KR20220127832A - 근위축성 측삭 경화증 및 관련 장애의 치료 - Google Patents

근위축성 측삭 경화증 및 관련 장애의 치료 Download PDF

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KR20220127832A
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조슈아 코헨
저스틴 클리
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아밀릭스 파마슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

대상자에서 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료하거나, ALS 질환 진행을 둔화시키거나, ALS에 의해 영향을 받는 하나 이상의 신체 기능의 저하를 감소시키기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 상기 방법은 대상자에게 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 페닐부티레이트 화합물을 투여함을 포함할 수 있다.

Description

근위축성 측삭 경화증 및 관련 장애의 치료
우선권 주장
본 출원은 2019년 12월 16일에 출원된 미국 가특허출원 연속 번호 62/948,770에 대한 이익을 주장한다. 상기 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 일반적으로 다양한 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
배경
근위축성 측삭 경화증 (ALS)은 가장 널리 퍼진 진행성 운동 뉴런 질환이다. ALS는 운동 뉴런의 진행성 변성을 일으키고, 이로서 신속하게 진행되는 근육 쇠약 및 위축을 야기하고, 결국 부분 또는 전체 마비를 초래한다. 증상 발병으로부터 중앙값 생존은 2 내지 3 년이고, 호흡부전은 사망의 우세한 원인이다. ALS 치료는 현재 증상 관리 중심이다. ALS에 대한 단지 2개의 FDA-승인된 의약, 릴루졸 및 에다라본이, 현재 이용가능하다. 따라서, ALS를 치료하기 위한 개선된 요법이 필요하다.
요지
본 개시내용은 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 대상자에서 (예를 들면, ALS로 진단받거나 ALS가 발병할 위험이 있는 대상자) ALS의 적어도 하나의 증상을 치료함을 포함하는 방법을 제공한다.
하나의 양상에서, 사람 대상자에서 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료하는 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하고, 이에 의해 사람 대상자에서 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료함을 포함하고, 여기서, 사람 대상자는: (a) 약 24 개월 이하 동안 ALS로 진단되었고; (b) 약 24 개월 이하 동안 ALS의 하나 이상의 증상을 나타내고; (c) 약 0.50 이상의 ALS 질환 진행률 (ΔFS)을 갖고; (d) 40 이하의 ALSFRS-R 점수를 갖고; (e) SOD1, C9ORF72, ANG, TARDBP, VCP, VAPB, SQSTM1, DCTN1, FUS, UNC13A, ATXN2, HNRNPA1, CHCHD10, MOBP, C21ORF2, NEK1, TUBA4A, TBK1, MATR3, PFN1, UBQLN2, TAF15, OPTN, 또는 TDP-43에서 돌연변이를 갖고; (f) 약 300 pg/mL 이상의 인산화된 신경미세섬유 중쇄 (pNF-H)의 뇌척수액 (CSF) 또는 혈액 수준을 갖고; (g) 약 50 pg/mL 이상의 신경미세섬유 경쇄의 CSF 또는 혈액 수준을 갖고; 또는 (h) 지난 3-12 개월 동안 매달 평균 약 0.8 내지 약 2 ALSFRS-R 포인트를 상실한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은, 투여 전에, 사람 대상자가 특징 (a) - (h) 중 적어도 하나를 갖는지는 측정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 약 24 개월 이하 동안 ALS로 진단되었다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 약 18 개월 이하 동안 ALS로 진단되었다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 약 12 개월 이하 동안 ALS로 진단되었다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 약 24 개월 이하 동안 ALS의 하나 이상의 증상을 나타냈다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 약 18 개월 이하 동안 ALS의 하나 이상의 증상을 나타냈다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 약 12 개월 이하 동안 ALS의 하나 이상의 증상을 나타냈다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 약 0.50 이상의 ALS 질환 진행률 (ΔFS)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 약 0.90 이상의 ALS 질환 진행률 (ΔFS)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 약 1.20 이상의 ALS 질환 진행률 (ΔFS)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 40 이하의 ALSFRS-R 점수를 갖는다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 38 이하의 ALSFRS-R 점수를 갖는다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 30 이하의 ALSFRS-R 점수를 갖는다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 약 300 pg/mL 이상의 인산화된 신경미세섬유 중쇄 (pNF-H)의 의 CSF 또는 혈액 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 약 1000 pg/mL 이상의 pNF-H의 CSF 또는 혈액 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 조정된 EL 에스코리알 기준을 기초로 하여 확정적인 ALS로 진단받은 적이 있다.
또다른 양상에서, ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자의 ALS 질환 진행률을 감소시키는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은: 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을, 투여를 받지 않은 대조군 대상자와 비교하여, 사람 대상자에 의해 적어도 약 0.2까지 매달 상실된 평균 ALSFRS-R 포인트를 감소시키기 위해 충분한 투약 용법으로 사람 대상자에게 투여함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자에 의해 매달 상실된 평균 ALSFRS-R 포인트는 대조군 대상자와 비교하여, 적어도 약 0.4까지 감소된다.
또다른 양상에서, ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자에서 근력 저하를 감소시키거나, 근력을 유지시키거나, 근력을 개선시키는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은: 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 사람 대상자에서 근력 저하를 감소시키거나, 근력을 유지하거나, 근력을 개선시킴을 포함한다. 또다른 양상에서, 근력이 하지 근력, 상지 근력, 또는 악력인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 근력은 사두근, 이두근, 뒤넙다리근, 삼두근, 또는 앞정강의 근력이다. 일부 실시형태에서, 투여 이전, 동안, 및/또는 이후, 근력은 손에 쥐고 쓰는 동력측정법 (HHD), 손 악력 동력측정법, 맨손 근력 테스트 (MMT), 전기적 임피던스 근운동기록 (EIM), 최대 수의적 등척성 수축 테스트 (MVICT), 운동 단위 수 추정 (MUNE), 사지 등척성 힘의 정확한 테스트 (ATLIS), 또는 이의 조합으로 평가한다. 일부 실시형태에서, 근력은 ATLIS에 의해 평가한다.
또다른 양상에서, ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자에서 호흡근 기능의 저하를 감소시키거나, 호흡근 기능을 유지하거나, 호흡근 기능을 개선시키는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은: 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 사람 대상자에서 호흡근 기능의 저하를 감소시키거나, 호흡근 기능을 유지하거나, 호흡근 기능을 개선시킴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 이전, 동안, 및/또는 이후, 사람 대상자에서 호흡근 기능은 대상자의 폐활량 (VC), 최대중간-호기 유출속도 (MMERF), 강제 폐활량 (FVC), 느린 폐활량 (SVC), 1초간 노력날숨폐활량 (FEV1), 또는 이의 조합에 의한 평가에 의해 평가한다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자에서 호흡근 기능은 대상자의 SVC에 의한 평가에 의해 평가된다.
또다른 양상에서, ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자에서 변비를 예방 또는 감소시키는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은: 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 사람 대상자에서 변비를 예방 또는 감소시킴을 포함한다.
또다른 양상에서, ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자에서 적어도 하나의 심각한 유해 사례를 예방 또는 감소시키는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은: 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 사람 대상자에서 적어도 하나의 심각한 유해 사례를 예방 또는 감소시킴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 심각한 유해 사례는 호흡기 유해 사례, 낙상, 또는 열상 손상이다.
또다른 양상에서, ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자에서 소근육 운동기능(fine motor skill)의 저하를 감소시키거나, 소근육 운동기능을 유지하거나, 소근육 운동기능을 개선시키는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은: 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 사람 대상자에서 소근육 운동기능의 저하를 감소시키거나, 소근육 운동기능을 유지하거나, 소근육 운동기능을 개선시킴을 포함한다. 일부 실시형태에서 소근육 운동기능은 ALSFRS-R을 사용하여 평가된다.
또다른 양상에서, ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자에서 ALS 질환 진행을 둔화시키는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은: 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 사람 대상자에서 이에 의해 ALS 질환 진행을 둔화시킴을 포함한다.
또다른 양상에서, ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자의 생존 기간을 증가시키는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은: 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 사람 대상자의 생존 기간을 증가시킴을 포함한다.
또다른 양상에서, 사람 대상자에서 연수-발병 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 사람 대상자에서 연수-발병 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료함을 포함한다.
또다른 양상에서, 사람 대상자에서 양성 근섬유다발수축 증후군 (BFS) 또는 경련-근섬유다발수축 증후군 (CFS)의 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은: BFS 또는 CFS로 진단받은 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 사람 대상자에서 BFS 또는 CFS 중 적어도 하나의 증상을 치료함을 포함한다.
또다른 양상에서, ALS가 발병할 위험이 있는 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, ALS의 발병을 지연시킴을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 대상자는 대상자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 바이오마커의 수준을 평가함에 의해 ALS가 발병할 위험이 있는 것으로 측정된다. 일부 실시형태에서, 바이오마커는 pNF-H, 신경미세섬유 경쇄, S100-β, 시스타틴 C, 키토트리오시다제, p75ECD, 케톤, 또는 크레아티닌이다. 생물학적 샘플은 CSF, 소변, 또는 혈액이다. 일부 실시형태에서, 대상자는 SOD1, C9ORF72, ANG, TARDBP, VCP, VAPB, SQSTM1, DCTN1, FUS, UNC13A, ATXN2, HNRNPA1, CHCHD10, MOBP, C21ORF2, NEK1, TUBA4A, TBK1, MATR3, PFN1, UBQLN2, TAF15, OPTN, 및 TDP-43으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유전자에서 돌연변이를 확인하여 ALS가 발병할 위험이 있는 것으로 측정된다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산은 타우르우르소디올 (TURSO), 우르소데옥시콜산 (UDCA), 케노데옥시콜산, 담즙산, 히오데옥시콜산, 리토콜산, 또는 글리코우르소데옥시콜산이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 페닐부티레이트 화합물은 4-페닐부티르산 (4-PBA), 글리세릴 트리-(4-페닐부티레이트), 페닐아세트산, 2-(4-메톡시페녹시) 아세트산 (2-POAA-OMe), 2-(4-니트로페녹시) 아세트산 (2-POAA-NO2), 2-(2-나프틸옥시) 아세트산 (2-NOAA), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 30 mg/체중 kg의 담즙산을 투여함을 포함한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여함을 포함한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 사람 대상자에게 약 30 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여함을 포함한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 개별적으로 투여한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 동시에 투여한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 매일 투여한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 60 일 이하 동안 1일 1회 투여한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 30 일 이하 동안 1일 1회 투여한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 60 일 이하 동안 1일 2회 투여한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 30 일 이하 동안 1일 2회 투여한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 60 일 이상 동안 1일 2회 투여한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 120 일 이상 동안 1일 2회 투여한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 적어도 14 일 동안 1일 1회, 이어서 적어도 30 일 동안 1일 2회 투여한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 약 21 일 동안 1일 1회, 이어서 적어도 30 일 동안 1일 2회 투여한다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 경구로 투여한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 영양관을 통해 투여한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 일시 주사로 투여한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물 각각을 용액으로서 제형화하였다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 단일 용액으로 제형화한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물 각각을 분말로서 제형화한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 단일 분말 제형으로서 제형화한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산은 TURSO이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, TURSO는 1일당 약 0.5 내지 약 5 그램의 양으로 투여된다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, TURSO는 1일당 약 1.5 내지 약 2.5 그램의 양으로 투여된다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, TURSO는 1일 2회 약 1 그램의 양으로 투여된다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 페닐부티레이트 화합물은 4-PBA의 약제학적으로 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 4-PBA의 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨 페닐부티레이트이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 나트륨 페닐부티레이트는 1일당 약 0.5 내지 약 10 그램의 양으로 투여된다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 나트륨 페닐부티레이트는 1일당 약 4.5 내지 약 8.5 그램의 양으로 투여된다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 나트륨 페닐부티레이트는 1일 2회 약 3 그램의 양으로 투여된다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 추가로 사람 대상자에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 릴루졸, 에다라본, 멕실레틴, 텍스트로메토르판 및 퀴니딘의 병용물, 항콜린성 의약, 및 정신의학과적 의약. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 릴루졸이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 에다라본이다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 하나 이상의 추가 치료제로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 릴루졸이다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 적어도 30 일 동안 릴루졸로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 에다라본이다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 적어도 30 일 동안 에다라본로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 멕실레틴이다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 300 mg/일 이하의 용량으로 멕실레틴로 이전에 치료받은 적이 있다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 추가로 사람 대상자에게 고형 식품 또는 유동 식품을 포함하는 다수의 식료품을 투여함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 약 18 세 이상이다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 약 18 내지 약 50 세이다. 일부 실시형태에서, 대상자는 약 18 내지 약 40 세이다.
또다른 양상에서, 사람 대상자에서 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 ALS의 개시를 예방하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 사람 대상자에게 (a) 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; (b) 페닐부티레이트 화합물; (c) 릴루졸; 및 (d) 에다라본의 유효량을 투여하여, 사람 대상자에서 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 ALS의 개시를 예방함을 포함한다.
또다른 양상에서, 사람 대상자에서 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 ALS의 개시를 예방하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 TURSO 및 나트륨 페닐부티레이트를 사람 대상자에게 첫번째 용법에 이어 두번째 용법에 따라서 투여함을 포함하고, 여기서, 첫번째 용법은 적어도 14 일 동안 약 1 그램의 TURSO를 1일 1회 및 약 3 그램의 나트륨 페닐부티레이트를 1일 1회 투여함을 포함하고, 두번째 용법은 적어도 30 일 동안 약 1 그램의 TURSO를 1일 2회 및 약 3 그램의 나트륨 페닐부티레이트를 1일 2회 투여함을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당해 기술분야의 숙련가가 일반적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 유사한 또는 등가의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 실험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기에 기재되어 있다.
정확하게 하기 위해, 개별적인 실시형태의 정황에 기재된 본 개시내용의 특정한 특징이, 또한 단일 실시형태의 조합으로 제공될 수 있음을 인식한다. 반대로, 간결하게 하기 위해, 단일 실시형태의 정황에서 기재된 본 개시내용의 다양한 특징은, 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수 있다. 개시내용에 관련된 실시형태의 모든 조합이 특히 본 개시내용에 의해 포괄되고, 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 및 명시적으로 개시되는 것처럼 본원에 개시된다. 추가로, 다양한 실시형태 및 이의 요소의 모든 하위-조합은 또한 특히 본 개시내용에 포괄되고, 각각의 및 모든 이러한 하위-조합이 개별적으로 명시적으로 본원에 개시된 것처럼 본원에 개시된다.
본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 및 다른 참조문헌은 이들의 전문이 참조로서 포함된다. 상충하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 통제할 것이다. 추가로, 물질, 방법 및 예는 단지 예시적인 것이고, 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명의 다른 특징 및 이익은 하기 상세한 설명으로부터 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1a는 일차적인 분석에서 변형된 치료-목적 (mITT) 집단에서 추정된 ALSFRS-R 총 점수의 감소의 치료-의존율을 나타낸다.
도 1b는 일차적인 분석에서 약물-투여중(on-drug) 집단에서 추정된 ALSFRS-R 총 점수의 감소의 치료-의존율을 나타낸다.
도 2는 임상적 시험 연구의 개요를 나타낸다.
도 3은 일차적인 및 이차적인 결과의 그래프 및 표 요약이다.
도 4는 mITT 집단에서 모든 연속적 결과에 대한 사후 수행된 분석으로부터의 결과를 나타낸다.
도 5는 민감도 분석으로부터의 결과를 나타낸다.
도 6은 ALSFRS-R의 개별적인 서브도메인에 대한 결과를 나타낸다.
도 7a는 mITT 집단에서 총 ATLIS 점수의 감소의 치료-의존율을 나타낸다.
도 7b는 mITT 집단에서 상위 ATLIS 점수의 감소의 치료-의존율을 나타낸다.
도 7c는 mITT 집단에서 하위 ATLIS 점수의 감소의 치료-의존율을 나타낸다.
도 7d는 mITT 집단에서 SVC의 감소의 치료-의존율을 나타낸다.
도 8은 누적 사망, 기관절개술, 및 입원 사례의 카플란-마이어 플롯이다.
도 9는 시험 주까지 위장관 유해 사례의 발생정도를 나타내는 그래프이다.
도 10은 장기간 생존 분석으로부터의 결과를 나타내는 그래프이다.
상세한 설명
ALS의 정확한 이유는 공지되지 않았지만, ALS는 신경 세포 사멸 및 염증으로 강력하게 특성규명된다. 함께 이들 프로세스는 진행성 신경 쇠퇴의 주요 구동자인 독성 주기를 형성한다. 본 개시내용은 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법, ALS 질환 진행을 감소시키는 방법; 및 ALS에 의해 영향을 받는 하나 이상의 신체 기능의 저하를 감소시키거나, ALS에 의해 영향을 받는 하나 이상의 신체 기능을 유지하거나, ALS에 의해 영향을 받는 하나 이상의 신체 기능을 개선시키는 방법을 제공한다. 또한 ALS와 연관된 적어도 하나의 심각한 유해 사례 또는 이의 치료를 예방 또는 감소시키는 방법, 및 ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자의 생존 기간을 증가시키는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 방법은 예를 들면, 변비를 치료 또는 예방하거나, 양성 근섬유다발수축 증후군 (BFS) 또는 경련 근섬유다발수축 증후군 (CFS)의 적어도 하나의 증상을 향상시키는데 유용하다. 상기 방법은 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 페닐부티레이트 화합물을 투여함을 포함한다.
용어 "근위축성 측삭 경화증" 및 "ALS"는 상호교환하여 사용되고, 당해 기술분야에 공지된 ALS의 분류의 모든 것을 포함하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전형적 ALS (예를 들면, 하위 및 상위 둘 다의 운동 뉴런에 영향을 주는 ALS), 원발성 측삭 경화증 (PLS, 예를 들면, 상위 운동 뉴런에만 영향을 주는 것들), 진행성 연수 마비 (PBP 또는 연수 발병, 삼키기, 씹기 및 말하기 곤란으로 전형적으로 시작하는 ALS의 버젼) 및 진행성 근위축 (PMA, 전형적으로 하위 운동 뉴런에만 영향을 준다)을 포함한다. 상기 용어는 산발성 및 가족성 (유전) ALS, 임의의 진행율에서 ALS (예를 들면, 신속한, 비-둔화 또는 둔화 진행) 및 임의의 단계에서 ALS (예를 들면, ALS의 발병 이전, 발병시 및 후기 단계)를 포함한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 각각의 개입 값은, 하한의 단위의 10분의 1까지, 문맥에서 달리 명확하게 기재하지 않은 한, 상기 범위의 상한 내지 하한 사이 및 기재된 범위 내의 임의의 다른 기재되거나 개입된 값이고, 본 개시내용 내에 포함되는 것이 이해된다. 이들 더 적은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 적은 범위 내에 포함될 수 있고, 또한 본 개시내용 내에 포함되고, 지시되는 범위 내에 임의의 특히 제외되는 한계까지 적용된다. 기재된 범위가 한계의 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 경우, 이들 중 하나 또는 이들 둘 다를 제외하는 범위가 또한 본 개시내용 내에 포함된다.
특정 범위는 용어 "약"이 선행되는 수치 값으로 본원에 제시된다. 용어 "약"은 상기 용어가 선행하는 정확한 수치, 뿐만 아니라 근방의 수치 또는 근사치로 상기 용어가 선행하는 수치를 문자 그대로 뒷받침하기 위해 본원에 사용된다. 수치가 특히 인용된 근처의 수치 또는 근사치인지를 결정할 때, 근처 또는 근사의 인용되지 않은 수치가 특히 인용된 수치의 실질적 등가를 제공하는 제시되는 문맥에서 수치일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어, 표기, 및 다른 과학적 용어 또는 전문 용어는 본 출원이 관련된 당해 기술분야의 숙련가가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는 것을 의도한다. 일부 경우, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어가 정확하게 하기 위해 및/또는 조사 참조를 위해 본원에 정의되고, 본원에서 이러한 정의의 포함은 반드시 당해 기술에서 일반적으로 이해되는 것과 상당한 나타내는 것으로 간주되지는 않아야 한다.
I. 조성물
본 개시내용은 사람 대상자에서 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 또한 ALS 질환 진행을 둔화 (예를 들면, ALS 질환 진행률을 감소)시키는 방법; 및 ALS와 연관된 근력 저하, 호흡근 기능 또는 소근육 운동기능을 감소시키는 방법, 뿐만 아니라 이러한 기능 및 기술을 유지 및 개선시키는 방법이 본원에 제공된다. 본 개시내용은 추가로 ALS와 연관된 적어도 하나의 심각한 유해 사례 또는 이의 처리를 예방 또는 감소시키는 방법, 및 ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자의 생존 기간을 증가시키는 방법을 제공한다. 또한 사람 대상자에서 변비, 예를 들면, ALS와 연관된 변비를 치료 또는 예방하는 방법, 및 양성 근섬유다발수축 증후군 (BFS) 및/또는 경련-근섬유다발수축 증후군 (CFS)의 적어도 하나의 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것은 대상자에게 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 (예를 들면, 본원에 기재되거나 당해 기술분야에 공지된 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 것) 및 페닐부티레이트 화합물 (예를 들면, 본원에 기재되거나 당해 기술분야에 공지된 페닐부티레이트 화합물 중 어느 것)을 투여함을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "담즙산"은 전형적으로 스테롤 핵의 C6, C7 또는 C12 위치에서 3α-하이드록시 그룹으로 및 선택적으로 다른 하이드록시 그룹으로 또한 치환된 콜란산으로부터 유래된 핵을 갖는 천연 발생 계면활성제를 언급한다. 담즙산 유도체 (예를 들면, 수성 가용성 담즙산 유도체) 및 아민으로 콘쥬게이트된 담즙산은 또한 용어 "담즙산"에 포함된다. 담즙산 유도체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이에 제한되는 것은 아니지만, 할로겐 및 아미노 그룹을 포함하는 다른 관능 그룹과 함께 담즙산의 하이드록시 및 카복실산 그룹에서 형성된 유도체를 포함한다. 가용성 담즙산은 HCl, 인산, 시트르산, 아세트산, 암모니아, 또는 아르기닌 중 하나와 배합된 담즙산의 유리 산 형태의 수성 제제를 포함한다. 적합한 담즙산은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 타우르우르소디올 (TURSO), 우르소데옥시콜산 (UDCA), 케노데옥시콜산 (또한 "케노디올" 또는 "켄산"으로 언급됨), 담즙산, 히오데옥시콜산, 데옥시콜산, 7-옥소리토콜산, 리토콜산, 요오도데옥시콜산, 아이오콜산, 타우로케노데옥시콜산, 타우로데옥시콜산, 글리코우르소데옥시콜산, 타우로콜산, 글리코콜산, 또는 이의 유사체, 유도체, 또는 전구약물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 담즙산은 친수성 담즙산이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, TURSO, UDCA, 케노데옥시콜산, 담즙산, 히오데옥시콜산, 리토콜산, 및 글리코우르소데옥시콜산을 포함한다. 본원에 개시된 담즙산 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 또한 고려된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 담즙산의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 염기는 나트륨, 칼륨, 및 리튬을 포함하는 알칼리 금속의 하이드록사이드; 알칼리 토금속, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘의 하이드록사이드; 다른 금속, 예를 들면, 알루미늄 및 아연의 하이드록사이드; 암모니아, 유기 아민, 예를 들면, 치환되지 않거나 하이드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리-알킬아민, 디사이클로헥실아민의 하이드록사이드; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-OH-(C1-C6)-알킬아민), 예를 들면, N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 모르폴린; 티오모르폴린; 피페리딘; 피롤리딘; 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등을 포함한다.
용어 "타우로우르소데옥시콜산" (TUDCA) 및 "타우르우르소디올" (TURSO)은 상호교환하여 사용된다.
본원에 기재된 담즙산은, 화학식 I (치환될 수 있다는 이해를 돕기 위해 표지된 탄소 사용)에 나타낸 TURSO일 수 있다.
화학식 I
Figure pct00001
본원에 기재된 담즙산은 화학식 II (치환될 수 있다는 이해를 돕기 위해 표지된 탄소 사용)에 나타낸 UDCA일 수 있다.
화학식 II
Figure pct00002
또한 생리학적으로 관련된 담즙산 유도체가 본원에 고려된다. 예를 들면, 위치 3 또는 7에서 수소의 치환의 임의의 조합,위치 3 또는 7에서 하이드록시 그룹의 입체화학의 이동이, TURSO 또는 UDCA의 화학식에서 본원 조성물에서 사용하기 위해 적합하다.
"담즙산"은 또한 아미노산과 콘쥬게이트된 담즙산일 수 있다. 콘쥬게이트에서 아미노산은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 타우린, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 메티오닌, 또는 카보시스테인일 수 있다. 본 개시내용의 담즙산과 콘쥬게이트될 수 있는 다른 아미노산은 아르기닌, 히스티딘, 리신, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 시스테인, 프롤린, 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판, 뿐만 아니라 β-알라닌, 및 γ-아미노부티르산을 포함한다. 이러한 담즙산의 하나의 예는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유사체, 유도체, 전구약물, 또는 이의 혼합물이다:
화학식 III
Figure pct00003
상기 화학식 III에서,
R은 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
R1은 -CH2-SO3R3, CH2COOH, 또는 CH2CH2COOH이고, R2는 -H이고;
또는 R1은 -COOH이고, R2는 -CH2-CH2-CONH2, -CH2-CONH2, -CH2-CH2-SCH3, CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2, CH2(이미다졸릴), CH2CH2CH2CH2NH2, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2SH, 피롤리딘-2-일, CH3, 2-프로필, 2-부틸, 2-메틸부틸, CH2(페닐), CH2(4-OH-페닐), 또는 -CH2-S-CH2-COOH이고;
R3은 -H 또는 아미노산의 잔기이다. 아미노산의 하나의 예는 염기성 아미노산이다. 아미노산의 다른 예는 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 메티오닌, 카보시스테인, 아르기닌, 히스티딘, 리신, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 시스테인, 프롤린, 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판, 뿐만 아니라 β-알라닌, 및 γ-아미노부티르산을 포함한다.
본 개시내용의 담즙산의 또다른 예는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유사체, 유도체, 전구약물, 또는 이의 혼합물이다:
화학식 IV
Figure pct00004
상기 화학식 IV에서,
R은 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
R1은 -CH2-SO3R3이고, R2는 -H이고;
또는 R1은 -COOH이고, R2는 -CH2-CH2-CONH2, -CH2-CONH2, -CH2-CH2-SCH3, 또는 -CH2-S-CH2-COOH이고;
R3은 -H 또는 염기성 아미노산의 잔기이다. 염기성 아미노산의 예는 리신, 히스티딘, 및 아르기닌을 포함한다.
타우르우르소디올 (TURSO)
TURSO는 양가성(ambiphilic) 담즙산이고, UDCA의 타우린 콘쥬게이트 형태이다. TURSO는, 미토콘드리아 막 내로 도입하고, 미토콘드리아 막에 대한 Bax 전좌를 감소시키고, 미토콘드리아 투과성을 감소시키고, 세포의 아폽토시스 역치를 증가시킴을 통해 미토콘드리아 생체에너지 결핍을 회복한다 (참조: Rodrigues et al. Biochemistry 42, 10: 3070-3080, 2003). 이는 콜레스테롤 담석의 치료를 위해 사용되고, 여기서, 완전한 용해를 수득하기 위해 긴 치료 기간이 일반적으로 요구된다 (예를 들면, 1 내지 2 년). 일차적인 경화증, 소아 가족성 간내 담즙정체 및 일차적인 경화 담관염 및 낭성 섬유증에 기인한 담즙정체를 포함하는 담즙정체 간 질환을 위해 사용되었다.
TURSO는 담관 감염, 빈번한 담석산통을 갖는 대상자에서, 또는 담즙산 흡수에 문제가 있는 대상자 (예를 들면, 회장 질환 또는 절제)에서 금기된다. 공지된 또는 이론적 약물 상호작용은 담즙산의 흡수를 억제하는 물질, 예를 들면, 콜레스티라민과 함께 및 담즙에서 콜레스테롤의 제거를 증가시키는 약물과 함께 포함한다. (TURSO는 담즙 콜레스테롤 함량을 감소시킨다). 유사한 물리화학적 특징에 기초하여, 약물 독성 및 상호작용의 유사성은 TURSO 및 UDCA 간에 존재한다. TURSO (≥1%)의 사용으로 보고된 가장 흔한 유해 반응은 다음과 같다: 복부 불편, 복부 통증, 설사, 구역, 가려움증, 및 발진. 가려움증의 일부 사례 및 제한된 수의 상승된 간 효소의 사례가 있다.
UDCA
담석을 치료하기 위해 널리 사용되는 우르소데옥시콜산 (UDCA), 또는 우르소디올은, 간에 의해 내인성으로 타우린 (TURSO) 또는 글리신 (GUDCA) 콘쥬게이트로서 생성되고 분비된다. 타우린 콘쥬게이션은 이를 보다 친수성으로 만들어서 UDCA의 용해도를 증가시킨다. TURSO는 능동 이송하에 원위 회장에서 흡수되고, 따라서 또한 회장에서 더 근위에서 흡수되는 UDCA보다 장 내에서 약간 더 긴 체류 시간을 갖는다.
우르소디올 요법은 간 손상과 관련되지 않았다. 리토콜산, 천연 발생 담즙산은, 간-독성 대사물인 것으로 공지된다. 이러한 담즙산은 우르소디올으로부 장에서 케노디올로부터 나타난 것보다 덜 효율적으로 및 소량으로 형성된다. 이전 연구는 리토콜산이 황산화에 의해 간에서 해독되는 것을 발견하고, 효율적인 설페이터(sulfater)인 것으로 보일 수 있지만, 일부 대상자는 황산화의 선천적 또는 후천적 결핍일 수 있어서, 이들이 리토콜레이트-유발 간 손상의 소인일 수 있다. 간 효소 이상은 Actigall® (우르소디올 USP 캡슐) 요법와 관련되지 않고, 사실상, Actigall®이 간 질환에서 간 효소 수준을 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나, Actigall®를 받은 대상자는 요법의 개시에 측정되고 이후에 특정한 임상적 상황에 의해 지시되는 SGOT (AST) 및 SGPT (ALT)를 가져야 한다. 우르소데옥시콜산을 이전 2-년 경구 발암 연구에서 CD-1 마우스 및 스프라그-돌리 래트에서 50, 250, 및 1000 mg/체중 kg/일의 매일 용량으로 실험하였다. 마우스에서 종양형성이 없었다. 래트 연구에서, 남성 (p=0.014, Peto 경향 테스트) 및 여성 (p=0.004, Peto 경향 테스트)에서 부신 속질의 크롬친화세포종의 통계적으로 유의한 용량-관련 증가된 발생정도를 생성하였다. 리토콜산 및 타우로-데옥시콜산, 우르소디올 및 케노디올의 대사물의 직장내 점적주입을 이용하는 이전 78-주 래트 연구를 수행하였다. 이들 담즙산 단독은 어떠한 종양도 생성하지 않았다. 이들을 발암 제제와 함께 공-투여하는 경우 둘 다의 대사물의 종양-촉진 효과를 관찰하였다. 우르소디올은 Ames 테스트에서 돌연변이유발성이 아니다.
이전 연구는 담즙산 격리제, 예를 들면, 콜레스티라민 및 콜레스티폴이 이의 흡수를 감소시켜 우르소디올의 작용을 간섭할 수 있음을 나타낸다. 알루미늄-계 제산제는 시험관내 담즙산을 흡수함을 나타내고, 동일한 방식으로 담즙산 격리제로서 우르소디올을 간섭할 것으로 예상할 수 있다. 에스트로겐, 경구 피임약, 및 클로피브레이트 (및 개연성있게 다른 지질-저하 약물)는 간 콜레스테롤 분비를 증가시키고, 콜레스테롤 담석 형성을 장려하고, 따라서 우르소디올의 효과에 대응할 수 있다.
