CN101848708A - 皮质类固醇用于治疗埃坡霉素或埃坡霉素衍生物诱导的腹泻 - Google Patents

皮质类固醇用于治疗埃坡霉素或埃坡霉素衍生物诱导的腹泻 Download PDF

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Abstract

埃坡霉素衍生物与抗腹泻药例如皮质类固醇或糖皮质类固醇在增殖性疾病的治疗中共施用。

Description

皮质类固醇用于治疗埃坡霉素或埃坡霉素衍生物诱导的腹泻
本发明涉及皮质类固醇作为用于治疗由埃坡霉素或埃坡霉素衍生物诱导的腹泻的抗腹泻药。本发明亦涉及包含以下成分的药物组合：(a)皮质类固醇，如糖皮质类固醇；和(b)式(I)的埃坡霉素衍生物，和任选至少一种可药用载体同时、分别或顺序使用，特别地，用于增殖性疾病、特别是实体瘤疾病的治疗；包含这样组合的药物组合物；这种组合用于制备治疗增殖性疾病的药物的用途；包含这种组合作为同时、分别或顺序使用的组合制剂的商业化包装或产品；及治疗温血动物、特别是人的方法。
埃坡霉素的微管稳定作用首先由Bollag等人，Cancer Res，Vol.55，pp.2325-33(1995)描述。不同类型的肿瘤，特别是其他化疗药特别如TAXOLTM难治肿瘤的适宜的治疗方案在WO 99/43320中有所描述。
本发明涉及诸如组合制剂或药物组合物的组合，其包括：(a)皮质类固醇和(b)式(I)的埃坡霉素衍生物
Figure GPA00001131318500011
其中
化合物A表示O或NRN，其中RN为氢或低级烷基；
R为氢或低级烷基；且
Z为O或价键，其中活性成分(a)和(b)在每种情况下是以游离形式或可药用盐的形式存在，并任选至少一种可药用载体；同时、分别或顺序使用。
其中A表示O、R为氢且Z为O的式(I)化合物称为埃坡霉素A；其中A表示O、R为甲基且Z为O的式(I)化合物称为埃坡霉素B；其中A表示O、R为氢且Z为价键的式(I)化合物称为埃坡霉素C；其中A表示O、R为甲基且Z为价键的式(I)化合物称为埃坡霉素D。
Figure GPA00001131318500021
本文所用的术语“组合的制剂”特别定义为“成套药盒”，在这个意义上，如上所定义的组合组分(a)和(b)可独立地施用，或使用具有组合组分(a)和(b)显著量的不同固定组合，即同时或在不同的时间点施用。成套药盒的部分可同时或按时间顺序施用，即在不同的时间点并以相同或不同的时间间隔施用成套药盒的任何部分。在组合制剂中施用的组合组分(a)和组合组分(b)的总量的比率是可以变化的，以符合被治疗的患者亚群或基于患者遭受的腹泻的严重性的被治疗的个体的需要。
本发明特别涉及组合制剂，其包含：(a)一个或多个单位剂量形式的皮质类固醇抗腹泻药；和(b)一个或多个单位剂量形式的式(I)埃坡霉素衍生物、特别是埃坡霉素B。本发明进一步涉及组合制剂，其包含：(a)一个或多个单位剂量形式的皮质类固醇抗腹泻药；和(b)一个或多个单位剂量形式的式(I)埃坡霉素衍生物、特别是埃坡霉素B。本发明特别涉及组合制剂，其包含：(a)一个或多个单位剂量形式的选自泼尼松、泼尼松龙和地塞米松的皮质类固醇抗腹泻药；和(b)一个或多个单位剂量形式的式(I)的埃坡霉素衍生物、特别是埃坡霉素B。
抗腹泻药是皮质类固醇，诸如糖皮质类固醇，包括但不限于泼尼松、泼尼松龙和地塞米松，其被施用以预防、控制或消除有时与埃坡霉素、特别是埃坡霉素B的施用相关的腹泻。因此，本发明亦涉及预防或控制与式(I)的埃坡霉素衍生物相关的腹泻的方法，其包含给接受埃坡霉素衍生物治疗的患者施用有效量的皮质类固醇抗腹泻药。本发明亦涉及预防或控制与施用式(I)的埃坡霉素衍生物相关腹泻的方法，其包括给接受埃坡霉素衍生物治疗的患者施用有效量所选择的皮质类固醇抗腹泻药。本发明特别涉及预防或控制与施用式(I)的埃坡霉素衍生物有关的腹泻的方法，其包括给接受埃坡霉素衍生物治疗的患者施用有效量的选自泼尼松、泼尼松龙和地塞米松的皮质类固醇抗腹泻药。
