CN105188771A - 作为抗肥胖症剂的肌-肌醇三焦磷酸 - Google Patents

Abstract

本发明提供肥胖症和过重及相关病症的新疗法。本发明在某部分提供包括肌醇-三焦磷酸(ITPP)的治疗方法或肌醇-三焦磷酸(ITPP)在这些疾病状态中的用途。肥胖症是指其中脂肪组织(体脂肪)由于例如在很长一段时间内的比能量消耗更高的能量摄取而被全身性地积累的医学病况。肥胖症可能导致各种相关疾病，例如动脉硬化。

Description

作为抗肥胖症剂的肌-肌醇三焦磷酸

优先权

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请第61/792,367号的优先权权益，该临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本发明涉及治疗和预防重量相关疾病(包括肥胖症和过重)。

发明背景

肥胖症和过重及相关疾病，是当今世界中主要的健康问题。

肥胖症是指其中脂肪组织(体脂肪)由于例如在很长一段时间内的比能量消耗更高的能量摄取而被全身性地积累的医学病况。肥胖症可能导致各种相关疾病，例如动脉硬化。

已经尝试许多用于预防肥胖症的治疗方法，但这些方法已被证明是不令人满意的。例如，一些使用激素或促代谢物的药物疗法遭受蛋白质与脂肪的非选择性分解。而且，食欲抑制剂和消化酶抑制剂遭受例如神经症状和腹泻的副作用的问题。

因此，仍然需要用于治疗肥胖症及相关疾病的更有效的且更可及的方法。

发明概述

因此，本发明提供包括肌醇-三焦磷酸(ITPP和与ITPP相关的化合物)的用于治疗和/或预防肥胖症及相关疾病。

在一些方面，本发明提供包括施用ITPP(和与ITPP相关的化合物)的治疗方法和/或ITPP(和与ITPP相关的化合物)在肥胖症和过重及相关病况的治疗中或在用于肥胖症和过重及相关病况的药物的制造中的用途。例如，在一些实施方案中，本发明提供了ITPP(和与ITPP相关的化合物)用于例如通过影响脂肪组织诱导重量损失和/或防止重量增加的用途。在一些方面，本发明提供了在已进行或将进行消化系统手术的患者；大于约80-100磅过重的患者；具有大于约35的BMI的患者；或具有与肥胖症有关的健康问题的患者中，包括施用ITPP(和与ITPP相关的化合物)的治疗方法和/或ITPP(和与ITPP相关的化合物)用于诱导重量损失或防止重量增加的用途。例如，在一些实施方案中，ITPP(和与ITPP相关的化合物)是肥胖症和过重的主要疗法，而在其他实施方案中，它是包括例如限制性手术和吸脂术的其他标准疗法的佐剂。在一些方面，ITPP(和与ITPP相关的化合物)甚至在基本不改变卡路里摄取的患者中诱导重量损失或防止重量增加。例如，患者可能消耗多于约2400卡路里/天，仍不损失重量或不会增加重量。

附图简述

图1示出ITPP对防止重量增加的影响。使用了三十只小鼠(每组10只小鼠)。HFD(高脂饮食，菱形)和ITPP溶液被良好地耐受(方形为HFD+ITPP)。在实验开始后70天，进食HFD的动物已增加每只动物约10g的重量(至每只小鼠～40g的重量)，其是ITPP治疗组和具有此年龄的对照动物(每只小鼠～30g的重量)的三分之一之多。三角形表示对照(正常食物)。Y轴是Balb/c小鼠的重量(g)，X轴是以天表示的时间。

图2也示出ITPP对防止重量增加的影响。使用三十只小鼠(在第30天，每组10只小鼠)。HFD和ITPP被良好地耐受。在实验开始后70天，喝水的进食HFD的动物已增加重量约30％至每只小鼠～40g的重量(菱形，顶部曲线)。而对照小鼠(方形，底部曲线，在第30天)和HFD/ITPP消耗者(三角形，中间曲线，在第30天)没有增加显著性重量并保持低于约30g的重量，HFD/水Y轴是Balb/c小鼠的重量(g)，X轴是以天表示的时间。

图3示出喝纯水(方形)或每升具有10gITPP的水(菱形)的过重的Balb/c-小鼠(每组5只，取自第二实验)。两组均接受正常小鼠的食物。经ITPP治疗的小鼠比未治疗的组损失多得多的重量。Y轴是Balb/c小鼠的重量(g)，X轴是以天表示的时间。

详细描述

本发明部分基于以下发现：ITPP可用于治疗肥胖症或过重。例如，在一些方面，本发明显示ITPP在不减少卡路里下防止重量增加，并导致重量损失或大幅减少重量增加的迹象。

在一些方面，本发明提供包括施用ITPP的治疗方法和/或ITPP在肥胖症和过重及相关病况的治疗中或在用于肥胖症和过重及相关病况的药物的制造中的用途。

ITPP(“肌醇-三焦磷酸”或“肌醇六磷酸三焦磷酸”或“IHP-三焦磷酸”或“OXY111A”)是指具有三个内部焦磷酸环的肌醇六磷酸，如例如在美国专利8,178,514中所述，其内容通过引用以其整体并入本文。在各种实施方案，使用ITPP的酸和盐(和与ITPP相关的化合物)。在一些实施方案中，ITPP(和与ITPP相关的化合物)是阴离子。ITPP的对应物质可以是反离子和ITPP与是酸或盐的反离子的组合。ITPP(和与ITPP相关的化合物)的反离子可以包括，但不限于，阳离子氢物质，包括质子；单价无机阳离子，包括锂，钠和钾；二价无机阳离子，包括镁、钙、锰、锌、铜和铁；多价无机阳离子，包括铁；季氮物质，包括铵、环庚基铵、环辛基铵、N,N-二甲基环己基铵和其他有机铵阳离子；硫鎓物质，包括三乙基硫鎓等有机硫鎓化合物；有机阳离子，包括吡啶鎓、哌啶鎓、哌嗪鎓、奎宁环鎓、吡咯鎓、三哌嗪鎓和其他有机阳离子；聚合阳离子，包括低聚物、聚合物，肽、蛋白质、荷正电的离聚物和具有硫鎓、季氮和/或在聚合物的侧基、链端、和/或主链中含有机金属物质的其他大分子物质。说明性的ITPP盐是ITPP的单钙四钠盐或包含15-25mol％钙和75-85mol％钠的ITPP钠和ITPP钙的混合物。

本发明不限于是纯粹的离子性的配对；事实上，本领域熟知的是成对的离子可以证实在该对的两个组成部分之间的一定程度的共价键或配位键特征。本发明组合物的ITPP(和与ITPP相关的化合物)酸和盐可以包含单一类型的反离子或可包含混合的反离子，并且可任选地包含ITPP是其中之一的阴离子的混合物。所述组合物可任选包括冠醚、穴醚和其他能够螯合或络合反离子的物质。所述组合物可类似地任选包括酸性大环或其他能够通过氢键或其他分子吸引力络合ITPP(和与ITPP相关的化合物)的物质。