페닐부티레이트 화합물
페닐부티레이트 화합물은 유리 산 (4-페닐부티레이트 (4-PBA), 4-페닐부티르산, 또는 페닐부티르산), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 공-결정, 폴리모프, 하이드레이트, 용매화물, 콘쥬게이트, 유도체 또는 전구-약물로서의 페닐부티레이트 (저 분자량 방향족 카복실산)를 포함하는 것으로 정의된다. 본원에 기재된 페닐부티레이트 화합물은 또한 4-PBA의 유사체를 포함하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 글리세릴 트리-(4-페닐부티레이트), 페닐아세트산 (이는 PBA의 활성 대사물이다), 2-(4-메톡시페녹시) 아세트산 (2-POAA-OMe), 2-(4-니트로페녹시) 아세트산 (2-POAA-NO2), 및 2-(2-나프틸옥시) 아세트산 (2-NOAA), 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 페닐부티레이트 화합물은 또한 생리학적으로 관련된 4-PBA 종, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 4-PBA의 구조에서 수소를 중수소로 임의로 치환함을 포함한다. 다른 HDAC2 억제제는 페닐부티레이트 화합물의 대체재로서 본원에서 고려된다.
페닐부티레이트의 생리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염을 포함한다. 다른 염의 예는 암모늄, 아연, 또는 리튬 염, 또는 페닐부티레이트의 유기 아민, 예를 들면, 리신 또는 아르기닌과의 염을 포함한다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 페닐부티레이트 화합물은 나트륨 페닐부티레이트이다. 나트륨 페닐부티레이트 하기 화학식을 갖는다:
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페닐부티레이트는 pan-HDAC 억제제이고, 우세 샤프롱 조절제 DJ-1의 상향조절을 통해 및 다른 샤프롱 단백질의 동원을 통해 ER 스트레스를 향상시킬 수 있다 (예를 들면, 참조: Zhou et al. J Biol Chem. 286: 14941-14951, 2011 and Suaud et al. JBC. 286:21239-21253, 2011). 샤프롱 생산의 큰 증가는 정준 ER 스트레스 경로의 활성화를 감소시키고, 미스폴드 단백질을 폴딩하고, ALS의 G93A SOD1 마우스 모델을 포함하는 생체내 모델에서 생존을 증가시키는 것으로 나타났다 (예를 들면, 참조: Ryu, H et al. J Neurochem. 93:1087-1098, 2005).
페닐부티레이트 투여를 사용한 안전성 프로파일은 대부분 요소 주기 장애를 갖는 대상자의 연구로부터 유도된다. 안전성 프로파일의 상세한 설명은 페닐부티레이트 정제 라벨 (Buphenyl®)에서 발견할 수 있다. 여성 대상자에서, 보고된 가장 흔한 임상적 유해 사례는 무월경/월경 부전 (불규칙적 월경 주기)이고, 월경중 대상자의 23%에서 발생하였다. 식욕 감소는 모든 대상자의 4%에서 발생하였다. 체취 (개연성있게 대사물, 페닐아세테이트 [PAA]에 의해 야기됨) 및 나쁜 맛 또는 미각 혐오를 각각 대상자의 3%에서 보고하였다.
2% 또는 보다 소수의 대상자에서 보고된 다른 유해 사례는 다음과 같았다:
ㆍ 위장관: 복부 통증, 위염, 구역 및 구토; 변비, 직장 출혈, 소화궤양 질환, 및 췌장염은 각각 1명의 대상자에서 발생하였다.
ㆍ 혈액: 재생불량빈혈 및 출혈반은 각각 1명의 대상자에서 발생하였다.
ㆍ 심혈관: 부정맥 및 부종은 각각 1명의 대상자에서 발생하였다.
ㆍ 콩팥: 콩팥 뇨세관산증
ㆍ 정신의학과적: 우울증
ㆍ 피부: 발진
ㆍ 기타: 두통, 실신, 및 체중 증가
페닐부티레이트를 용량-확대 연구에서 20-주의 과정에 걸쳐서 ALS 대상자에서 평가하고, 일반적으로 안전하고 용인가능한 것으로 발견되었다 (예를 들면, 참조: Cudkowicz et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis. 10:2, 99-106, 2009). 9 내지 21 그램의 페닐부티레이트의 매일 투여량을 이러한 연구에서 평가하였다. 특히, 가장 흔한 유해 사례는 낙상 또는 기타 사고 손상, 어지럼증, 설사, 부종, 입안건조, 두통, 구역, 및 발진을 포함하였다. 두통을 제외하고는, 이들 유해 사례는 비교 위약 코호트와 비교하여 더 높은 비율로 발생하였다. 실험실 값, EKGs 또는 활력징후의 임상적으로 유의한 변화가 없었다. 어떠한 사망 또는 관련 심각한 유해 사례도 발생하지 않았다. 유의한 유해 사례는, 페닐부티레이트 단독을 복용하는 대상자와 비교하여, 페닐부티레이트에 추가하여 릴루졸을 복용하는 대상자에서 보다 빈번하게 발생하지 않았다. 신경독성을, 정맥내 페닐아세테이트, 250-300 mg/체중 kg/일을 14 일 동안 투여받고, 4-주 간격으로 반복한 암 대상자에서 보고하였다. 대부분 기면, 피로, 및 어지러움이 발현되고; 덜 빈번한 두통, 미각이상, 난청, 방향감장애, 손상된 기억, 및 기존 신경병증의 악화가 함께 발현되었다. 이들 유해 사례는 중증도에서 주로 경증이었다. 급성 발병 및 가역성은, 페닐아세테이트 주입을 중단한 경우, 약물 효과를 제시한다.
일부 실시형태에서, 담즙산 (예를 들면, TURSO), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 페닐부티레이트 화합물 (예를 들면, 나트륨 페닐부티레이트)의 병용물은, 예를 들면, 신경변성 질환 (예를 들면, ALS)과 관련된 하나 이상의 증상의 치료시 특정 비 (예를 들면, 본원에 기재된 비 중 어느 것)로 투여되는 경우 상승 효능을 갖는다. 병용물은, 예를 들면, 강한 산화 손상 모델 (H2O2-매개된 독성)에서 선형 모델링에 의해 뉴런 생존력의 수학적 상승을 세포질세망 스트레스 및 미토콘드리아 스트레스의 동시 억제를 통해 유도할 수 있다 (예를 들면, 미국 특허 번호 9,872,865 및 미국 특허 번호 10,251,896를 참조함).
II. 진단 및 대상자 선택
하나의 양상에서, 사람 대상자에서 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한 ALS 질환 진행률을 감소시키는 방법; ALS와 연관된 근력 저하, 호흡근 기능 또는 소근육 운동기능을 개선시키거나, 유지하거나, 둔화시키는 방법; ALS와 연관된 심각한 유해 사례 또는 이의 처리를 예방 또는 감소시키는 방법; 및 ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자의 생존 기간을 증가시키는 방법을 제공한다. 또한 사람 대상자에서 변비, 예를 들면, ALS와 연관된 변비를 치료 또는 예방하는 방법, 및 양성 근섬유다발수축 증후군 (BFS) 또는 경련-근섬유다발수축 증후군 (CFS)의 적어도 하나의 증상을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 기재된 방법에서 사람 대상자 중 일부는 ALS와 연관된 하나 이상의 증상을 나타낼 수 있거나, ALS로 진단받았다. 일부 실시형태에서, 대상자는 ALS을 갖는 것으로 의심할 수 있고/있거나, ALS가 발병할 위험이 있을 수 있다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태는 추가로 사람 대상자가 ALS를 갖거나 발병할 위험이 있음을 측정하거나, 사람 대상자가 ALS를 갖거나 발병할 위험이 있는 것으로 진단하거나, ALS를 갖거나 발병할 위험이 있는 사람 대상자를 선택함을 포함할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태는 추가로 사람 대상자가 BFS 또는 CFS를 갖거나 발병할 위험이 있음을 측정하거나, 사람 대상자가 BFS 또는 CFS를 갖거나 발병할 위험이 있는 것으로 진단하거나, BFS 또는 CFS를 갖거나 발병할 위험이 있는 사람 대상자를 선택함을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 사람 대상자는 약 24 개월 이하 (예를 들면, 약 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 개월, 또는 1 주 이하) 동안 ALS의 하나 이상의 증상을 나타내었다. 일부 실시형태에서, 대상자는 약 36 개월 이하 (예를 들면, 약 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 또는 25 개월 이하) 동안 ALS의 하나 이상의 증상을 나타내었다.
대상자에 의해 표시되는 ALS 증상의 순서 및 유형은 신체의 어떤 운동 뉴런이 먼저 손상되고, 결과적으로 신체의 어떤 근육이 먼저 손상되는지에 좌우될 수 있다. 첫번째. 예를 들면, 연수 발병, 사지 발병, 또는 호흡기 발병 ALS는 유사하거나 상이한 증상으로 나타날 수 있다. 일반적으로, ALS 증상은 근육 쇠약 또는 위축 (예를 들면, 상체, 하체, 및/또는 언어에 영향을 줌), 근육 근섬유다발수축 (단일수축), 경련, 또는 이환된 근육의 경직을 포함할 수 있다. ALS의 조기 증상은 팔 또는 다리의 조기 증상, 분명히 말하기 또는 삼키기 곤란(예를 들면, 연수 발병 ALS에서)을 포함할 수 있다. 다른 증상은 혀 움직임 상실, 호흡기 곤란, 숨쉬기 곤란 또는 비정상 폐 기능, 씹기 곤란, 및/또는 보행 곤란 (예를 들면, 발 헛디딤을 야기함)을 포함한다. 대상자는 ALS 증상의 초기 발현으로서 호흡근 쇠약을 가질 수 있다. 이러한 대상자는 매우 열악한 예후를 가질 수 있고, 일부 경우는 진단으로부터 약 2 개월의 중앙값 생존 기간을 갖는다. 일부 대상자에서, 호흡근 쇠약의 발병 시기는 예후 인자로서 사용될 수 있다.
ALS 증상은 또한 변성된 뉴런 시스템의 부분, 즉, 상위 운동 뉴런 또는 하위 운동 뉴런으로서 분류될 수 있다. 하위 운동 뉴런 변성은, 예를 들어, 연수, 경부, 흉부, 및/또는 요천골 영역 중 하나 이상의 쇠약 또는 소모로서 발현한다. 상위 운동 뉴런 변성은 증가된 힘줄 반사, 강직, 가성 연수 특징, 호프만 반사, 신근 발바닥 응답, 및 과활동성 구역 반사를 포함하는 과대 반사 (과다반사)를 포함할 수 있다. 신경원 변성 또는 근육 쇠약의 진행은 질환의 특징이다. 따라서, 본 개시내용의 일부 실시형태는 하위 운동 뉴런 변성의 적어도 하나의 증상, 상위 운동 뉴런 변성의 적어도 하나의 증상, 또는 하위 운동 뉴런 변성 및 상위 운동 뉴런 변성 각각으로부터의 적어도 하나의 증상을 향상시키는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 증상 발병은 대상자 및/또는 대상자의 가족 구성원으로부터의 정보를 기초로 하여 결정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 증상 발병에서 진단까지 중앙값 시간은 약 12 개월이다.
일부 경우, 사람 대상자는 ALS로 진단받았다. 예를 들면, 대상자는 약 24 개월 이하 (예를 들면, 약 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 개월 이하) 동안 ALS로 진단받을 수 있다. 예를 들면, 대상자는 1 주 이하 동안, 또는 본원에 개시된 치료제가 투여되는 동일자에 ALS로 진단받을 수 있다. 대상자는 약 24 개월 보다 장기간 (예를 들면, 약 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 또는 80 개월 보다 장기간) 동안 ALS로 진단받을 수 있다. ALS의 진단 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 대상자는 임상 병력, 가족력, 신체 또는 신경학적 검사 (예를 들면, 하위 운동 뉴런 또는 상위 운동 뉴런 변성의 징후)를 기초로 하여 진단받을 수 있다. 대상자는, 예를 들면, 건강관리 전문가에 의해, ALS을 갖는 것으로 확증 또는 확인될 수 있다. 다중 파티가 진단의 프로세스에 포함될 수 있다. 예를 들면, 샘플을 대상자로부터 진단의 일부로서 입수하는 경우, 첫번째 파티는 대상자로부터 샘플을 입수할 수 있고, 두번째 파티는 샘플을 시험할 수 있다. 본원에 기재된 사람 대상자 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 대상자는 의료 종사자 (예를 들면, 일반의)에 의해 진단되거나, 선택되거나, 참조된다.
일부 실시형태에서, 대상자는 개연성이 있는 또는 분명한 ALS에 대한 El 에스코리알 기준을 달성하고, 즉, 대상자는 다음을 나타낸다:
1. 임상적, 전기생리학적 또는 신경병리 검사에 의해 하위 운동 뉴런 (LMN) 변성의 징후;
2. 임상적 검사에 의한 상위 운동 뉴런 (UMN) 변성의 징후; 및
3. 하기한 것의 부재와 함께 영역 내에 또는 다른 영역에 징후의 진행성 확장:
LMN 및/또는 UMN 변성의 징후를 설명할 수 있는 다른 질환 프로세스의 전기생리학적 증거; 및
관찰된 임상적 및 전기생리학적 징후를 설명할 수 있는 다른 질환 프로세스의 신경영상 증거.
El 에스코리알 기준하에, 뇌간, 경부, 흉부, 및 중추 신경계의 요천골 척수를 포함하여 4개 영역에서 LMN 및 UMN 변성의 징후를 평가하였다. 대상자는 하기 범주 중 하나인 것으로 측정될 수 있다:
A. 임상적으로 분명한 ALS, 3개 영역에서 UMN, 뿐만 아니라 LMN 징후의 존재에 의해 임상적 증거만으로 정의됨.
B. 임상적으로 개연성이 있는 ALS, 적어도 2개의 영역에서 UMN 및 LMN 징후에 의해 임상적 증거만으로 정의되고, 일부 UMN 징후는 LMN 징후 (위)에 반드시 로스트랄(rostral)이다.
C. 임상적으로 개연성이 있는 ALS - 실험실-뒷받침되고, UMN 및 LMN 기능장애의 임상적 징후가 단지 1개의 영역에 존재하는 경우 또는 UMN 징후만이 1개의 영역에 존재하는 경우 정의되고, EMG 기준에 의해 정의된 LMN 징후는 적어도 2개의 사지에 존재하고, 다른 원인을 배제하기 위해 신경영상 및 임상 실험실 프로토콜을 적합하게 적용한다.
D. 임상적으로 가능한 ALS, UMN 및 LMN 기능장애의 임상적 징후가 단지 1개의 영역에서 함께 발견되거나 UMN 징후가 단독으로 2개 이상의 영역에서 발견되거나; LMN 징후가 UMN 징후에 로스트랄인 것으로 발견되는 경우 정의되고, 임상적으로 개연성이 있는 진단이 - 실험실-뒷받침된다.
일부 실시형태에서, 대상자는 임상적으로 분명한 ALS (예를 들면, El 에스코리알 기준을 기초로 하여)를 갖는다.
대상자는 조정된 근위축성 측삭 경화증 기능 평가 척도 (ALSFRS-R)를 사용하여 평가 및/또는 진단할 수 있다. ALSFRS-R은 ALS에 관련된 12개 기능적 활동에서 이들의 능력 및 독립의 대상자의 평가를 측정하기 위해 사용되는 순서 평가 척도 (등급 0-4)이다. 진단에서 계산된 ALSFRS-R 점수는 진행 속도를 측정하기 위한 시간 전반에 걸쳐서 점수를 비교할 수 있다. ALSFRS-R 점수의 변화는 경시적으로 힘의 변화와 연관될 수 있고, 삶의 질 측정 및 예상 생존과 관련될 수 있다. ALSFRS-R은 선형 평균 기울기를 입증하고, 예후 지시자로서 사용할 수 있다 (예를 들면, 참조: Berry et al. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2014;15:1-8; Traynor et al., Neurology 63:1933-1935, 2004; Simon et al., Ann Neurol 76:643-657, 2014; and Moore et al. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 4:42, 2003).
ALSFRS-R에서, 경부, 몸통, 요천골, 및 호흡근에 의해 매개된 기능은 3가지 항목에 의해 각각 평가된다. 각각 항목은 0-4로 점수를 매기고, 4는 질환 연관성 없음을 나타내고, 0은 최대 연관성을 나타낸다. 항목 점수를 더하여 합계를 제공한다. 총 점수는 하기 예시적인 범주화로 ALS의 영향을 반영한다:
>40 (최소 내지 경증); 39-30 (경증 내지 중등도); < 30 (중등도 내지 중증); < 20 (진행된 질환).
예를 들면, 대상자는 40 이상 (예를 들면, 적어도 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 또는 48), (예를 들면, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 또는 38)를 포함하는 30 내지 39 사이, 또는 30 이하 (예를 들면, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 또는 29)의 ALSFRS-R 점수 (예를 들면, 기준선 ALSFRS-R 점수)를 가질 수 있다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 대상자는 40 이하 (예를 들면, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 이하)의 ALSFRS-R 점수 (예를 들면, 기준선 ALSFRS-R 점수)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상자는 20 이하 (예를 들면, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 이하)의 ALSFRS-R 점수 (예를 들면, 기준선 ALSFRS-R 점수)를 갖는다.
ALS가 진행성 질환이기 때문에, 모든 환자는 일반적으로 경시적으로 진행될 것이다. 그러나, 큰 정도의 대상자-간 변동성은 진행율에 존재하는데, 이는 일부 대상자는 수 개월 내에 사망하거나 호흡 보조를 요구하지만, 다른 대상사는 비교적 장기간 생존하기 때문이다. 본원에 기재된 대상자는 신속한 진행 ALS 또는 느린 진행 ALS를 가질 수 있다. ALS를 갖는 대상자에서 기능 감소율을 매달 ALSFRS-R 점수의 변화로 측정할 수 있다. 예를 들면, 점수는 매달 약 1.02 (±2.3) 포인트까지 감소될 수 있다.
환자 진행의 하나의 예측변수는 다음과 같이 계산된 환자의 이전 질환 진행 속도 (ΔFS)이다: ΔFS=(48 - ALSFRS-R 점수 평가 시점에)/발병에서부터 평가 시점까지 기간(개월). ΔFS 점수는 증상 발병 후 매달 상실된 ALSFRS-R 포인트의 수를 나타내고, ALS를 갖는 대상자에서 진행 및/또는 생존의 유의한 예측변수일 수 있다 (예를 들면, 참조: Labra et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 87:628-632, 2016 and Kimura et al. Neurology 66:265-267, 2006). 대상자는 약 0.50 이하 (예를 들면, 약 0.45, 0.40, 0.35, 0.30, 0.25, 0.20, 0.15, 또는 0.10 이하); 약 0.50 및 약 1.20를 포함하여 그 사이 (예를 들면, 약 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1.00, 1.05, 1.10, 또는 1.15); 또는 약 1.20 이상 (예를 들면, 약 1.25, 1.30, 1.35, 1.40, 1.45, 1.50, 1.55, 1.60, 1.75, 1.80, 1.85, 1.90, 1.95, 또는 2.00 이상)의 질환 진행률 (ΔFS)을 가질 수 있다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 대상자는 약 0.50 이상 (예를 들면, 약 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1.00, 1.05, 1.10, 1.15, 1.20, 1.25, 1.30, 1.35, 1.40, 1.45, 1.50, 1.55, 1.60, 1.75, 1.80, 1.85, 1.90, 1.95, 또는 2.00 이상)의 ALS 질환 진행률 (ΔFS)을 가질 수 있다. 그러나, ΔFS 점수가 환자 진행의 예측변수이고, 평가를 받으면 환자의 진행을 과소 또는 과대 평가할 수 있음을 주의하여야 한다.
일부 실시형태에서, 초기 평가 이후, 대상자는 평균적으로 매달 약 0.8 내지 약 2 (예를 들면, 약 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 또는 1.9) ALSFRS-R 포인트를 3-12 개월 동안 상실하였다. 일부 실시형태에서, 대상자는 평균적으로 매달 약 1.2 초과 ALSFRS-R 포인트를 초기 평가 이후 3-12 개월 동안 상실하였다. 대상자는 ALSFRS-R 점수의 적어도 3 포인트 (예를 들면, 적어도 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 28, 또는 32 포인트)의 감소를 초기 평가 이후 3-12 개월 동안 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상자는 평균적으로 매달 약 0.8 내지 약 2 (예를 들면, 약 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 또는 1.9) ALSFRS-R 포인트를 지난 3-12 개월 동안 상실하였다. 일부 실시형태에서, 대상자는 평균적으로 매달 약 1.2 (예를 들면, 약 1.5, 1.8, 2.0, 2.5, 또는 3 초과) ALSFRS-R 포인트를 지난 3-12 개월 동안 상실하였다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 대상자로부터 입수된 샘플에서 마커 (예를 들면, 마커의 존재 또는 수준)는 ALS 진단 또는 예후를 위해 사용할 수 있고, 질환 활성 및 치료 응답을 추적하기 위해 사용할 수 있다. 적합한 샘플은, 예를 들면, 세포, 조직, 체액, 예를 들면, 혈액, 소변, 및/또는 뇌척수액 (CSF) 샘플을 포함한다. 예를 들어, CSF 및/또는 혈액 중 인산화된 신경미세섬유 중쇄 아단위 (pNF-H) 또는 신경미세섬유 경쇄 (NfL)의 수준을 ALS 진단, 예후를 위한 또는 질환 활성 또는 치료 결과를 추적하기 위한 바이오마커로서 사용할 수 있다. pNF-H는 뉴런 세포골격의 주성분이고, CSF 및 혈류 내로 뉴런 손상되어 방출된다. pNF-H의 수준은 축삭 손실 및/또는 운동 뉴런 기능장애의 부하의 수준과 연관될 수 있다 (예를 들면, 문헌 참조: De Schaepdryver et al. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2018;89:367-373).
일부 실시형태에서, ALS를 갖는 대상자의 CSF 및/또는 혈액 중 pNF-H의 농도는 조기 질환 단계에서 상당히 증가한다. 혈장, 혈청 및/또는 CSF 중 더 높은 수준의 pNF-H는 더 빠른 ALS 진행 (예를 들면, ALSFRS-R의 더 빠른 감소), 및/또는 더 짧은 생존과 관련될 수 있다. 혈장 중 pNF-H 농도는 척수 발병을 갖는 대상자보다 연수 발병을 갖는 ALS 대상자에서 더 높을 수 있다. 일부 경우, 신경미세섬유 중쇄 및 경쇄 아단위의 상대적 발현 수준 간의 불균형은 ALS 진단, 예후를 위해 또는 질환 진행을 추적하기 위해 사용될 수 있다.
pNF-H 및 NfL은 예를 들면, 뇌척수액, 혈장 및/또는 혈청에서 당해 기술분야의 공지된 방법, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, ELISA 및 Simoa 검정을 사용하여 검출할 수 있다 (예를 들면, 참조: Shaw et al. Biochemical and Biophysical Research Communications 336:1268-1277, 2005; Ganesalingam et al. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 14(2):146-9, 2013; De Schaepdryver et al. Annals of Clinical and Translational Neurology 6(10): 1971-1979, 2019; Wilke et al. Clin Chem Lab Med 57(10):1556-1564, 2019; Poesen et al. Front Neurol 9:1167, 2018; Pawlitzki et al. Front. Neurol. 9:1037, 2018; Gille et al. Neuropathol Appl Neurobiol 45(3):291-304, 2019). 상업적 pNF-H 검출 검정을 또한 사용할 수 있고, 예를 들면, EnCor Biotechnology에서 개발한 것들, BioVendor, 및 Millipore-EMD를 포함한다. Simoa 기술을 기초로 하는 상업적 NfL 검정 키트, 예를 들면, Quanterix에 의해 제조된 것들을 또한 사용할 수 있다 (예를 들면, 문헌 참조: Thouvenot et al. European Journal of Neurology 27:251-257, 2020). pNF-H 및 NfL 수준에 영향을 주는 인자 질환 과정에 관련된 혈청 및/또는 혈장 중 이들의 검출은 CSF 중에서와 상이할 수 있다. CSF 및 혈청 중 신경미세섬유 (예를 들면, pNF-H 및/또는 NfL)의 수준은 연관될 수 있다 (예를 들면, 문헌 참조: Wilke et al. Clin Chem Lab Med 57(10):1556-1564, 2019).
본원에 기재된 방법에서 대상자는 약 300 pg/mL 이상 (예를 들면, 약 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2600, 2650, 2700, 2750, 2800, 2850, 2900, 3000, 3200, 3500, 3800, 또는 4000 pg/mL 이상)의 CSF 또는 혈액 pNF-H 수준을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에서 대상자의 혈청 pNF-H 수준은 약 70 내지 약 1200 pg/mL (예를 들면, 약 70 내지 약 1000, 약 70 내지 약 800, 약 80 내지 약 600, 또는 약 90 내지 약 400 pg/mL)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에서 대상자의 CSF pNF-H 수준은 약 1000 내지 약 5000 pg/mL (예를 들면, 약 1500 내지 약 4000, 또는 약 2000 내지 약 3000 pg/mL)일 수 있다.
본 개시내용의 대상자는 약 50 pg/mL 이상 (예를 들면, 약 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 또는 250 pg/mL 이상)의 NfL의 CSF 또는 혈액 수준을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에서 대상자의 혈청 NfL 수준은 약 50 내지 약 300 pg/mL (예를 들면, 약 50 내지 약 280, 약 50 내지 약 250, 약 50 내지 약 200, 약 50 내지 약 150, 약 50 내지 약 100, 약 100 내지 약 300, 약 100 내지 약 250, 약 100 내지 약 200, 약 100 내지 약 150, 약 150 내지 약 300, 약 150 내지 약 250, 약 150 내지 약 200, 약 200 내지 약 300, 약 200 내지 약 250, 또는 약 250 내지 약 300 pg/mL)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에서 대상자의 CSF NfL 수준은 약 2000 내지 약 40,000 pg/mL (예를 들면, 약 2000 내지 약 35,000, 약 2000 내지 약 30,000, 약 2000 내지 약 25,000, 약 2000 내지 약 20,000, 약 2000 내지 약 15,000, 약 2000 내지 약 10,000, 약 2000 내지 약 8000, 약 2000 내지 약 6000, 약 2000 내지 약 4000, 약 4000 내지 약 40,000, 약 4000 내지 약 35,000, 약 4000 내지 약 30,000, 약 4000 내지 약 25,000, 약 4000 내지 약 20,000, 약 4000 내지 약 15,000, 약 4000 내지 약 10,000, 약 4000 내지 약 8000, 약 4000 내지 약 6000, 약 6000 내지 약 40,000, 약 6000 내지 약 35,000, 약 6000 내지 약 30,000, 약 6000 내지 약 25,000, 약 6000 내지 약 20,000, 약 6000 내지 약 15,000, 약 6000 내지 약 10,000, 약 6000 내지 약 8000, 약 8000 내지 약 40,000, 약 8000 내지 약 35,000, 약 8000 내지 약 30,000, 약 8000 내지 약 25,000, 약 8000 내지 약 20,000, 약 8000 내지 약 15,000, 약 8000 내지 약 10,000, 약 10,000 내지 약 40,000, 약 10,000 내지 약 35,000, 약 10,000 내지 약 30,000, 약 10,000 내지 약 25,000, 약 10,000 내지 약 20,000, 약 10,000 내지 약 15,000, 약 15,000 내지 약 40,000, 약 15,000 내지 약 35,000, 약 15,000 내지 약 30,000, 약 15,000 내지 약 25,000, 약 15,000 내지 약 20,000, 약 20,000 내지 약 40,000, 약 20,000 내지 약 35,000, 약 20,000 내지 약 30,000, 약 20,000 내지 약 25,000, 약 25,000 내지 약 40,000, 약 25,000 내지 약 35,000, 약 25,000 내지 약 30,000, 약 30,000 내지 약 40,000, 약 30,000 내지 약 35,000, 또는 약 35,000 내지 약 40,000 pg/mL)일 수 있다.
ALS 진단, 예후, 및 질환 진행 모니터링에 유용한 추가 바이오마커는 본원에서 고려되고, 이에 제한되는 것은 아니지만, S100-β, 시스타틴 C, 및 키토트리오시다제 (CHIT)의 CSF 수준 (예를 들면, 참조: Chen et al. BMC Neurol 16:173, 2016)를 포함한다. 요산의 혈청 수준을 ALS를 예상하기 위한 바이오마커로서 사용할 수 있다 (예를 들면, 참조: Atassi et al. Neurology 83(19):1719-1725, 2014). Akt 인산화를 또한 ALS를 예측하기 위한 바이오마커로서 사용할 수 있다 (예를 들면, 참조: WO2012/160563). 일부 실시형태에서, p75ECD 및 케톤의 소변 수준은 ALS 진단을 위한 바이오마커로서 사용할 수 있다 (예를 들면, 참조: Shepheard et al. Neurology 88:1137-1143, 2017). 크레아티닌의 혈청 및 소변 수준은 또한 바이오마커로서 사용할 수 있다. ALS에 대한 다른 유용한 혈액, CSF, 신경생리학적, 및 신경방사선 바이오마커는 예를 들면, 문헌[참조: Turner et al. Lancet Neurol 8:94-109, 2009]에 기재되어 있다. 본원에 기재된 마커 중 어느 것을 대상자를 ALS을 갖는 것으로 진단하기 위해 또는 대상자가 ALS가 발병할 위험이 있음을 측정하기 위해 사용할 수 있다.
대상자는 또한 유전 분석을 기초로 하여 ALS을 갖거나, ALS가 발병할 위험이 있는 것으로 확인될 수 있다. ALS와 연관된 유전적 변종은 당해 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들면, 참조: Taylor et al. Nature 539:197-206, 2016; Brown and Al-Chalabi N Engl J Med 377:162-72, 2017; and http://alsod.iop.kcl.ac.uk). 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 대상자는 가족성 및/또는 산발성 ALS와 연관된 하나 이상의 유전자에서 돌연변이를 가질 수 있다. ALS와 연관된 예시적인 유전자는, 이에 제한되는 것은 아니지만: ANG, TARDBP, VCP, VAPB, SQSTM1, DCTN1, FUS, UNC13A, ATXN2, HNRNPA1, CHCHD10, MOBP, C21ORF2, NEK1, TUBA4A, TBK1, MATR3, PFN1, UBQLN2, TAF15, OPTN, TDP-43, 및 DAO를 포함한다. ALS와 연관된 유전자의 추가 기술은 문헌에서 발견될 수 있다 [참조: Therrien et al. Curr Neurol Neurosci Rep 16:59-71, 2016; Peters et al. J Clin Invest 125:2548, 2015, and Pottier et al. J Neurochem, 138:Suppl 1:32-53, 2016]. ALS와 연관된 유전적 변종은 대상자에서 ALS 진행률, 대상자에서 투여된 화합물의 약동학, 및/또는 대상자를 위한 투여된 화합물의 효능에 영향을 줄 수 있다.