皮质类固醇是一类由肾上腺皮质产生的甾体激素。皮质类固醇涉及较宽范围的生理系统，诸如应激响应、免疫响应和炎症的调控、糖代谢、蛋白质分解代谢、血中电解质水平与行为。
糖皮质类固醇是一类具有与皮质醇受体结合的能力为特征的甾体激素。
糖皮质类固醇，例如皮质醇控制糖、脂肪和蛋白代谢并通过预防磷脂释放、降低嗜酸性粒细胞作用及许多其他机制抗炎。人工合成版本为地塞米松与泼尼松。
皮质类固醇与糖皮质类固醇描述于Handbook of Cancer Chemotherapy第6版。RT Skeel；2003 Lippincott Williams & Wilkins and the Review of MedicalPhysiology第8版，WF Ganong；1977 Lange Medical Publications。
术语“实体瘤”特别表示乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和通常地胃肠道癌、宫颈癌、肺癌，特别是小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头和颈癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西肉瘤，特别是结肠直肠癌、卵巢癌和前列腺癌。本组合抑制实体瘤的生长，也抑制液体肿瘤的生长。此外，依据肿瘤的类型和所用的特定组合，可获得肿瘤体积的减小。
因此，本发明亦涉及预防或控制患有实体瘤疾病的患者与施用式(I)埃坡霉素衍生物相关的腹泻的方法，其包括给接受埃坡霉素衍生物治疗的患者施用有效量的皮质类固醇抗腹泻药。本发明进一步涉及预防或控制与患有实体瘤疾病的患者施用式(I)的埃坡霉素衍生物相关的腹泻的方法，实体瘤疾病选自乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、及一般的胃肠道癌、宫颈癌、肺癌、特别是小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头颈癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西肉瘤，其包括给接受埃坡霉素衍生物治疗的患者施用有效量的皮质类固醇抗腹泻药。本发明特别涉及预防或控制与患有实体瘤疾病的患者施用式(I)的埃坡霉素衍生物相关的腹泻的方法，所述的实体瘤选自结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌，其包括给接受埃坡霉素衍生物治疗的患者施用有效量的皮质类固醇抗腹泻药。本发明特别涉及预防或控制与患有实体瘤疾病的患者施用式(I)埃坡霉素衍生物相关的腹泻的方法，实体瘤疾病选自结肠直肠癌，其包括给接受埃坡霉素衍生物治疗的患者施用有效量的皮质类固醇抗腹泻药。
因此，本发明亦涉及预防或控制与患有实体瘤疾病的患者施用式(I)的埃坡霉素衍生物相关的腹泻的方法，其包括给接受埃坡霉素衍生物治疗的患者施用有效量的糖皮质类固醇抗腹泻药。本发明进一步涉及预防或控制与患有实体瘤疾病患者施用式(I)的埃坡霉素衍生物相关的腹泻的方法，实体瘤疾病选自乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、和一般的胃肠道癌、宫颈癌、肺癌、特别是小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头颈癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西肉瘤，其包括给接受埃坡霉素衍生物治疗的患者施用有效量的糖皮质类固醇抗腹泻药。本发明特别涉及预防或控制与患有实体瘤疾病患者施用式(I)埃坡霉素衍生物相关的腹泻的方法，实体瘤疾病选自结肠直肠癌、卵巢癌和前列腺癌，其包括给接受埃坡霉素衍生物治疗的患者施用有效量的糖皮质类固醇抗毒泻药。本发明特别涉及预防或控制与患有选自结直肠癌的实体瘤疾病的患者施用式(I)埃坡霉素衍生物相关的腹泻的方法，其包括给接受埃坡霉素衍生物治疗的患者有效量的糖皮质类固醇抗腹泻药。