在各种实施方案中，ITPP(和与ITPP相关的化合物)可以以各种异构体存在。在一些实施方案中，ITPP是肌-肌醇(顺式-1,2,3,5-反式-4,6-环己烷己基)，而本发明还提供了ITPP中的任何肌醇异构体(例如天然存在的鲨-肌醇、手性-肌醇、粘-肌醇和新-肌醇异构体的三焦磷酸酯，以及异-肌醇、表-肌醇和顺-肌醇异构体的三焦磷酸酯)。

制备ITPP的酸和盐的方法描述于美国专利第7,084,115号中，该专利的全部内容通过引用并入本文。此外，ITPP可以由前药体内形成，例如通过酯(例如烷基酯)的酶切割或通过例如甲苯基磺酰基的离去基团的替代。

另外提供的是通过混合ITPP(和与ITPP相关的化合物)的钠盐和钙盐以及其药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体或赋形剂来制备ITPP(和与ITPP相关的化合物)的药物组合物的方法。在一些实施方案中，通过将肌醇三焦磷酸钠盐与CaCl₂混合获得ITPP的钠盐与钙盐的混合物。

在一些实施方案中，如上面提到的，本发明还涵盖治疗方法和如本文所述的与ITPP相关的化合物的用途。例如，在一些实施方案中，本发明提供包括包含通过结构：nC⁺A^n-表示的化合物的药物组合物的治疗方法和用途，其中：C⁺对于每次出现而言独立地表示碱金属阳离子(例如，钠离子、锂离子、钾离子等)、碱土金属阳离子(例如，镁离子或钙离子)或铵阳离子；A表示阴离子部分(例如磷酸化肌醇；IHP，其中所述IHP的两个磷酸基形成内部焦磷酸环；IHP，其中所述IHP的4个磷酸基形成两个内部焦磷酸环；IHP，其中所述IHP的6个磷酸基形成三个内部焦磷酸环；并且n是在1至10(含)(例如1、或2、或3、或4、或5、或6、或7、或8、或9、或10)的范围内的整数。在各种实施方案，C⁺是钠离子且A^n-是磷酸化肌醇；或C⁺是钠离子且A^n-是磷酸化肌醇，其中所述磷酸化肌醇具有一个内部焦磷酸环；或C⁺是钠离子且A^n-是磷酸化肌醇，其中所述磷酸化肌醇具有两个内部焦磷酸环；或C⁺是钠离子且A^n-是磷酸化肌醇，其中所述磷酸化肌醇具有三个内部焦磷酸环；或C⁺是钠离子且A^n-为IHP；或C⁺是钠离子且A^n-为IHP，其中所述IHP的两个磷酸基形成内部焦磷酸环；或C⁺是钠离子且A^n-为IHP，其中所述IHP的4个磷酸基形成两个内部焦磷酸环；或C⁺是钠离子且A^n-为IHP，其中所述IHP的6个磷酸基形成三个内部焦磷酸环。

在又其他的实施方案中，与ITPP相关的化合物是在美国专利公布第2008/0200437号、国际专利公布第WO2012/045009号和美国专利申请系列第13/897,113号中陈述的那些，它们的内容通过引用以其全部并入本文。例如，在一些实施方案中，与ITPP相关的化合物是基于ITPP的，其被改变以具有以下中的一个或多个：衍生的磷酸基羟基(例如选自烷氧基(-OR)或酰基氧基(-OCOR)，其中R选自烷基、芳基、酰基、芳烷基、烯基、炔基、杂环基、碳环、氨基、酰基氨基、酰胺基、烷基硫基、磺酸根、烷氧基、磺酰基或亚砜或盐衍生物)；呈各种构象的肌醇(例如，顺-肌醇、表-肌醇、异-肌醇、粘-肌醇、新-肌醇、鲨-肌醇、(+)手性-肌醇或(-)手性-肌醇)；肌醇对于另一部分的取代(例如是含吡喃糖或呋喃糖单元的单-、二-或寡糖(例如葡萄糖、甘露糖或半乳糖、蔗糖或乳糖)的多磷酸或焦磷酸衍生物的化合物)；或其药学上可接受的盐、立体异构体、端基异构体、溶剂化物和水合物。

在一些实施方案中，所述与ITPP相关的化合物是1,6:3,4-双-[O-(2,3-二甲氧基丁烷-2,3-二基)]-2,5-二-O-甲基-肌-肌醇；2,5-二-O-甲基-肌-肌醇；1,3,4,6-(2,5-二-O-甲基-肌-肌醇)四磷酸八苄酯；1,3,4,6-(2,5-二-O-甲基-肌-肌醇)四磷酸四钠；1,6:3,4-双-[O-(2,3-二甲氧基丁烷-2,3-二基)]-2,5-二-O-乙基-肌-肌醇；2,5-二-O-乙基-肌-肌醇；1,3,4,6-(2,5-二-O-乙基-肌-肌醇)四磷酸八苄酯；1,3,4,6-(2,5-二-O-乙基-肌-肌醇)四磷酸四钠；1,6:3,4-双-[O-(2,3-二甲氧基丁烷-2,3-二基)]-2,5-二-O-丁基-肌-肌醇；2,5-二-O-丁基-肌-肌醇；1,3,4,6-(2,5-二-O-丁基-肌-肌醇)四磷酸八苄酯；1,3,4,6-(2,5-二-O-丁基-肌-肌醇)四磷酸四钠；2,5-二-O-苄基-1,6:3,4-双-[O-(2,3-二甲氧基丁烷-2,3-二基)]-肌-肌醇；2,5-二-O-苄基-肌-肌醇；1,3,4,6-(2,5-二-O-苄基-肌-肌醇)四磷酸八苄酯；1,3,4,6-肌-肌醇四磷酸四钠；1,3,5-三(2,4,6-三-O-丁酰基-肌-肌醇)三磷酸六苄酯；1,3,5-(2,4,6-三-O-丁酰肌-肌醇)三磷酸六钠；肌-肌醇2,4,6三(磷酸二苄酯)的原甲酸酯；肌-肌醇2,4,6-三磷酸六钠的原甲酸酯；鲨-肌醇六(磷酸二苄酯)；鲨-肌醇六磷酸六三乙基铵；鲨-肌醇1,2:3,4:5,6-三焦磷酸六三乙基铵；或鲨-肌醇1,2:3,4:5,6-三焦磷酸六钠。

在一些实施方案中，所述与ITPP相关的化合物是1-O-甲基-α-葡萄糖2,3,4-三磷酸、1-O-甲基-α-甘露糖2,3,4-三磷酸、α-葡萄糖1,2,3,4-四磷酸、β-葡萄糖1,2,3,4-四磷酸、α-甘露糖1,2,3,4-四磷酸、β-甘露糖1,2,3,4-四磷酸、α-半乳糖1,2,3,4-四磷酸、β-半乳糖1,2,3,4-四磷酸、1-O-甲基-α-葡萄糖四磷酸、1-O-甲基-α-甘露糖四磷酸、α-葡萄糖五磷酸、α-甘露糖五磷酸、α-半乳糖五磷酸、乳糖八磷酸、蔗糖八磷酸或1-O-甲基-α-葡萄糖双焦磷酸)。