대상자는 CuZn-수퍼옥사이드 디스무타제 (SOD1)를 암호화하는 유전자에서 돌연변이를 가질 수 있다. 돌연변이는 응집되는 경향이 있는 SOD1 단백질을 야기하고, 미스폴드된 SOD1 응집을 포함하는 세포 포함 침적을 야기한다 (예를 들면, 참조: Andersen et al., Nature Reviews Neurology 7:603-615, 2011). SOD1에서 100개가 넘는 상이한 돌연변이가 유전된 ALS에 결합되고, 이들 대부분은 단백질에서 단일 아미노산 치환을 야기한다. 일부 실시형태에서, SOD1 돌연변이는 A4V이다 (즉, 위치 4에서 알라닌의 발린으로 치환). SOD1 돌연변이는 추가로, 예를 들면, 문헌[참조: Rosen et al. Hum. Mol. Genet. 3, 981-987,1994 and Rosen et al. Nature 362:59-62, 1993]에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 대상자는 C9ORF72 유전자에서 돌연변이를 갖는다. C9ORF72 유전자의 반복 확장은 ALS의 빈번한 원인이고, 둘 다의 반복된 C9ORF72의 기능의 손실 및 독성 기능 획득은 ALS에 연루된다 (예를 들면, 참조: Balendra and Isaacs, Nature Reviews Neurology 14:544-558, 2018). 본원에 기재된 방법은, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물의 투여 전에, 대상자에서 SOD1 돌연변이 및/또는 C9ORF72 돌연변이를 검출함을 포함할 수 있다. 돌연변이에 대한 선별 방법은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있다. 적합한 방법은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 유전 염기순서분석을 포함한다. 예를 들면, 문헌을 참조한다 [참조: Hou et al. Scientific Reports 6:32478, 2016; and Vajda et al. Neurology 88:1-9, 2017].
숙련된 의사는 특정 인자가 대상자에서 투여된 화합물의 생물학적 이용가능성 및 대사에 영향을 줄 수 있고, 따라서 조정할 수 있음을 인식할 것이다. 이들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 간 기능 (예를 들면, 간 효소의 수준), 콩팥 기능, 및 담낭 기능 (예를 들면, 이온 흡수 및 분비, 콜레스테롤 수송 단백질의 수준)을 포함한다. 각각의 대상자가 투여된 화합물 (예를 들면, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물)에 대해 갖는 노출의 수준에서 변동성일 있을 수 있고, 치료된 대상자에서 배설 수준에서, 및 화합물의 약동학에서 차이가 있을 수 있다. 본원에 기재된 인자 중 어느 것은 대상자에 의해 약물 노출에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 감소된 화합물의 청소는 증가된 약물 노출을 야기할 수 있는 반면, 개선된 콩팥 기능을 실제 약물 노출을 감소시킬 수 있다. 약물 노출 범위는 투여된 화합물에 대한 대상자의 응답 및 치료 결과와 연관될 수 있다.
대상자는, 예를 들면, 18 세 초과 (예를 들면, 18-100, 18-90, 18-80, 18-70, 18-60, 18-50, 18-40, 18-30, 18-25, 25-100, 25-90, 25-80, 25-70, 25-60, 25-50, 25-40, 25-30, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-100, 70-90, 70-80, 80-100, 80-90, 또는 90-100 세 사이)일 수 있다. 대상자는 18.5-30 kg/m2 사이 (예를 들면, 18.5-28, 18.5-26, 18.5-24, 18.5-22, 18.5-20, 20-30, 20-28, 20-26, 20-24, 20-22, 22-30, 22-28, 22-26, 22-24, 24-30, 24-28, 24-26, 26-30, 26-28, 또는 28-30 kg/m2 사이)의 BMI를 가질 수 있다. 본원에 기재된 ALS-연관된 유전자 중 어느 것에서 돌연변이를 갖는 것 또는 본원에 기재된 바이오마커 중 어느 것을 제시하는 것은 대상자가 ALS가 발병할 위험이 있음을 암시할 수 있다. 이러한 대상자는 예방적 및 예방 목적을 위한 본원에 기재된 방법으로 치료될 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상자는 양성 근섬유다발수축 증후군 (BFS) 및/또는 경련-근섬유다발수축 증후군 (CFS)의 하나 이상의 증상을 갖는다. BFS 및 CFS는 말초신경 과흥분성 장애이고, 근섬유다발수축, 경련, 통증, 피로, 근육 경직, 및 감각이상을 야기할 수 있다. 예를 들면, 임상적 검사 및 근전도검사에 의한 이들 장애를 갖는 대상자를 확인하는 방법이 당해 기술분야에 공지되어 있다.
III. 치료 방법
본 개시내용은 대상자에서 ALS를 치료하는 방법, 또는 대상자에서 ALS의 적어도 하나의 증상을 향상시키키는 방법, 또는 ALS가 발병할 위험이 있는 대상자 (예를 들면, ALS의 가족력을 갖는 대상자) 또는 ALS 발병이 의심되는 대상자 (예를 들면, ALS의 완전한 진단을 뒷받침하기 위해 당시에 충분한 증상은 아니지만, ALS의 적어도 하나의 증상, 상위 운동 뉴런 변성의 증상, 및/또는 하위 운동 뉴런 변성의 증상을 나타내는 대상자)를 예방적으로 치료하는 방법을 제공한다.
또한 대상자에서 하위 운동 뉴런 변성의 적어도 하나의 증상, 상위 운동 뉴런 변성의 적어도 하나의 증상, 또는 하위 운동 뉴런 변성 및 상위 운동 뉴런 변성 각각으로부터의 적어도 하나의 증상을 향상시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 일부 실시형태는 ALS 질환 진행을 둔화 (예를 들면, ALS 질환 진행률을 감소)시키는 방법; 및 근력 저하, 호흡근/폐 기능 및/또는 소근육 운동기능을 감소시키는 방법, 뿐만 아니라 근력, 호흡근/폐 기능 및/또는 소근육 운동기능을 유지 또는 개선시키는 방법을 제공한다.
또한 변비, 예를 들면, ALS와 연관된 변비를 예방 또는 감소시키는 방법; ALS와 연관된 적어도 하나의 유해 사례 (예를 들면, 심각한 유해 사례) 또는 이의 처리를 예방 또는 감소시키는 방법; 및 ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자의 생존 기간을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다.
본 개시내용은 추가로 사람 대상자에서 연수-발병 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 또한 양성 근섬유다발수축 증후군 또는 경련 근섬유다발수축 증후군의 적어도 하나의 증상을 향상시키는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상자에게 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 페닐부티레이트 화합물을 투여함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg (예를 들면, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 10mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 10mg/체중 kg 내지 약 44 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 42 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 38 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 36 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 34 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 32 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 30 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 28 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 26 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 24 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 22 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 20 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 18 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 16 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 14 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 12 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 44 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 42 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 38 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 36 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 34 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 32 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 30 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 28 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 26 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 24 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 22 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 20 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 18 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 16 mg/체중 kg, 약 12 mg/체중 kg 내지 약 14 mg/체중 kg, 약 14 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 14 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 14 mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 14 mg/체중 kg 내지 약 44 mg/체중 kg, 약 14 mg/체중 kg 내지 약 42 mg/체중 kg, 약 14 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg, 약 14 mg/체중 kg 내지 약 38 mg/체중 kg, 약 14 mg/체중 kg 내지 약 36 mg/체중 kg, 약 14 mg/체중 kg 내지 약 34 mg/체중 kg, 약 14 mg/체중 kg 내지 약 32 mg/체중 kg, 약 14 mg/체중 kg 내지 약 30 mg/체중 kg, 약 14 mg/체중 kg 내지 약 28 mg/체중 kg, 약 14 mg/체중 kg 내지 약 26 mg/체중 kg, 약 14 mg/체중 kg 내지 약 24 mg/체중 kg, 약 14 mg/체중 kg 내지 약 22 mg/체중 kg, 약 14mg/체중 kg 내지 약 20 mg/체중 kg, 약 14 mg/체중 kg 내지 약 18 mg/체중 kg, 약 14 mg/체중 kg 내지 약 16 mg/체중 kg, 약 16 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 16 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 16 mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 16 mg/체중 kg 내지 약 44 mg/체중 kg, 약 16 mg/체중 kg 내지 약 42 mg/체중 kg, 약 16 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg, 약 16 mg/체중 kg 내지 약 38 mg/체중 kg, 약 16 mg/체중 kg 내지 약 36 mg/체중 kg, 약 16 mg/체중 kg 내지 약 34 mg/체중 kg, 약 16 mg/체중 kg 내지 약 32 mg/체중 kg, 약 16 mg/체중 kg 내지 약 30 mg/체중 kg, 약 16 mg/체중 kg 내지 약 28 mg/체중 kg, 약 16 mg/체중 kg 내지 약 26 mg/체중 kg, 약 16 mg/체중 kg 내지 약 24 mg/체중 kg, 약 16 mg/체중 kg 내지 약 22 mg/체중 kg, 약 16 mg/체중 kg 내지 약 20 mg/체중 kg, 약 16 mg/체중 kg 내지 약 18 mg/체중 kg, 약 18 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 18 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 18 mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 18 mg/체중 kg 내지 약 44 mg/체중 kg, 약 18 mg/체중 kg 내지 약 42 mg/체중 kg, 약 18 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg, 약 18 mg/체중 kg 내지 약 38 mg/체중 kg, 약 18 mg/체중 kg 내지 약 36 mg/체중 kg, 약 18 mg/체중 kg 내지 약 34 mg/체중 kg, 약 18 mg/체중 kg 내지 약 32 mg/체중 kg, 약 18 mg/체중 kg 내지 약 30 mg/체중 kg, 약 18 mg/체중 kg 내지 약 28 mg/체중 kg, 약 18 mg/체중 kg 내지 약 26 mg/체중 kg, 약 18 mg/체중 kg 내지 약 24 mg/체중 kg, 약 18 mg/체중 kg 내지 약 22 mg/체중 kg, 약 18 mg/체중 kg 내지 약 20 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 44 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 42 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 38 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 36 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 34 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 32 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 30 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 28 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 26 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 24 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 22 mg/체중 kg, 약 22 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 22 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 22 mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 22 mg/체중 kg 내지 약 44 mg/체중 kg, 약 22 mg/체중 kg 내지 약 42 mg/체중 kg, 약 22 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg, 약 22 mg/체중 kg 내지 약 38 mg/체중 kg, 약 22 mg/체중 kg 내지 약 36 mg/체중 kg, 약 22 mg/체중 kg 내지 약 34 mg/체중 kg, 약 22 mg/체중 kg 내지 약 32 mg/체중 kg, 약 22 mg/체중 kg 내지 약 30 mg/체중 kg, 약 22 mg/체중 kg 내지 약 28 mg/체중 kg, 약 22 mg/체중 kg 내지 약 26 mg/체중 kg, 약 22 mg/체중 kg 내지 약 24 mg/체중 kg, 약 24 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 24 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 24 mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 24 mg/체중 kg 내지 약 44 mg/체중 kg, 약 24 mg/체중 kg 내지 약 42 mg/체중 kg, 약 24 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg, 약 24 mg/체중 kg 내지 약 38 mg/체중 kg, 약 24 mg/체중 kg 내지 약 36 mg/체중 kg, 약 24 mg/체중 kg 내지 약 34 mg/체중 kg, 약 24 mg/체중 kg 내지 약 32 mg/체중 kg, 약 24 mg/체중 kg 내지 약 30 mg/체중 kg, 약 24 mg/체중 kg 내지 약 28 mg/체중 kg, 약 24 mg/체중 kg 내지 약 26 mg/체중 kg, 약 26 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 26 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 26 mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 26 mg/체중 kg 내지 약 44 mg/체중 kg, 약 26 mg/체중 kg 내지 약 42 mg/체중 kg, 약 26 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg, 약 26 mg/체중 kg 내지 약 38 mg/체중 kg, 약 26 mg/체중 kg 내지 약 36 mg/체중 kg, 약 26 mg/체중 kg 내지 약 34 mg/체중 kg, 약 26 mg/체중 kg 내지 약 32 mg/체중 kg, 약 26 mg/체중 kg 내지 약 30 mg/체중 kg, 약 26 mg/체중 kg 내지 약 28 mg/체중 kg, 약 28 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 28 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 28 mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 28 mg/체중 kg 내지 약 44 mg/체중 kg, 약 28 mg/체중 kg 내지 약 42 mg/체중 kg, 약 28 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg, 약 28 mg/체중 kg 내지 약 38 mg/체중 kg, 약 28 mg/체중 kg 내지 약 36 mg/체중 kg, 약 28 mg/체중 kg 내지 약 34 mg/체중 kg, 약 28 mg/체중 kg 내지 약 32 mg/체중 kg, 약 28 mg/체중 kg 내지 약 30 mg/체중 kg, 약 30 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 30 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 30 mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 30 mg/체중 kg 내지 약 44 mg/체중 kg, 약 30 mg/체중 kg 내지 약 42 mg/체중 kg, 약 30 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg, 약 30 mg/체중 kg 내지 약 38 mg/체중 kg, 약 30 mg/체중 kg 내지 약 36 mg/체중 kg, 약 30 mg/체중 kg 내지 약 34 mg/체중 kg, 약 30 mg/체중 kg 내지 약 32 mg/체중 kg, 약 32 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 32 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 32 mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 32 mg/체중 kg 내지 약 44 mg/체중 kg, 약 32 mg/체중 kg 내지 약 42 mg/체중 kg, 약 32 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg, 약 32 mg/체중 kg 내지 약 38 mg/체중 kg, 약 32 mg/체중 kg 내지 약 36 mg/체중 kg, 약 32 mg/체중 kg 내지 약 34 mg/체중 kg, 약 34 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 34 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 34 mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 34 mg/체중 kg 내지 약 44 mg/체중 kg, 약 34 mg/체중 kg 내지 약 42 mg/체중 kg, 약 34 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg, 약 34 mg/체중 kg 내지 약 38 mg/체중 kg, 약 34 mg/체중 kg 내지 약 36 mg/체중 kg, 약 36 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 36 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 36 mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 36 mg/체중 kg 내지 약 44 mg/체중 kg, 약 36 mg/체중 kg 내지 약 42 mg/체중 kg, 약 36 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg, 약 36 mg/체중 kg 내지 약 38 mg/체중 kg, 약 38 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 38 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 38 mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 38 mg/체중 kg 내지 약 44 mg/체중 kg, 약 38 mg/체중 kg 내지 약 42 mg/체중 kg, 약 38 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 44 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 42 mg/체중 kg, 약 42 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 42 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 42 mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 42 mg/체중 kg 내지 약 44 mg/체중 kg, 약 44 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 44 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 약 44 mg/체중 kg 내지 약 46 mg/체중 kg, 약 46 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 46 mg/체중 kg 내지 약 48 mg/체중 kg, 또는 약 46 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg)의 체중의 담즙산 (예를 들면, 본원에 기재되거나 당해 기술분야에 공지된 담즙산 중 어느 것, 예를 들면, TURSO) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg (예를 들면, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 340 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 320 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 300 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 280 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 260 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 240 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 220 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 200 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 180 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 160 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 140 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 120 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 80 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 60 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg 내지 약 20 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 340 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 320 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 300 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 280 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 260 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 240 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 220 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 200 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 180 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 160 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 140 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 120 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 80 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 60 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 340 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 320 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 300 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 280 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 260 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 240 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 220 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 200 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 180 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 160 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 140 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 120 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 80 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg 내지 약 60 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg 내지 약 340 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg 내지 약 320 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg 내지 약 300 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg 내지 약 280 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg 내지 약 260 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg 내지 약 240 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg 내지 약 220 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg 내지 약 200 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg 내지 약 180 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg 내지 약 160 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg 내지 약 140 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg 내지 약 120 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg 내지 약 80 mg/체중 kg, 약 80 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 80 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 80 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 80 mg/체중 kg 내지 약 340 mg/체중 kg, 약 80 mg/체중 kg 내지 약 320 mg/체중 kg, 약 80 mg/체중 kg 내지 약 300 mg/체중 kg, 약 80 mg/체중 kg 내지 약 280 mg/체중 kg, 약 80 mg/체중 kg 내지 약 260 mg/체중 kg, 약 80 mg/체중 kg 내지 약 240 mg/체중 kg, 약 80 mg/체중 kg 내지 약 220 mg/체중 kg, 약 80 mg/체중 kg 내지 약 200 mg/체중 kg, 약 80 mg/체중 kg 내지 약 180 mg/체중 kg, 약 80 mg/체중 kg 내지 약 160 mg/체중 kg, 약 80 mg/체중 kg 내지 약 140 mg/체중 kg, 약 80 mg/체중 kg 내지 약 120 mg/체중 kg, 약 80 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 100 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 100 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 100 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 100 mg/체중 kg 내지 약 340 mg/체중 kg, 약 100 mg/체중 kg 내지 약 320 mg/체중 kg, 약 100 mg/체중 kg 내지 약 300 mg/체중 kg, 약 100 mg/체중 kg 내지 약 280 mg/체중 kg, 약 100 mg/체중 kg 내지 약 260 mg/체중 kg, 약 100 mg/체중 kg 내지 약 240 mg/체중 kg, 약 100 mg/체중 kg 내지 약 220 mg/체중 kg, 약 100 mg/체중 kg 내지 약 200 mg/체중 kg, 약 100 mg/체중 kg 내지 약 180 mg/체중 kg, 약 100 mg/체중 kg 내지 약 160 mg/체중 kg, 약 100 mg/체중 kg 내지 약 140 mg/체중 kg, 약 100 mg/체중 kg 내지 약 120 mg/체중 kg, 약 120 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 120 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 120 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 120 mg/체중 kg 내지 약 340 mg/체중 kg, 약 120 mg/체중 kg 내지 약 320 mg/체중 kg, 약 120 mg/체중 kg 내지 약 300 mg/체중 kg, 약 120 mg/체중 kg 내지 약 280 mg/체중 kg, 약 120 mg/체중 kg 내지 약 260 mg/체중 kg, 약 120 mg/체중 kg 내지 약 240 mg/체중 kg, 약 120 mg/체중 kg 내지 약 220 mg/체중 kg, 약 120 mg/체중 kg 내지 약 200 mg/체중 kg, 약 120 mg/체중 kg 내지 약 180 mg/체중 kg, 약 120 mg/체중 kg 내지 약 160 mg/체중 kg, 약 120 mg/체중 kg 내지 약 140 mg/체중 kg, 약 140 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 140 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 140 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 140 mg/체중 kg 내지 약 340 mg/체중 kg, 약 140 mg/체중 kg 내지 약 320 mg/체중 kg, 약 140 mg/체중 kg 내지 약 300 mg/체중 kg, 약 140 mg/체중 kg 내지 약 280 mg/체중 kg, 약 140 mg/체중 kg 내지 약 260 mg/체중 kg, 약 140 mg/체중 kg 내지 약 240 mg/체중 kg, 약 140 mg/체중 kg 내지 약 220 mg/체중 kg, 약 140 mg/체중 kg 내지 약 200 mg/체중 kg, 약 140 mg/체중 kg 내지 약 180 mg/체중 kg, 약 140 mg/체중 kg 내지 약 160 mg/체중 kg, 약 160 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 160 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 160 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 160 mg/체중 kg 내지 약 340 mg/체중 kg, 약 160 mg/체중 kg 내지 약 320 mg/체중 kg, 약 160 mg/체중 kg 내지 약 300 mg/체중 kg, 약 160 mg/체중 kg 내지 약 280 mg/체중 kg, 약 160 mg/체중 kg 내지 약 260 mg/체중 kg, 약 160 mg/체중 kg 내지 약 240 mg/체중 kg, 약 160 mg/체중 kg 내지 약 220 mg/체중 kg, 약 160 mg/체중 kg 내지 약 200 mg/체중 kg, 약 160 mg/체중 kg 내지 약 180 mg/체중 kg, 약 180 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 180 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 180 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 180 mg/체중 kg 내지 약 340 mg/체중 kg, 약 180 mg/체중 kg 내지 약 320 mg/체중 kg, 약 180 mg/체중 kg 내지 약 300 mg/체중 kg, 약 180 mg/체중 kg 내지 약 280 mg/체중 kg, 약 180 mg/체중 kg 내지 약 260 mg/체중 kg, 약 180 mg/체중 kg 내지 약 240 mg/체중 kg, 약 180 mg/체중 kg 내지 약 220 mg/체중 kg, 약 180 mg/체중 kg 내지 약 200 mg/체중 kg, 약 200 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 200 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 200 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 200 mg/체중 kg 내지 약 340 mg/체중 kg, 약 200 mg/체중 kg 내지 약 320 mg/체중 kg, 약 200 mg/체중 kg 내지 약 300 mg/체중 kg, 약 200 mg/체중 kg 내지 약 280 mg/체중 kg, 약 200 mg/체중 kg 내지 약 260 mg/체중 kg, 약 200 mg/체중 kg 내지 약 240 mg/체중 kg, 약 200 mg/체중 kg 내지 약 220 mg/체중 kg, 약 220 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 220 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 220 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 220 mg/체중 kg 내지 약 340 mg/체중 kg, 약 220 mg/체중 kg 내지 약 320 mg/체중 kg, 약 220 mg/체중 kg 내지 약 300 mg/체중 kg, 약 220 mg/체중 kg 내지 약 280 mg/체중 kg, 약 220 mg/체중 kg 내지 약 260 mg/체중 kg, 약 220 mg/체중 kg 내지 약 240 mg/체중 kg, 약 240 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 240 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 240 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 240 mg/체중 kg 내지 약 340 mg/체중 kg, 약 240 mg/체중 kg 내지 약 320 mg/체중 kg, 약 240 mg/체중 kg 내지 약 300 mg/체중 kg, 약 240 mg/체중 kg 내지 약 280 mg/체중 kg, 약 240 mg/체중 kg 내지 약 260 mg/체중 kg, 약 260 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 260 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 260 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 260 mg/체중 kg 내지 약 340 mg/체중 kg, 약 260 mg/체중 kg 내지 약 320 mg/체중 kg, 약 260 mg/체중 kg 내지 약 300 mg/체중 kg, 약 260 mg/체중 kg 내지 약 280 mg/체중 kg, 약 280 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 280 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 280 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 280 mg/체중 kg 내지 약 340 mg/체중 kg, 약 280 mg/체중 kg 내지 약 320 mg/체중 kg, 약 280 mg/체중 kg 내지 약 300 mg/체중 kg, 약 300 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 300 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 300 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 300 mg/체중 kg 내지 약 340 mg/체중 kg, 약 300 mg/체중 kg 내지 약 320 mg/체중 kg, 약 320 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 320 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 320 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 320 mg/체중 kg 내지 약 340 mg/체중 kg, 약 340 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 340 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 약 340 mg/체중 kg 내지 약 360 mg/체중 kg, 약 360 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg, 약 360 mg/체중 kg 내지 약 380 mg/체중 kg, 또는 약 380 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg)의 페닐부티레이트 화합물 (예를 들면, 본원에 기재되거나 당해 기술분야에 공지된 페닐부티레이트 화합물 중 어느 것, 예를 들면, 나트륨 페닐부티레이트)을 투여함을 포함한다.
일부 실시형태에서, 담즙산 (예를 들면, TURSO)은 약 10 mg/체중 kg, 약 15 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg, 약 25 mg/체중 kg, 약 30 mg/체중 kg, 약 35 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg, 약 45 mg/체중 kg, 약 50 mg/체중 kg, 약 55 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg, 약 65 mg/체중 kg, 또는 약 70 mg/체중 kg의 양으로 투여한다. 일부 실시형태에서, 페닐부티레이트 화합물 (예를 들면, 나트륨 페닐부티레이트)은 약 10 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg, 약 30 mg/체중 kg, 약 40 mg/체중 kg, 약 50 mg/체중 kg, 약 60 mg/체중 kg, 약 70 mg/체중 kg, 약 80 mg/체중 kg, 약 90 mg/체중 kg, 약 100 mg/체중 kg, 약 120 mg/체중 kg, 약 140 mg/체중 kg, 약 160 mg/체중 kg, 약 180 mg/체중 kg, 약 200 mg/체중 kg, 약 220 mg/체중 kg, 약 240 mg/체중 kg, 약 260 mg/체중 kg, 약 280 mg/체중 kg, 약 300 mg/체중 kg, 약 320 mg/체중 kg, 약 340 mg/체중 kg, 약 360 mg/체중 kg, 약 380 mg/체중 kg, 또는 약 400 mg/체중 kg의 양으로 투여한다.
담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 페닐부티레이트 화합물은 개별적으로 또는 동시에, 치료 용법의 부분으로서 포함하여 투여할 수 있다. 화합물은 매일, 매주, 매월, 또는 분기별 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 이상 투여한다. 화합물은 수 주, 수 개월, 또는 수 년의 기간 동안 투여할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 적어도 또는 약 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 1 년, 2 년, 3 년, 4 년, 또는 적어도 또는 약 5 년 이상의 기간 동안 투여할 수 있다. 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물은, 예를 들면, 60 일 이하 (예를 들면, 55 일, 50 일, 45 일, 40 일, 35 일, 30 일 이하) 동안 1일 1회 또는 1일 2회 투여할 수 있다. 대안적으로, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물은 60 일 초과 (예를 들면, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 130, 140, 150, 160, 180, 200, 250, 300, 400, 500, 600 일 초과) 동안 1일 1회 또는 1일 2회 투여할 수 있다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 담즙산은 TURSO이다. TURSO는 대상자에게 매일 약 0.5 그램 내지 약 10 그램 (예를 들면, 매일 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9 그램)의 용량으로 투여할 수 있다. 예를 들면, TURSO는 1일당 약 0.5 내지 약 5 그램 (예를 들면, 약 0.5 내지 약 4.5, 약 0.5 내지 약 4, 약 0.5 내지 약 3.5, 약 0.5 내지 약 3, 약 0.5 내지 약 2.5, 약 0.5 내지 약 2, 약 0.5 내지 약 1.5, 약 0.5 내지 약 1, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4.5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3.5, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2.5, 약 1 내지 약 2, 약 1 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 5, 약 1.5 내지 약 4.5, 약 1.5 내지 약 4, 약 1.5 내지 약 3.5, 약 1.5 내지 약 3, 약 1.5 내지 약 2.5, 약 1.5 내지 약 2, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4.5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3.5, 약 2 내지 약 3, 약 2 내지 약 2.5, 약 2.5 내지 약 5, 약 2.5 내지 약 4.5, 약 2.5 내지 약 4, 약 2.5 내지 약 3.5, 약 2.5 내지 약 3, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4.5, 약 3 내지 약 4, 약 3 내지 약 3.5, 약 3.5 내지 약 5 약 3.5 내지 약 4.5, 약 3.5 내지 약 4, 약 4 내지 약 5, 약 4 내지 약 4.5, 또는 약 4.5 내지 약 5 그램)의 양으로 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, TURSO는 1일당 1 그램의 양으로 대상자에게 투여한다. 일부 실시형태에서, TURSO는 1일당 약 2 그램의 양으로 대상자에게 투여한다. 예를 들면, TURSO는 1일 2회 약 1 그램의 양으로 투여할 수 있다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 페닐부티레이트 화합물은 나트륨 페닐부티레이트이다. 나트륨 페닐부티레이트는 매일 약 1 그램 내지 약 30 그램 (예를 들면, 매일 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 또는 29 그램)의 양으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 나트륨 페닐부티레이트는 1일당 약 0.5 내지 약 10 그램 (예를 들면, 약 0.5 내지 약 9.5, 약 0.5 내지 약 9, 약 0.5 내지 약 8.5, 약 0.5 내지 약 8, 약 0.5 내지 약 7.5, 약 0.5 내지 약 7, 약 0.5 내지 약 6.5, 약 0.5 내지 약 6, 약 0.5 내지 약 5.5, 약 0.5 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 4.5, 약 0.5 내지 약 4, 약 0.5 내지 약 3.5, 약 0.5 내지 약 3, 약 0.5 내지 약 2.5, 약 0.5 내지 약 2, 약 0.5 내지 약 1.5, 약 0.5 내지 약 1, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 9.5, 약 1 내지 약 9, 약 1 내지 약 8.5, 약 1 내지 약 8, 약 1 내지 약 7.5, 약 1 내지 약 7, 약 1 내지 약 6.5, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 5.5, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4.5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3.5, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2.5, 약 1 내지 약 2, 약 1 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 10, 약 1.5 내지 약 9.5, 약 1.5 내지 약 9, 약 1.5 내지 약 8.5, 약 1.5 내지 약 8, 약 1.5 내지 약 7.5, 약 1.5 내지 약 7, 약 1.5 내지 약 6.5, 약 1.5 내지 약 6, 약 1.5 내지 약 5.5, 약 1.5 내지 약 5, 약 1.5 내지 약 4.5, 약 1.5 내지 약 4, 약 1.5 내지 약 3.5, 약 1.5 내지 약 3, 약 1.5 내지 약 2.5, 약 1.5 내지 약 2, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 9.5, 약 2 내지 약 9, 약 2 내지 약 8.5, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 7.5, 약 2 내지 약 7, 약 2 내지 약 6.5, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5.5, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4.5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3.5, 약 2 내지 약 3, 약 2 내지 약 2.5, 약 2.5 내지 약 10, 약 2.5 내지 약 9.5, 약 2.5 내지 약 9, 약 2.5 내지 약 8.5, 약 2.5 내지 약 8, 약 2.5 내지 약 7.5, 약 2.5 내지 약 7, 약 2.5 내지 약 6.5, 약 2.5 내지 약 6, 약 2.5 내지 약 5.5, 약 2.5 내지 약 5, 약 2.5 내지 약 4.5, 약 2.5 내지 약 4, 약 2.5 내지 약 3.5, 약 2.5 내지 약 3, 약 3 내지 약 10, 약 3 내지 약 9.5, 약 3 내지 약 9, 약 3 내지 약 8.5, 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7.5, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6.5, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5.5, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4.5, 약 3 내지 약 4, 약 3 내지 약 3.5, 약 3.5 내지 약 10, 약 3.5 내지 약 9.5, 약 3.5 내지 약 9, 약 3.5 내지 약 8.5, 약 3.5 내지 약 8, 약 3.5 내지 약 7.5, 약 3.5 내지 약 7, 약 3.5 내지 약 6.5, 약 3.5 내지 약 6, 약 3.5 내지 약 5.5, 약 3.5 내지 약 5, 약 3.5 내지 약 4.5, 약 3.5 내지 약 4, 약 4 내지 약 10, 약 4 내지 약 9.5, 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8.5, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7.5, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6.5, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5.5, 약 4 내지 약 5, 약 4 내지 약 4.5, 약 4.5 내지 약 10, 약 4.5 내지 약 9.5, 약 4.5 내지 약 9, 약 4.5 내지 약 8.5, 약 4.5 내지 약 8, 약 4.5 내지 약 7.5, 약 4.5 내지 약 7, 약 4.5 내지 약 6.5, 약 4.5 내지 약 6, 약 4.5 내지 약 5.5, 약 4.5 내지 약 5, 약 5 내지 약 10, 약 5 내지 약 9.5, 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 8.5, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7.5, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6.5, 약 5 내지 약 6, 약 5 내지 약 5.5, 약 5.5 내지 약 10, 약 5.5 내지 약 9.5, 약 5.5 내지 약 9, 약 5.5 내지 약 8.5, 약 5.5 내지 약 8, 약 5.5 내지 약 7.5, 약 5.5 내지 약 7, 약 5.5 내지 약 6.5, 약 5.5 내지 약 6, 약 6 내지 약 10, 약 6 내지 약 9.5, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8.5, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7.5, 약 6 내지 약 7, 약 6 내지 약 6.5, 약 6.5 내지 약 10, 약 6.5 내지 약 9.5, 약 6.5 내지 약 9, 약 6.5 내지 약 8.5, 약 6.5 내지 약 8, 약 6.5 내지 약 7.5, 약 6.5 내지 약 7, 약 7 내지 약 10, 약 7 내지 약 9.5, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 8.5, 약 7 내지 약 8, 약 7 내지 약 7.5, 약 7.5 내지 약 10, 약 7.5 내지 약 9.5, 약 7.5 내지 약 9, 약 7.5 내지 약 8.5, 약 7.5 내지 약 8, 약 8 내지 약 10, 약 8 내지 약 9.5, 약 8 내지 약 9, 약 8 내지 약 8.5, 약 8.5 내지 약 10, 약 8.5 내지 약 9.5, 약 8.5 내지 약 9, 약 9 내지 약 10, 약 9 내지 약 9.5, 또는 약 9.5 내지 약 10 그램)의 양으로 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 나트륨 페닐부티레이트는 1일당 약 3 그램의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 나트륨 페닐부티레이트는 1일당 약 6 그램의 양으로 투여된다. 예를 들면, 나트륨 페닐부티레이트는 약 3 그램의 양으로 1일 2회 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 약 2.5:1 내지 약 3.5:1 (예를 들면, 약 3:1)의 중량비로 투여한다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 첫번째 용법에 이어 두번째 용법에 따라서 대상자에게 TURSO 및 나트륨 페닐부티레이트를 투여함을 포함하고, 여기서, 첫번째 용법은 약 1 그램의 TURSO를 1일 1회 및 약 3 그램의 나트륨 페닐부티레이트를 적어도 14 일 동안 1일 1회 (예를 들면, 적어도 16, 18, 21, 24, 27, 30, 35, 또는 40 일) 투여함을 포함하고, 두번째 용법은 약 1 그램의 TURSO를 1일 2회 및 약 3 그램의 나트륨 페닐부티레이트를 적어도 30 일 동안 1일 2회 (예를 들면, 적어도 35, 40, 45, 50, 60, 80, 100, 120, 150, 180, 250, 300, 또는 400 일) 투여함을 포함한다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 대상자는 ALS로 진단받거나, ALS가 발병할 위험이 있거나, ALS를 갖는 것으로 의심된다. 대상자는, 예를 들면, 24 개월 이하 (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 중 어느 것) 동안 ALS로 진단받을 수 있다. 예를 들면, 대상자는 1 주 이하 동안, 또는 본원에 개시된 치료제가 투여되는 동일자에 ALS로 진단받을 수 있다. 대상자는 ALS의 하나 이상의 증상을 24 개월 이하 동안 나타내고 (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 중 어느 것), 약 0.50 이상의 ALS 질환 진행률 (ΔFS)을 갖고 (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 중 어느 것), 40 이하의 ALSFRS-R 점수를 갖고 (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 중 어느 것), 지난 3-12 개월 동안 매달 평균 약 0.8 내지 약 2 ALSFRS-R 포인트를 상실하고 (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 중 어느 것), SOD1, C9ORF72, ANG, TARDBP, VCP, VAPB, SQSTM1, DCTN1, FUS, UNC13A, ATXN2, HNRNPA1, CHCHD10, MOBP, C21ORF2, NEK1, TUBA4A, TBK1, MATR3, PFN1, UBQLN2, TAF15, OPTN, 및 TDP-43로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유전자에서 돌연변이를 갖고, 및/또는 약 300 pg/mL 이상 (예를 들면, 약 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2600, 2650, 2700, 2750, 2800, 2850, 2900, 3000, 3200, 3500, 3800, 또는 4000 pg/mL 이상)의 pNF-H의 CSF 또는 혈액 수준을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에서 대상자의 혈청 pNF-H 수준은 약 70 내지 약 1200 pg/mL (예를 들면, 약 70 내지 약 1000, 약 70 내지 약 800, 약 80 내지 약 600, 또는 약 90 내지 약 400 pg/mL)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에서 대상자의 CSF pNF-H 수준은 약 1000 내지 약 5000 pg/mL (예를 들면, 약 1500 내지 약 4000, 또는 약 2000 내지 약 3000 pg/mL)일 수 있다. 대상자는 약 50 pg/mL 이상 (예를 들면, 약 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 또는 250 pg/mL 이상)의 NfL의 CSF 또는 혈액 수준을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에서 대상자의 혈청 NfL 수준은 약 50 내지 약 300 pg/mL (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 중 어느 것)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에서 대상자의 CSF NfL 수준은 약 2000 내지 약 40,000 pg/mL (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 중 어느 것)일 수 있다.
