschap der Endocrinologie Use of monocarboxylate transporter proteins for thyroid hormone transport
WO2003105760A2 (en) 2002-06-15 2003-12-24 Enteromed, Inc. Prevention and treatment of nonalcoholic fatty liver disease (nafld) by antagonism of the receptor to glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip)
US20040137441A1 (en) 2003-01-15 2004-07-15 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of thyroid hormone receptor interactor 3 expression
KR101120337B1 (ko) * 2002-07-09 2012-02-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항당뇨제 및 항비만제로서 유용한 치환된 헤테로시클릭유도체 및 방법
GB0215978D0 (en) 2002-07-10 2002-08-21 Karobio Ab Novel compounds
WO2004014318A2 (en) 2002-08-10 2004-02-19 King Pharmaceuticals, Inc. Levothyroxine compositions and methods
GB0219022D0 (en) 2002-08-15 2002-09-25 Karobio Ab Novel thyromimetic compounds
AU2003270615A1 (en) 2002-09-19 2004-04-08 First Circle Medical, Inc. Treatment of steatosis using hyperthermia
AR041268A1 (es) * 2002-09-19 2005-05-11 Solvay Pharm Bv Derivados de la 1h -1,2,4- triazol-3-carboxamida que tienen actividad agonista, agonista parcial, agonista inversa o antagonista del receptor cb 1 de cannabinoide y composiciones farmaceuticas que los contienen
US20040152783A1 (en) * 2002-11-05 2004-08-05 Olon Lawrence Peter Controlled absorption of admixed thyroid hormone formulations
ITMI20022777A1 (it) * 2002-12-27 2004-06-28 Altergon Sa Formulazioni farmaceutiche per ormoni tiroidei e procedimenti per il loro ottenimento.
US20040142868A1 (en) * 2003-01-21 2004-07-22 Sleeman Mark W. Method of treating liver steatosis in a mammal
TW200504021A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
JP2006516620A (ja) 2003-01-24 2006-07-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 甲状腺受容体におけるシクロアルキル含有アニリドリガンド
US20040176294A1 (en) 2003-03-05 2004-09-09 Kelly James D. Use of thyroid-stimulating hormone to induce lipolysis
AU2003901813A0 (en) 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Pharmaceutical derivatives
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
WO2004103289A2 (en) 2003-05-14 2004-12-02 New York University Driverse thyroid hormone receptor antagonists and uses thereof
ITRM20030363A1 (it) 2003-07-24 2005-01-25 Fernando Goglia Composizioni comprendenti la 3, 5diiodotironina e uso farmaceutico di esse.
WO2005016862A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted arylalkanoic acid derivative and use thereof
US6952844B2 (en) 2003-08-27 2005-10-11 Danaher Thomas C Bed-tent
WO2005028488A1 (en) 2003-09-12 2005-03-31 Quatrx Pharmaceuticals Co. Heteroaryl phosphinyl and thiophosphinyl compounds for regulation of glucose, triglycerides, and ldl/hdl levels
AU2004273986B2 (en) 2003-09-15 2010-04-22 Nanopharmaceuticals Llc Thyroid hormone analogs and methods of use in angiogenesis
EP1666035A4 (en) 2003-09-26 2010-04-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd MEDICINAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF HEPATIC STEATOSIS OR LIVER DISEASES
US7157434B2 (en) 2003-10-27 2007-01-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
CN1882327A (zh) 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
WO2006128055A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
KR20070029196A (ko) 2004-06-08 2007-03-13 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 고리 에스테르의 루이스 산 매개 합성
CA2606499C (en) 2005-05-26 2017-06-13 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases
MX2007014501A (es) 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos novedosos que contienen acido fosfinico.
DK1919878T3 (da) 2005-07-21 2010-10-25 Hoffmann La Roche Pyridazinonderivater som thyroidhormonreceptoragonister

Also Published As

Publication number Publication date
US20060046980A1 (en) 2006-03-02
US20100081634A1 (en) 2010-04-01
WO2005051298A3 (en) 2005-08-11
EP1689383A2 (en) 2006-08-16
US7514419B2 (en) 2009-04-07
AU2004293013A1 (en) 2005-06-09
CA2546601A1 (en) 2005-06-09
BRPI0416639A (pt) 2007-01-16
US7829552B2 (en) 2010-11-09
AU2004293013B2 (en) 2011-04-28
RU2422450C2 (ru) 2011-06-27
US20090118236A1 (en) 2009-05-07
WO2005051298A2 (en) 2005-06-09
KR20060109926A (ko) 2006-10-23
EP2428516A1 (en) 2012-03-14
CN1882327A (zh) 2006-12-20
JP2007512359A (ja) 2007-05-17
EP1689383A4 (en) 2009-02-18
EP1689383B1 (en) 2012-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2006117986A (ru) Новые фосфор-содержащие тиромиметики
RU2007148927A (ru) Новые тиреомиметики, содержащие фосфиновую кислоту
JP7339992B2 (ja) セラストロールの類似体
KR102042112B1 (ko) 중수소화 케노데옥시콜산 유도체 및 이의 화합물을 포함하는 약물 조성물
ES2378776T3 (es) Derivado de ácido aminocarboxílico y uso medicinal del mismo
CN101808983B (zh) 双芳基磺酰胺衍生物
JP4893999B2 (ja) 吸入用医薬組成物
ES2754221T3 (es) Compuesto capaz de unirse al receptor de S1P y uso farmacéutico del mismo
EP1847533B1 (en) Six-membered heterocyclic compound and the use thereof
CN101189248A (zh) 新型含磷拟甲状腺素药
TW200401768A (en) Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
WO2012097697A1 (zh) 阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法和用途
JPWO2019031472A1 (ja) 新規アントラニル酸系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤
CN102917703B (zh) 新型ep4激动剂
WO2013159724A1 (zh) 4-((取代苯基)二氟甲基)苯氧基羧酸衍生物及其制备方法和用途
JP4162927B2 (ja) カルバ環状ホスファチジン酸誘導体
JP2007512387A5 (ru)
JP2004059439A (ja) プロスタグランジン誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤
JPWO2019031470A1 (ja) 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤
WO2011126099A1 (ja) 糖尿病又は肥満症の予防又は治療剤
RU2011131855A (ru) Новые оксимовые производные 3,5-секо-4-нор-холестана, фармацевтические композиции, содержащие их, и способ из получения
CN102741227B (zh) 芳基苄基胺化合物
TW200920352A (en) New addition salts of angiotensin-converting enzyme inhibitors with no donor acids, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2000302793A (ja) ホスホン酸誘導体
JP3046624B2 (ja) 骨関節症の治療に用いるアシルアルミノ−アルキリデン−ヒドロキシ−ビスホスホン酸

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20121120