在一些实施方案中，所述与ITPP相关的化合物选自二乙基-2,3-双膦酰-L-酒石酸四钠和二钠盐；二丁基-2,3-双膦酰-L-酒石酸四钠和二丁基-环-2,3-双膦酰-L-酒石酸二钠；2,3-双膦酰-L-酒石酸六钠；二甲基-内消旋-半乳糖二酸-2,3,4,5-四磷酸四钠及其双焦磷酸盐；内消旋-赤藓糖醇-1,2,3,4-四磷酸四钠及其双焦磷酸盐；季戊四醇-2,3,4,5-四磷酸四钠及其双焦磷酸盐；2,5-脱水-D-甘露醇-1,3,4,6-四磷酸四钠盐及其双焦磷酸盐；二乙基-2,3-双(二苄基膦酰)-L-酒石酸盐；二乙基-2,3-双膦酰-L-酒石酸四钠；二乙基-2,3-双膦酰-L-酒石酸二钠盐；二丁基-2,3-双(二苄基膦酰)-L-酒石酸盐；二丁基-2,3-双膦酰-L-酒石酸四钠；二丁基-2,3-双膦酰-L-酒石酸盐二三乙基铵盐；二丁基-环-2,3-双膦酰-L-酒石酸盐二三乙基铵盐；二丁基-环-2,3-双膦酰-L-酒石酸二钠盐；二苄基-2,3-双(二苄基膦酰)-L-酒石酸盐；2,3-双膦酰-L-酒石酸六钠；二甲基-2,3,4,5-四(二苄基膦酰)-内消旋-半乳糖二酸盐；二甲基-内消旋-半乳糖二酸-2,3,4,5-四磷酸四钠；二甲基-内消旋-半乳糖二酸双焦磷酸四钠；1,2,3,4-四(二苄基膦酰)-内消旋-赤藓糖醇；1,2,3,4-四磷-内消旋-赤藓糖醇四钠盐；内消旋-赤藓糖醇双焦磷酸四钠；1,3,4,5-四(二苄基膦酰)季戊四醇；季戊四醇1,3,4,5-四磷酸四钠；季戊四醇(1,3):(4,5)-双焦磷酸四钠；1,3,4,6-四(二苄基膦酰)2,5-脱水-D-甘露醇；2,5-脱水-D-甘露醇1,3,4,6-四磷酸四钠；和2,5-脱水-D-甘露醇双焦磷酸四钠。

在一些方面，本发明提供包括施用ITPP(和与ITPP相关的化合物)的治疗方法和/或ITPP(和与ITPP相关的化合物)在肥胖症和过重及相关病况的治疗中或用于肥胖症和过重及相关病况的药物的制造中的用途。在一些方面，本发明提供用于治疗或预防肥胖症的方法，所述方法包括将有效量的ITPP(和与ITPP相关的化合物)施用到需要其的患者。在一些方面，本发明提供了重量管理的方法，所述方法包括施用有效量的ITPP(和与ITPP相关的化合物)以在需要其的患者中诱导重量损失和/或防止重量增加。

在一些方面，本发明涉及用于诱导重量损失或防止重量增加(或治疗或预防肥胖症或在基本不改变卡路里摄取的患者中诱导重量损失或防止重量增加)的方法，所述方法包括将有效量的ITPP(和与ITPP相关的化合物)施用到：已进行或将进行消化系统手术的患者；大于约80-100磅过重的患者；具有大于约35的BMI的患者；或具有与肥胖症有关的健康问题的患者。

在各种实施方案，所述消化系统手术是在ICD-9-CM[42-54]下分类的那些中的一种或多种：消化系统上的手术并因此可以包括[42]食道上的手术；[43]胃的切口和切除术；[44]胃上的其他手术；[45]肠的切口、切除、吻合术；[46]肠上的其他手术；[47]阑尾上的手术；[48]直肠、直肠乙状结肠和直肠周围组织上的手术；[49]肛门上的手术；[50]肝上的手术；[51]胆囊和胆道上的手术；[52]胰上的手术；[53]疝的修复术；和[54]腹部区域上的其他手术。

在一些实施方案中，所述消化系统手术是一种或多种限制性手术和/或吸收不良型手术，包括例如垂直束带胃成形术(VBG，例如胃间隔手术)的；胃束带术(例如LAP-BAND或REALIZE)；袖套胃切除术；胃旁路手术(例如空肠Roux-en-Y胃旁路术)、胆胰分流术和整容手术(例如吸脂术，例如抽吸辅助吸脂术(SAL)；超声辅助吸脂术(UAL)；动力辅助吸脂术(PAL)；双套管(辅助)吸脂术(TCAL或TCL)；外部超声辅助吸脂术(XUAL或EUAL)；水辅助吸脂术(WAL)；激光辅助吸脂术；肿胀吸脂术；和冰冻溶脂)。

在一些实施方案中，与肥胖症有关的健康问题选自心血管疾病(例如高胆固醇、高胆固醇血症、低HDL、高HDL、高血压、冠状动脉疾病、心力衰竭)、睡眠呼吸暂停(包括阻塞性睡眠呼吸暂停)、骨关节炎、甲状腺问题、痴呆、痛风、哮喘、胃食管回流疾病和慢性肾衰竭。在一些实施方案中，与肥胖症有关的健康问题是心脏疾病、睡眠呼吸暂停或高胆固醇。

在一些方面，本发明提供诱导重量损失或防止重量增加的用途和方法，所述方法包括将有效量的ITPP(和与ITPP相关的化合物)施用到需要其的患者；其中所述患者基本不改变卡路里摄取。在一些实施方案中，所述卡路里摄取相对例如USDA表格的指导方针是高的。在一些实施方案中，所述患者的卡路里摄取是2000-10000卡路里/天、或大于约2000卡路里/天、或约2200卡路里/天、或约2400卡路里/天、或约2600卡路里/天、或约2800卡路里/天、或约3000卡路里/天、或约3200卡路里/天、或约3400卡路里/天、或约3600卡路里/天、或约3800卡路里/天、或约4000卡路里/天、或约5000卡路里/天、或约6000卡路里/天。在各种实施方案中，所述患者具有高卡路里摄取且不会增加重量或甚至损失重量。因此，本发明提供了在无往往降低患者依从性的生活方式变化(例如失败的节食)下的效果。在一些实施方案中，所述患者的卡路里摄取不局限于在治疗开始时所述患者的卡路里摄取的大于约20％、或不局限于大于约10％或不局限于大于约5％。在一些实施方案中，所述患者的卡路里摄取的高比例是“空卡路里”，即来自固体脂肪和/或加入的糖的卡路里。在一些实施方案中，所述患者的卡路里摄取的大于约15％、或20％、或25％、或30％、或35％、或50％是空卡路里。即使是在这些实施方案中，患者可能不会增加重量或者甚至损失重量。