본 개시내용에 기재된 방법은 ALS 자체의 치료, 뿐만 아니라 ALS의 하나 이상의 증상을 위한 치료를 포함할 수 있다. ALS의 "치료"는 대상자에서 질환 또는 질환 증상의 100% 폐지를 요구하지 않는다. 증상의 중증도 또는 질환 특징의 임의의 경감 또는 감소가 고려된다. ALS의 "치료"는 또한 증상의 발병 지연 (예를 들면, 예방 치료에서) 또는 증상의 진행의 지연 또는 질환과 관련된 기능의 손실 지연을 언급한다. ALS의 "치료"는 또한 하나 이상의 치료 부작용 (예를 들면, 본원에 개시되거나 당해 기술분야에 공지된 ALS 치료용 치료제 중 어느 것으로 야기되는 것들)을 제거 또는 감소시킴을 언급한다. ALS의 "치료"는 또한, 낙상, 열상, 또는 GI 문제의 수의 증가와 같은 ALS 질환 진행의 하나 이상의 직접 또는 간접 효과의 제거 또는 감소를 언급한다. 대상자는 ALS의 징후를 나타낼 수 없지만, ALS가 발병할 위험이 있을 수 있다. 예를 들어, 대상자는 ALS와 연관된 유전자의 돌연변이를 보유할 수 있거나, ALS의 가족력을 가질 수 있거나, ALS를 발병할 위험 위험을 제시하는 상승된 바이오마커 수준을 가질 수 있다. 대상자는 질환의 조기 징후를 나타낼 수 있거나, 확립된 또는 진행성 질환의 증상을 나타낼 수 있다. 본 개시내용은 어느 정도의 증상의 발병 지연, 질환의 하나 이상의 증상의 완화, 또는 임의의 하나 이상의 질환 증상의 진행 지연을 고려한다 (예를 들면, ALSFRS-R로 측정되는 임의의 개선, 또는 ALSFRS-R 등급의 유지 (지연된 질환 진행 암시)). 양성 근섬유다발수축 증후군 및 경련-근섬유다발수축 증후군의 증상의 중증도 또는 특징의 임의의 경감 또는 감소가 또한 본원에 고려된다.
본 개시내용에 제공된 치료는 질환 진행 동안 임의의 단계에서 개시될 수 있다. 예를 들면, 치료는 발병 전 (예를 들면, ALS가 발병할 위험이 있는 대상자의 경우), 증상 발병시 또는 대상자가 ALS를 발병할 수 있다고 숙련된 의사에 의해 의심되는 임의의 하나 이상의 증상 (예를 들면, 근육 쇠약, 근육 근섬유다발수축, 및/또는 근육 경련)의 관찰시 ALS 증상의 검출 직후 개시될 수 있다. 치료는 또한 후기 단계에서 개시될 수 있다. 예를 들면, 치료는 질환의 진행 단계에서 개시될 수 있고, 예를 들면, 신체의 다른 부분에 대한 근육 쇠약 및 위축 확장되는 경우, 대상자는 이동에 관한 문제 증가를 갖는다. 치료 개시에 또는 이전에, 대상자는 뻣뻣하고 강직된 근육 (강직)로부터, 과대 반사 (과다반사)로부터, 근육 쇠약 및 위축으로부터, 근육 경련으로부터, 및/또는 피부 (근섬유다발수축), 삼키기 곤란 (연하곤란), 말하기 또는 언어 형성 곤란 (조음장애)으로 보여질 수 있는 잠깐 동안의 근육의 단일수축으로부터 고통받을 수 있다.
치료 방법은 ALS, 또는 ALS의 적어도 하나의 증상의 예방 또는 치료를 위해 요구되는 단일 투여, 다중 투여, 및 반복 투여를 포함할 수 있다. 예방 치료 기간은 단일 투여량일 수 있거나, 치료는 (예를 들면, 다중 투여량), 예를 들면, 수년 동안 또는 대상자의 수명 동안 무기한으로 지속할 수 있다. 예를 들면, ALS에 걸릴 위험이 있는 대상자는 질환을 발생 또는 폭발을 예방하기 위해 수일, 수주, 수개월, 또는 심지어 수년 동안 본원에 기재된 방법으로 치료할 수 있다. 일부 실시형태에서 치료 방법은 대상자에서 치료 전, 치료 동안, 및/또는 치료 후 질환의 수준을 평가하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 제공된 치료를 매일 1회 이상 투여할 수 있거나, 주마다 또는 달마다 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 대상자에서 질환의 수준의 감소가 검출될 때까지 지속할 수 있다. 본원에 기재된 방법은 일부 실시형태에서 초기 투여 후, 또는 60회 미만 투여 (예를 들면, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 또는 10회 미만 투여) 후 60 일 미만 (예를 들면, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 또는 10 일 미만)에 효능 (예를 들면, ALSFRS-R로 측정된 ALS의 하나 이상의 증상의 완화, 개선, 또는 ALSFRS-R 등급의 유지)을 나타내기 시작할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "투여하다", "투여하는", 또는 "투여"는 임의의 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 본원에 기재된 약물을 대상자에게 투여하는 것, 예를 들면, 형태에 상관없이 약물을 섭취, 주사, 이식, 흡수, 또는 흡입함을 언급한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물은 경구 및/또는 국소 (예를 들면, 비내) 섭취로 대상자에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 본원의 방법은 목적하는 또는 기재된 효과를 성취하기 위한 화합물 또는 화합물 조성물의 유효량의 투여를 포함한다. 임의의 특정 대상자를 위한 특정 투여량 및 치료 용법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 병용, 질환, 상태 또는 증상의 중증도 또는 과정, 질환, 상태 또는 증상에 대한 대상자의 배치, 및 치료 의사의 판단을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다.
투여 후, 대상자를 이들의 질환 수준 검출, 평가 또는 측정하기 위해 평가할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 대상자에서 질환의 수준의 변화 (예를 들면, 감소)가 검출될 때까지 지속될 수 있다.
환자의 상태 개선시 (예를 들면, 대상자에서 질환 수준의 변화 (예를 들면, 감소)), 본 개시내용의 화합물, 조성물 또는 병용물의 유지 용량을 필요한 경우 투여할 수 있다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는, 증상의 함수으로서, 개선된 상태를 유지하는 수준까지 감소할 수 있다. 환자는, 그러나, 질환 증상의 임의의 재발시 장기간 기준으로 간헐적 치료를 요구할 수 있다.
미토콘드리아 기능장애
미토콘드리아 기능장애는 신경변성 질환에서 널리 퍼져있다. 알츠하이머병에서, 세포의 미토콘드리아 막 전위는 현저하게 감소되고, 미토콘드리아에 의한 글루코스 대사는 손상되고, 미토콘드리아의 투과성은 증가된다. 미토콘드리아는 알츠하이머병의 뉴런 사멸을 야기하는 다중 아폽토시스 경로를 중재하는 것으로 관찰되었다.
PINK1 및 Parkin은 둘 다 미토콘드리아 품질 제어 단백질이다. 이들 단백질의 돌연변이 또는 결핍은 파킨슨병에 강력하게 연관된다. 파킨슨병 영구적 증상을 유발하는데 사용되는 분자 MPTP는, 미토콘드리아의 착물 I의 분열을 통해 작용하고, 미토콘드리아 기능장애, 세포의 산화환원 상태, 및 아폽토시스의 변경을 야기한다.
헌팅턴병의 일차적인 매개자인 것으로 고려되는, 돌연변이 헌팅틴 유전자 및 이의 수득한 단백질이, 미토콘드리아에서 막 전위의 손실 및 중요한 산화 인산화 유전자의 감소된 발현을 야기하는 것으로 세포 배양에서 직접적으로 나타났다. 헌팅턴병 병리학은 또한 중추 신경계에 존재하는 미토콘드리아 수의 감소와 연관되었다.
미토콘드리아 비국소화(dyslocalization), 에너지 대사 손상, 및 아폽토시스 경로는 근위축성 측삭 경화증을 매개하는 것으로 고려된다. 이환된 조직으로부터의 미토콘드리아는 또한 반응성 활성 산소 대사물을 과잉생산하고 이들을 시토졸로 누출시키는 것으로 나타났다.
다수의 신경변성 질환에서, 미토콘드리아는 유리 라디칼을 과잉생산하고, 에너지 대사의 감소를 야기하고, 투과성을 증가시키고, 막 전위를 감소시키고, 항산화제를 감소시키고, 금속 이온을 세포 내로 누출하고, 세포의 산화환원 상태를 변경시키고, 세포 하향 아폽토시스-유발 경로로 유도한다. 따라서 미토콘드리아 기능장애 기전을 변경 및 감소시킬 수 있는 제제가 필요하다.
또한 미토콘드리아 기능장애를 감소시키거나, 미토콘드리아 기능장애와 관련되거나, 발병 시점을 예방하거나, 미토콘드리아 기능장애 관련 질환 또는 상태의 발병을 둔화시키는 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법이 포함된다.
IV. 증상 및 결과 측정
치료 방법에 대해 증상을 평가하고, ALS 진행을 모니터링하고 및/또는 대상자의 응답을 평가하는 방법은 본원에 기재되어 있다. 비-제한적 예는 의사에 의한 신체 평가, 체중, 심전도 (ECG), ALS 기능 평가 척도 (ALSFRS 또는 ALSFRS-R) 점수, 호흡 기능, 근력, 인지/행동 기능, 삶의 질, 및 언어 분석을 포함한다.
대상자의 호흡 기능을, 예를 들면, 폐활량 (강제 폐활량 및 느린 폐활량을 포함함), 최대중간-호기 유출속도 (MMERF), 강제 폐활량 (FVC), 및 1초간 노력날숨폐활량 (FEV1)으로 측정할 수 있다. 근력을, 예를 들면, 손에 쥐고 쓰는 동력측정법 (HHD), 손 악력 동력측정법, 맨손 근력 테스트 (MMT), 전기적 임피던스 근운동기록 (EIM), 최대 수의적 등척성 수축 테스트 (MVICT), 운동 단위 수 추정 (MUNE), 사지 등척성 힘의 정확한 테스트 (ATLIS), 또는 이의 조합으로 평가할 수 있다. 인지/행동 기능을, 예를 들면, ALS 우울증 목록 (ADI- 12), 벡 우울증 목록 (BDI), 및 병원 불안 우울증 척도 (HADS) 질문지로 평가할 수 있다. 삶의 질을, 예를 들면, ALS 평가 질문지 (ALSAQ-40)에 의해 평가할 수 있다. Akt 수준, Akt 인산화 및/또는 pAktdAkt 비를 또한 사용하여 치료에 대한 대상자의 질환 진행 및 응답을 평가할 수 있다 (예를 들면, 참조: WO2012/160563).
대상자에서의 CSF 또는 혈액 샘플에서 바이오마커의 수준은 본원에 제공된 치료 방법에 대한 대상자의 ALS 진행 및 응답능력의 유용한 지시자이다. 바이오마커, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 인산화된 신경미세섬유 중쇄 (pNF-H), 신경미세섬유 중쇄, 신경미세섬유 경쇄 (NFL), S100-β, 시스타틴 C, 키토트리오시다제, CRP, TDP-43, 요산, 및 특정 마이크로 RNAs는, 이러한 목적을 위해 분석될 수 있다. 소변검사를 또한 치료에 대한 대상자의 응답을 평가하기 위해 사용할 수 있다. 바이오마커, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 소변 샘플 중 p75ECD 및 케톤의 수준은, 분석될 수 있다. 크레아티닌의 수준을 소변 및 혈액 샘플에서 측정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 대상자의 소변 샘플에서 증가된 또는 감소된 케톤 수준을 야기한다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 마커, 예를 들면, 전위자 단백질 (TSPO)의 MRI 및 PET 영상을 포함하는 의학적 영상을, 또한 이용할 수 있다.
근력
대상자의 근력은 당해 기술분야의 공지된 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 정량적 힘 측정은 일반적으로 ALS 환자에서 선형, 예측가능 힘 손실을 나타낸다. 터프츠 정량적 신경근 검사 (Tufts Quantitative Neuro근육 Examination; TQNE)를 사용하여 고정된 변형 게이지를 사용하는 정량적 측정을 제공할 수 있다. TQNE은 20 근육 그룹의 등척성 힘을 측정하고, 강한 근육 및 약한 근육 둘 다에서 간격 힘 데이터를 생성한다 (예를 들면, 참조: Andres et al., Neurology 36:937-941, 1986). 손에 쥐고 쓰는 동력측정법 (HHD)은 팔 및 다리에서 특정 근육의 등척성 힘을 시험하고, 간격 수준 데이터를 생성한다 (예를 들면, 참조: Shefne JM, Neurotherapeutics 14:154-160, 2017).
사지 등척성 힘의 정확한 테스트 (ATLIS)를 사용하여 고정된, 무선 부하 셀을 사용하여 강한 근육 및 약한 근육 그룹 둘 다를 측정할 수 있다 (예를 들면, 참조: Andres et al., Muscle Nerve 56(4):710-715, 2017). 12가지 근육 그룹에서 힘을, 하지, 상지에서 대상자의 힘, 뿐만 아니라 대상자의 악력을 반영하는 ATLIS 테스트에서 평가한다. 일부 실시형태에서, ATLIS 테스트는 기능의 임의의 변화를 관찰하기 전에 근력의 변화를 검출한다.
본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 적합한 방법 중 어느 것으로 평가하여 대상자의 근력 (예를 들면, 하지 근력, 상지 근력, 또는 악력)의 저하를 개선, 유지, 또는 둔화시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상자의 상지 근력을 다른 근육 그룹보다 상당히 더 크게 개선시킬 수 있다. 예를 들면, 근력에 미치는 효과는 사두근, 이두근, 뒤넙다리근, 삼두근, 및 앞정강으로부터 선택되는 하나 이상의 근육 그룹에서 반영될 수 있다.
본원에 기재된 ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자에서 근력 저하를 개선시키거나, 유지하거나, 둔화시키는 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 근력은 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 페닐부티레이트 화합물의 투여 이전, 동안 및/또는 이후 HHD, 손 악력 동력측정법, MMT, EIM, MVICT, MUNE, ATLIS, 또는 이의 조합으로 평가된다.
일부 실시형태에서, 근력은 ATLIS로 평가된다. 총 ATLIS 점수 뿐만 아니라 상지 및 하지 ATLIS 점수를 평가할 수 있다. 본 개시내용의 방법은 대상자의 총 ATLIS 점수의 감소율을 약 3.50 PPN/달 이하 (예를 들면, 약 3.45, 3.40, 3.35, 3.30, 3.25, 3.20, 3.15, 3.10, 3.05, 3.00 PPN/달 이하)까지 야기할 수 있다. 본 개시내용의 방법은 또한 투여를 받지 않은 대조군 대상자와 비교하여, 대상자의 총 ATLIS 점수의 평균 감소율은 적어도 약 0.2 PPN/달 (예를 들면, 적어도 약 0.25, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 또는 0.50 PPN/달)까지 감소할 수 있다. 대상자의 상지 ATLIS 점수의 평균 감소율은 본원에 기재된 투여를 받지 않은 대조군 대상자와 비교하여, 적어도 약 0.50 PPN/달 (예를 들면, 적어도 약 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 또는 0.90 PPN/달)까지 감소할 수 있다. 대상자의 하지 ATLIS 점수의 평균 감소율은, 본원에 기재된 투여를 받지 않은 대조군 대상자와 비교하여, 적어도 약 0.20 PPN/달 (예를 들면, 적어도 약 0.25, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 또는 0.60 PPN/달)까지 감소할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상자의 근력의 개선 또는 유지는 초기 투여 후 60 일 미만 (예를 들면, 55, 50, 45, 40, 30, 25, 또는 20 일 미만)에 발생하기 시작할 수 있다. PPN은 연령, 성별, 체중 및 키를 기초로 하여 예측되는 정상 힘의 백분율로 나타낸다.
폐 기능
ALS는 궁극적으로 호흡부전 및 사망을 야기하는 진행성 신경변성 질환이다 폐 기능 검사, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 폐활량 (VC), 최대중간-호기 유출속도 (MMERF), 강제 폐활량 (FVC), 느린 폐활량 (SVC), 및 1초간 노력날숨폐활량 (FEV1)을, 사용하여 ALS 진행 및/또는 치료에 대한 대상자의 응답을 모니터링할 수 있다. 평균적으로, 폐활량 (VC)으로 측정된 ALS 환자의 호흡 기능 감소율은 매달 예측(±6.9)의 약 2.24%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 폐 기능 검사로부터의 측정은 생존과 관련된다 (예를 들면, 참조: Moufavi et al. Iran J Neurol 13(3): 131-137, 2014). 추가 측정, 예를 들면, 최대 들숨 및 날숨 압, 동맥혈 가스 측정, 및 야간 산소측정은, 기능장애의 조기 증거를 제공할 수 있다. 바로선자세 및 바로누운자세에서 폐활량의 비교는 또한 약화된 환기 근력의 조기 징조를 제공할 수 있다.
본원에 기재된 방법은 대상자에서의 호흡근 및/또는 폐 기능을 개선 또는 유지시키거나, 대상자의 호흡근 및/또는 폐 기능의 저하를 둔화시킬 수 있다. 대상자의 호흡근 및/또는 폐 기능을 본원에 기재되거나 그렇지 않으면 당해 기술분야에 공지된 적합한 방법 중 어느 것으로 평가할 수 있다. 일부 실시형태에서, 사람 대상자의 호흡근 기능은 대상자의 SVC를 기초로 하여 평가된다. 본원에 기재된 사람 대상자에서 호흡근 기능의 저하를 개선시키거나, 유지하거나, 둔화시키는 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 치료는 약 3.50 PPN/달 이하 (예를 들면, 약 3.45, 3.40, 3.35, 3.30, 3.25, 3.20, 3.15, 3.10, 3.05, 또는 3.00 PPN/달 이하)의 대상자의 SVC의 평균 감소율의 감소를 야기한다. 일부 실시형태에서, 치료는 치료를 받지 않은 대조군 대상자와 비교하여, 대상자의 SVC의 평균 감소율을 적어도 약 0.5 PPN/달 (예를 들면, 적어도 약 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 또는 1.00 PPN/달)까지 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 대상자의 폐 기능의 개선 또는 유지는 초기 투여 후 60 일 미만 (예를 들면, 55, 50, 45, 40, 30, 25, 또는 20 일 미만)에 발생하기 시작할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상자의 폐 기능은 초기 투여 후 60 일 미만 후 예상보다 덜하게 진전된다.
유해 사례
본원에 기재된 방법 중 어느 것으로 처리된 대상자는 보다 소수의 유해 사례 (예를 들면, 본원에 개시된 유해 사례 중 어느 것)가 존재할 수 있거나, 치료를 받지 않은 대조군 대상자보다 더 낮은 정도로 유해 사례 중 하나 이상이 존재할 수 있다. 예시적인 유해 사례는 위장관 관련 유해 사례 (예를 들면, 복부 통증, 위염, 구역 및 구토, 변비, 직장 출혈, 소화궤양 질환, 및 췌장염); 혈액 유해 사례 (예를 들면, 재생불량빈혈 및 반출혈); 심혈관 유해 사례 (예를 들면, 부정맥 및 부종); 콩팥 유해 사례 (예를 들면, 콩팥 뇨세관산증); 정신의학과적 유해 사례 (예를 들면, 우울증); 피부 유해 사례 (예를 들면, 발진); 및 기타 유해 사례 (예를 들면, 실신 및 체중 증가)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 변비, 목 통증, 두통, 낙상, 입안건조, 근육 쇠약, 낙상, 열상, 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 증가를 야기하지 않거나 최소 증상을 야기한다. 일부 실시형태에서, 유해 사례는 심각한 유해 사례, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 호흡기 유해 사례, 낙상, 또는 열상이다.
일부 실시형태에서, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물의 병용 투여는 담즙산 또는 페닐부티레이트 화합물 단독의 투여와 비교하여 보다 소수의 유해 사례 (예를 들면, 본원에 개시된 유해 사례 중 어느 것), 더 적은 심각한 유해 사례를 야기할 수 있다.
ALS 환자의 평균 생존 기간은 가변적일 수 있다. 중앙값 생존 기간은 증상 발병에서부터 약 30 내지 약 32 개월, 또는 진단에서부터 약 14 내지 약 20 개월일 수 있다. 연수-발병 ALS를 갖는 대상자의 생존 기간은 증상 발병으로부터 약 6 개월 내지 약 84 개월일 수 있고, 약 27 개월의 중앙값일 수 있다. 본원에 기재된 방법은 일부 실시형태에서 적어도 하나의 개월 (예를 들면, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 28, 32, 36, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90 개월) 동안 ALS를 갖는 대상자에 대한 생존을 증가시킬 수 있다. 본원에 제공된 방법은 일부 실시형태에서 적어도 하나의 개월 (예를 들면, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 28, 32, 36, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90 개월)까지 환기기-의존 또는 기관절개술의 발병을 지연시킬 수 있다.
본원에 제공된 방법은 질환 진행률을 감소시킬 수 있고, 여기서, 대상자에 의해 매달 상실되는 평균 ALSFRS-R 포인트는 치료를 받지 않은 대조군 대상자와 비교하여, 적어도 약 0.2 (예를 들면, 적어도 약 0.25, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1.0, 1.05, 1.1, 1.15, 1.2, 1.25, 1.3, 1.35, 1.4, 1.45 또는 1.5)까지 감소된다. 본원에 기재된 방법은 하기를 포함하는 ALSFRS 척도에 의해 평가되는 하나 이상의 범주의 진행을 둔화시킬 수 있다: 언어, 침분비, 삼키기, 손글씨, 식품 자르기 및 기구 취급, 드레싱 및 위생, 침대에서 돌기 및 침대보 조정, 보행, 계단 오르기, 호흡곤란, 앉아숨쉬기, 호흡기 부전. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 ALSFRS-R 척도 (예를 들면, 손글씨, 식품 자르기 및 기구 취급, 또는 드레싱 및 위생)의 하나 이상의 범주에 의해 평가하여 대상자의 소근육 운동 기능의 저하를 개선 또는 둔화시킨다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은, 50 세 이상 (예를 들면, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80 세 이상) 대상자와 비교하여, 약 18 내지 약 50 세 (예를 들면, 약 18 내지 약 45, 약 18 내지 약 40, 약 18 내지 약 35, 약 18 내지 약 30, 약 18 내지 약 25, 또는 약 18 내지 약 22 세)인 대상자를 치료하는데 효과적이다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은, ALS로 진단되고/되거나 약 24 개월 초과 (예를 들면, 약 26, 28, 30, 32, 34, 36, 40, 45, 50, 55, 또는 60 개월 초과)에 ALS 증상 발병을 나타낸 대상자와 비교하여, ALS로 진단받고/받거나 약 24 개월 미만 (예를 들면, 약 22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 8, 6, 4, 2, 또는 1 개월 미만)에 ALS 증상 발병을 나타낸 대상자를 치료하는데 더 효과적이다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은, ALS로 진단되고/되거나 및/또는 약 24 개월 미만 (예를 들면, 약 22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 8, 6, 4, 2, 또는 1 개월 미만)에 ALS 증상을 나타낸 대상자와 비교하여, ALS로 진단받고/받거나 약 24 개월 초과 (예를 들면, 약 26, 28, 30, 32, 34, 36, 40, 45, 50, 55, 또는 60 개월 초과)에 ALS 증상 발병을 나타낸 대상자를 치료하는데 더 효과적이다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 치료 방법에 대한 응답능력은 성별-의존적이다. 본원에 기재된 방법은 남성 대상자와 비교하여 여성 대상자를 치료하는데 다소 효과적일 수 있다. 예를 들어, 여성 대상자는 유사한 질환 진행 단계에서 치료되는 경우 남성 대상자보다 조기에 또는 후기에 개선을 나타낼 수 있다 (예를 들면, ALSFRS-R 또는 본원에 기재된 임의의 다른 결과 측정로 측정됨). 여성 대상자는 일부 실시형태에서 유사한 질환 진행 단계에서 치료되는 경우 남성 대상자보다 더 크거나 또는 더 작은 개선을 나타낼 수 있다 (예를 들면, ALSFRS-R 또는 본원에 기재된 임의의 다른 결과 측정로 측정됨). 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물의 약동학은 여성 및 남성 대상자에서 동일한 또는 상이할 수 있다.
V. 약제학적 조성물 및 투여 방법
본원에 기재된 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 페닐부티레이트 화합물은 약제학적 조성물로서 또는 이로 사용하기 위해 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 임의의 경로, 예를 들면, 미식약처 (FDA)에 의해 임의의 경로를 통해 대상자에게 투여하기 위해 제형화 또는 개조될 수 있다. 예시적인 방법은 FDA의 CDER 데이터 표준 매뉴얼, 버젼 번호 004에 기재되어 있다 (이는 fda.give/cder/dsm/DRG/drg00301.html에서 이용가능하다). 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 또는 경피 전달을 위해 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 유효량의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 페닐부티레이트 화합물를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "유효량"은 의도된 효과 또는 생리학적 결과를 야기하기 위해 이의 투여 정황 내에서 효과적인 소정 시간 기간 동안 (급성 또는 만성 투여 및 주기적 또는 연속식 투여를 포함함) 하나 이상의 약물의 양 또는 농도를 언급한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 페닐부티레이트 화합물, 및 임의의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및/또는 비히클을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 보조제"는 이의 약리학적 활성을 파괴시키지 않고 화합물의 치료학적 양을 전달하기 위해 충분한 용량으로 투여하는 경우 비독성인 본 발명의 화합물과 함께 환자에 투여될 수 있는 담체 또는 보조제를 언급한다. 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 투여에 적합한 염수, 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아 및 항진균 제제, 등장성 및 흡수 지연 제제 등을 포함한다.
약제학적 조성물은 임의의 종래의 비-독성 약제학적으로-허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 일부 경우, 제형의 pH를 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충액으로 조정할 수 있다.
약제학적 조성물은 전형적으로 이의 의도되는 투여 경로에 적합하도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들면, 정맥내, 피내, 피하, 경구 (예를 들면, 흡입 또는 영양관을 통해), 경피 (국소), 경점막, 및 직장 투여를 포함한다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술를 포함한다.
약제학적 조성물은 흡입 및/또는 비내 투여를 위한 용액 또는 분말의 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 분말 충전된 샤쉐로서 제형화된다. 적합한 분말은 실질적으로 수용성인 것들을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 당해 기술분야에 공지된 기술에 따라서 적합한 분산제 또는 습윤제 (예를 들면, Tween 80) 및 현탁제를 사용하여 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액과 같은 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 종래 사용된다. 이러한 목적을 위해, 임의의 비독성 고정유를 이용할 수 있고, 이는 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 지방 산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 천연 약제학적으로-허용되는 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 버젼으로 주사가능한 제제에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로스 또는 약제학적으로 허용되는 투여량 형태의 제형, 예를 들면, 에멀젼 및 또는 현탁액에 일반적으로 사용되는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 다른 일반적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tweens 또는 Spans 및/또는 다른 유사한 유화제 또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 기타 투여량 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 생물학적 이용가능성 향상제를 또한 제형의 목적을 위해 사용할 수 있다.