因此，本发明亦涉及预防或控制与患有实体瘤疾病的患者施用式(I)的埃坡霉素衍生物相关的腹泻的方法，其包括给接受埃坡霉素衍生物治疗的患者施用有效量的选自泼尼松、泼尼松龙和地塞米松的皮质类固醇抗腹泻药。本发明进一步涉及预防或控制与患有实体瘤疾病的患者施用式(I)的埃坡霉素衍生物相关的腹泻的方法，实体瘤疾病选自乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、和一般的胃肠道癌、宫颈癌、肺癌、特别是小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头颈癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西肉瘤，其包括给接受埃坡霉素衍生物治疗的患者施用有效量的选自泼尼松、泼尼松龙和地塞米松的皮质类固醇抗腹泻药。本发明特别涉及预防或控制与患有选自结肠直肠癌、卵巢癌和前列腺癌的实体瘤疾病患者施用式(I)埃坡霉素衍生物相关的腹泻的方法，其包括给接受埃坡霉素衍生物治疗的患者施用有效量的泼尼松、泼尼松龙和地塞米松的皮质类固醇抗腹泻药。本发明特别涉及预防或控制与患有选自结直肠癌的实体瘤疾病患者施用式(I)的埃坡霉素衍生物相关的腹泻的方法，其包括给接受埃坡霉素衍生物治疗的患者施用治疗有效量的皮质类固醇抗腹泻药。
通过代号、通用名或商品名标识的活性剂的结构可取自当前版的标准手册“默克索引”(“The Merck Index”)或取自数据库，如PatentsInternational(如IMS World Publications)。此处引用其相应的内容作为参考。
应该理解组合组分(a)和(b)的参考也包括可药用盐。如果这些组合组分(a)和(b)具有如至少一个碱性中心，它们可形成酸加成盐。如有需要，也可形成具有额外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(如COOH)的组合组分(a)和(b)也可与碱形成盐。组合组分(a)或(b)或其可药用盐也可以水合物形式使用，或包含用于结晶的其他溶剂。
式(I)的埃坡霉素衍生物，其中A表示O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基且Z为O或价键，这类埃坡霉素衍生物的制备方法特别一般地和具体地公开于以下专利和专利申请中：WO 93/10121、US6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247，在每种情况下，特别地，在化合物权利要求中和工作实施例的最终产品中，最终产品的主题、药物制备与权利要求书，在此引入本申请作为参考。本发明的其他方面包括公开在专利与专利申请WO 93/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461与WO 00/31247的埃坡霉素衍生物，这些专利与专利申请使用了本发明的抗腹泻药。包含的是类似的相应的立体异构体以及相应的结晶变体，例如溶剂合物和多晶型，它们在这些专利与专利申请中公开。
埃坡霉素B向相应的内酰胺转化在方案21(第31、31页)和WO99/02514(第48-50页)的实施例3中公开。与埃坡霉素B不同的式(I)化合物向相应的内酰胺的转化可类似地实现。其中RN为低级烷基的相应的埃坡霉素衍生物可用本领域已知的方法制备，诸如使用由其中RN为氢的埃坡霉素衍生物起始的还原烷基化反应的方法。