在各种实施方案中，本发明的患者是过重的或肥胖的。在一些实施方案中，本发明的患者患有中心性肥胖症。在一些实施方案中，单纯性肥胖症之一的肥胖症(营养性肥胖症；通常起因于比身体可以利用更多的卡路里消耗)、继发性肥胖症(通常起因于潜在的医学病况，例如库欣综合征和多囊性卵巢综合征)以及儿童肥胖症。在一些实施方案中，肥胖症被分类为：I类，其包括介于30和34.99之间的BMI；II类，其包括介于35和39.99之间的BMI；和III类，其包括超过40的BMI。此外，本发明提供了被进一步分类为严重肥胖症、病态肥胖症和超级肥胖症的I类、II类或III类中任一类的肥胖症。在一些实施方案中，所述患者是处于进一步重量增加的风险中，如通过例如每天的卡路里摄取评估。

在各种实施方案中，可以使用多种技术和指数评估ITPP(和与ITPP相关的化合物)的重量管理/重量损失/抗肥胖症效果。在各种实施方案中，在治疗之前、期间和之后进行评估。在一些实施方案中，可以使用考虑了高度的人的重量的量度—身体质量指数(BMI)。在各种实施方案中，本文所述的患者具有提供“过重的”分类的BMI，即25-29.9，例如，约25、或约25.5、或约26、或约26.5、或约27、或约27.5、或约28、或约28.5、或约29或约29.5。在各种实施方案中，本文所述的患者具有提供“肥胖的”分类的BMI，即大于30，例如，约30、或约31、或约32、或约33、或约34、或约35、或约36、或约37、或约38、或约39、或约40、或约50。在一些实施方案中，使用身体体积指数(BVI)。BVI使用3D软件来创建人的3D图像，以便BVI能将具有相同BMI等级的但具有不同形态以及不同重量分布的人区分开。BVI测量其中位于身体上的人的重量和脂肪，而不是总重量或总脂肪含量，并且将重点放在腹部周围携带的重量(通常称为中心性肥胖症)。在一些实施方案中，全身排气量体积描记法(ADP)用于评估ITPP(和与ITPP相关的化合物)的重量管理/重量损失/抗肥胖症效果。在一些实施方案中，简单的称重用于本发明。在一些实施方案中，可使用皮褶测径器或“挤捏测试”、生物电阻抗分析、静水称重、或双能X射线吸收测定法(DEXA)。

在一些实施方案中，可以使用身体的简单圆周测量。在一些实施方案中，本发明的患者具有超过约35英寸、或约36英寸、或约37英寸、或约38英寸、或约39英寸、或约40英寸、或约41英寸、或约42英寸、或约43英寸、或约44英寸、或约45英寸、或约46英寸、或约47英寸、或约48英寸、或约50英寸、或约55英寸、或约60英寸的腰围。在一些实施方案中，所述患者是具有超过40英寸的腰围的男人。在一些实施方案中，所述患者是具有超过35英寸的腰围的女人。

本发明的方法可用于治疗具有高于推荐的身体脂肪百分数的体脂肪百分数的人，即，至少在“过重的”范围内或至少在“肥胖的”范围内。身体脂肪百分数将男人和女人区分开来。具体而言，对于女人来说，本发明的方法可用于治疗具有至少约25％、大于25％、至少约32％、或大于32％的身体脂肪百分数的女人。对于男性而言，本发明的方法可用于治疗具有至少约14％、大于14％、至少约18％、大于18％、至少约25％、或大于25％的身体脂肪百分数的男人。可使用本领域所接受的任何方法评估身体脂肪百分数，包括例如近红外交互法、双能X线吸收测定法、体密度测量、生物电阻抗分析等。

本发明的方法可用于治疗为大于100磅过重的和/或具有超过40英寸的腰围的男人的患者。本发明的方法可用于治疗为大于80磅过重的和/或具有超过35英寸的腰围的女人的患者。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防某些与过重相关的病症的ITPP(和与ITPP相关的化合物)。例如，ITPP(和与ITPP相关的化合物)可用于心血管疾病(例如高胆固醇、高胆固醇血症、低HDL、高HDL、高血压、冠状动脉疾病、心力衰竭)、睡眠呼吸暂停(包括阻塞性睡眠呼吸暂停)、骨关节炎、甲状腺问题、痴呆、痛风、哮喘、胃食管回流疾病和慢性肾衰竭中。

在各种实施方案中，ITPP(和与ITPP相关的化合物)施用和/或使用可防止或减少脂肪组织的生长。在一些实施方案中，ITPP(和与ITPP相关的化合物)影响白色脂肪组织(WAT)和棕色脂肪组织(BAT)中的一个或多个，包括例如内脏脂肪组织(VAT)、腹部皮下脂肪组织(ASAT)或异位脂肪。可通过例如使用本文所述的任何一种技术(例如BMI、针对身高的重量指数(weightfor-statureindexes)、皮褶测量、电生物阻抗法分析等)，以及各种成像技术，包括计算机断层摄影术(CT)、磁共振成像(MRI，包括横向体扫描)、双能X射线吸收测定法(DXA)来评估这样的效果。

ITPP(和与ITPP相关的化合物)也可以与饮食疗法、行为疗法、物理治疗、锻炼和重量损失手术、或两种或更多种这样的疗法的组合组合使用。在一些实施方案中，受试者处于卡路里限制饮食中。在一些实施方案中，受试者参与或待参与身体锻炼或物理治疗方案。在一些实施方案中，受试者已经经历或将经历重量损失手术。在一些实施方案中，ITPP(和与ITPP相关的化合物)可以与另外的药剂组合或者可以与各种药剂一起施用到正接受治疗的患者。

例如，包括但不限于涉及肥胖症和/或重量减少/损失的实施方案，另外的药剂可以包括奥利司他(例如ALLI、XENICAL)、氯卡色林(例如BELVIQ)、芬特明-托吡酯(例如QSYMIA)、西布曲明(例如REDUCTIL或MERIDIA)、利莫那班(ACOMPLIA)、艾塞那肽(例如BYETTA)、普兰林肽(例如SYMLIN)芬特明、苄非他明、二乙胺苯丙酮、苯甲曲秦、安非他酮和二甲双胍中的一个或多个。

在所述另外的药剂中有干扰身体吸收食物中的特定营养素的能力的药剂，例如奥利司他(例如ALLI、XENICAL)、葡甘露聚糖和瓜尔胶。此外，在所述另外的药剂中有抑制食欲的药剂，例如儿茶酚胺和它们的衍生物(例如芬特明和其他基于安非他命的药物)、各种抗抑郁剂和情绪稳定剂(例如安非他酮和托吡酯)、食欲抑制剂(例如dexedrine、地高辛)。增加身体代谢的药剂也在所述另外的药剂中。