약제학적 조성물은 임의의 경구로 허용되는 투여량 형태로 경구 투여할 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 분말, 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함한다. 경구 투여를 위한 분말의 경우, 분말은 투여 전에 물에 실질적으로 용해될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤화제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트를, 첨가할 수 있다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 무수 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 에멀젼이 경구로 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 및/또는 현탁제와 배합되어 오일상 중 현탁 또는 용해될 수 있다. 목적하는 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 약제학적 조성물은 비내 에어로졸 또는 흡입으로 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 기술분야에 잘 공지된 기술에 따라서 제조하고, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 보존제, 생물학적 이용가능성을 향상시키는 흡수 프로모터, 플루오로카본, 및/또는 당해 기술분야에 공지된 다른 가용화 또는 분산 제제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 치료학적 조성물은 미국에서 판매하기 위해, 미국으로 수입하기 위해, 및/또는 미국으로부터 수출되기 위해 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 용기, 팩, 또는 분배기에 투여를 위한 지시서와 함께 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 또한 의사 및/또는 환자를 위한 지시서, 주사기, 니들, 상자, 병, 바이알 등을 포함할 수 있다.
VI. 추가 치료제 및 추가 병용 치료제
본원에 기재된 약제학적 조성물 중 어느 것은 추가로 ALS의 적어도 하나의 증상의 조절을 치료 또는 성취하기 위해 효과적인 양으로 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 당해 기술분야에 공지된 임의의 공지된 ALS 치료제는 추가 치료제로서 사용할 수 있다. 예시적인 치료제는 릴루졸 (C8H5F3N2OS, 예를 들면, 상표명 Rilutek® 및 Tiglutik®하에 시판됨), 에다라본 (예를 들면, 상표명 Radicava® 및 Radicut®하에 시판됨), 멕실레틴 (예를 들면, 상표명 Mexitil 및 NaMuscla하에 시판됨), 텍스트로메토르판 및 퀴니딘의 병용물 (예를 들면, Nuedexta®), 항콜린성 의약, 및 정신의학과적 의약, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 항우울제, 항정신병약, 항불안제/수면제, 기분 안정제, 및 자극제를 포함한다.
멕실레틴은, 예를 들면, 경련 및 근섬유다발수축을 위해 사용할 수 있다. Neudexta®는 텍스트로메토르판 및 퀴니딘의 병용물이고, 가성연수 발병 (부적절한 웃기 또는 울기)의 치료를 위해 사용할 수 있다. 항콜린성 의약 및 항우울제는, 예를 들면, 과잉 침분비를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 임의의 공지된 항콜린성 의약이 본원에서 고려되고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 글리코피롤레이트, 스코폴아민, 아트로핀 (Atropen), 벨라도나 알칼로이드, 벤즈트로핀 메실레이트 (Cogentin), 글리디늄, 사이클로펜토레이트 (Cyclogyl), 다리페나신 (Enablex), 디실로민, 페소테로딘 (Toviaz), 플라복세이트 (Urispas), 글리코피롤레이트, 호마트로핀 하이드로브로마이드, 히오스시아민 (Levsinex), 이프라트로퓸 (Atrovent), 오르페나드린, 옥시부티닌 (Ditropan XL), 프로판텔린 (Pro-banthine), 스코폴아민, 메트스코폴아민, 솔리페나신 (VESIcare), 티오트로퓸 (Spiriva), 톨테로딘 (Detrol), 트리헥시페니딜, 트로스퓸, 및 디펜히드라민 (Benadryl)을 포함한다. 임의의 공지된 항우울제가 본원에서 고려되고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 선택적 세로토닌 억제제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 세로토닌 조절제 및 자극제, 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제, 트리사이클릭 항우울제, 테트라사이클릭 항우울제, 모노아민 옥시다제 억제제, 및 NMDA 수용체 길항제를 포함한다.
본 개시내용의 방법은 대상자에게 하나 이상의 추가 치료제 (예를 들면, 본원에 개시되거나 당해 기술분야에 공지된 추가 치료제 중 어느 것)를, 담즙산 (예를 들면, 본원에 기재된 적합한 담즙산 중 어느 것) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 페닐부티레이트 화합물 (예를 들면, 본원에 기재된 적합한 페닐부티레이트 화합물 중 어느 것)과 병용하여 투여함을 포함할 수 있다. 추가 치료제(들)를 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 (예를 들면, TURSO) 및 페닐부티레이트 화합물 (예를 들면, 나트륨 페닐부티레이트)을 포함하는 조성물의 초기 용량을 투여하기 전 소정 시간 기간 동안 투여할 수 있고/있거나, 조성물의 최종 용량을 투여한 후 소정 시간 기간 동안 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에서 대상자는 하나 이상의 추가 치료제 (예를 들면, 본원에 기재된 추가 치료제 중 어느 것, 예를 들면, 릴루졸, 에다바론, 및 멕실레틴)로 이전에 치료되었다. 일부 실시형태에서, 대상자는 안정한 용량의 치료제(들) (예를 들면, 릴루졸 및/또는 에다라본)를 본 개시내용의 조성물을 투여하기 전 적어도 30 일 (예를 들면, 적어도 40 일, 50 일, 60 일, 90 일, 또는 120 일) 동안 투여받았다. 일부 실시형태에서, 대상자는 멕실렌틴을 약 300mg/일 이하 (예를 들면, 약 250 mg/일, 200 mg/일, 150 mg/일, 100 mg/일, 또는 50 mg/일 이하)의 투여량으로 투여하였다. 추가 치료제(들)의 흡수, 대사, 및/또는 배설은 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 페닐부티레이트 화합물에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 나트륨 페닐부티레이트의 릴루졸, 에다바론, 또는 멕실레틴과의 공동-투여는 릴루졸, 에다바론 또는 멕실레틴에 대한 대상자의 노출을 증가시킬 수 있다. 일부 경우, 릴루졸의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 페닐부티레이트 화합물과의 공-투여는 릴루졸 단독 투여와 비교하여 대상자에 의한 릴루졸 용인성을 개선시킬 수 있다.
담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 페닐부티레이트 화합물, 및 하나 이상의 추가 치료제의 병용물은 ALS 치료시 상승 효과를 가질 수 있다. 더 적은 용량의 추가 치료제는 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 페닐부티레이트 화합물과 병용 투여시 동일한 약리학적 효과를 수득하기 위해 요구될 수 있다. 일부 실시형태에서, 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 페닐부티레이트 화합물과 병용 투여되는 추가 치료제(들)의 양은 추가 치료제(들)가 단독 투여되는 경우 사용되는 투여량과 비교하여 적어도 약 10% (예를 들면, 적어도 약 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 또는 55%)까지 감소될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 본 개시내용의 방법은 동일한 약리학적 효과를 수득하기 위한 다른 치료제 (예를 들면, 다른 ALS 치료제)의 요구되는 투여 빈도를 감소시킬 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시형태는 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 사람 대상자에서 ALS의 개시를 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 사람 대상자에게 유효량의 (a) 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 (예를 들면, 본원에 기재된 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 것); (b) 페닐부티레이트 화합물 (예를 들면, 본원에 기재된 페닐부티레이트 화합물 중 어느 것); (c) 릴루졸; 및 (d) 에다라본을 투여하여, 사람 대상자에서 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 ALS의 개시를 예방하는 것을 포함한다.
담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 페닐부티레이트 화합물은 식사 직후 (예를 들면, 식사 2시간 이내) 또는 금식 상태하에 투여될 수 있다. 대상자는 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 페닐부티레이트 화합물의 투여 전 2 시간 미만에 식료품 (예를 들면, 고형 식품 또는 유동 식품)을 소비할 수 있거나; 식료품을 화합물의 하나 또는 이들 둘 다의 투여 후 2 시간 미만에 소비할 것이다. 식료품은 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 페닐부티레이트 화합물의 흡수 속도 및 범위에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 식품은 위 배출을 지연시키고, 담즙 흐름을 자극하고, 위장관 pH를 변화시키고, 내장신경 혈액 흐름을 증가시키고, 물질의 관강내(luminal) 대사를 변화시키고, 또는 물리 또는 화학적으로 투여량 형태 또는 물질과 상호작용하여 화합물의 생물학적 이용가능성을 변화시킬 수 있다. 식사의 영양소 및 칼로리 함유량, 식사량, 및 식사 온도는 약물 이동 시간, 관강내 용해, 약물 투과성, 및 전신 이용가능성에 영향을 주는 방식으로 GI 관에서 생리학적 변화를 야기할 수 있다. 일반적으로, 총 칼로리 및 지방 함량이 높은 식사는 GI 생리학에 영향을 더 많이 영향을 주는 경향이 있고, 이에 의해 약물의 생물학적 이용가능성에 큰 영향을 미친다. 본원에 기재된 방법은 추가로 대상자에게 다수의 식료품을, 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 페닐부티레이트 화합물를 투여하기 전 또는 후, 예를 들면, 2 시간 미만 (예를 들면, 1.5 시간, 1 시간, 또는 0.5 시간 미만)에 투여함을 포함할 수 있다.
실시예
추가 실시형태를 추가로 하기 실시예에 상세하게 개시되고, 실시예는 예시의 방식으로 제공되고, 어떤 방식으로든 본 개시내용의 범위 또는 청구범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1: ALS의 치료를 위한 페닐부티레이트 (PB) 및 타우로우르소데옥시콜산 (TUDCA)의 고정된 병용물인 AMX0035의 안전성, 용인성, 효능 및 활성의 평가
1. 요지
1.1 연구 목표 및 종점
이러한 연구는 ALS를 갖는 성인 대상자의 안전하고 효율적인 치료제로서 AMX0035의 개념의 증명을 의도하였다. 이러한 연구 의 주요 전략적 목표는 하기와 같다.
일차적인 결과 측정은 다음과 같다:
1. 6-개월 기간 동안 ALS를 갖는 대상자에서 PB 및 TUDCA의 고정-용량 병용물의 안전성 및 용인성을 확증하기 위해;
2. 조정된 근위축성 측삭 경화증 기능 평가 척도 (ALSFRS-R)로 진행의 기울기를 사용하는 치료의 영향을 측정하기 위해;
연구의 이차적인 목표는 하기와 같다:
1. 사지 등척성 힘의 정확한 테스트 (ATLIS)로 측정된 등척성 근력의 감소율에 미치는 AMX0035의 영향을 평가하기 위해;
2. 기관절개술 및 생존까지 느린 폐활량 (SVC) 저하, 시간으로 측정된 질환 진행에 미치는 AMX0035의 영향을 평가하기 위해;
3. 인산화된 축삭 신경미세섬유 H 아단위 (pNF-H) 수준 및 18 kDa 전위자 단백질 (TSPO) 흡수를 포함하는 바이오마커에 미치는 AMX0035의 영향을 평가하기 위해;
4. 매일-2회 AMX0035 샤쉐의 투여 후 정상 상태에서 TUDCA 및 페닐부티레이트의 농도-응답 모델을 개발하기 위해.
5. 생존에 미치는 AMX0035의 영향을 측정하기 위해.
1.2 연구 설계
이는 AMX0035의 안전성, 용인성, 효능, 약동학 및 생물학적 활성을 평가하는 다중심, 무작위배정된, 이중-맹검, 위약-제어 28-주 연구였다.
1.3 연구 집단
이러한 연구를 조정된 El 에스코리알 기준 (실시예 3)으로 정의된 바와 같이 분명하게 진단된 산발성 또는 가족성 ALS를 갖는 대상자에서 수행하였다. 대상자는 선별 전에 서면 동의서를 제공하여야 한다. 선별에서, 적격 대상자는 적어도 18 세 및 80 세 미만이어야 하고, VC ≥ 60%의 연령, 키 및 성별에 대한 예상 능력을 가져야 한다. 대상자는 선별 방문 전 18 개월 이하에 쇠약의 첫번째 발병으로 정의된 ALS 증상의 발병을 가져야 한다. 안정한 용량의 릴루졸을 복용 중인 대상자 및 릴루졸을 복용하지 않은 대상자, 및 가임 연령의 여성은 선별시 특정 프로토콜 요구사항을 충족하는 한 포함 기준에 적격이다. 선별 시점에 Radicava (에다라본)를 복용하는 대상자에 대해서는 또는 연구에 등록하면서 시작하는 경우 제한사항이 없을 것이다. 상세한 기준은 프로토콜의 바디에 기재되어 있다.
2. 연구 결과 측정
2.1 일차적인 결과 측정
연구를 위한 일차적인 결과 측정을 포함하였다:
ㆍ 계획된 중단까지 연구 약물을 유지할 수 있는 대상자의 비율로서 정의된 안전성 및 용인성.
ㆍ ALS 기능 평가 척도 (ALSFRS-R)의 감소율 (감소의 기울기).
안전성 및 용인성을 섹션 8에 개요된 절차에 의해 평가하였다. ALSFRS의 조정된 버젼을 생성하여 호흡곤란, 앉아숨쉬기, 및 환기 도움의 필요성을 포함하는 호흡 기능장애의 평가를 추가하였다. 조정된 ALSFRS (ALSFRS-R)는 본래 척도의 특성을 유지하고 강한 내부 일관성을 나타내고 타당성을 구성하는 것을 입증하였다. 생존 종점은 사망, 기관절개술 또는 영구적 보조 환기 (1일 >22 시간)로서 정의된다.
2.2 이차적인 결과 측정
ㆍ 사지 등척성 힘의 정확한 테스트 (ATLIS)로 측정된 등척성 근력의 감소율에 미치는 AMX0035의 영향을 평가한다;
ㆍ 느린 폐활량 (SVC) 저하로 측정된 질환 진행에 미치는 AMX0035의 영향을 평가한다;
ㆍ 생존, 입원 및 기관절개술에 미치는 AMX0035의 영향을 평가한다;
ㆍ 인산화 축삭 신경미세섬유 H 아단위 (pNF-H) 수준 및 18 kDa 전위자 단백질 (TSPO) 흡수를 포함하는 바이오마커에 미치는 AMX0035의 영향을 평가한다; 및
ㆍ AMX0035 4 그램 매일 2회 투여 후 정상 상태에서 TUDCA 및 페닐부티레이트의 농도-응답 모델을 평가.
3. 연구 설계
3.1 전반적 연구 설계 및 계획
등록 기간 동안 대략적으로 176명의 대상자를 미국에서 대략적으로 25개 북동부 ALS 컨소시엄 (NEALS) 센터로부터 선별하였다. 백-삼십-칠 (137)명의 이들 대상자에게 활성약물 요법 또는 매칭된 위약의 샤쉐를 매일 2회 2:1 비로 경구 (또는 영양관)로 무작위로 배정하였다. 치료 기간 이십-사 (24) 주였다. 첫번째 3주 동안 연구 약물을 매일 1회 투여하였다. 용인되는 경우, 이에 따라 용량을 1일 2회로 증가시켰다. 진료소 방문은 선별, 기준선, 3주째 (21일째), 6주째 (42일째), 12주째 (84일째), 18주째 (126일째), 및 24주째 (168일째)에 발생하였다. 전화 통화를 9주째, 15주째, 21주째 및 28주째 (치료 완료 후 4 주)에 수행하였다.
모든 방문 윈도우는 연속적인 달력 날짜이고, 대상자가 연구 치료를 시작한 날 (0일째, 기준선 방문 일)로부터 계산하였다. 이러한 방문 윈도우로부터 임의의 변화를 윈도우 밖 방문 편차로 고려하였다. 백삼십-이 (132) 주 개방 표지 확장 (OLE) 연구는 무작위배정된, 이중-맹검 연구를 완료한 이들 대상자에게 이용가능하였다 (실시예 2 참조).
3.2 연구 기간
대상자는 무작위배정된, 위약-제어, 이중-맹검 처리를 24주째 방문까지 유지하였다. 각각의 무작위배정된 대상자는 또한 유해 사례 (AEs), 수반되는 의약의 변화를 평가하기 위해 및 ALSFRS-R를 투여하기 위해 투약 완료 후 28 일에 후속조치 전화 인터뷰을 갖는다. 선별 및 후속조치 방문을 포함하여, 각 대상자는 대략적으로 8 개월 동안 연구에 참여하였다.
4. 연구 등록 및 철회
4.1 포함 및 제외 기준
4.1.1 포함 기준
1. 남성 또는 여성, 18-80 세
2. 세계 신경과 연맹 조정된 El 에스코리알 기준으로 정의된 것으로 분명하게 진단된 산발성 또는 가족성 ALS
3. ALS 증상 발병 후 18 개월 이하
4. 사전동의서 및 후속 시험 절차를 제공할 수 있다
5. 지리적으로 사이트에 접근가능하다
6. 선별 방문시 성별, 키, 및 연령에서 느린 폐활량 (SVC) > 예상 값의 60%
7. 대상자는 릴루졸을 섭취하지 않아야 하거나, 또는 선별 방문 이전 적어도 30 일 동안 릴루졸의 안정한 용량을 섭취하여야 한다. 릴루졸-비경험 대상자는 연구에서 허용된다.
8. 가임 가능성 여성 (예를 들면, 적어도 1 년 동안 폐경-후가 아니거나 수술적 불임)은 연구의 기간 및 연구 약물의 마지막 용량 후 3 개월 동안 적절한 산아제한을 사용하는 것에 동의하여야 한다
a. 여성은 연구의 기간 및 연구 약물의 마지막 용량 후 3 개월 동안 임신할 계획이 없어야 한다
9. 남성은 연구의 기간 및 연구 약물의 마지막 용량 후 3 개월 동안 피임을 실행하는 것을 동의하여야 한다
a. 남성은 연구의 기간 및 연구 약물의 마지막 용량 후 3 개월 동안 아이의 아버지가 될 계획이 없어야 하고, 정자 기증을 제공해서는 안된다.
이러한 연구에서 사용하기 위한 허용되는 산아제한 방법은 다음과 같다:
ㆍ 호르몬 방법, 예를 들면, 산아제한 알약, 패치, 주사, 질내고리, 또는 임플란트
ㆍ 살정제 (정자를 사멸시키는 포움, 크림, 또는 겔)을 사용하는 장벽 (예를 들면, 콘돔 또는 횡격막)
ㆍ 자궁내 장치 (IUD)
ㆍ 금욕 (이성애자 섹스 없음)
ㆍ 수술적 불임 (남성)이거나 가임 가능성이 없는 (여성) 고유 파트너
ALS 증상 발병의 날짜
이러한 연구의 목적을 위해, 증상 발병의 날짜는 대상자가 이들의 질환, 즉, 쇠약의 증상을 처음 갖는 날짜로서 정의되었다. 이러한 연구에 대한 적격이 되게 위해, 증상 발병 날짜는 선별 방문 일 이전 정확히 18 개월 이하이어야 한다.
MR-PET 하위-연구
연구 대상자의 부분집합은 MR-PET를 겪었고, 하기 추가 포함 기준을 충족할 것이 요구되었다:
1. 사이트 조사자의 견해에서 MR-PET 절차를 위해 반듯이 90 분 동안 안전하게 누울 수 있는 능력
2. TSPO 단백질 (유전자형 Ala/Ala 또는 Ala/Thr)에 결합하는 높은 또는 혼합된 친화성
TSPO 친화성 테스트
TSPO 친화성 테스트를 위한 정맥 혈액을 MR-PET 하위-연구에 참여하는 (동의서 상 체크박스를 통해) 이들의 관심을 나타내는 모든 대상자로부터 채혈하였다. 혈액을 TSPO 유전자 (rs6971)에서 Ala147Thr TSPO 다형성에 대한 유전자형 대상자를 갖기 위해 선별에서 채혈하였다. 사람의 약 10%는 PBR28에 낮은 결합 친화도를 나타낸다 (참조: Zurcher et al. Increased in vivo glial activation in subjects with amyotrophic lateral sclerosis: Assessed with [11C]-PBR28. Neuroimage Clin. 2015). 높은 또는 혼합된 친화성 결합제 (Ala/Ala 또는 Ala/Thr)는 MR-PET 하위-연구를 위해 적격으로 고려되지만, 낮은 친화성 결합제 (Thr/Thr)은 부적격으로 고려된다. 대상자는 주요 연구에 대해 적격일 수 있지만, MR-PET 하위-연구에 대해 부적격일 수 있다. 그러나, 대상자가 주요 연구에 부적격인 것으로 발견되는 경우, 그 또는 그녀는 또한 자동적으로 MR-PET 하위-연구에 부적격이었다.
4.1.2 제외 기준
선별 평가 동안 하기 기준 중 어느 것을 충족하는 연구 대상자는 연구 내 진입으로부터 제외되었다:
1. 기관절개술의 존재
2. 연구의 과정 동안 이들 의약을 사용하기 위한 선별 방문 또는 계획 전 3 개월 내에 PB, TUDCA 또는 UDCA에 노출
3. PB 또는 담즙 염에 대한 공지된 알레르기 이력
4. 정상의 상한의 AST 및/또는 ALT > 3 배로 정의된 비정상 간 기능
5. eGFR < 60 mL/min/1.73m2으로 정의된 콩팥 부전.
6. 선별 방문에서 열악하게 제어되는 동맥 고혈압 (SBP>160mmHg 또는 DBP>100mmHg)
7. 임신 여성 또는 현재 모유영양 중 여성
8. 담낭절제술의 이력
9. 활성 담낭염, 일차적인 담관 경화증, 경화 담관염, 담낭 암, 담낭 폴립, 담낭의 괴저, 담낭의 농양을 포함하는 담즙 흐름을 저해하는 담즙 질환.
10. III/IV 부류 심부전의 이력 (뉴욕 심장 협회 - NYHA에 따른)
11. 담관 감염, 췌장염 및 회장 절제를 포함하는 TUDCA의 장간 순환 및 흡수를 변경시킬 수 있는 심각한 췌장 또는 장 장애
12. 사이트 조사자 판단에 따라서 사전동의서를 제공하는 대상자의 능력을 손상시키는 불안정한 정신의학과적 질환, 인지 손상, 치매 또는 물질 남용의 존재
13. 하기를 제외하는 암을 갖는 환자: 기저세포 암종 또는 피부의 연속 치료된 편평세포 암종; 제자리 경부 암종; 제자리 전립선 암종; 또는 치료적으로 치료되고 적어도 3 년 동안 질환 재발 증거가 없는 기타 악성 종양.
14. 이들이 연구에 참여하는 경우 대상자에게 위험을 주는 임상적으로 유의한 불안정한 의학적 상태 (ALS 이외)
15. 선별 방문의 30 일 이내에 시험 소분자를 평가하는 ALS 임상적 시험에 능동 참여 (시험 소분자의 현재 목록에 대한 MOP 섹션 E. 프로토콜 순응도를 언급하시오).
16. ALS를 갖는 대상자의 치료를 위한 조사 (오프-라벨(off-label) 사용 또는 조사)하에 임의의 시점에 세포 요법 및 유전자 요법에 노출
17. ALS의 치료를 위한 조사 (오프-라벨 사용 또는 조사)하에 선별로부터 90 일 내에 단클론성 항체에 노출. ALS의 치료를 위한 조사하에 단클론성 항체에 이전에 노출된 경우, 90-일 휴약 기간은 선별 전에 요구될 것이다.
18. 횡격막 조율 시스템 (DPS)의 이식
19. 사이트 조사자의 견해에서, 대상자가 위험이 증가된 상태에 있거나 대상자의 완전한 순응 또는 연구의 완료를 불가능하게 하는 것
20. 하기 열거된 임의의 허용되지 않는 의약에 노출
MR-PET 하위-연구
연구 대상자의 부분집합은 MR-PET를 겪었다. 하기 추가 제외 기준을 이러한 부분집합에 적용한다:
1. 선별 방문 30 일 이내에 면역조절 의약에 노출
2. 다음과 같은 MRI 연구에서 겪는 임의의 금기:
a. 심장 박동조율기 또는 박동조율기 선의 이력
b. 신체내 금속성 입자
c. 머리내 혈관 클립
d. 인공심장판막
e. 영상 연구에 참여할 가능성을 방해하는 심각한 밀실공포
3. TSPO 친화성 테스트에 대한 낮은 친화성 결합제 (Thr/Thr)
4. 사이트의 현재 가이드라인을 넘어서는 방사선 노출
대상자는 주요 연구에 적격일 수 있지만, MR-PET 하위-연구에 대해 부적격일 수 있다. 그러나, 대상자가 주요 연구에 부적격인 것으로 발견되는 경우, 그 또는 그녀는 또한 자동적으로 MR-PET 하위-연구에 부적격이었다.
MR-PET 하위-연구 대상자를 위한 벤조디아제핀: MR-PET 대상자가 벤조디아제핀인 경우, 그 또는 그녀는 그 또는 그녀가 스캔 전 적어도 1일 동안 중단될 필요가 없는 로라제팜 및 클로나제팜을 제외하고는 벤조디아제핀을 복용하지 않아야 한다.
모든 대상자에게 허용되지 않는 의약은 다음을 포함한다
ㆍ 다음을 포함하는 HDAC 억제제:
o 발프로에이트
o 보리노스타트 (Zolinza)
o 로미뎁신
o 시다마이드
o 파노비노스타트
o 리튬
o 부티레이트
o 수라민
ㆍ 프로베네시드
ㆍ 하기를 포함하는 담즙산 격리제:
o 콜레스티라민 및 콜레스티라민 라이트
o 퀘스트란 및 퀘스트란 라이트
o 웰콜
o 클레스티드 및 클레스티드 향
o 프레발라이트
AMX0035 투여 2시간 이내 제산제
알루미늄 하이드록사이드 또는 스멕타이트 (알루미늄 옥사이드)를 포함하는 제산제를 AMX0035를 투여한지 2시간 이내 투여할 수 없는데, 그 이유는 제산제가 TUDCA의 흡수를 억제하기 때문이다. 이들은 하기를 포함한다:
o 알라마그
o 알루미나 및 마그네시아
o 제산제, 제산제 M 및 제산제 현탁액
o Gen-Alox
o 쿠드록스
o M.A.H.
o 마알록스 HRF 및 마알록스 TC
o 마그날록스
o 마드록살
o 밀란타 및 밀란타 얼티메이트
o Ri-Mox
o 룰록스
멕실레틴
마지막 30 일 이내에 멕실레틴 시험에 참여한 대상자는 시험으로부터 제외하였다. 그러나, 대상자가 멕실레틴을 경련 및 근섬유다발수축을 위해 300mg/일 이하 투여량으로 사용하는 경우, 대상자는 제외되지 않을 것이다.
AMX0035 및 멕실레틴 간의 상호작용에 대한 가능성이 있다. 20 회에 의도된 임상적 농도 (Cmax), 페닐부티레이트, 페닐아세틸아세테이트의 주요한 대사물은 멕실레틴의 분해를 담당하는 주요 효소인 CYP 1A2 및 CYP 2D6에 대해 억제성인 것으로 나타났다. 따라서, 페닐부티레이트 및 멕실레틴의 공동-투여가 멕실레틴에 대한 대상자의 노출을 증가시킬 수 있다.
AMX0035 및 멕실레틴을 공-투여받은 대상자는 따라서 멕실레틴-연관된 유해 사례에 대해 모니터링하여야 하고, 이들 사례가 존재하는 경우, 사이트 조사자는 멕실레틴의 투여량의 정지 또는 감소를 고려하여야 한다. 멕실레틴과 관련된 유해 사례는 이에 제한되는 것은 아니지만, 심장 부정맥, 간 손상, 및 혈액 병을 포함한다.
4.3 치료 배정 절차
모든 적격 기준을 충족하는 각 대상자는 무작위배정되어 치료의 24 주 동안 AMX0035 (3g PB 및 1g TUDCA) 또는 매칭된 위약의 매일 2회 샤쉐 중 어느 하나의 요법을 받았다. 연구의 첫번째 3주 동안, 대상자는 단지 단일 샤쉐를 매일 복용하고, 매일 2개의 샤쉐로 3주째 방문에 증가시킬 것을 지시받았다.
4.4 철회 이유
ㆍ 임의의 임상적 유해 사례 (AE), 실험실 이상, 수반되는 의약에 대한 요구사항, 동시에 발생하는 질병, 또는 기타 의학적 상태 또는 상황이 일어나면, 조사자의 견해에서, 연구에 지속적인 참여가 대상자의 최상 관심 대상이 아닐 것이다.
ㆍ 대상자는 순응하지 않거나, 후속조치 누락된다.
5. 투여된 치료제
5.1.1 연구 제품 설명
AMX0035는 2개의 활성 약제학적 성분, 나트륨 페닐부티레이트 (PB) 및 타우로우르소데옥시콜산 (TUDCA)으로 구성된 병용 요법이다. 페닐부티레이트는 요소 주기 장애를 위한 미국에서 승인된 화합물이고, Buphenyl®로서 미국에서 시판된다. 이러한 물질에 대한 기존의 USP 논문이 존재한다. 약물 물질 PB는 Sri Krishna Pharmaceuticals, Ltd.에서 cGMP 조건하에 에서 제조된다. PBA에 대한 제조 및 관리는 약물 마스터 화일 번호 019569에 기재되어 있다. PB에 대한 설명서는 Ph.Eur의 설명서와 동일하다.
PB에 대한 화학 구조를 하기에 제공한다.
Figure pct00006
약물 물질 TUDCA는 상표명 Tudcabil 및 Taurolite하에 현재 시판된다. 콜레스테롤 담석의 치료의 징후를 위해 사용된다. 일차적인 경화증, 소아 가족성 간내 담즙정체, 일차적인 경화 담관염, 및 낭성 섬유증에 기인한 담즙정체를 포함하는 담즙정체 간 질환의 치료를 위해 사용되었다.
TUDCA에 대한 화학 구조를 하기에 제공한다.
Figure pct00007
약물 물질 TUDCA는 Prodotti Chimici E Alimentaria S.p.A.에서 제조된다. TUDCA에 대한 명세는 공급자가 사용하는 것과 동일하다.
분말 충전된 샤쉐는 AMX0035 약물 제품으로서 사용되었다. 약물 제품은 cGMP 조건하에 알루미늄 호일 내막형성 샤쉐 중에 충전되었다.
샤쉐는 하기 활성 성분을 포함하였다:
o 활성 성분:
ㆍ 1g TUDCA
ㆍ 3g PB
o 부형제
ㆍ 나트륨 포스페이트 이염기성, 무수
ㆍ 덱스트레이트, 하이드레이트
ㆍ 소르비톨
ㆍ 실로이드 63FP (콜로이드 실리카)
ㆍ 수크랄로스
ㆍ 나트륨 스테아릴 푸마레이트
ㆍ 웨버 믹스 베리 향미
ㆍ 클렙토스 리네캅스 (말토덱스트린)
5.1.2 위약
매칭되는 위약은 투여량-맹검을 유지하기 위해 사용하였다. 이러한 연구를 위한 위약 샤쉐는 상응하는 AMX0035 샤쉐에 크기, 색, 및 외형이 일치하였다. 매칭된 위약의 투여는 치료 그룹에서 대상자와 동일하였다.
위약 샤쉐는 하기를 포함하였다:
o 부형제
ㆍ 나트륨 포스페이트 이염기성, 무수
ㆍ 덱스트레이트, 하이드레이트
ㆍ 소르비톨
ㆍ 실로이드 63FP (콜로이드 실리카)
ㆍ 수크랄로스
ㆍ 나트륨 스테아릴 푸마레이트
ㆍ 웨버 믹스 베리 향미
ㆍ 클렙토스 리네캅스 (말토덱스트린)
ㆍ 데나토늄 벤조에이트 과립
5.2 제품 저장 및 안정성
모든 조사 약물 공급은 주위 온도 15-25℃에서 유지되었다. 대상자는 샤쉐를 포함하는 키트를 실온에서 수분을 차단하여 저장할 것을 요구받았다. 안정성은 개별적인 활성 성분 각각에 대해 둘 다의 ICH 표준 및 가속화 조건하에 평가되고, 이들은 5 년 동안 안정한 것으로 발견되었다. 약물 제품에 연구의 과정에 걸쳐서 제품이 분해되지 않았음을 보정하기 위해 정기적 안정성 테스트를 하였다.