式(I)的埃坡霉素衍生物，特别是埃坡霉素B(帕妥匹隆)，可作为WO 99/39694中公开的药物组合物的一部分施用。
在具体的实施方案中，埃坡霉素衍生物是其中A表示O或NRN、其中RN为氢或低级烷基、R为氢或低级烷基、且Z为O或价键的式(I)化合物。
在式(I)的埃坡霉素衍生物中，优选地A表示O，R为低级烷基，例如乙基、或更优选为甲基，且Z优选为O。
除非另外指出，在本说明书中指定为“低级”的有机基团包含不多于7、优选地不多于4个碳原子，且以下表达具有如下给出的含义：
本发明特别涉及糖皮质类固醇，例如泼尼松龙，作为治疗由一个或多个单位剂量形式的式(I)、特别是埃坡霉素B诱发的腹泻的抗腹泻药。
如本领域技术人员所理解的，腹泻的治疗包括但不限于预防和/或控制和/或消除腹泻。
组合，其包括：(a)糖皮质类固醇，诸如作为抗腹泻药的泼尼松龙；和(b)式(I)的埃坡霉素衍生物，在该化合物中A表示O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，且Z为O或价键，其中活性成分在每种情况下以游离形式或可药用盐形式存在，并任选至少一种可药用载体，可参照下文的本发明的组合。
除非本文另有提及，当本发明的组合中使用的组合组分以上市的单一药物形式应用时，其施用剂量与形式可按照各上市药物的包装说明书提供的信息进行，以便得到本文所述的有益作用。
抗腹泻药是在整个周期作为预防措施施用的，或当腹泻发生时按需要施用的。
在本发明的另一个实施方案中，抗腹泻药是泼尼松龙。
在本发明的另一个实施方案中，受试者每周一次接受式(I)的埃坡霉素衍生物数周，例如三周，接着停一周或数周，并施用抗腹泻药作为预防措施，通过在开始施用埃坡霉素衍生物前给个体预先服用抗腹泻药，并贯穿所有周期持续施用抗腹泻药；或通过贯穿所有周期施用抗腹泻药但无预治疗；或在各周期期间在有预治疗或无预治疗的情况下，当腹泻发生时按需要施用抗腹泻药。举一个实例，当埃坡霉素衍生物每周施用一次施用三周停一周时，每四周将被视为一个周期。
抗腹泻药的有效量为治疗腹泻、诸如预防、控制或消除与埃坡霉素衍生物的施用相关的腹泻的有效量，特别是当可施用的埃坡霉素衍生物的量增加，腹泻为埃坡霉素衍生物、特别是埃坡霉素B的剂量限制毒性时。
本发明的组合可以为组合制剂或药物组合物。
根据本发明的药物组合物可以本质上已知的方式制备，并且适于给哺乳动物(温血动物)、包括人肠胃，诸如口服或直肠、及肠胃外施用。
新的药物组合物含有，例如从约10％至约100％，优选从约20％至约60％的活性成分。经肠或胃肠外施用的用于组合疗法的药物制剂为例如以单位剂型存在的制剂，如糖衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂和安瓿剂。除非另有说明，它们以本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥的方法。应该理解，在每一种剂型的单个剂量中含有的组合组分的单位含量不必自身构成有效量，因为必需的有效量可以通过施用多个剂量单位而达到。
在制备口服剂型的组合物中，可以采用任何通常的药物介质，例如水、二元醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂；或在口服固体制剂如粉剂、胶囊剂和片剂的制备中，可以采用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等，固体口服制剂比液体制剂优选。由于它们易于施用，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位，在这样的情况下明显使用固体药用载体。