在一些实施方案中，另外的药剂可以选自抑制食欲抑制剂，神经递质再摄取抑制剂、多巴胺能受体激动剂、血清素激动剂、GABA能信号传导的调节剂、抗惊厥药、抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、P物质(NKl)受体拮抗剂、黑皮质素受体激动剂和拮抗剂、脂肪酶抑制剂、脂肪吸收的抑制剂、能量摄取或代谢的调控剂、大麻素受体调节剂、用于治疗网瘾的药剂、用于治疗代谢综合征的药剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)调节剂；二肽基肽酶4(DPP-4)拮抗剂、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗升高的三甘油酯水平的药剂、用于治疗低HDL的药剂、用于治疗高胆固醇血症的药剂以及用于治疗高血压的药剂。一些心血管疾病的药剂包括他汀类药物(例如洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀)和ω-3药剂(例如LOVAZA、EPANOVA、VASCEPA、通常的鱼油、磷虾油、藻油中的酯化ω-3)。在一些实施方案中，另外的药剂可以选自安非他命、苯二氮磺酰基脲、格列奈类(meglitinides)、噻唑烷二酮、双胍类、β-阻滞剂、λCE抑制剂、利尿剂、硝酸酯(nitrates)、钙通道阻滞剂、芬特明、西布曲明、氯卡色林、新利司他、利莫那班、泰伦那班、托吡酯、加巴喷丁、丙戊酸酯、氨己烯酸、安非他酮、噻加宾、舍曲林、氟西汀、曲唑酮、唑尼沙胺、哌醋甲酯、伐尼克兰、纳曲酮、二乙胺苯丙酮、苯甲曲秦、瑞格列奈、那格列奈、格列美脲、二甲双胍、吡格列酮、罗西格列酮和西他列汀。

在一些实施方案中，本文所述的ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)包括被改性的衍生物，即通过任何类型的分子共价连接至组合物以使得共价连接不妨碍所述组合物的活性。例如，但不是通过限制的方式，衍生物包括已经通过尤其糖基化、脂化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护/封闭基团的衍生化、蛋白水解断裂、与细胞配体或其他蛋白质等的键联而被改性的组合物。许多化学改性的任一种可以通过公知技术来进行，包括，但不限于特异性化学断裂、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等。此外，所述衍生物可含有一种或多种非经典的氨基酸。

在又其他的实施方案中，本文所述的ITPP(和与ITPP相关的化合物)可被修改以增加效应物部分例如化学接头、可检测的部分例如例如荧光染料、酶、底物、生物发光材料、放射性材料和化学发光部分或功能性部分例如链霉亲和素、亲和素、生物素、细胞毒素、细胞毒性药剂和放射性材料。

本文所述的ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)可具有足够碱性的官能团，所述官能团可以与无机酸或有机酸或羧基反应、可以与无机碱或有机碱反应以形成药学上可接受的盐。药学上可接受的酸加成盐由药学上可接受的酸形成，如本领域中所熟知的。这样的盐包括在例如JournalofPharmaceuticalScience,66,2-19(1977)和TheHandbookofPharmaceuticalSalts；Properties,Selection,andUse.P.H.Stahl和C.G.'Wermuth(编辑),Verlag,Zurich(Switzerland)2002中列出的药学上可接受的盐，其通过引用以其整体并入本文。

药学上可接受的盐包括，通过非限制性实例的方式，硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、双酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、双羟萘酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、α-羟基丁酸盐、丁炔-1,4-二羧酸盐、己炔-1,4-二羧酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、苹果酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、癸二酸盐、辛二酸盐、对-溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙基磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、甲基磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1,5-磺酸盐、二甲苯磺酸盐和酒石酸盐。

术语“药学上可接受的盐”是指具有酸性官能团例如羧酸官能团的本发明的组合物的盐和碱。适合的碱包括，但不限于，碱金属例如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属例如钙和镁的氢氧化物；其他金属例如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺，例如未取代的或羟基取代的单-、二-或三-烷基胺、二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-OH-低级烷基胺)，例如单-；双-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺、或三-(羟甲基)甲基胺、N,N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)-胺，例如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。

在一些实施方案中，本文所述的组合物是药学上可接受的盐的形式。

此外，本文所述的任何ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)可作为包含药学上可接受的载体或媒介物的组合物的组分施用到受试者。这样的组合物可任选地包含适合的量的可接受的赋形剂，以提供用于正确施用的形式。

药用赋形剂可以是液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成起源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。所述药用赋形剂可以是例如盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂当施用到受试者时是无菌的。当本文所述的药剂被静脉内施用时水是可用的赋形剂。盐水溶液和水性葡萄糖和甘油溶液也可以用作液体赋形剂，特别是用于可注射的溶液。适合的药用赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。本文所述的任何药剂，如果需要的话，还可以包含少量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。

本发明包括各种配制物中的所描述的ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)。本文所述的任何ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)可以采取溶液、混悬剂、乳剂、滴剂、片剂、丸剂、丸粒、胶囊、含有液体的胶囊、粉剂、缓释制剂、栓剂、乳剂、气溶胶、喷雾剂、混悬剂的形式或任何其他适于使用的形式。在一个实施方案中，所述组合物是胶囊的形式(参见，例如，美国专利第5,698,155号)。适合的药用赋形剂的其他实例描述于Remington'sPharmaceuticalSciences1447-1676(AlfonsoR.Gennaro编辑，第19版，1995年)，其通过引用并入本文。

在必要时，所述ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)还可以包含增溶剂。此外，所述药剂可以与本领域中已知的适合的媒介物或递送装置一起递送。本文概述的组合疗法可以在单一递送媒介物或递送装置中共同递送。用于施用的组合物可任选地包含局部麻醉剂，例如减轻注射部位处的疼痛的利多卡因。

本发明的包含ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)的配制物可方便地以单元剂量形式呈现，并且可以通过任何药学领域中熟知的方法制备。这样的方法通常包括将治疗剂与载体结合的步骤，所述载体构成一种或多种辅助成分。通常，通过均匀和紧密地使所述治疗剂与液体载体、细碎的固体载体、或两者结合来制备配制物，然后，如果需要的话，将产物成形为所需配制物的剂量形式(例如，湿法或干法造粒、粉末掺混等，随后使用本领域中已知的常规方法制片)。

在一个实施方案中，本文所述的任何ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)根据常规程序被配制成适于本文所述的施用模式的组合物。

在一些实施方案中，任何ITPP的施用(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)是口服、静脉内和胃肠外中的任何一种。在其他实施方案中，施用途径包括，例如：口服、皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、鼻内、脑内、阴道内、经皮、直肠、通过吸入、或局部，特别是耳朵、鼻子、眼睛或皮肤。在一些实施方案中，所述施用通过口服或胃肠外注射完成。施用模式可以交由医师的判断，并且部分地取决于对医学病况的部位。在大多数情况下，施用导致本文所述的任何药剂在血流中的释放。

本文所述的任何ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)可口服施用。这样ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)也可以通过任何其他方便的途径施用，例如，通过静脉内输注或弹丸注射，通过穿过上皮或皮肤粘膜内层(例如，口腔黏膜，直肠和肠粘膜等)的吸收，并且可以与另外的生物活性剂一起施用。施用可以是全身的或局部的。各种递送系统是已知的，例如脂质体中的包封、微粒、微囊、胶囊等并且可用于施用。