5.3 연구 개입/조사 제품의 투여량, 제제 및 투여
연구 약물을 식사 전에 복용할 것이 권장되었다. 대상자는 연구 약물의 샤쉐를 뜯어서 개봉하고, 컵 또는 기타 용기에 이를 첨가하고 대략적으로 8 oz. (1 컵)의 실온의 물을 첨가하고, 격렬하게 교반하여야 한다. 연구 약물 혼합물은 샤쉐의 내용물을 물과 배합한지 1시간 이내에 완전히 소비되어야 한다. 대상자는 연구 약물 복용 후 정상 식사 및 마실 것을 재개할 수 있다.
5.3.1 영양관 연구 약물 투여
위루형성술 또는 코위 (급식) 관을 갖는 대상자의 경우, 연구 약물을 상기 섹션 5.3에 개요된 절차에 따라서 물에 용해할 수 있고, 연구 약물을 영양관을 통해 투여할 수 있다.
5.4 이전 및 수반되는 요법
ALS의 치료를 위해 사용되고 평가되는 임의의 조사 소분자 요법은 선별 방문 전 30 일에 시작하고 연구 전반에 걸쳐 금지된다. 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하기를 포함한다:
ㆍ 피오글리타존
ㆍ 아리모클로몰
ㆍ 올란자핀
ㆍ 타목시펜
ㆍ NP001
ㆍ 멕실레틴
ㆍ 라사길린
ㆍ 마시티닙
ㆍ 덱스프라미펙솔
ㆍ 티라셈티브
ㆍ 이부딜라스트
ㆍ TW001
ㆍ 이노신
ㆍ RNS60
ㆍ 아세틸-L-카르니틴
ㆍ 메틸코발아민 (주당 25 mg 이상 용량으로 투여되는 경우)
이러한 연구 이전 임의의 생물학적 요법의 사용한 대상자를 등록으로부터 제외한다. 이는 ALS의 치료를 위한 평가하에 임의의 세포 또는 유전자 요법을 포함하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하기를 포함한다:
ㆍ ISIS 333611
ㆍ Ionis SOD1R
ㆍ NurOwn
ㆍ Q-Cells
ㆍ NSI-566
ㆍ GM604
ㆍ GSK 1223249
ㆍ Treg 세포 요법
5.4.1 금지된 의약 및 금기사항
담즙산 처리 또는 콩팥 기능을 손상시킬 수 있는 제제는 AMX0035와 사용하는 것이 금기된다. 금지된 의약은 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다:
ㆍ 다음을 포함하는 HDAC 억제제:
o 발프로에이트
o 보리노스타트 (Zolinza)
o 로미뎁신
o 시다마이드
o 파노비노스타트
o 리튬
o 부티레이트
o 수라민
ㆍ 잠재적 신장 상호작용을 위한 프로베네시드
ㆍ AMX0035를 투여한지 2시간 이내 알루미늄 하이드록사이드 또는 스멕타이트 (알루미늄 옥사이드)를 포함하는 제산제. 이들은 TUDCA의 흡수를 억제한다. 이들은 하기를 포함한다:
o 알라마그
o 알루미나 및 마그네시아
o 제산제, 제산제 M 및 제산제 현탁액
o Gen-Alox
o 쿠드록스
o M.A.H.
o 마알록스 HRF 및 마알록스 TC
o 마그날록스
o 마드록살
o 밀란타 및 밀란타 얼티메이트
o Ri-Mox
o 룰록스
ㆍ 하기를 포함하는 담즙산 격리제:
o 콜레스티라민 및 콜레스티라민 라이트
o 퀘스트란 및 퀘스트란 라이트
o 웰콜
o 클레스티드 및 클레스티드 향
o 프레발라이트
6. 연구 일정
6.1 선별 방문
하기 절차를 연구를 위한 대상자의 적격을 결정하기 위해 사무실 방문에서 수행하였다.
ㆍ 서면 동의서를 대상자로부터 입수한다
ㆍ 전체 고유 식별자 (Globally Unique Identifier; GUID)를 만든다
ㆍ 포함 및 제외 기준을 평가한다
ㆍ 병력 및 인구통계학을 입수한다
ㆍ 수반되는 의약 및 요법을 검토하고 문서화한다
ㆍ ALS 진단 이력을 입수한다
ㆍ ALSFRS-R 질문지를 제공한다
ㆍ 느린 폐활량 (SVC)을 포함하는 폐 기능 검사를 수행한다
ㆍ ATLIS 기계를 사용하여 등척성 힘을 측정한다
ㆍ 대상자가 동의서 (ICF)에 서명한 후 발생하는 유해 사례 (AEs)를 평가하고 문서화한다
ㆍ 활력징후를 측정한다 (혈압, 심박수 및 호흡수, 체온)
ㆍ 신경학적 검사를 수행한다
ㆍ 키 및 체중을 포함하는 종합 신체 검사를 수행한다
ㆍ 12-리드 ECG (심전도)를 수행한다
ㆍ [다른 테스트 후] 혈액학 (감별 CBC), 완전한 화학 패널, 간 기능 검사, 및 혈청 임신 테스트 (가임 가능성 여성의 경우 [WOCBP])를 포함하는 임상 실험실 평가를 위한 혈액 샘플을 수집한다
ㆍ MR-PET 스캔 대상자 ONLY: TSPO 친화성 테스트
ㆍ 소변검사를 위한 소변 샘플을 수집한다
ㆍ 기준선 방문 일정을 잡는다
MR-PET 스캔: MR-PET 스캔 하위-연구에 참여할 것을 동의한 이들 대상자의 경우, 스캔을 기준선 방문 전에 일정을 잡고/수행하였다. 당시 시점에, 혈액을 또한 말초 혈액 단핵세포 (PBMC) 저장 및 분석을 위해 수집하였다.
6.2 MR-PET 방문 1 (MR-PET 하위연구에서 환자의 경우에만)
하기 절차를 MR-PET 하위-연구를 위한 대상자의 적격을 결정하기 위해 수행하였다.
o 서면 동의서를 입수한다
o MR-PET 포함 및 제외 기준을 평가한다
o MR-PET 안전성 질문지를 완료한다
o MR-PET 스캔을 수행한다
o 상위 운동 뉴런-부하 (UMN-B) 척도를 수행한다
o 활력징후 (혈압, 심박수 및 호흡수, 체온), 및 체중을 측정한다
o ALSFRS-R 질문지를 제공한다
o 다음을 위해 혈액을 수집한다
o 바이오마커 (PBMC) 테스트
o 임신 테스트 (가임 가능성 여성의 경우)
o 수반되는 의약 및 요법을 검토하고 문서화한다
o 대상자가 동의서 (ICF)에 서명한 후 발생하는 유해 사례 (AEs)를 평가하고 문서화한다
MR-PET 후속조치 전화: 이러한 방문은 MR-PET 방문 1 후 24-48 시간에 일어날 것이다. 하기 절차를 수행할 것이다.
o MR-PET 절차와 직접적으로 관련된 AEs를 평가하고 문서화한다
6.3 기준선 방문
이러한 방문은 선별 방문 후 최대 42 일에 일어났다. 하기 절차를 수행하였다.
ㆍ 적격 기준을 여전히 충족하는지 확인한다
ㆍ 연구 약물로부터 키트 번호를 사용하여 대상자를 무작위배정한다
ㆍ C-SSRS 기준선 질문지를 제공한다
ㆍ ALSFRS-R 질문지를 제공한다
ㆍ 느린 폐활량 (SVC)을 포함하는 폐 기능 검사를 수행한다
ㆍ ATLIS 기계를 사용하여 등척성 힘을 측정한다
ㆍ 수반되는 의약 및 요법을 검토하고 문서화한다
ㆍ 마지막 방문 이후 및 연구 약물 투여 후 유해 사례를 검토하고 문서화한다
ㆍ 활력징후를 측정한다
ㆍ [다른 테스트 후] 혈액학 (감별 CBC), 완전한 화학 패널, 간 기능 검사를 포함하는 임상 실험실 평가를 위한 혈액 샘플을 수집한다.
ㆍ 바이오마커를 위한 혈액 샘플을 수집한다
ㆍ 약동학적 분석을 위한 용량-전 혈액 샘플을 수집한다
ㆍ 선택적 DNA 수집을 위한 혈액 샘플을 수집한다 (주: 기준선 방문이 지나가버렸거나, DNA를 위한 혈액 샘플을 수집하지 않은 경우, 혈액 샘플을 다음 이용가능한 방문에서 수집하여야 한다)
ㆍ 소변검사를 위한 소변 샘플을 수집한다
모든 기타 방문 후 활동을 완료한다:
ㆍ 6 주의 연구 약물을 분배한다
ㆍ 연구 약물의 첫번째 용량을 투여한다. 건강관리 직원은 대상자에게 적절한 투여에 대해 권할 것이다 (부록 VI). 대상자는 사이트에서 최소 60 분 동안 적절한 건강관리 직원에 의해 사이트의 제도적/국가 규제에 따라서 의학적 상태 및 연구 약물에 대한 임의의 즉각적 반응을 평가하기 위해 관찰될 것이다.
ㆍ 연구 약물의 첫번째 용량 후 임의의 유해 사례를 검토하고 문서화한다
6.4 3주째 진료소 방문
이러한 방문은 기준선 방문 후 21±5 일에 일어났다. 하기 절차를 수행하였다.
ㆍ ALSFRS-R 질문지를 제공한다
ㆍ 수반되는 의약 및 요법을 검토하고 문서화한다
ㆍ 유해 사례를 검토하고 평가한다
ㆍ 활력징후를 측정한다
ㆍ C-SSRS 질문지를 제공한다
ㆍ 혈액학 (감별 CBC), 완전한 화학 패널, 간 기능 검사를 포함하는 임상 실험실 평가를 위한 혈액 샘플을 수집한다
ㆍ 소변검사를 위한 소변 샘플을 수집한다
ㆍ 연구 약물 책임 의무를 수행한다
ㆍ 약물이 용인되지 않는 경우가 아닌 한, 매일 1개의 샤쉐에서 2개의 샤쉐로 투여량 수준을 증가시킬 것을 대상자에게 권고한다.
ㆍ 다음 연구 방문 일정을 잡는다
6.5 6주째 진료소 방문
이러한 방문은 기준선 방문 후 42±5 일에 일어났다. 하기 절차를 수행하였다.
ㆍ ALSFRS-R 질문지를 제공한다
ㆍ 느린 폐활량 (SVC)을 포함하는 폐 기능 검사를 수행한다
ㆍ ATLIS 기계를 사용하여 등척성 힘을 측정한다
ㆍ 수반되는 의약 및 요법을 검토하고 문서화한다
ㆍ 유해 사례를 검토하고 평가한다
ㆍ 활력징후를 측정한다
ㆍ C-SSRS 질문지를 제공한다
ㆍ [다른 테스트 후] 혈액학 (감별 CBC), 완전한 화학 패널, 간 기능 검사를 포함하는 임상 실험실 평가를 위한 혈액 샘플을 수집한다
ㆍ 바이오마커를 위한 혈액 샘플을 수집한다
ㆍ 소변검사를 위한 소변 샘플을 수집한다
ㆍ 연구 약물 책임 의무를 수행하고, 모든 미사용 연구 약물 및 비어있는 용기를 수집한다
ㆍ 다음 6 주의 연구 약물을 분배한다
ㆍ 다음 연구 방문 일정을 잡는다
6.6 9주째 전화 방문
이러한 방문은 기준선 방문 후 63±5 일에 일어났다. 하기 절차를 수행하였다.
ㆍ ALSFRS-R 질문지를 제공한다
ㆍ 수반되는 의약 및 요법을 검토하고 문서화한다
ㆍ AEs를 평가하고 문서화한다
ㆍ 용인성 및 순응도에 대해 문의한다
ㆍ 다음 연구 방문 일정을 잡는다
ㆍ 대상자에게 12주째 방문에 연구 약물을 가져오도록 상기시킨다
6.7 12주째 진료소 방문
이러한 방문은 기준선 방문 후 84±5 일에 일어났다. 대상자는 PK 분석 때문에 사이트에서 이러한 방문 시작시 연구 약물을 복용하여야 한다. 약물을 진료소에서 투여받기 때문에 이러한 방문을 그 날보다 일찍 할 것이 권장되었다. 하기 절차를 수행하였다:
ㆍ 대상자가 용량을 놓친 경우를 포함하여 이전 연구 약물 용량의 날짜/시간을 기록한다.
ㆍ 마지막 식사 시간을 메모한다
ㆍ 연구 약물을 투여하고, 투여 시간을 기록한다
ㆍ 무작위배정 시점에 지시된 바와 같이 PK (즉, 용량-후 1-시간 또는 4-시간에)를 위한 혈액 샘플을 수집한다
ㆍ ALSFRS-R 질문지를 제공한다
ㆍ 느린 폐활량 (SVC)을 포함하는 폐 기능 검사를 수행한다
ㆍ ATLIS 기계를 사용하여 등척성 힘을 측정한다
ㆍ 수반되는 의약 및 요법을 검토하고 문서화한다
ㆍ 유해 사례를 검토하고 평가한다
ㆍ 활력징후를 측정한다
ㆍ 신경학적 검사를 수행한다
ㆍ 체중을 포함하는 종합 신체 검사를 수행한다
ㆍ 12-리드 ECG (심전도)를 수행한다
o C-SSRS 질문지를 제공한다
ㆍ [다른 테스트 후] 혈액학 (감별 CBC), 완전한 화학 패널, 간 기능 검사를 포함하는 임상 실험실 평가를 위한 혈액 샘플을 수집한다
ㆍ 바이오마커를 위한 혈액 샘플을 수집한다
ㆍ 소변검사를 위한 소변 샘플을 수집한다
ㆍ 연구 약물 책임 의무를 수행하고, 모든 미사용 연구 약물 및 비어있는 용기를 수집한다
ㆍ 다음 6 주의 연구 약물을 분배한다
ㆍ 다음 연구 방문 일정을 잡는다
6.8 15주째 전화 방문
이러한 방문은 기준선 방문 후 105±5 일에 일어났다. 하기 절차를 수행하였다.
ㆍ ALSFRS-R 질문지를 제공한다
ㆍ 수반되는 의약 및 요법을 검토하고 문서화한다
ㆍ AEs를 평가하고 문서화한다
ㆍ 용인성 및 순응도에 대해 문의한다
ㆍ 다음 연구 방문 일정을 잡는다
6.9 18주째 진료소 방문
이러한 방문은 기준선 방문 후 126±5 일에 일어났다. 하기 절차를 수행하였다.
ㆍ ALSFRS-R 질문지를 제공한다
ㆍ 느린 폐활량 (SVC)을 포함하는 폐 기능 검사를 수행한다
ㆍ ATLIS 기계를 사용하여 등척성 힘을 측정한다
ㆍ 수반되는 의약 및 요법을 검토하고 문서화한다
ㆍ 유해 사례를 검토하고 평가한다
ㆍ 활력징후를 측정한다
ㆍ C-SSRS 질문지를 제공한다
ㆍ [다른 테스트 후] 혈액학 (감별 CBC), 완전한 화학 패널, 간 기능 검사를 포함하는 임상 실험실 평가를 위한 혈액 샘플을 수집한다
ㆍ 바이오마커를 위한 혈액 샘플을 수집한다
ㆍ 소변검사를 위한 소변 샘플을 수집한다
ㆍ 연구 약물 책임 의무를 수행하고, 모든 미사용 연구 약물 및 비어있는 용기를 수집한다
ㆍ 다음 6 주의 연구 약물을 분배한다
ㆍ 다음 연구 방문 일정을 잡는다
6.10 21주째 전화 방문
이러한 방문은 기준선 방문 후 147±5 일에 일어났다. 하기 절차를 수행하였다.
ㆍ ALSFRS-R 질문지를 제공한다
ㆍ 수반되는 의약 및 요법을 검토하고 문서화한다
ㆍ AEs를 평가하고 문서화한다
ㆍ 용인성 및 순응도에 대해 문의한다
ㆍ 다음 연구 방문 일정을 잡는다
ㆍ 대상자에게 24주째 방문에 연구 약물을 진료소로 가져오도록 상기시킨다
ㆍ MR-PET 하위-연구에 참여하는 이들 대상자의 경우 MR-PET 스캔을 위한 일정을 잡는다
6.11 MR-PET 방문 2 (MR-PET 하위연구에서 환자의 경우만)
이러한 방문은 12주째 내지 20주째 연구 방문에 일어났다.
o MR-PET 안전성 질문지를 완료한다
o MR-PET 스캔을 수행한다
o 상위 운동 뉴런-부하 (UMN-B) 척도를 수행한다
o 활력징후(혈압, 심박수 및 호흡수, 체온), 키, 및 체중을 측정한다
o ALSFRS-R 질문지를 제공한다
o 다음을 위해 혈액을 수집한다
o 바이오마커 (PBMC) 테스트
o 임신 테스트 (가임 가능성 여성의 경우)
o 수반되는 의약 및 요법을 검토하고 문서화한다
o 유해 사례 (AEs)를 평가하고 문서화한다
MR-PET 후속조치 전화: 이러한 방문은 MR-PET 방문 2 후 24-48 시간에 일어났다. 하기 절차를 수행하였다.
o MR-PET 절차와 직접적으로 관련된 AEs를 평가하고 문서화한다
6.12 최종 연구 방문 (24주째)
이러한 방문은 기준선 방문 후 168±5 일에 일어났다. 대상자는 PK 분석 때문에 이러한 방문 시작시 연구 약물을 복용하여야 한다. 약물을 진료소에서 투여받기 때문에 이러한 방문을 그 날보다 일찍 할 것이 권장된다. 하기 절차를 수행하였다:
ㆍ 대상자가 용량을 놓친 경우를 포함하여 이전 연구 약물 용량의 날짜/시간을 기록한다
ㆍ 마지막 식사 시간을 기록한다
ㆍ 연구 약물을 투여하고, 투여 시간을 기록한다
ㆍ 무작위배정 시점 (24주째 단독, 조기 종료 대상자는 아니다)에 지시된 바와 같이 PK를 위해 단일 혈액 샘플을 수집한다 (즉, 용량-후 1 시간 또는 4 시간에)
ㆍ ALSFRS-R 질문지를 제공한다
ㆍ 느린 폐활량 (SVC)을 포함하는 폐 기능 검사를 수행한다
ㆍ ATLIS 기계를 사용하여 등척성 힘을 측정한다
ㆍ 수반되는 의약 및 요법을 검토하고 문서화한다
ㆍ 유해 사례를 검토한다
ㆍ 활력징후를 측정한다
ㆍ 신경학적 검사를 수행한다
ㆍ 체중을 포함한 신체 검사를 수행한다
ㆍ 12-리드 ECG (심전도)를 수행한다
ㆍ C-SSRS 질문지를 제공한다
ㆍ 탈퇴 질문지
ㆍ [다른 테스트 후] 혈액학 (감별 CBC), 완전한 화학 패널, 간 기능 검사를 포함하는 임상 실험실 평가를 위한 혈액 샘플을 수집한다
ㆍ 바이오마커를 위한 혈액 샘플을 수집한다
ㆍ 소변검사를 위한 소변 샘플을 수집한다
ㆍ 연구 약물 책임 의무를 수행하고, 모든 미사용 연구 약물 및 비어있는 용기를 수집한다
6.13 최종 후속조치 전화 통화 (28주째)
후속조치 전화는 대상자의 연구 약물의 마지막 용량 후 28 + 5 일 (28 일보다 이전은 아님)에 일어났다. 하기를 수행하였다.
ㆍ ALSFRS-R 질문지를 완료한다
ㆍ 수반되는 의약 및 요법을 검토하고 문서화한다
ㆍ AEs를 평가하고 문서화한다
7. 임상적 평가 및 결과 측정
7.1 임상적 변수
평가를 임상적 평가를 위해 연구 전반에 걸쳐 지정된 시점에서 수행하였다. 하기 평가된 평가 이외에, 대상자는 이들의 인구통계학, ALS 및 심장병력을 포함하는 과거 병력, 뿐만 아니라 수반되는 의약 용법에 대한 정보를 제공하였다.
7.1.1 활력징후, 키 & 체중
활력징후를 대상자가 수분 동안 앉은 자세를 한 후 입수하였다. 수축기 및 확장기 혈압, 맥박수 (요골동맥)/분, 호흡수/분, 체온 및 체중을 포함하는 활력징후를 명시된 방문에서 평가하였다. 키를 측정하고, 선별 방문에서만 기록하였다.
7.1.2 임상 실험실 평가
o 감별 패널을 사용하는 혈액학: 감별 전체 혈구 계수 (적혈구용적율, 헤모글로빈, 혈소판 계수, RBC 지수, 총 RBC, 총 WBC, 및 WBC & 감별)
o 혈액 화학 패널/간 기능 검사 (LFTs): 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT (SGPT)), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST (SGOT)), 알부민, 알칼리성 포스파타제, 중탄산염, 혈액 요소 질소, 칼슘, 클로라이드, 크레아티닌, 글루코스, 마그네슘, 포스페이트, 칼륨, 나트륨, 총 빌리루빈 및 총 단백질
o 소변검사: 알부민, 빌리루빈, 혈액, 정확성, 색, 글루코스, 케톤, 질산염, pH, 단백질, 비중, 유로빌리노겐 및 WBC 선별
o 가임 가능성 여성 (WOCBP)에 대한 혈청 사람 융모막 고나도트로핀 (hCG) (선별 방문에서만 수집하고, 필요한 경우 연구 과정 전반에 걸쳐서 수집함)
7.1.3 바이오마커 및 약동학적 분석
대상자는 기준선 방문에서 용량-전에 약동학 (PK)을 위한 AMX0035 농도를 평가하기 위해 혈액을 채혈하고, 용량-후 1 시간 또는 4 시간 (± 10 분) 중 어느 하나에서 12주째 및 24주째 방문에서 다시 채혈하였다.
추가로, 혈액을 경쇄 및 중쇄 신경미세섬유 테스트를 포함하는 바이오마커 분석을 위해 수집하였다 (각각 NF-L 및 pNF-H). 신경미세섬유를 뉴런 사멸의 기계적 측정치로서 사용하였다. NF-L 및 pNF-H를 다중 시점 동안 시험하여 신경미세섬유 수준에 연관성이 있는 종격 데이터세트를 생성하여 임상적 결과를 관찰하였다.
7.1.4 12-리드 심전도 (ECG)
표준 12-리드 ECG를 수행하고 기록하였다.
7.1.5 신체 검사
종합 신체 검사를 수행하고 기록하였다.
7.1.6 신경학적 검사
신경학적 검사를 수행하고 기록하였다. 검사는 정신 상태, 뇌 신경, 운동 및 감각 기능, 반사, 협동, 및 자세/보행의 평가를 포함하였다.
7.1.7 상위 운동 뉴런-부하 (UMN-B)
Penn 상위 운동 뉴런-부하 (UMN-B)는 병리학적 활발한 이두근, 뒤침근, 삼두근, 손가락, 무릎 및 발목 반사, 및 양측으로 및 활발한 얼굴 및 턱 단수축으로 평가된 신근 발바닥 응답을 포함하는 검사에서 병리학적 UMN 징후의 총 수이다. 척도는 애쉬워쓰(Ashworth), 반사, 및 가성연수 영향 척도 (범위 점수: 0-32)의 조합이다. UMN는 또한 신경학 연구-불안정성 척도를 위한 센터 (CNS-LS), PBA 에피소드(웃기 또는 울기)의 인지된 빈도를 측정하여 가성연수 영향 (PBA)을 평가하는 7-항목 자가-보고 척도의 점수를 포함한다. 데이터는 임상적 검사로부터 생성되고, 1-5로 점수를 매기고, 최저 점수는 정상 긴장을 나타내고, 최고 점수는 극도의 강직을 나타낸다.
7.1.8 콜롬비아 자살 중증도 평가 척도 (Columbia Suicide Severity Rating Scale; C-SSRS)
C-SSRS는 가능한 자살 생각 또는 행동에 대해 물어보는 일련의 조사 질문에 연관된다. 기준선 방문에서, C-SSRS 기준선 버젼을 제공하였다. 이러한 버젼을 사용하여 대상자의 생애에 걸쳐서 자살경향성을 평가한다. 모든 진료소 방문에서 기준선 방문후, C-SSRS의 마지막 방문 이후 버젼을 제공하였다. 이러한 버젼의 척도는 대상자의 마지막 방문 후 자살경향성을 평가한다.
7.1.9 유해 사례
유해 사례 (AEs)는, 존재하는 경우, 동의서가 대상자에 의해 서명된 경우 선별 방문을 포함하는 각 연구 방문에서 및 연구 약물의 마지막 용량 후 28 일 (+ 5 일) 최종 전화 통화를 포함하는 모든 연구 방문에서 문서화하였다. 연구 약물의 유해 효과 및 현재 진행중 사례에 대한 정보는 각 방문에서 대상자의 직접 질문에 의해, 수반되는 의약, 및 활력징후 결과의 검토에 의해 측정하였다.
7.2 결과 측정
7.2.1 ALSFRS-R (근위축성 측삭 경화증 기능 평가 척도-조정된)
ALSFRS-R은 12개 기능적 활동에서 이들의 능력 및 독립성에 대한 대상자의 평가를 측정하기 위해 사용되는 신속 제공되는 (5 분) 순서 평가 척도 (등급 0-4)이다. 모든 12개 활동이 ALS에서 관련된다. 초기 타당성은 ALS 대상자에서, 경시적으로 힘의 변화와 연관된 ALSFRS-R 점수의 변화는, 삶의 질 측정, 및 예상 생존과 밀접하게 관련된다고 문서화로 확립되었다. 시험-재시험 신뢰도는 모든 테스트 항목에서 0.88 보다 높다. ALSFRS-R의 이익은, 범주가 ALS에 관련되고, ALS를 갖는 대상자에서 매일 생활 기능의 활동을 평가하기 위한 민감하고 신뢰할 수 있는 도구이고, 신속하게 제공된다는 것이다. 적절한 훈련으로 ALSFRS-R은 높은 평가자-간 신뢰도 및 시험-재시험 신뢰도로 제공할 수 있다. ALSFRS-R은 우수한 평가자-간 및 시험-재시험 신뢰도를 갖고 전화로 제공할 수 있다. 직접대면 테스트에 대한 전화의 등가성, 및 연구 대상자의 간병인 응답에 대한 등가성이 또한 최근 확립되었다. ALSFRS-R은 따라서 또한 전화 동안 연구 대상자에게 제공될 수 있다.
7.2.2 폐 기능 검사-느린 폐활량 (CVC)
폐활량 (VC) (예상 정상의 백분율)은 바로선자세 느린 VC 방법을 사용하여 측정하였다. VC를 대상자 테스트 이전에 교정 점검을 한 종래의 폐활량계를 이용하여 측정할 수 있다. 3개의 VC 시험이 각 테스트 세션에서 요구되었다. 그러나 5회 까지 시험을 최고 및 두번째 최고 VC 사이의 변동성이 첫번째 3개의 시험 동안 10% 이상인 경우 수행할 수 있다. 단지 3개의 가장 좋은 시험을 CRF 상에 기록하였다. 기록된 최고 VC는 적격성을 위해 이용되었다.
7.2.3 등척성 힘 테스트 (사지 등척성 힘의 정확한 테스트, 또는 ATLIS)
등척성 힘을 매사추세츠 제너럴 병원의 패트리샤 안드레스 박사(Dr. Patricia Andres)에 의해 개발된 사지 등척성 힘 장치 (ATLIS)의 정확한 테스트를 사용하여 측정하였다. 장치는 특히 손에 쥐고 쓰는 동력측정법 (HHD)과 같은 이전 힘 측정에 존재하는 재현성 우려를 완화하기 위해 설계되었다. ATLIS는 실험자 힘에 의존하지 않고, 대상자가 시험되는 각 시점에 동일한 위치에 있도록 보장하는 측정 설정을 갖는다. ATLIS는 최고 효과를 가질 수 있는 ALSFRS-R 전에 기능 감소를 검출할 수 있고, ALSFRS-R에 대한 더 큰 민감도로 기능의 변화를 검출할 수 있다. 측정은 작은 훈련 효과를 나타내고, 따라서, 초기 선별 방문에서 측정은 대상자가 장치에 익숙하게 되는 것을 포함하였다.
7.2.4 신경영상 MR-PET 하위-연구
대상자의 부분집합은 MR-PET 스캔을 기준선 방문에서 겪었고, 다시 12주째 내지 21 방문 사이에 겪었다. 스캔 전에, 모든 MR-PET 하위-연구 대상자는 MR-PET 안전성 질문지를 완료하였다.
7.2.5 생존 평가
생존 종점은 사망률, 기관절개술 또는 영구적 보조 환기로서 고려되었다.
8. 안전성 및 유해 사례
이러한 프로토콜에 제공된 유해 사례 (AE) 정의 및 보고 절차는 모든 이용가능한 미식약청 (FDA) 규정 및 국제 조화 협회 (International Conference on Harmonization; ICH) 가이드라인을 준수한다. 사이트 조사자는 주의깊게 각 대상자 연구를 전반에 걸쳐 가능한 유해 사례에 대해 모니터링할 것이다. 모든 AEs는 특히 이러한 목적을 위해 지정된 CRFs 상에 문서화될 것이다. 또한 모든 AEs, 특히 심각한지 심각하지 않은지 여부에 상관없이 연구되는 조사 제품의 영구적 중단을 야기하는 것들을 보고하는 것이 중요하다.
8.1 AES, 의심되는 유해 약물 반응 & SAES의 정의
8.1.1 유해 사례 및 의심되는 유해 약물 반응
유해 사례 (AE)는 임의의 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후 (예를 들면, 임상적으로 유의한 비정상 실험실 조사결과를 포함함), 연구와 일시적으로 관련된 증상, 또는 질환, 약물 제품 또는 장치에 관련되는 것으로 고려되는지 여부에 상관없이 약물 제품 또는 장치의 사용이다.
유해 약물 반응 (ADR)은 모든 비독성 및 임의의 용량에 관련 의약품에 대한 의도하지 않은 응답이다. 문구 "의약품에 대한 응답"은 의약품과 유해 사례 간의 인과관계가 적어도 합리적인 가능성이 있음을 의미하고, 즉, 상관관계가 제외될 수 없다. 따라서, AEs의 부분집합은 의약품에 인과관계가 있는 경우 의심되는 ADRs로서 분류될 수 있다.
유해 사례의 예는 하기를 포함한다: 새로운 상태, 기존 상태의 악화, 임상적으로 유의한 비정상 신체 검사 징후 (즉, 피부 발진, 말초 부종 등), 또는 임상적으로 유의한 비정상 테스트 결과 (즉, 실험 값 또는 활력징후), 결과 측정 결과를 제외하고는, 이러한 시험에서 유해 사례로서 기록되지 않는다 (이들은 수집되지만, 개별적으로 분석된다). 연구 출발 전에 존재하고 시험 동안 악화되지 않은 안정한 만성 상태 (즉, 당뇨병, 관절염)는 유해 사례로서 고려되지 않는다. 더 빈번하게 (간헐적 상태) 또는 더 큰 중증도로 발생하는 만성 상태는, 악화된 것으로 고려될 것이고, 따라서 유해 사례로서 기록될 것이다.