特别地，本发明组合的每一种组合组分的治疗有效量可同时或按顺序和以任何次序施用，并且组分可以分离地或作为固定的组合施用。例如，根据本发明的增生性疾病的治疗的方法可包括(i)施用游离或可药用盐形式的第一种组合组分，和(ii)施用游离或可药用盐形式的第二种组合组分，同时或以任何次序按顺序、以共同治疗有效量、优选以协同治疗有效量例如对应于本文所述量的日剂量施用。本发明组合的单个组合组分可在治疗的过程中不同的时间分离地施用，或以分份或单一组合形式同时施用。一种药物可以例如是胃肠制剂，而另一种可以肠胃外施用。此外，术语施用也包含使用在体内可转化成组合组分的组合组分前体药物。因此本发明也应该被理解为包含所有同时或交替治疗的方案，并且术语“施用”应作相应的解释。
在本发明组合中采用的每一种组合组分的有效剂量，可根据采用的特定化合物或药物组合物、施用方式、治疗的病症、治疗病症的严重性而变化。因此，本发明组合的剂量方案应根据多种因素选择，这些因素包括施用途径和患者的肾和肝功能。普通的医师、临床医师或兽医可容易地确定预防、抗击或阻止病症的发展所需的单一活性成分的有效量并开出处方。实现活性成分在可有效性而没有毒性的范围之内的浓度的最佳精度需要基于活性成分到达靶标部位的动力学的方案。这涉及活性成分的分布、平衡和消除的考虑。
如果温血动物是人或需要式(I)化合物和抗腹泻药的有效量的患者，式(I)化合物的剂量优选范围为从约0.25至75，优选为从0.5至50，例如，在成人患者的情况下，2.5mg/m2每周一次，持续两周至四周，例如三周，接着停6至8天。
抗腹泻药优选地按照已建立的抗腹泻药方案每天施用一次或两次。抗腹泻药的剂量可从约1至约100mg/m2每天。抗腹泻药的剂量可施用从约3天至约7天或最多7天。治疗日可以是、但不限于连续日。
再者，本发明涉及治疗患有增殖性疾病的温血动物的方法，其包括给动物以治疗增殖性疾病并降低与埃坡霉素衍生物相关的腹泻的有效量施用本发明的组合。
另外，本发明涉及使用本发明的组合用于治疗增殖性疾病和用于制备治疗增殖性疾病药物的用途。
再者，本发明提供了包含作为活性成分的本发明组合、以及在增殖性疾病的治疗中同时、分别或顺序使用的说明书的商业包装。
实施例
以下实施例阐释了上文所述的发明；它们不是以任何方式限制本发明的范围。本发明的组合的有益作用亦可通过其他相关领域的技术人员已知的试验模型测定。
BDix大鼠肿瘤模型
大鼠：体重至少150g的雌性BDix大鼠用于本实验。它们通过耳标记加以识别，每组4只保持在正常条件下，自由摄食，自由饮水。
肿瘤：大鼠胶质瘤细胞，A15(aks 1a2r)从ECACC获得。它们被培养在加有2mM谷氨酰胺和15％FBS的DMEM培养基中。通过皮下注射浓度5x105细胞的50μl至大鼠肋腹诱发肿瘤。肿瘤在接种后1周可见，使用卡尺、并用公式l*w*h*π/6测算。一般地，试验开始于肿瘤＞150mm3。
帕妥匹隆：称取帕妥匹隆并溶于30％PEG-300的基质和70％的普通生理盐水中，得到1mg/ml的最终浓度。帕妥匹隆以1.5mg/kg的剂量，在2-3秒内一次性静脉快速推射至尾静脉。
泼尼松龙：将泼尼松龙片(20mg)研碎，置0.5％甲基纤维素钠中，加入0.025％的吐温20去污剂。混悬液超声30min以得到乳状混悬液，进行口服施用(5mL/kg)。
在每个试验中均每日口服施用泼尼松龙，但治疗剂量与天数有所不同。剂量分别为1、3、7或10mg/kg，粗略地分别等价于6、17、40和60mg/m2。当泼尼松龙与帕妥匹隆的治疗是在同一天时，泼尼松龙在帕妥匹隆治疗后2-4小时施用。
泼尼松龙为皮质类固醇，并且是泼尼松的正常肝脏代谢(羟基化)的产物。
腹泻：从帕妥匹隆注射的第0天的3天后每日监控腹泻。对腹泻如下进行打分：
0级：正常粪便
0.5级
1级：软但成形的粪便
1.5级
2级：软的不成形的粪便
2.5级
3级：液体粪便
因此，对每只大鼠每天的腹泻(5天，从第3天至第5天)进行0-3级分级，使不同治疗的作用达到半定量分析。使用两种不同分析方法，a)使用梯形法、使用Graphpad Prsim(第4版，适用Windows)软件计算曲线下面积(AUC第3-7天)，和b)腹泻评级＞1的天数。相信第二种方法相对于临床情况是更现实的，因为如上文G≤1不是真正的腹泻，在临床上，主要问题是避免严重腹泻，即临床级≥2的情况。