在具体实施方案中，可能期望局部施用到需要治疗的区域中。

在一个实施方案中，本文所述的任何ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)根据常规程序被配制成适于口服施用到人的组合物。用于口服递送的组合物可以是例如片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒、粉剂、乳剂、胶囊、糖浆、或酏剂的形式。口服施用的组合物可以包含一种或多种药剂，例如，甜味剂例如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂例如薄荷、冬青油、或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。此外，当为片剂或丸剂形式时，所述组合物可被包衣以延迟胃肠道中的崩解和吸收，从而在一段延长的时间内提供持续作用。围绕本文所述的渗透活性驱动的任何ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)的选择性可渗透膜也适用于口服施用的组合物。在这些后者的平台中，来自围绕胶囊的环境的流体被驱动化合物吸入，所述化合物溶胀以穿过孔置换所述药剂或药剂组合物。这些递送平台可以提供基本上零级的递送曲线图，而不是即释制剂的加标曲线图。时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯也可以是有用的。口服组合物可以包括标准赋形剂，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，所述赋形剂是医用级的。除了活性化合物之外，混悬剂可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶等及其混合物。

适用于胃肠外施用(例如静脉内、肌内、腹膜内、皮下和关节内注射和输注)的剂量形式包括例如溶液剂、混悬剂、分散体、乳剂等。它们也可以以无菌固体组合物(例如冻干组合物)的形式制备，其可以在使用前立即溶解或悬浮于无菌可注射的介质中。它们可包含例如本领域中已知的助悬剂或分散剂。

本文所述的任何ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)的剂量以及给药方案可取决于各种参数，包括但不限于，被治疗的疾病、受试者的整体健康以及施药医师的判断。可以在将另外的治疗剂施用到需要其的受试者之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之前)、同时或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之后)施用本文所述的任何药剂。在各种实施方案中，本文所述的任何药剂是施用间隔1分钟、间隔10分钟、间隔30分钟、间隔小于1小时、间隔1小时、间隔1小时至2小时、间隔2小时至3小时、间隔3小时至4小时、间隔4小时至5小时、间隔5小时至6小时、间隔6小时至7小时、间隔7小时至8小时、间隔8小时至9小时、间隔9小时至10小时、间隔10小时至11小时、间隔11小时至12小时、间隔不超过24小时或间隔不超过48小时。

与载体材料混合以产生单一剂量的本文所述的任何ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)的量可以根据被治疗的受试者和施用的具体模式而变化。可以采用体外或体内测定以帮助鉴定最佳的剂量范围。

通常，有用的剂量是本领域已知的那些。例如，剂量可以参照Physicians'DeskReference，第66版，PDRNetwork；2012版(2011年12月27日)确定，其内容通过引用以其整体并入本文。在一些实施方案中，本发明允许患者接受超过参照Physicians'DeskReference确定的那些的剂量。

本文所述的任何ITPP的剂量(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)可取决于若干个因素，包括病况的严重性(无论所述病况是待被治疗或预防的)以及待被治疗的受试者的年龄、重量和健康。此外，关于特定的受试者的药物基因组学(基因型对治疗剂的药代动力学、药效学或功效曲线的影响)信息可以影响使用的剂量。此外，可调节确切的个体剂量，在某种程度上取决于多种因素，包括被施用的药剂的特定组合、施用的时间、施用的途径、配制物的性质、排泄速率、被治疗的具体疾病、病症的严重性和病症的解剖学位置。可以预期剂量中的某些变化。

在具体实施方案中，剂量受到过重的和/或肥胖的患者影响，并被调整以考虑关于给药该群体的担忧(例如，增加的脂质可溶性药物的体积分布，改变的II期代谢，因为葡萄苷酸化和磺化可被增强并导致药物的清除率增加以及主要通过肾小球滤过消除的药物的肾清除率增加)。

在具体实施方案中，当口服施用时任何ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)的剂量为约0.2至约20g/L或当静脉内施用时为约4g/mL。更一般地，当口服施用至哺乳动物时，本文所述的任何ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)的剂量可以是0.001mg/kg/天至100mg/kg/天、0.01mg/kg/天至50mg/kg/天、或0.1mg/kg/天至10mg/kg/天。当口服施用到人时，本文所述的任何药剂的剂量通常为每天0.001mg至1000mg、每天1mg至600mg、或每天5mg至30mg。对于本文所述的任何ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)的通过胃肠外注射的施用而言，所述剂量通常为每天0.1mg至250mg、每天1mg至20mg、或3mg每天5mg。注射可以每天给予多达四次。通常，当口服或胃肠外施用时，本文所述的任何药剂的剂量通常为每天0.1mg至1500mg、或每天0.5mg至10mg、或每天0.5mg至5mg。可以施用每天多达3000mg的剂量。

在另一个实施方案中，递送可以是在囊泡中，特别是脂质体(Langer，1990，Science249：1527-1533；Treat等人，在LiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancer中，Lopez-Berestein和Fidler(编辑)，Liss，NewYork，第353-365页(1989))。

本文所述的任何ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)可通过控释或缓释装置或通过是本领域普通技术人员熟知的那些的递送装置施用。实例包括，但不限于在美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,556中描述的那些，其中的每一个通过引用以其整体并入本文。这样的剂量形式可以用于使用例如，羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质、微球或其组合物提供一种或多种活性成分的控释或缓释，以提供不同比例中的所需释放曲线。本领域技术人员已知的适合的控释或缓释制剂(包括本文所述的那些)可以容易地选择以与本文所述的药剂的活性成分一起使用。本发明从而提供适用于口服施用的单一单位剂量形式，例如，但不限于适用于控释或缓释的片剂、胶囊、囊形片(gelcap)和囊片(caplet)。

活性成分的控释或缓释可以通过各种条件来刺激，包括但不限于，pH的变化、温度的变化，刺激通过光的适当波长、酶的浓度或利用率、水的浓度或利用率、或其他生理条件或化合物。

在另一个实施方案中，可以使用聚合材料(参见MedicalApplicationsofControlledRelease，Langer和Wise(编辑)，CRePres.，BocaRaton，Florida(1974)；ControlledDrugBioavailability，DrugProductDesignandPerformance，Smolen和Ball(编辑)，Wiley，NewYork(1984)；Ranger和Peppas，1983，JMacromol.Sci.Rev.Macromol.Chern.23:61；还参见Levy等人，1985，Science228：190；During等人，1989，Ann.Neurol.25:351；Howard等人，1989，JNeurosurg.71:105)。

在另一个实施方案中，可以将控释系统放置在待被治疗的目标区域的邻近处，因而仅需要全身剂量的一部分(参见，例如，Goodson，在MedicalApplicationsofControlledRelease中，同上，第2卷，第115-138页(1984))。可以采用Langer，1990，Science249：1527-1533中的综述中讨论的其他控释系统。

本文所述的任何ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)的施用可以独立地是每日一至四次或每月一至四次或每年一至六次或每隔两、三、四，五年一次。施用可以针对一天或一个月、两个月、三个月、六个月、一年、两年、三年的持续时间而言，并且甚至可以是针对受试者的寿命而言。在许多情况下可指示慢性的长期施用。所述剂量可作为单一剂量或分成多个剂量施用。通常，所期望的剂量应在设定间隔施用一段延长的时间，通常至少在数周或数月，但也可能需要数月或数年或更长的更长时间的施用。