유해 사례는 일반적으로 2개 방식으로 검출한다:
임상적 -> 증상은 대상자에 의해 보고되고, 징후는 검사에서 검출되었다.
활력징후의 보조적인 테스트 -> 이상, 실험 테스트, 및 다른 진단 절차 (결과 측정 이외에, AEs로서 포착되지 않은 결과).
이러한 연구의 목적을 위해, '정상' 진행을 포함하는 ALS의 진행/악화의 증상은, 유해 사례로서 기록될 것이다. 하기 질환 진행 측정은 이들이 심지어 악화되더라도 유해 사례로서 기록되지 않을 것이다 (이들은 개별적으로 기록 및 분석된다): 폐활량 결과, ALSFRS-R, 및 ATLIS 결과.
AE 로그 완료 시점에 분별할 수 있는 경우, 개별적인 관련된 징후 및 증상 보다는 특정 질환 또는 증후군이 사이트 조사자에 의해 확인되고 AE 로그 상에 기록되어야 한다. 그러나, 관찰되거나 보고된 징후, 증상, 또는 임상적으로 유의한 실험실 이상이 사이트 조사자에 의해 특정 질환 또는 증후군의 성분이 있는 것으로 고려되지 않는 경우, 개별적인 AE로서 AE 로그 상에 기록되어야 한다. 임상적으로 유의한 실험실 이상, 예를 들면, 개입을 요구하는 것들은, 사이트 조사자에 의해 그렇다고 확인되는 것들이다.
대상자는 이들이 동의서를 서명한 시간으로부터 이들의 연구 참여 완료까지 유해 사례에 대해 모니터링될 것이다 (사망, 동의 철회, 후속조치 누락, 다른 이유로 조기 연구 종료 또는 전체 연구의 후속 완료로서 정의됨).
예상치 못한 유해 사례는 현재 조사자의 브로셔와 일치하지 않는 임의의 유해 사례, 특이성 또는 중증도이다. 예상치 못한, 의심되는 유해 약물 반응은 사이트 조사자 또는 스폰서 (또는 이들의 피지명자)의 견해에서, 조사 제품이 사례를 야기할 합리적인 가능성이 있는 임의의 예상치 못한 유해 사례이다.
8.1.2 심각한 유해 사례
심각한 유해 사례 (SAE)는 하기 기준 중 어느 것을 충족하는 유해 사례로서 정의된다:
1. 사망을 야기함.
2. 생명을 위협함: 즉, 사례가 발생함에 따라 즉각적 사망 위험을 제기함.
a. 이러한 심각한 기준은 연구 대상자가, 사이트 조사자 또는 스폰서의 견해에서, 발생하는 경우 AE로부터 즉각적 사망 위험에 처한 경우 적용한다. AE가 가설로 보다 중증인 경우 사망을 야기할 수 있는 경우 적용하지 않는다.
3. 환자 병원 입원 또는 기존의 입원의 장기화를 요구한다.
a. 대기 절차를 위한 입원 (대기 PEG 관/g-관/영양관 설치 포함) 또는 일상적으로 일정에 있는 치료는 이러한 기준에 의한 SAE가 아니고, 그 이유는 대기 또는 일정에 있는 "절차" 또는 "치료"는 불리한 의학적 발생이 아니기 때문이다.
4. 지속적 또는 유의한 장애 또는 불능을 야기함.
a. 이러한 심각한 기준은 보고된 AE에 의해 야기되는 "장애"가 정상 생활 기능을 수행하는 대상자의 능력에 상당한 지장을 야기하는 경우 적용한다.
5. 대상자의 자손에 선천적 이상 또는 선천적 결손을 야기한다 (대상자가 남성이든 여성이든 상관없이).
6. 신체 기능의 영구적인 손상 또는 신체 구조에 영구적인 손상이 되지 않도록 의학적 또는 수술적 개입이 필요함.
7. 생명-위협적이지 않거나, 입원을 요구하지 않는 사망을 야기할 수 없는 중요한 의학적 사례는, 또한 적절한 의학적 판단을 기초로 하여, 이들이 대상자를 위태롭게 할 수 있고 이러한 정의에 기재된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 수술적 개입을 요구할 수 있는 경우 SAEs로서 고려될 수 있다. 이러한 의학적 사례의 예는 환자 병원 입원을 야기하지 않는 혈액 병 또는 경련, 또는 약물 의존 또는 약물 남용의 발병을 포함한다.
침전, 치료-유발, 임상적 유해 사례의 부재하에 환자 병원 입원은 "심각성"에 대한 기준을 충족할 수 있지만, 유해 경험이 아니고, 따라서, SAE로 고려되지 않을 것이다. 이의 예는 사회적 입원을 포함할 것이다 (의학적인 것 보다는 다른 이유로 입원한 대상자는, 예를 들면, 병원에서 멀리 떨어진 생활을 하거나, 잘 곳이 없다).
심각한, 의심되는 유해 약물 반응 (SUSAR)은 사이트 조사자 또는 스폰서의 견해에서, 조사 제품이 사례를 야기할 합리적인 가능성이 있는 SAE이다. 사이트 조사자는 심각하거나 심각하지 않은 것으로 유해 사례를 분류할 책임이 있다.
8.2 유해 사례의 평가 및 기록
사이트 조사자는 주의깊게 각 대상자를 연구 전반에 걸쳐 가능한 AEs에 대해 모니터링할 것이다. 모든 AEs는 공급 문서 템플릿 및 특히 이러한 목적을 위해 지정된 eCRFs에 문서화될 것이다. 모든 AEs는 전자 데이터 포착 (EDC) 시스템에 수집 및 보고되고, 의료 모니터에 의해 주기적 평가를 위한 보고서로 편집될 것이다. 의료 모니터는 모든 심각한 유해 사례 (SAEs)를 포함하여 조사 제품의 안전성에 관련된 모든 정보를 즉시 평가하여야 한다. 심각한지 심각하지 않은지 여부에 상관없이 연구되는 조사 제품의 영구적인 중단을 야기하는 것들에 특별한 주의를 기울여야 할 것이다.
8.2.1 유해 사례의 평가
각 방문에서 (전화 인터뷰 포함), 대상자는 유해 사례의 발생을 측정하기 위해 마지막 방문 후 그들이 임의의 문제 또는 증상을 갖는지를 질문 받을 것이다. 대상자가 유해 사례를 보고하는 경우, 조사자는 하기를 결정하기 위해 추가로 조사할 것이다:
1. 사례의 유형
2. 발병 및 해소 날짜 (기간)
3. 중증도 (경증, 중등도, 중증)
4. 심각성 (SAE에 대한 상기 정의를 충족하는 사례)
5. 조사 제품 및 질환의 인과관계 관련성
6. 조사 제품에 관해 최한 활동
7. 결과
8.2.2 조사 제품에 대한 유해 사례의 관련성
조사 제품에 대한 AE의 상관관계는 사이트 조사자에 의해, 하기 정의를 사용하여 명시되어야 한다:
1. 관련되지 않음: 치료와 어떠한 합리적인 관련도 없는 수반되는 질병, 사고 또는 사례.
2. 가능성 없음: 반응은 조사 제품의 투여로부터 시간 연속이 적거나 없고, 및/또는 더 가능성 있는 다른 병인론이 존재한다.
3. 가능하게 관련됨: 반응은 조사 제품의 투여로부터 합리적으로 시간 연속에 후속되고, 의심되는 조사 제품에 대한 공지된 응답 패턴에 따르고; 반응은 조사 제품에 의해 생성될 수 있거나, 대상자의 임상적 상태에 의해 또는 대상자에 투여되는 다른 요법 방식에 의해 생성될 수 있다. (의심되는 ADR)
4. 개연성있게 관련됨: 반응은 조사 제품의 투여로부터 합리적으로 시간 연속으로 후속되고; 조사 제품의 중단에 의해 또는 재-접종에 의해 확증되고; 대상자의 임상적 상태의 공지된 특징으로 합리적으로 설명할 수 없다. (의심되는 ADR)
5. 분명하게 관련됨: 반응은 조사 제품의 투여로부터 합리적인 시간 연속으로 후속되고; 조사 제품에 대한 공지되거나 예상되는 응답 패턴을 따르고; 조사 제품의 투여량을 정지 또는 감소시켰을 때 개선, 또는 반복된 노출에 대한 반응의 재발에 의해 확증된다. (의심되는 ADR)
8.2.3 사람이 각 개별적인 성분의 경험하기 전 유해 사례
TUDCA
o TUDCA를 받은 소수의 대상자 (>1%)는 복부 불편, 복부 통증, 설사, 구역, 구토, 가려움증, 및 발진을 제시하였다.
PB
o 일반적인 유해 사례는 하기를 포함한다: 월경 불규칙적 (23%), 식욕 감소 (4%), 땀-유사 체취 (3%), 및 나쁜 맛 (3%)
o 희귀 효과 (<2%)는 위장관: 복부 통증, 위염, 구역 및 구토; 변비, 직장 출혈, 소화궤양 질환, 및 췌장염을 포함하고, 각각 1명의 대상자에서 발생하였다.
o 혈액: 재생불량빈혈 및 출혈반이 각각 1명의 대상자에서 발생하였다.
o 심혈관: 부정맥 및 부종이 각각 1명의 대상자에서 발생하였다.
o 콩팥: 콩팥 뇨세관산증
o 정신의학과적: 우울증
o 피부: 발진
o 기타: 두통, 실신, 및 체중 증가
o 저알부민혈증, 대사산증, 알칼리증, 고염소혈증, 고요산혈증, 저칼륨혈증, 저인산혈증, 고인산혈증 및 고나트륨혈증을 관찰하였다.
8.2.4 유해 사례의 기록
모든 임상적 유해 사례를 대상자 연구 바인더에서 유해 사례 (AE) 로그에 기록한다. 사이트는 AE 로그를 작성하고, AE 정보를 새로운 AE를 알게 되거나 기존의 AE에 대한 갱신을 받은 사이트의 48 시간 이내에 전자 데이터 포착 (EDC) 시스템 내로 입력하여야 ?h다.
심각한 유해 사례 (SAEs)는 SAE를 알게 된 사이트의 24 시간 이내에 의료 모니터 및 조정 센터로 보고하여야 한다.
AE 로그 (및 EDC 내로)에 진입은 하기를 포함할 것이다: 사례의 명칭 및 중증도, 발병 날짜, 해결 날짜, 조사 제품에 대한 상관관계, 수행된 활동, 및 사례의 일차적인 결과.
8.3 유해 사례 및 심각한 유해 사례 - 보고 가능 사례
하기는 보고 가능 사례로 고려되고, 사건이 알려진 사이트의 24 시간 내에 의료 모니터 및 조정 센터로 보고되어야 한다.
o 심각한 유해 사례 (SAEs)에 대해 상기 기준을 충족하는 모든 사례
o 투여량 변화 (용량 유지관리)
o 조사 제품 현탁액, 감소 또는 재-접종
o 조사 제품 중단
o 주요 연구 사례:
o 대상자 최종 배치
o 영양관 설치
o 영구적 보조 환기 (PAV)*
o 기관절개술
o 사망률
o 임신
o 횡격막 조율 시스템 (DPS) 장치 이식
o 응급 또는 사고 자각한(Unblinding) 사례
* 영구적 보조 환기 (PAV)는 1주 (7 일) 초과 동안 매일 22 초과 시간의 비-침습적 기계 환기로서 정의된다. PAV의 발병 날짜는 7일 중 첫번째 날이다.
9. 통계적 고려사항
9.1 통계적 방법
PROACT 및 세프트리악손 익명 대상자 데이터베이스의 분석은 통계적 검정력이 증상 발병으로부터 <1.5 년이고 El 에스코리알 기준에 따라 ALS의 분명한 진단을 갖는 대상자를 등록하여 상당히 개선될 수 있음을 제시한다. 혼합-효과 모델링을 사용하여 이들의 평균 감소율로부터 대상자 간의 분산 및 대상자 내의 편차 둘 다를 설명하였다.
안전성 및 용인성에 대한 검정력은 3가지 방식으로 고려되었다: 유해 사례 (AEs)의 발생정도, ALFSR-R 및 ATLIS의 변화, 및 바이오마커, 예를 들면, pNF-H의 변화. 88명의 치료된 대상자로, 본 발명자들은 처리된 대상자의 적어도 2%에서 발생하는 것으로 예상되는 임의의 유해 사례 검출의 80% 확률을 가질 것이다. 본 발명자들은 알파 = 0.05에서 단측 검정을 기초로 하여 위약과 비교하여 임의의 유해 사례 비율의 28 백분율 포인트 상승을 검출하는 80% 검정력을 가질 것이다. 본 발명자들은 치료 실패의 비율 (유해 사례에 기인한 연구 약물 중단)이 80% 신뢰도, 단측으로 40% 미만인 경우, 용인가능한 용량을 고려할 것이다. 88명의 처리된 대상자로 이는 AMX0035에서 30명 또는 보다 소수의 대상자가 6-개월 연구를 완료하는 것을 실패할 경우 일어날 것이다. 이러한 기준으로, 본 발명자들은 진정한 처리 실패율이 30%인 경우, 시험된 용량에서 용인가능한 AMX0035를 선언하기 위한 80% 검정력을 가질 것이다.
공유된-기준선, 혼합-효과 분석을 일차적인 분석을 위해 사용하였다. 등록에서 연수 발병 또는 그외 발병의 공변량 및 연령의 두번째 공변량은 분석에 포함되었다. 혼합-효과 모델은 이들의 평균 감소율로부터 대상자 간의 분산 및 대상자 내의 편차 둘 다에 대해 설명한다. 동일한 분석을 이러한 시험에서 임상적 결과를 위해 사용하였다. 0.05의 알파를 테스트를 위해 사용하였다.
9.2 안전성을 위한 분석
안전성 데이터를 치료 그룹에 의해 요약하였다. 치료 AEs를 코드화하고, MedDRA 등급 기준을 사용하여 등급을 매겼다. 치료 그룹을 각각의 유해 사례의 발생 및 등급 III/IV 유해 사례의 발생정도에 대해 비교하였다. 심각한 유해 사례 및 비정상 실험실 테스트의 총 수를 피셔의 정확한 테스트를 사용하여 그룹 간에 비교하였다. 철회, 비정상 실험실 테스트, 활력징후 및 수반되는 의약의 사용을 PB 및 TUDCA의 병용물의 안전성 프로파일을 특성화하기 위해 평가하였다. 순응도 데이터를 각 방문에 대해 및 치료 그룹에 의해 측정하였다. 대상자 거절까지의 시간을 더 우수한 용인성을 측정하기 위해 치료 그룹 간에 비교하였다. 이는 사망에 기인한 정보의 중도절단을 허용하는 생존 분석 방법을 사용하여 수행하였다. 주요 실험실 매개변수 및 활력징후에 대해 기준선으로부터 최종 평가 방문까지 변화를 나타내는 기술 통계를 또한 제공하였다.
9.3 효능에 대한 분석
변형된 치료-목적 분석을 무작위배정 후 연구 의약의 적어도 하나의 용량을 받고 적어도 하나의 일차적인 효능 평가를 갖는 모든 무작위배정된 대상자를 포함하여 수행하였다. 기울기는 이용가능한 데이터 및 시점로부터 귀속되었다. 2개의 무작위배정 그룹 (그룹-간 기준선 차이) 간에 임상적 특징의 동질성 및 기준선에서 효능 변수를 연속 변수에 대해 분산 분석으로 및 이산 변수에 대해 카이-제곱 검정으로 평가하였다. 모든 효능 종점을 기준선 값에 대해 및 센터 효과에 대해 조정된 연속 변수에 대해 공분산 분석을 통해, 및 이산 변수에 대해 카이-제곱 검정에 의해 연구 말기에 2개의 무작위배정 그룹 간에 (연구 말기에 그룹-간 차이)를 비교하였다. 생존 기간을 카플란-마이어 생존 분석에 의해 치료제 간 비교하였다.
일차적인 분석 전략은 ALSFRS-R 진행률의 공유된-기준선, 혼합-효과 모델을 사용하였다. 혼합-효과 모델은 이들의 평균 감소율로부터 대상자 간 분산 및 대상자 내의 편차 둘 다를 설명한다. 동일한 분석을 이러한 시험에서 임상적 결과를 위해 사용하였다. 0.05의 알파를 테스트를 위해 사용하였다. 30% 보다 큰 효과 크기 (ALSFRS-R 기울기의 둔화)를 시험하였다.
9.4 분석 집단
변형된 치료 목적 (ITT) 집단은 무작위배정되고, 연구 약물의 적어도 하나의 용량을 투여받은 모든 연구 대상자를 포함하였다. ITT 집단은 일차적인 분석을 위해 고려되었다. ITT 분석을 위해, 대상자는 실제 받은 처리와 상관없이 무작위배정된 처리를 기준으로 하여 그룹화되었다.
실시예 2: 개방 표지 확장 연구
ALS를 갖는 대상자에서 AMX0035의 장기간 안전성을 측정하기 위해, 개방 표지 확장 연구를 수행한다.
연구 설계 및 계획
이는 AMX0035의 장기간 안전성을 평가하는 다중심, 개방 표지 확장, 132-주 이하 연구이다. 무작위배정된, 이중-맹검 시험에 참여한 132명 이하의 대상자는 이러한 연구에서 등록할 수 있을 것이다. 대상자는 경구 (또는 영양관) 매일 2회 샤쉐의 활성약물 요법을 제공받을 것이다. 치료 기간은 선별/기준선 방문에서 시작하여 백 삼십-이 (132) 주까지일 것이다. 진료소 방문은 선별/기준선, 6주째 (42일째), 12주째 (84일째), 24주째 (168일째), 36주째 (252일째), 및 52주째 (364일째), 68주째 (476일째), 84주째 (588일째), 100주째 (700일째), 116주째 (812일째), 132주째 (924일째)에 발생할 것이다.
모든 방문 윈도우는 연속적인 달력 날짜이고, 대상자가 연구 치료를 시작한 날 (0일째, 선별/기준선 방문 일)로부터 계산한다. 선별/기준선 방문은 주요 연구의 24주째 방문 28 일 이내에 하여야 한다. 선별/기준선 방문이 24주째 방문 일에 또는 방문 7 일 이내에 발생하는 경우, 평가, 실험 및 결과를 완료할 필요가 없다. 선별/기준선 방문이 8일째- 28째에 발생하는 경우, 모든 평가, 실험 및 결과를 완료할 필요가 있다. 방문 윈도우는 6주째 및 12주째 방문에 대해 +/- 10 일 및 24주째, 36주째, 52주째, 68주째, 84주째, 100주째, 116주째 및 132주째 방문에 대해 +/- 28 일일 것이다. 이러한 방문 윈도우로부터 임의의 변화는 윈도우 밖 방문 편차로 고려될 것이다.
연구 목표
연구의 일차적인 목적은 동정적 사용(compassionate use)을 위한 매일 2회 샤쉐 (3g PB 및 1g TUDCA)를 통한 AMX0035의 경구 (또는 영양관) 투여의 장기간 안전성을 평가하는 것이다.
일차적인 결과 측정은 다음과 같다
1. 132-주 기간 동안 ALS를 갖는 대상자에서 AMX0035의 장기간 안전성을 확증하기 위해
이차적인 결과 측정은 하기를 포함할 것이다:
1. 기관절개술, 입원, 및 사망을 포함하는 주요 연구 사례의 비율
2. ALSFRS-R 척도에 대한 진행율
3. ATLIS 진행율
4. 느린 폐활량의 진행율
연구 집단
이러한 연구를 조정된 El 에스코리알 기준에 정의된 바와 같이 분명하게 진단된 산발성 또는 가족성 ALS를 갖는 대상자에서 수행할 것이다 (실시예 3 참조). 대상자는 선별 전에 서면 동의서를 제공하여야 한다. 선별/기준선에서 대상자는 무작위배정된, 이중-맹검 시험에 참여를 완료하여야 한다.
연구 등록
포함 기준:
1. 무작위배정된, 이중 맹검 AMX0035 연구에서 모든 방문의 완료. 주요 연구 과정 동안 기관절개술 또는 PAV를 받은 대상자는 여전히 OLE에 등록 전에 24주째 방문까지 ITT로서 후속될 것이다.
2. 주요 연구의 24주째 방문의 28 일 이내에 OLE에 등록하여야 한다;
3. 개방 표지 확장 단계에 도입하는 서명한 사전동의서.
제외 기준:
1. 기관절개술 또는 PAV 이외의 이유로 연구의 이중-맹검 단계에서 조기에 중단된 연구 약물.
2. 하기 열거된 임의의 허용되지 않는 의약에 대한 노출 또는 예상 요구사항
3. 사이트 조사자의 견해에서 연구 약물에 분명한 금기인 임의의 진행중인 유해 사례.
4. 무작위배정된, 이중 맹검 연구에서 불안정한 심장 또는 기타 생명-위협 질환 발생.
5. 사이트 조사자의 견해에서 연구에 간섭하고, 위험이 증가된 대상자를 배치할 것인 임의의 주요 의학적 상태.
기관절개술 또는 PAV를 받고 동시에 이들이 주요 연구에서 모든 방문을 완료하는 한 무작위배정된, 이중-맹검 시험에서 선택되고 OLE에 등록될 수 있는 대상자.
모든 대상자에게 허용되지 않는 의약은 하기를 포함한다:
ㆍ 다음을 포함하는 HDAC 억제제:
발프로에이트
보리노스타트 (Zolinza)
로미뎁신
시다마이드
파노비노스타트
리튬
부티레이트
수라민
ㆍ 프로베네시드
ㆍ 하기를 포함하는 담즙산 격리제:
콜레스티라민 및 콜레스티라민 라이트
퀘스트란 및 퀘스트란 라이트
웰콜
클레스티드 및 클레스티드 향
프레발라이트
연구 약물 투여 2시간 이내 제산제
알루미늄 하이드록사이드 또는 스멕타이트 (알루미늄 옥사이드)를 포함하는 제산제는 이들이 TUDCA의 흡수를 방해하기 때문에 연구 약물 투여 2시간 이내 복용할 수 없다. 이들은 하기를 포함한다: 알라마그, 알루미나 및 마그네시아, 제산제, 제산제 M 및 제산제 현탁액, Gen-Alox, 쿠드록스, M.A.H., 마알록스 HRF 및 마알록스 TC, 마그날록스, 마드록살, 밀란타 및 밀란타 얼티메이트, Ri-Mox, 및 룰록스.
연구 약물 및 치료제 투여
더 좋은 맛에 최적화된 신규 제형을 개방 표지 확장을 위해 사용한다. 분말 충전된 샤쉐를 AMX0035 약물 제품으로서 사용하고, 약물 제품을 cGMP 조건하에 알루미늄 호일 내막형성 샤쉐에 채운다.
활성 성분을 포함하는 샤쉐는 하기를 포함한다:
o 활성 성분:
ㆍ 1g TUDCA
ㆍ 3g PB (페닐부티레이트)
o 부형제
ㆍ 덱스트레이트
ㆍ 소르비톨
ㆍ 수크랄로스
ㆍ 실로이드 63FP (콜로이드 실리카)
ㆍ 클렙토스 리네캅스 (말토덱스트린)
ㆍ 피르메니히 향 차폐 향미료
ㆍ 피르메니히 믹스 베리 향미료
ㆍ 나트륨 포스페이트 이염기성
ㆍ 나트륨 스테아릴 푸마레이트
무작위배정된, 이중 맹검 연구에서 사용된 배취로부터 변화는 새로운 회사에 의해 믹스 베리 향이 제공되고, 향 차폐제이 첨가된 상이한 수준의 수크랄로스를 포함한다. 연구 약물은 선별/기준선 방문 일에 진료소에서 제공될 것이고, 각각의 후속 방문에서 다시-공급될 것이다. 대상자 연구 전반에 걸쳐서 2개의 샤쉐를 매일, 1개의 샤쉐를 아침에 그리고 1개의 샤쉐를 저녁에 복용할 것이다.
처리 및 후속조치 기간
대상자는 132주째까지 또는 조기 중단 방문까지 치료 중으로 유지될 것이다.
연구 일정
선별/기준선 진료소 방문:
개방 표지 확장 하위-연구의 0일째 방문은 주요 연구의 24주째 방문과 동일할 수 있다 - 따라서 시험 및 테스트는 이전 완료된 경우 이중으로 할 필요가 없다.
하기 절차를 수행할 것이다:
o 서면 동의서를 대상자로부터 입수한다
o 포함 및 제외 기준을 평가한다
o 수반되는 의약 및 요법을 검토하고 문서화한다
o C-SSRS (기준선 버젼)를 제공한다
o ALSFRS-R 질문지를 제공한다
o 느린 폐활량 (SVC)을 포함하는 폐 기능 검사를 수행한다* 주: 키를 주요 연구 선별 방문으로부터 기록하여야 한다.
o ATLIS 기계를 사용하여 등척성 힘을 측정한다
o 대상자가 동의서 (ICF)에 서명한 후 발생하는 유해 사례 (AEs)를 평가하고 문서화한다
o 활력징후를 측정한다 (혈압, 심박수 및 호흡수, 체온, 및 체중)
o 12-리드 ECG (심전도)를 수행한다
o [다른 테스트 후] 혈액학 (감별 CBC), 완전한 화학 패널, 간 기능 검사, 혈청 임신 테스트 (가임 가능성 여성의 경우 [WOCBP]), 주요 연구 동안 완료되지 않은 경우 선택적 DNA 분석을 포함하는 임상 실험실 평가를 위한 혈액 샘플을 수집한다
o 소변검사를 위한 소변 샘플을 수집한다
o 2 키트의 연구 약물을 분배한다 (12 주 + 2 주 추가)
o 주요 연구 사례를 포착한다
o 6주째 방문 일정을 잡는다
6주째, 12주째, 24주째, 36주째, 52주째, 68주째, 84주째, 100주째, 116주째, 132주째 또는 조기 중단/최종 안전성 진료소 방문:
6주째 및 12주째 방문은 +/- 10 일 및 24주째, 36주째, 52주째, 68주째, 84주째, 100주째, 116주째 및 132주째에 발생하고, 방문은 활동 일정의 명시된 시간으로부터 +/- 28 일에 발생할 것이다 (당해 섹션 시작에서 표).
하기 절차를 수행할 것이다:
o 유해 사례를 검토하고 평가한다
o 활력징후를 측정한다
o C-SSRS 질문지 (마지막 방문 이후)를 제공한다
o ALSFRS-R 질문지를 제공한다
o 느린 폐활량 (SVC)을 포함하는 폐 기능 검사를 수행한다
o ATLIS 기계를 사용하여 등척성 힘을 측정한다
o 12-리드 ECG (심전도)를 수행한다
o 혈액학 (감별 CBC), 완전한 화학 패널, 간 기능 검사, 주요 연구 동안 완료되지 않은 경우 선택적 DNA 분석을 포함하는 임상 실험실 평가를 위한 혈액 샘플을 수집한다
o 소변검사를 위한 소변 샘플을 수집한다
o 연구 약물 책임 의무를 수행한다
o 연구 약물을 분배한다 (132주째/조기 중단 제외)
o 주요 연구 사례를 포착한다
o 다음 연구 방문 일정을 잡는다 (132주째/조기 중단 제외)
실험실 테스트
하기 실험실 테스트를 안전성에 대해 수행할 것이다:
o 감별 패널을 사용하는 혈액학: 감별 전체 혈구 계수 (적혈구용적율, 헤모글로빈, 혈소판 계수, RBC 지수, 총 RBC, 총 WBC, 및 WBC & 감별)
o 혈액 화학 패널/간 기능 검사 (LFTs): 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT (SGPT)), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST (SGOT)), 알부민, 알칼리성 포스파타제, 중탄산염, 혈액 요소 질소, 칼슘, 클로라이드, 크레아티닌, 글루코스, 칼륨, 나트륨, 총 빌리루빈 및 총 단백질
o 소변검사:, 빌리루빈, 혈액, 정확성, 색, 글루코스, 케톤, 질산염, pH, 단백질, 비중, 유로빌리노겐 및 WBC 선별
o 가임 가능성 여성 (WOCBP)에 대한 혈청 사람 융모막 고나도트로핀 (hCG) (선별 방문에서만 수집하고, 필요한 경우 연구 과정 전반에 걸쳐서 수집함)
실시예 3: ALS의 진단을 위한 El 에스코리알 세계 신경과 연맹 기준
정보를 웹사이트로부터 수집하였다: www.wfnals.org. 근위축성 측삭 경화증 [ALS]의 진단을 하기를 요구한다:
A - 하기의 존재:
(A:1) 임상적, 전기생리학 또는 신경병리 검사에 의한 하위 운동 뉴런 (LMN) 변성의 증거,
(A:2) 임상적 검사에 의한 상위 운동 뉴런 (UMN) 변성의 증거, 및
(A:3) 이와 함께 이력 또는 검사에 의해 측정된 부위 내에 또는 다른 영역에 증상 또는 징후의 진행성 확장
B - 하기의 부재:
(B:1) LMN 및/또는 UMN 변성의 징후를 설명할 수 있는 다른 질환 프로세스의 전기생리학적 및 병리학적 증거, 및
(B:2) 관찰된 임상적 및 전기생리학적 징후를 설명할 수 있는 다른 질환 프로세스의 신경영상 증거.
ALS의 진단에서 임상적 연구
주의깊은 이력, 신체 및 신경학적 검사를 중추 신경계 [CNS]의 4개의 영역 [뇌간, 경부, 흉부, 또는 요천골 척수]에서 UMN 및 LMN 징후의 임상적 증거에 대해 조사하여야 한다 (표 1 참조). 보조적인 테스트를 임상적으로 지시된 바와 같이 합리적으로 적용하여 다른 질환 프로세스를 제외하여야 한다. 이들은 전기진단, 신경생리학적, 신경영상 및 임상 실험실 연구를 포함하여야 한다. LMN 및 UMN 변성의 임상적 증거는 ALS의 진단을 위해 요구된다. ALS의 임상적 진단은, 병리학적 확증 없이, 뇌간 [연수 두개 운동 뉴런], 경부, 흉부, 또는 요천골 척수 [전방 돌기 운동 뉴런] 중 어느 하나에서 동일한 토포그래프 해부 부위에서 함께 UMN 및 LMN 징후의 존재에 좌우되어 임상적 평가 단독에 의한 다양한 수준의 확실성으로 범주화될 수 있다. 용어 임상적 분명한 ALS 및 임상적으로 개연성이 있는 ALS를 사용하여 임상적 기준 단독으로 임상적 진단 확실성의 이들 범주를 기술한다:
A. 임상적으로 분명한 ALS를 3개 영역에서 UMN, 뿐만 아니라 LMN 징후의 존재에 의해 임상적 증거만으로 정의한다.
B. 임상적으로 개연성이 있는 ALS를 적어도 2개의 영역에서 UMN 및 LMN 징후에 의해 임상적 증거만으로 정의하고, 일부 UMN 징후는 LMN 징후 (위)에 반드시 로스트랄이다.
C. 임상적으로 개연성이 있는 ALS - 실험실-뒷받침됨은 UMN 및 LMN 기능장애의 임상적 징후가 단지 1개의 영역에만 존재하는 경우, 또는 UMN 징후 단독이 1개의 영역에 존재하는 경우 정의되고, EMG 기준에 의해 정의된 LMN 징후는 적어도 2개의 사지에 존재하고, 신경영상 및 임상 실험실 프로토콜의 적합한 적용은 아들 이유를 제외한다.