药效与耐受性：肿瘤体积(Tvol)通过肿瘤体积的变化(终点对起始数值，mm3)进行定量。表示为T/CTVol，即[ΔTVol药物/ΔTVol基质]。大鼠的体重每周测定三次。
实施例1
Bdix大鼠(180g)以1.5mg/kg静脉快速推注帕妥匹隆治疗一次，并在同一天和另外6天以0、1、3或10mg/kg口服泼尼松龙(Predn)。结果显示出腹泻、存活数与体重(BW)的均值±SEM，其中*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001为对照即仅接受帕妥匹隆的对照大鼠，与同服泼尼松龙基质的大鼠相比(单因素ANOVA与Tukey事后检验)。
Figure GPA00001131318500101
实施例2
将大鼠A15胶质瘤细胞皮下注射入BDix大鼠(190g)，注射后10天用帕妥匹隆(PAT)以1.5mg/kg静脉快速推注治疗一次，并在同一天和另外6天以0、3或10mg/kg口服泼尼松龙。结果显示出腹泻、存活数与体重(BW)的均值±SEM，其中*P＜0.05，为对照即仅接受帕妥匹隆的对照大鼠，与同服泼尼松龙基质的大鼠相比(单因素ANOVA与Tukey事后检验)。
Figure GPA00001131318500111
实施例3
将大鼠A15胶质瘤细胞皮下注射入BDix大鼠(185-195g)。10天后大鼠在第0天以1.5mg/kg静脉推注帕妥匹隆(PAT)(G2、G4-G7)或PAT-基质(G1&G3)治疗一次。所有大鼠用泼尼松龙(Predn)治疗，各组以7mg/kg口服接受药物连续5天(G7除外，其仅为3天)，分别在给帕妥匹隆的1天前(G4)、同一天(G7)、1天后(G6)或给帕妥匹隆3天后(G5)。结果显示了肿瘤体积、腹泻、存活数和体重(BW)的均值±SEM，其中*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001，为相关对照即基质(G1)的TVol和BW(单因素ANOVA，用Tukey事后分析)或仅接受帕妥匹隆&泼尼松龙-基质(G2)的腹泻(两因素ANOVA，Tukey事后分析)。#在第7天由于BW-损失＞20％与死亡剔出三只大鼠。
Figure GPA00001131318500121
实施例4
将大鼠A15胶质瘤细胞皮下注射入BDix大鼠(185-195g)，10天后两组在第0天以1.5mg/kg静脉快速推注帕妥匹隆(PAT)一次(G2、G4)。G4以7mg/kg口服接受泼尼松龙(Predn)连续5天，同时G2仅接受Predn-基质5天。结果显示了在每种基质中的总PAT暴露量(AUC)的均值±SD(每组在每个时间点3只大鼠)；测定均值差异为T/C(即，G4-值/G2-值)，并且相关的P-值为双侧t-检验。
Figure GPA00001131318500131
实施例5
全部BDix大鼠(185g)在第0天用帕土匹隆(PAT)以1.5mg/kg静脉快速推注治疗一次。大鼠从第0天(G1.G3)或PAT后24hr(D+1)或PAT前24hr(D-1)开始口服接受7mg/kg泼尼松龙(Predn)或Pedn-基质，连续5天(G3除外，其为3天)。使用在方法中有完整描述的分析，结果显示出腹泻、存活数和体重(BW)的均值±SEM，其中*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，为对照即仅接受帕妥匹隆的大鼠与同服泼尼松龙基质的大鼠相比(单因素ANOVA与Tukey事后检验)。
Figure GPA00001131318500132
实施例6