采用本文所述的任何ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)的剂量方案可以根据多种因素选择，所述因素包括受试者的类型、物种、年龄、重量、性别和医学病况；待治疗的病况的严重性；施用的途径；受试者的肾或肝功能；个体的药物基因组学构成；和本发明采用的具体化合物。本文所述的任何ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)可以单一日剂量施用，或者总的剂量可以每日二、三或四次的分开的剂量施用。此外，本文所述的任何ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂)可在整个剂量方案中连续施用而非间歇施用。

在一些实施方案中，术语“患者”和“受试者”可互换使用。在一些实施方案中，受试者和/或动物是哺乳动物，例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、兔、羊，或非人灵长类动物，例如猴子、黑猩猩、或狒狒。在其他实施方案中，受试者和/或动物是非哺乳动物，例如斑马鱼。在一些实施方案中，受试者和/或动物可以包含荧光标记的细胞(用例如GFP)。在一些实施方案中，受试者和/或动物是包含荧光细胞的转基因动物。

在一些实施方案中，受试者和/或动物是人。在一些实施方案中，所述人是儿童。在其他实施方案中，所述人是成人。在其他实施方案中，所述人是老年人。在其他实施方案中，所述人可能是指患者。

在某些实施方案中，所述人具有在约6至约18个月大、约18至约36个月大、约1至约5岁、约5至约10岁、约10至约15岁、约15至约20岁、约20至约25岁、约25至约30岁、约30至约35岁、约35至约40岁、约40至约45岁、约45至约50岁、约50至约55岁、约55至约60岁、约60至约65岁、约65至约70岁、约70至约75岁、约75至约80岁、约80至约85岁、约85至约90岁、约90至约95岁、或约95至约100岁的范围内的年龄。

在其他实施方案中，受试者是非人动物，并因此本发明涉及兽医应用。在具体实施方案中，所述非人动物是家庭宠物。在另一具体实施方案中，所述非人动物是家畜动物。

本发明提供了可以简化本文所述的任何药剂的施用的试剂盒。本发明示例性试剂盒包含单位剂量形式的本文所述的任何组合物。在一个实施方案中，单位剂量形式为容器，例如预填充的注射器，其可以是无菌的、含有本文所述的任何药剂和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或媒介物。所述试剂盒还可以包含指示本文所述的任何药剂的使用的标签或印刷的说明书。所述试剂盒还可以包括用于施用位置的盖镜、局部麻醉剂和清洁剂。所述试剂盒还可以包含一种或多种本文所述的另外的药剂。在一个实施方案中，所述试剂盒包含含有有效量的本发明的组合物和有效量的另一组合物(例如本文所述的那些)的容器。

通过下列非限制性实施例进一步说明本发明。

实施例

实施例1：ITPP的抗肥胖症效应

以类似的方式进行实验。首先，评估30只Balb/c-小鼠，每组10只小鼠。组I是对照组；在实验的整个持续时间(120天)用正常的小鼠食物和水饲养小鼠。组II是其中10只小鼠接受了高脂饮食(获自SAFE，Augy，法国的HFD)和另外正常的食物和水(前面的实验表明，当正常的小鼠食物被另外给予高脂饮食时，使该动物在这个相当长的时间内保持更健康)的组。因此，我们每个实验中提供HFD，也另外提供正常的小鼠食物)。用高脂饮食、正常食物(而不是正常的水)饲养组III；动物喝ITPP溶液，持续(ITPP)的实验持续时间。浓度为每升水10gITPP，不含钙盐，pH～6.8-7.2)。

HFD是235HF(U8955第9版)酪蛋白20％、玉米淀粉13％、蔗糖24.3％、纤维素5％、麦芽糊精2.2％、猪油25％、大豆油2.5％、矿物205BSAFE7％以及维生素胺200SAFE1％。

自由地给予所有食品、水和ITPP。以5天的间隔记录来自每个动物的体重。

第二研究以相同的方式执行(仍在30只Balb/c-小鼠上)，实验的持续时间较短(70天)，因为在实验的第50-70天之间在增加重量方面达到稳态。如前所述，以5天的间隔测量所述Balb/c-小鼠的体重。

在第三研究中，将具有10只已增加重量(～30％)的小鼠的组划分为两组(每笼5只动物)。持续1个月，一组饮用水，而另一组喝ITPP-溶液(10g/L)，持续约30天，直到观察的日期。食物是如前所述的正常的小鼠食物(来自SAFE的丸粒，法国)。将小鼠的体重测量4次，直到最后一天。

动物很容易接受高脂饮食和口服提供的ITPP。在这两个相当长时间(120天和70天)内的实验期间没有动物死亡或遭受痛苦。受试者的皮毛看起来良好且健康的，眼睛是清澈的，并且所有动物的生命力是正常的。

此外，观察随着时间推移的在接受水(对照动物)的进食HFD的小鼠和用HFD饲养且用ITPP(在水中)治疗的小鼠的重量中的显著性差异。早至实验的第10天就观察到显著性差异。喝ITPP的组的动物根本没有增加其重量：它们在整个实验时间期间仍然保持为来自对照组的重量。

口服施用到Balb/c小鼠的ITPP不仅帮助个体不增加重量，如图1和图2中所示。它还帮助损失重量，如图3所示。

具体地，图1示出ITPP对防止重量增加的影响。使用了三十只小鼠(每组10只小鼠)。HFD(高脂饮食，菱形)和ITPP溶液被良好地耐受(方形为HFD+ITPP)。在实验开始后70天，进食HFD的动物已增加每只动物约10g的重量(至每只小鼠～40g的重量)，其是ITPP治疗组和具有此年龄的对照动物(每只小鼠～30g的重量)的三分之一之多。用三角形表示对照(正常食物)。Y轴是Balb/c小鼠的重量(g)，X轴是以天表示的时间。

图2也示出ITPP对防止重量增加的影响。使用三十只小鼠(在第30天，每组10只小鼠)。HFD和ITPP被良好地耐受。在实验开始后70天，喝水的进食HFD的动物已增加重量约30％至每只小鼠～40g的重量(菱形，顶部曲线)。而对照小鼠(方形，底部曲线，在第30天)和HFD/ITPP消耗者(三角形，中间曲线，在第30天)没有增加显著性重量并保持低于约30g的重量，HFD/水Y轴是Balb/c小鼠的重量(g)，X轴是以天表示的时间。

图3示出喝纯水(方形)或每升具有10gITPP的水(菱形)的过重的Balb/c-小鼠(每组5只，取自第二实验)。两组均接受正常的小鼠食物。经ITPP治疗的小鼠比未治疗的组损失多得多的重量。Y轴是Balb/c小鼠的重量(g)，X轴是以天表示的时间。

定义

下列定义均结合本文公开的本发明使用。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。

如本文所使用，“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述(the)”可表示一个或多于一个。

此外，术语“约”当结合所引用的数字指示使用时意指所引用的数字加上或减去多至所述引用的数字指示的10％。例如，语言“约50”覆盖45至55的范围。

“有效量”当结合医疗用途使用时是有效提供感兴趣的疾病的可测量治疗、预防或减少发病率的量。

如本文中所指的，所有组成百分数均按所述总组合物的重量计，除非另有规定。如本文所使用，词语“包括”和它的变体旨在是非限制性的，使得列表中的项目的叙述不排除也可用于此技术的组合物和方法中的其他类似项目。类似地，术语“能够”和“可以”及其变体旨在是非限制性的，使得能够或可以包含某些要素或特征的实施方案的叙述并不排除不含那些要素或特征的本发明技术的其他实施方案。