显示了4个不同试验的结果，其中帕妥匹隆的剂量均为第0天(D0)1.5mg/kg快速静脉推注。从帕妥匹隆治疗后的第3天至第7天，每天进行腹泻0、1、2或3级的评价，给出平均AUC第3-7天或其中腹泻级别＞G1的天数均值。泼尼松龙(Predn)的作用总结为治疗组中腹泻的量除以对照组(仅用帕妥匹隆)的量，给出T/C。
Figure GPA00001131318500141
这些实施例证实了在BDix大鼠中皮质类固醇泼尼松龙能够重现地降低由有效剂量的帕妥匹隆引起的腹泻。在4个试验中的3个试验中，这一作用是明显的并十分显著，在正常观察期间的4-5天几乎完全消除了腹泻。该作用是剂量依赖的，并在治疗癌症化疗的某些副作用时给患者的常用剂量下，即在40-60mg/m2的剂量下(7-10mg.kg在大鼠中)显示出药效。泼尼松龙的给药方案未表现出显著地影响药效，3天的治疗与5-7天的治疗是相似有效的。泼尼松龙无显著干扰帕妥匹隆暴露的证据。相似结果见于泼尼松与地塞米松。
实施例7.在人体临床试验中，每天p.o.(口服)地塞米松4-8mg治疗脑转移(从非小细胞肺癌)患者，以控制脑胀。因此，等效于28-128mg/天的泼尼松(或泼尼松龙)，即14-64mg/m2每天的泼尼松。糖皮质类固醇加至帕妥匹隆看起来降低了埃坡霉素B(帕妥匹隆)诱发的腹泻。
实施例8.在临床试验中HRPC(激素-难治性前列腺癌)患者每天使用10mg(约5.5mg/m2)泼尼松。该剂量看起来对埃坡霉素B(帕妥匹隆)诱发的腹泻无作用。

Claims (18)

1.治疗需要其的患者与施用游离形式或可药用盐形式的式(I)的埃坡霉素衍生物有关的腹泻的方法
其中
化合物A表示O或NRN，其中RN为氢或低级烷基；
R为氢或低级烷基；且
Z为O或价键，
其包括对用埃坡霉素衍生物治疗的患者施用有效量的皮质类固醇抗腹泻药。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的抗腹泻药是糖皮质类固醇。
3.根据权利要求1的方法，其中所述的抗腹泻药是选自泼尼松、泼尼松龙和地塞米松的糖皮质类固醇。
4.根据权利要求1的方法，其中所述的埃坡霉素衍生物是埃坡霉素B。
5.药物组合物，其包含共同治疗有效对抗增殖性疾病量的组合，所述的组合根据权利要求1-4的任意一项和至少一种可药用载体。
6.根据权利要求3的方法，其中所述的糖皮质类固醇是泼尼松龙。
7.根据权利要求1的方法，其中所述的抗腹泻药与所述的式(I)的埃坡霉素衍生物分别、顺序或同时施用于需要其的患者。
8.根据权利要求1的方法，其中所述的抗腹泻药每天一次或两次施用于需要其的患者。
9.根据权利要求1的方法，其中所述的抗腹泻药以从约10mg/m2每天至约100mg/m2每天的量施用于需要其的患者。
10.根据权利要求9的方法，其中所述的抗腹泻药以从约3天至约7天施用于需要其的患者。
11.根据权利要求9的方法，其中所述的抗腹泻药是泼尼松龙。
12.式(I)的埃坡霉素或埃坡霉素衍生物或其可药用盐
Figure FPA00001131318400021
其中
A表示O或NRN，其中RN为氢或低级烷基；
R为氢或低级烷基；且
Z为O或价键；
用于制备治疗增殖性疾病的药物的用途，其中所述的埃坡霉素衍生物被用于与皮质类固醇抗腹泻药组合，用于同时、分别或顺序使用。
13.根据权利要求12的用途，其中所述的埃坡霉素衍生物是埃坡霉素B。
14.根据权利要求12或13的用途，其中所述的抗腹泻药是皮质类固醇。
15.根据权利要求12或13的用途，其中所述的抗腹泻药是选自泼尼松、泼尼松龙和地塞米松的糖皮质类固醇。
16.根据权利要求15的用途，其中所述的抗腹泻药是泼尼松龙。
17.根据权利要求12-13的任意一项的组合用于治疗增殖性疾病的用途。
18.根据权利要求12-13的任意一项的组合用于制备治疗增殖性疾病的药物的用途。
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