尽管开放式术语“包含”作为术语例如包括、含有或具有的同义词在本文中用来描述和要求本发明，但是本发明或其实施方案可以可选地使用替代术语例如“由…组成”或“基本上由…组成”描述。

如本文所使用，词语“优选的”和“优选地”在某些情况下是指提供某些益处的本技术的实施方案。然而，在相同或其他情况下，其他实施方案也可是优选的。此外，一个或多个优选的实施方案的叙述并不意味着其他实施方案是不可用的，并且不旨在将其他实施方案从本技术的范围排除。

需要实现治疗效果的本文所述的组合物的量可以凭经验根据用于具体目的的常规程序来确定。通常，对于施用用于治疗目的的治疗剂(例如ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外的药剂))而言，治疗剂以药理学有效的剂量给予。“药理学有效量”、“药理学有效的剂量”、“治疗有效量“或”有效量“是指足以产生期望的生理效果的量或能够实现期望的结果的量，特别是用于治疗病症或疾病。如本文所使用的有效量将包括足以例如延迟病症或疾病的症状的发展、改变病症或疾病的症状的过程(例如，减缓疾病的症状的进展)、减少或消除病症或疾病的一种或多种症状或表现、以及逆转病症或疾病的症状的量。例如，将治疗剂施用到罹患肥胖症或过重的患者提供不仅当潜在的病况被消除或减轻时、而且当患者报告与疾病相关的症状的严重性或持续时间的减少时的治疗益处。治疗益处还包括停止或减缓潜在的疾病或病症的进展，不论改善是否实现。

有效量、毒性和治疗功效可通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序确定，例如，用于确定LD50(约50％群体致死的剂量)和ED50(约50％群体治疗有效的剂量)。所述剂量可以根据采用的剂量形式和使用的施用途径而变化。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且可以表示为LD50/ED50比率。在一些实施方案中，表现出大的治疗指数的组合物和方法是优选的。治疗有效的剂量可以起始由包括例如细胞培养物测定的体外测定估计。此外，剂量可以在动物模型中配制，以实现包括如在细胞培养物中确定的IC50的循环的血浆浓度范围，或在适当的动物模型中配制。可以例如通过高效液相色谱测量所描述的组合物在血浆中的水平。可以通过适合的生物测定监测任何特定剂量的影响。所述剂量可以由医生确定并被调节(如有必要)以适合观察到的治疗效果。

在某些实施方案中，所述效果将导致至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约50％、至少约70％、或至少约90％的可量化的变化。在一些实施方案中，所述效果将导致约10％、约20％、约30％、约50％、约70％、或甚至约90％或更多的可量化的变化。在某些实施方案中，所述效果将导致两倍、或三倍、或四倍、或五倍或十倍的可量化的变化。治疗益处还包括停止或减缓潜在的疾病或病症的进展或减少毒性，不论改善是否实现。

等同物

虽然已经结合具体实施方案描述了本发明，但应理解进一步的改变是可能的且本申请旨在覆盖本发明的任何变化、用途或调整，其通常遵循本发明的原理且包括诸如落在本发明所属领域内的已知或常规实践的以及可适用于如前文所述的基本特征且遵循所附权利要求的范围的从本公开的偏离。

本领域技术人员使用不超过常规的实验将认识到或能够确定本文具体描述的具体实施方案的众多等同物。这样的等同物旨在被涵盖在所附权利要求的范围中。

通过引用并入

本文中引用的所有专利和公开通过引用以其全部并入本文。

本文讨论的公开只针对本申请的提交日之前的它们的公开提供。此处的任何信息都不应解释为承认本发明不能因为是在先发明而先于这样的公开。

如本文所使用，所有标题都只是为了组织且不旨在以任何方式限制本公开。任何个别部分的内容可同样适用于所有部分。

Claims (28)

1.一种用于治疗或预防肥胖症的方法，所述方法包括将有效量的肌醇-三焦磷酸(ITPP)施用到需要其的患者。

2.一种用于重量管理的方法，所述方法包括施用有效量的ITPP以在需要其的患者中诱导重量损失和/或防止重量增加。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述ITPP施用防止或减少脂肪组织的生长。

4.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者是肥胖的。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述患者具有大于约30的身体质量指数。

6.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者是过重的。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述患者具有约25-29.9的身体质量指数。

8.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者是具有超过40英寸的腰围的男人。

9.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者是具有超过35英寸的腰围的女人。

10.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者处于进一步重量增加的风险中。

11.一种用于诱导重量损失或防止重量增加的方法，所述方法包括将有效量的ITPP施用到：

已进行或将进行消化系统手术的患者；

大于约80-100磅过重的患者；

具有大于约35的BMI的患者；或

具有与肥胖症有关的健康问题的患者。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述消化系统手术是在ICD-9-CM[42-54]下分类的那些中的一种或多种。

13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述消化系统手术是限制性手术和吸收不良型手术中的一种或多种。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述限制性手术和/或吸收不良型手术是垂直束带胃成形术(VBG)；胃束带术；袖套胃切除术；胃旁路手术、胆胰分流术；和整容手术中的一种或多种。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述胃束带术是LAP-BAND或REALIZE。

16.如权利要求14所述的方法，其中所述VBG是胃间隔手术。

17.如权利要求14所述的方法，其中所述胃旁路手术是Roux-en-Y胃旁路术。

18.如权利要求14所述的方法，其中所述整容手术是吸脂术。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述吸脂术是抽吸辅助吸脂术(SAL)；超声辅助吸脂术(UAL)；动力辅助吸脂术(PAL)；双套管(辅助)吸脂术(TCAL或TCL)；外部超声辅助吸脂术(XUAL或EUAL)；水辅助吸脂术(WAL)；激光辅助吸脂术；肿胀吸脂术；和冰冻溶脂中的一种或多种。

20.如权利要求14所述的方法，其中所述与肥胖症有关的健康问题选自心脏病、睡眠呼吸暂停和高胆固醇。

21.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者是大于100磅过重的和/或具有超过40英寸的腰围的男人。

22.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者是大于80磅过重的和/或具有超过35英寸的腰围的女人。

23.一种用于诱导重量损失或防止重量增加的方法，所述方法包括将有效量的ITPP施用到需要其的患者；其中所述患者基本不改变卡路里摄取。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述患者的卡路里摄取不局限于在治疗开始时所述患者的卡路里摄取的大于约20％、或不局限于大于约10％、或不局限于大于约5％。

25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述患者的卡路里摄取是大于约2400卡路里/天。

26.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用是口服、静脉内或胃肠外中的任一种。

27.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中当口服施用时所述有效量介于约0.2和约20g/L之间。

28.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中当静脉内施用时所述有效量是约4g/mL。