D. 임상적으로 가능한 ALS를 UMN 및 LMN 기능장애의 임상적 징후가 1개의 영역에만 함께 발견되는 경우, 또는 UMN 징후가 2개 이상 영역에서만 발견되는 경우 정의되고; 또는 LMN 징후는 UMN 징후에 로스트랄로 발견되고, 임상적으로 개연성이 있는 - 실험실-뒷받침된 ALS의 진단은 전기진단, 신경생리학, 신경영상 또는 임상 실험실 연구와 함께 임상적 근거에 대한 증거로 입증될 수 없다. 다른 진단은 임상적으로 가능한 ALS의 진단을 인정하기 위해 제외되어야 한다.
Figure pct00008
실시예 4: ALS 기능 평가 척도- 조정된 (ALSFRS-R)
질문: 점수:
1. 언어
4 = 정상 언어 프로세스
3 = 검출가능한 언어 장애
2 = 반복으로 이해가능
1 = 비언어적 의사소통과 함께 조합한 언어
0 = 유용한 언어 상실
2. 침분비
4 = 정상
3 = 입안에 침이 약간 있지만 분명한 과잉; 야간 침흘림을 가질 수 있다
2 = 중등도 과잉 침; 최소 침흘림을 가질 수 있다
1 = 약간 침흘림이 있는 뚜렷한 과잉 침
0 = 뚜렷한 침흘림; 끊임없이 티슈 또는 손수건을 요구한다
3. 삼키기
4 = 정상 식사 습관
3 = 조기 식사 문제- 가끔의 목맴
2 = 식이 일관성 변화
1 = 보충 관 급식 필요
0 = NPO (전적으로 비경구 또는 장관 급식)
4. 손글씨
4 = 정상
3 = 느리거나 엉성함; 모든 단어를 알아 볼 수 있다
2 = 모든 단어를 알아 볼 수 있지는 않다
1 = 어떤 단어를 알아 볼 수 있지만, 여전히 펜을 꽉 쥘 수 있다.
0 = 펜을 꽉 쥘 수 없다
5a. 식품 자르기 및 기구 취급 (위루형성술 시술 부재 대상자)
4 = 정상
3 = 다소 느리고 서툴지만 도움이 필요하지 않다
2 = 서투르고 느리고; 약간 도움이 필요하지만 대부분 식품을 자를 수 있다
1 = 식품은 타인이 잘라야 하지만, 여전히 느리게 먹을 수 있다
0 = 먹일 필요가 있다
5b. 식품 자르기 및 기구 취급 (위루형성술를 갖는 대상자를 위한 대안 척도)
4 = 정상
3 = 서툴지만 모든 조작을 독립적으로 수행할 수 있다
2 = 닫고 잠그는데 약간 도움이 필요하다
1 = 간병인이 최소 보조를 제공한다
0 = 어떠한 양상의 일도 수행할 수 없다
6. 드레싱 및 위생
4 = 정상 기능
3 = 독립적, 간신히 또는 감소된 효율로 자가-돌봄을 완료할 수 있다
2 = 간헐적 보조 또는 대체 방법
1 = 자가-돌봄을 위한 간병인 필요
0 = 전체 의존
7. 침대에서 돌기 및 침대보 조정
4 = 정상 기능
3 = 다소 느리고 서툴지만 도움이 필요하지 않음
2 = 단독으로 돌 수 있거나, 시트를 조정할 수 있지만, 그러나 큰 곤란을 갖는다
1 = 시작할 수 있으나, 그러나 단독으로 돌거나 시트를 조정하지 못한다
0 = 무력함
8. 보행
4 = 정상
3 = 조기 보행 곤란
2 = 도움을 받아 걷기
1 = 보행불능 기능 운동만
0 = 목적없는 다리 운동
9. 계단 오르기
4 = 정상
3 = 느림
2 = 경증 불안정 또는 피로
1 = 도움이 필요함
0 = 할수 없음
R-1. 호흡곤란
4 = 없음
3 = 보행시 발생
2 = 하기 중 하나 이상과 함께 발생: 식사, 목욕, 드레싱
1 = 휴식시, 앉거나 누워 있을 경우 숨쉬기 곤란이 일어난다
0 = 상당한 곤란, 기계적 호흡 보조를 사용 고려
R-2 앉아숨쉬기
4 = 없음
3 = 숨가쁨으로 인한 밤에 약간 수면 곤란은, 일상적으로 2개 이상의 베개를 사용하지 않는다
2 = 수면을 위해 추가 베개 필요 (2개 초과)
1 = 단지 앉은자세로만 잘 수 있다
0 = 기계적 보조 없이 잘 수 없다
R-3 호흡기 부전
4 = 없음
3 = BiPAP의 간헐적 사용
2 = 밤 동안 BiPAP의 연속 사용
1 = 밤 및 낮 동안 BiPAP의 연속 사용
0 = 인큐베이션 또는 기관절개술에 의한 침습적 기계 환기
평가자의 머리글자: _____ _____ ______
실시예 5: 시험 결과의 분석
시험 참가자
조정된 근위축성 측삭 경화증 기능 평가 척도 (ALSFRS-R)에서 감소율의 차이를 검출하기 위한 통계적 검정력을 증가시키기 위해, 본 발명자들은 증상 발병으로부터 18 개월 이내이고, 조정된 El 에스코리알 기준 (즉, 적어도 3가지 신체 영역에서 상위 및 하위 운동 뉴런 징후 둘 다의 임상적 증거)에 기재된 분명한 ALS의 진단을 갖는, ALS를 갖는 개인을 등록하는 포함 기준을 정의하였다 (예를 들면, 문헌 참조: Brooks et al. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000;1:293-9). 이들 기준을 선택하여 빠른-진행 ALS를 갖는 참가자의 집단을 이전 수행된 임상적 조사로부터 코호트에서 분석을 기초로 하여 선택하였다 (하기 섹션 2.1). 이러한 선택은 2개의 잠재적 이익이 있는데: 하나는, 참가자 사이의 질환 진행률의 이질성(heterogeneity)을 감소시키고, 이에 의해 통계적 검정력을 증가시키고, 두번째는, 더 빠른-평균 질환 진행을 갖는 집단을 선택하여, 효능의 보다 신속한 분석을 가능하게 한다.
추가 적격 기준은 연령 18 내지 80 세; 개체의 연령, 성별, 및 키에 대한 예상 값의 60%를 넘는 느린 폐활량 (SVC); 및 시험 진입에서 릴루졸의 미사용 또는 선별 전에 적어도 30 일 동안 릴루졸의 안정한 투여량을 포함하였다. 에다라본은 2017년 8월에 이용가능해졌고, 프로토콜은 시험 전에 또는 시험 동안 에다라본의 사용을 가능하도록 정정되었다.
제외 기준은 기관절개술 또는 횡격막 조율 시스템의 존재, 선별 30 일 이내에 시험 소분자를 평가하는 ALS 임상적 시험에 능동 참여 이력, 및 하기 노출 중 어느 것을 포함하였다: 선별 3 개월 이내 나트륨 페닐부티레이트, 타우르우르소디올, 또는 우르소디올 (또는 시험 과정 동안 이들 개별적인 제제 중 어느 것의 이전에 계획된 사용); 임의의 시점에 임의의 조사 세포 또는 유전자 요법; 또는 선별 전 90 일 이내 단클론성 항체.
시험 개입 및 절차
적격 참가자를 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 (AMX0035; 샤쉐당 3 g 나트륨 페닐부티레이트 및 1 g 타우르우르소디올) 또는 매칭된 위약을 투여받기 위해 2:1 비로 무작위배정하고, 24 주의 계획된 기간 동안 경구로 또는 영양관으로 매일 1회 투여하였다 (각각 무작위배정 및 약물 투여에 관한 상세한 설명은 하기 섹션 2.2 및 2.3 참조). 2개의-약물 공동-제형 및 위약을 단일-사용 샤쉐에 투여 전에 실온의 물에서 용해되는 분말로서 제공하였다. 분말은 동일하게 보이고, 용해되고, 맛을 갖도록 구성되었다. 참가자는 1일당 1개의 샤쉐를 처음 3 주 동안 및 용인되는 경우 1일당 2개의 샤쉐 (아침에 하나 저녁에 하나)를 이후에 복용하도록 지시받았다. 진료소 또는 전화 방문을 기준선에서 및 이후에 24주째 내내 3 주마다 수행하고, 28주째에 최종 전화 후속조치를 하였다 (표 2). 무작위배정된, 이중-맹검 시험을 완료한 참가자는 132 주 이하까지 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 (NCT03488524)의 장기간 안전성을 평가하는 개방-표지 확장 시험에서 등록에 적격이었다.
Figure pct00009
Figure pct00010
a 기준선 방문을 선별 방문 후 42 일 이하에서 발생하도록 설정하였다.
b 최종 안전성 전화 통화를 참가자가 이들의 시험 약물의 마지막 용량을 복용한지 (참가자가 시험을 중단하였는지 아닌지 여부) 28 (+5 일)에 수행하여 유해 사례 및 수반되는 의약의 변화를 평가하고, ALSFRS-R을 투여하였다. 이러한 전화 통화는 단지 OLE에 등록하지 않은 참가자에게 요구되었다.
c 활력징후는 mm Hg의 수축기 및 확장기 압력, 호흡수/분, 심박수/분, 및 체온을 포함하였다.
d 표준 신경학적 검사를 모든 참가자에 대해 사용하였다. 상위 운동 뉴런 부하 척도를 MR-PET 하위-시험 단독을 위해서 포함하고, 스캔의 시점에 투여하였다.
e 신체 검사는 키 및 체중을 포함하였다. 키를 선별 방문에서만 측정하였다.
f 안전성 실험은 혈액학 (감별 CBC), 완전한 화학 패널, 간 기능 검사, 및 소변검사를 포함하였다. 혈청 임신 테스트를 WOCBP에서 선별 방문에서 및 필요한 경우 시험 과정 동안 수행하였다.
g C-SSRS 기준선 버젼을 기준선 방문에서만 완료하였다. C-SSRS 마지막 방문 이후 버젼은 모든 기타 방문에서 완료하였다.
h 대략적으로 20명의 참가자는 MR-PET 스캔을 선택된 사이트에서 겪었다. 첫번째 스캔은 기준선 방문 (용량-전) 이전에 발생하고, 두번째 스캔은 12주째 내지 21주째 시험 방문 사이에 발생하였다. MR-PET를 겪은 참가자는 또한 각각의 MR-PET 스캔 전에 말초 혈액 단핵세포 추출을 위해 혈액 샘플을 제공하였다.
i 참가자는 바이오마커 테스트 및 생물저장소에 저장을 위해 혈액 샘플을 제공하였다.
j 모든 참가자는 기준선 방문 (용량-전)에서 PK 테스트를 위한 혈액 샘플을 제공하였다. 참가자는 또한 12주째 및 24주째 방문에서 용량-후 1 시간 또는 4 시간 (시점당 ±10-분 윈도우)에 혈액 샘플을 제공하였다. PK 시점은 무작위배정되어 모든 참가자가 1회 방문에서 1-시간 채혈 및 다른 방문에서 4-시간 채혈을 가졌다.
k PK 샘플은 조기 종료한 참가자에 대해 채혈하지 않았다.
l 기준선 방문이 이미 발생한 경우 또는 샘플을 수집하지 않은 경우, DNA를 다음 이용가능한 방문에서 입수하였다. 이는 일회성 수집이었다.
m 동의서를 사인한 후 발생한 유해 사례를 기록하였다.
n MR-PET 하위-시험 단독에서 참가자의 경우, 혈액을 TSPO 테스트를 위해 참가자의 사이트에서 선별 방문 동안 채혈하였다.
o 무작위배정은 기준선 방문에서 발생하였다. 무작위배정은 참가자의 키트 번호를 데이터 캡처 시스템으로 도입을 수반한다.
p 시험 약물의 첫번째 용량을 모든 기준선 방문 절차를 완료한 후 진료소에서 투여하였다.
q 대상자는 용인되는 경우 1일당 1개의 샤쉐에서 1일당 2개의 샤쉐로 증가시키도록 지시받았다.
결과
일차적인 효능 결과는 시험 말기 동안 24주째에 기준선으로부터 ALSFRS-R 총 점수의 감소율 (기울기)이었다. ALSFRS-R은 신체 기능의 4개의 서브도메인 (연수, 소근육 운동, 대근육 운동, 및 숨쉬기)에 걸쳐서 12개 항목으로 이루어지고, 각 항목은 순서 척도로 점수를 매긴다 (0=완전 기능 손실, 4= 기능 손실 없음, 최대 48, 하위 점수는 기능에서 더 큰 곤란을 나타낸다) (예를 들면, 문헌 참조: Cedarbaum et al. J Neurol Sci 1999;169:13-21). 척도는 직접 또는 전화로 투여에 대해 입증하고, 높은 평가자간측정 및 내부측정 신뢰도를 나타낸다. ALSFRS-R 서브도메인 점수의 감소율을 탐구 효능 결과로서 평가하였다. 이차적인 임상적 효능 결과 (계층별 순서로)는 사지 등척성 힘의 정확한 테스트 (ATLIS) 장치로 측정된 등척성 근력의 감소율; SVC의 감소율; 및 사망율 또는 사망-등가 사례 (기관절개술 또는 영구적 보조 환기 [>7 일 동안 매일 >22 시간]), 기관절개술 단독, 및 24-주 치료 기간 동안 입원 (대기 수술 제외)을 포함하였다(참조: Paganoni et al. Clin Investig (Lond) 2014;4:605-18). 약동학적 분석을 또한 사전 지정된 이차적인 결과로서 포함하였다. 운동 뉴런 변성의 바이오마커, 인산화된 신경미세섬유 중쇄 단백질의 혈액 수준의 변화를, 기준선에서 24주째까지 이차적인 생물학적 결과로서 평가하였다 (참조: Poesen et al. Front Neurol 2019;9:1167).
6개의 상지 및 6개의 하지 근육 그룹의 등척성 근력을 ATLIS 장치를 사용하여 평가하고, 각 근육 그룹에 대해 3회 시험하였다. 미가공 값을 연령, 성별, 체중, 및 키를 기초로 하는 예상된 정상 (PPN) 힘의 백분율로 표준화하였다 (참조: 예를 들면, Andres et al. Muscle Nerve 2013;47:177-82). 각 근육 그룹에 대해 최고 기록된 힘에 대한 표준화된 PPN 점수는 평균하여 총, 상위, 및 하위 요지 점수를 산출하였다. (ATLIS에 관한 추가 상세한 설명은 하기 섹션 2.4에 제공된다.) 호흡근 기능을 SVC로 평가하고, 첫번째 3회 측정 중 최고 및 두번째 최고 값이 10% 이상 다른 경우, 바로선자세 자세로 평가당 적어도 3회 시험 동안 또는 5회 이하 시험 동안 측정하였다. SVC 용적은 연령, 성별, 및 키를 기초로 하여 PPN으로 표준화되었다. 모든 시도로부터 최고 기록된 SVC 점수를 분석을 위해 이용하였다.
안전성을 각 시험 방문에서 치료-유발 유해 사례 (TEAEs)의 문서를 통해 평가하였다. 질환 진행과 일치하는 것들을 포함하는 ALS 진행의 증상을, TEAEs로서 기록하였다. 개별적으로 기록되고 분석된 (즉, ALSFRS-R, ATLIS, 및 SVC) 질환 진행의 측정치의 임의의 악화를 TEAE로서 기록하지 않았다. TEAEs로 인해 약물을 중단하는 참가자의 비율이 80% 신뢰도, 단측으로 40% 미만인 경우 시험 약물을 용인가능한 것으로 고려하였다.
시험 약물 고수를 각 진료소 방문에서 참가자가 이들의 비어있는 및 미사용 샤쉐를 반품하는 것으로 평가하였다. 고수는 샤쉐 계수로 측정하여 80% 초과 또는 125% 미만의 예상된 시험 약물을 복용하는 것으로 정의하였다.
Figure pct00011
*평균 ± SD. †고수는 반품된 비어있는 샤쉐의 수 / 샤쉐의 총 수 (비어있는 + 미사용)로서 계산한다.
탈퇴 질문지를 최종 시험 방문 (24주째 또는 조기 중단에)에 참가자가 활성약물 치료 또는 위약 복용중으로 생각하는지 여부에 상관없이 문의하여 치료 할당에 대한 참가자 및 조사자의 블라인드를 평가하기 위해 주었다.
통계적 분석
샘플 크기를 계산하기 위해, 분석을 큰 이력 시험 (세프트리악손 시험)에서 이전 기재된 빠른-진행 기준을 충족하는 참가자로부터 처음 6 개월 데이터를 기준으로 수행하였다. 공유된-기준선의 사용, 혼합-효과 회귀 모델을 추가 모델 공변량 없이 추정하였다. 이러한 분석으로, 치료 및 위약 사이의 2:1 무작위배정 비로, 6 개월 동안 후속되는 대략적으로 131명의 참가자는 0.1의 이면 알파에서 시험되는 경우 80% 검정력을 제공하여 ALSFRS-R 총 점수에 미치는 30% 치료 효과를 검출할 것임을 발견하였다. 기준선-전 ALSFRS-R 기울기 및 연령에 대한 모델에서 경시적으로 기울기에 대한 공변량으로서 조건을 포함하는 것, 및 증가된 평가 빈도 추가(CENTAUR에서 6 개월 동안 9개 평가 대 세프트리악손 시험에서 6 개월 동안 4개 평가)를 0.05의 사전 지정된 이면 알파 수준을 사용하기 위해 허용되는 추가 검정력을 부가할 것임이 예상되었다.
안전성 분석은 시험 약물의 적어도 하나의 용량을 받은 모든 참가자로 이루어진 안전성 집단에서 수행하고, 효능 분석을 위한 일차적인 집단은 변형된 치료-목적 (mITT) 집단이고, 시험 약물의 적어도 하나의 용량을 받고 무작위배정 후 기록된 적어도 하나의 ALSFRS-R 총 점수를 갖는 모든 참가자로 이루어진다. 기준선-후 효능 평가를 겪지 않고 mITT 집단으로부터 제외된 활성약물 그룹에서 2명의 참가자를 포함하는 치료-목적 (ITT) 집단의 사후 분석을, 또한 수행하였다. 추가 사전-명시된 효능 분석을 mITT 집단에서 모든 참가자로 이루어지만 시험 약물 종료 후 30 일 초과 또는 일시적 중단에서 발생한 임의의 시험 방문으로부터 데이터를 제외하고 임의의 시험 약물의 투여가 확증될 수 없는 한명의 참가자를 제외한 약물-투여중 집단에서 수행하였다.
계층을 추론 테스트에 대한 이차적인 결과를 위해 준비하였다. ATLIS는 이러한 계층에서 첫번째 이차적인 결과이고, 3개의 개별적인 측정 (상지, 하지, 및 총 점수)을 포함하고, 어떠한 계층도 개별적인 ATLIS 측정에 대해 명시되지 않았다. 이러한 계층 결여 때문에, 본 발명자들의 사후 결정은 3개의 ATLIS 측정에 대해 조절되지 않은 95% 신뢰구간을 보고하는 것이었다.
모든 연속식 효능 결과에 대한 절대 점수를 무작위-기울기, 공유된-기준선, 연령에 대해 조정된 선형 혼합 모델 및 기준선-전 ALSFRS-R 기울기 (ALS 증상 발병에서 기준선까지 ALSFRS-R 총 점수의 감소율), 이력 데이터에 관련되는 것으로 나타나는 둘 다의 공변량을 사용하여 분석하였다 (예를 들면, 참조: Labra et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016;87:628-32; Daghlas et al. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2018;19:206-11; Taylor et al. Ann Clin Transl Neurol 2016;3:866-75). 시간 및 연령 및 시간 및 기준선-전 ALSFRS-R 기울기 간의 상호작용 조건이 포함되고, 본 발명자들의 관심 대상인 기울기 차이를 반영한다. 선형 모델을 확증하기 위한 분석은 하기 섹션 2.5에 기재되어 있다. 연속 시간을 범주화 방문으로 교체한 사후 혼합 모델을 방문별 데이터를 경시적으로 가시화하기 위한 목적으로 각 시점에서 개별적인 추정을 생성하기 위해 수행하였다 (도 1a 및 1b). 이들 추정은 둘 다의 치료 그룹에 걸쳐서 동일한 평균 수준이 기준선 공변량을 추정하였다.
도 1a 및 1b는 24 주 동안 ALSFRS-R 총 점수의 추정된 감소율을 나타낸다 (일차적인 결과). 도 1a는 일차적인 분석에서 mITT 집단에서 추정된 ALSFRS-R 총 점수의 감소의 치료-의존율을 나타낸다 (실선 = 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올, 점선 = 위약; 바로 위 바로 아래 선은 각각 플러스 및 마이너스 표준 오차를 반영한다). 일차적인 분석으로부터 추정된 기울기에, 동일한 조정이지만 범주화 시간 및 반복된 측정에서 구조화되지 않은 공분산인 사후 공유된-기준선, 반복된-측정 혼합 모델로부터 방문-특정 추정 (및 표준 오차 막대)이 더해진다. 도 1b는 약물-투여중 집단에 적용된 동일한 쌍의 모델로부터의 추정을 나타낸다. 일차적인 모델에서, ALSFRS-R 총 점수의 평균 기울기 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올는 각각 활성 약물 및 위약에 대해 -1.24 포인트/월 대 -1.66 포인트/월이었다 (차이 = 0.42 포인트/월; 95% CI, 0.03 대 0.81; P=0.03). 결과는 약물-투여중 분석과 유사하고, ALSFRS-R 총 점수의 평균 기울기는 각각 시험 약물 및 위약에 대해 -1.22 포인트/월 대 -1.68 포인트/월였다 (차이 = 0.46 포인트/월; 95% CI, 0.05 대 0.87; P=0.03). ALSFRS-R은 조정된 근위축성 측삭 경화증 기능 평가 척도를 의미하고, ANOVA는 분산 분석을 의미하고, mITT는 변형된 치료-목적을 의미한다.
사전-명시된 일차적인 모델은 활성약물 및 위약 그룹의 기준선 점수가 동일함을 추정하였다. 사후 기준선-으로부터-변화 분석을 이러한 추정을 수행하지 않고 수행하였다 (도 4). 이러한 분석을 mITT 집단에서 모든 연속적 결과에 대해 사후 수행하였다. 단지 유의한 P 값은 결과의 사전 지정된 계층별 순서에 대해 보고된다.
ALSFRS-R 총 점수에서 감소율을 평가하는 것에 추가하여, 기능적 이득을 나타내는 대안적인 방법으로서, 기능의 시간-기반 유지의 상대적 백분율을 사후 분석에서 평가하였다. 기능의 유지를 ALSFRS-R 총 점수에서 1-포인트 감소에 필요한 시간을 도입하여 하기 화학식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00012
Figure pct00013
mITT 집단에서 참가자 중에서, 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올을 투여받은 참가자는, 유지된 기능 6-주 증가에 상응하는, 위약 그룹에서 참가자가 18주째와 갖는 것과 동일한 ALSFRS-R 총 점수를 치료 24 주 후 가졌다.
사망율, 사망-등가 사례 (기관절개술을 포함함), 및 입원을 Cox 비례 위험 기준선-전 ALSFRS-R 기울기 및 기준선에서 연령의 공변량을 갖는 모델을 사용하여 분석하였다. 추론 테스트는 우도비 테스트를 기초로 하였다.
일차적인 효능 분석은, 시험 약물을 중단하였지만 시험에서 계속되는 참가자를 포함하여 mITT 샘플에서 모든 참가자에 대한 모든 이용가능한 기준선 및 기준선-후 데이터를 사용하였다. 이들 분석을 위해, 귀속이 누락된 데이터에 대해 수행되지 않았다. 누락된 데이터의 취급에 관한 추가의 상세한 설명은 하기 섹션 2.5에 제공된다. 상기한 사후 ITT 분석에 추가하여, 사전 지정된 민감도 분석을 수행하여 모든 누락된 데이터, 특히 사망 또는 사망-등가 사례로 이해 누락된 데이터, 및 일차적인 분석에 기초한 릴루졸, 에다라본, 또는 이들 둘 다의 수반되는 사용의 효과를 평가하였다 (하기 섹션 2.5). 사후 공동 순위 분석을 안전성 집단에서 모든 생존 사례를 기능의 분석 (ALSFRS-R)으로 도입하여 수행하고, 사망으로 인한 가능한 편향을 설명하는 조정된 추정을 제공하였다.
분석을 SAS (버젼 9.4, SAS Institute, Cary, NC)를 사용하여 수행하였다. 테스트는 양-측 P≤0.05에 대해 유의한 것으로 선언되었다. 이들의 탈퇴 질문지 응답에 대해 참가자 및 조사자에 의해 추정된 배정된 치료 (활성약물, 위약, 또는 누락)의 비율을, 카이-제곱 통계를 사용하여 각 치료 그룹 내에서 비교하였다. 이들의 추정에 대한 일차적인 이유를 또한 비율로 요약하였다.
결과
시험 참가자
총 177명의 개인을 선별하고, 이들 중 137명을 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 (n=89) 또는 위약 (n=48)으로 무작위배정하였다 (도 2). 모든 무작위배정된 참가자는 이들의 배정된 약물을 투여받았고, 한명을 제외한 모두는 치료 개시를 확인하였다. 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹에서 2명의 참가자는, 둘 다 무작위배정 후 곧 사망하였고, 기준선-후 효능 평가를 하지 않았고, mITT 집단으로부터 배제되었지만, 안전성 집단에 및 사후 ITT 분석에 포함되었다. 모두에서, mITT 집단 내에서, 위약 그룹에서 참가자 중 77% 및 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹에서 참가자 중 69%는 배정된 약물에 대한 시험을 완료하였다 (도 2). 위약 그룹에서 한명의 참가자 및 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹에서 7명의 참가자가, 시험 종료 전에 시험 약물을 중단하고, 계획된 24 주의 후속조치를 완료하고, 그러나, mITT 분석은 모든 이들의 이용가능한 데이터를 포함하였다.
기준선 인구통계학 및 질환 특징을 표 5에 요약한다. 평균 기준선-전 ALSFRS-R 기울기는, ALS의 예후 유용성을 갖고, 위약 그룹에서 0.93 포인트/월 및 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹에서 0.95 포인트/월이었다. 평균 기준선 ALSFRS-R 총 점수는 각각 위약 및 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹에서 36.7 및 35.7이었다. 대부분 (77%)의 참가자는 릴루졸 또는 에다라본을 시험 진입시 또는 이전에 투여받고, 참가자의 28%는 둘 다를 투여받고; 위약 그룹에서 더 많은 비율의 참가자 (50%)가, 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹 (25%)에서와 비교하여, 시험 진입시 또는 이전에 에다라본을 투여받았다. 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹에서 더 많은 비율의 참가자가 연수-발병 ALS를 가졌다 (위약 그룹에서 21%에 비해 30%).
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Figure pct00015
*플러스-마이너스 값은 평균 ± SD이다. †시험 진입시 또는 그 전에. ‡최대 점수는 ALSFRS-R 총 점수에 대해 48 포인트이고, 각각의 서브도메인 점수에 대해 12 포인트이다. §성별, 연령, 체중, 및 키를 기초로 하여 PPN 힘으로 표준화됨. ALS는 근위축성 측삭 경화증을 의미하고, ALSFRS-R은 조정된 근위축성 측삭 경화증 기능 평가 척도를 의미하고, ATLIS는 사지 등척성 힘의 정확한 테스트를 의미하고, BMI는 체질량지수를 의미하고, mITT는 변형된 치료-목적을 의미하고, PPN는 예상된 정상의 백분율을 의미하고, SVC는 느린 폐활량을 의미한다.
일차적인 결과
mITT 집단에서 ALSFRS-R 총 점수의 추정된 평균 기울기는 각각 활성 약물 및 위약에 대해 -1.24 포인트/월 및 -1.66 포인트/월이었다 (차이 = 0.42 포인트/월; 95% 신뢰구간 [CI], 0.03 내지 0.81; P=0.03) (도 1a, 1b, 3a 및 3b). 사전 지정된 약물-투여중 분석-시험 약물 중단 후 30 일 초과에 발생된 또는 30-일 초과 일시적 약물 중단 후 발생된 임의의 방문으로부터 데이터를 제외-은 각각 시험 약물 및 위약에 대해 -1.22 포인트/월 대 -1.68 포인트/월의 유사한 결과를 산출하였다 (차이 = 0.46 포인트/월; 95% CI, 0.05 대 0.87; P=0.03) (도 1a 및 1b).
CENTAUR에서 일차적인 mITT 분석을 뒷받침하기 위해, 기준선-후 효능 평가를 겪지 않았고, 이에 따라 mITT 집단으로부터 제외한, 활성약물 그룹에서 2명의 참가자를 포함하는 사후 ITT 분석을, 수행하였다. 모든 137명의 무작위배정된 참가자를 포함하는 ITT 분석은, 일차적인 mITT 분석에 대한 반올림 오차 내에서 동일한 결과를 산출하였다 (표 6). 이차적인 결과는 또한 생존 분석을 제외하고는 ITT 및 mITT 분석에 대한 반올림 오차 내에서 동일하고, 이를 위해 ITT 분석은 무작위배정 후 곧 사망한 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹에서 참가자를 포함하였다.
Figure pct00016
Figure pct00017
*LS는 모델에서 조건에 대해 조정된 평균 또는 차이를 의미한다. †단지 유의한 P 값은 결과의 사전 지정된 계층별 순서에 대해 보고된다.
*단지 유의한 P 값은 결과의 사전 지정된 계층별 순서에 대해 보고된다.
기능 및 생존의 사후 공동 순위 분석은 유의하고 (P=0.01), 이는 일차적인 결과 분석이 사망에 의해 영향을 받지 않음을 제시하였다 (도 5). 도 5는 민감도 분석으로부터의 결과를 나타낸다: 공동 순위, 누락된 데이터, 병발 사례, 및 수반되는 의약에 대한 시간.* *mITT 집단. †LS는 모델에서 조건에 대해 조정된 평균 또는 차이를 의미한다. ‡공동 순위 분석 결과를 순위를 8로 나누어 결과가 ALSFRS-R에 대해 제시된 것과 유사한 척도를 기초로 함을 여기에 보고하였다. §릴루졸에 대한 평균 주 = 17.86. ¶에다라본에 대한 평균 주 = 10.50. ∥릴루졸 및 에다라본에 대한 평균 주 = 8.79.
모든 연속적 결과에 대한 일차적인 분석은 활성약물 및 위약 그룹 사이의 공유된 기준선을 추정하는 무작위-기울기, 선형 혼합 모델이었다 (연령 및 기준선-전 ALSFRS-R 기울기에 대해 조정된). 이러한 추정을 수행하지 않은 기준선-으로부터-변화 분석을 mITT 집단에서 모든 연속적 결과에 대해 사후 수행하였다. mITT 및 약물-투여중 집단 둘 다에 대한 사후 기준선-으로부터-변화 분석의 결과를 도 4에 나타낸다. 단지 유의한 P 값은 결과의 사전 지정된 계층별 순서에 대해 보고된다. mITT 집단에서 결과는 일차적인 결과 모델과 유사하고 (활성약물 그룹에서 -1.21 포인트/월 대 위약 그룹에서 -1.74 포인트/월; 차이 = 0.53 포인트/월; 95% CI, 0.13 대 0.93; P=0.01), 이는 일차적인 결과 분석이 공유된 기준선의 사용에 의해 영향받지 않았음을 제시한다. mITT 및 약물-투여중 집단에서 기능 분석 결과의 사후 시간-기반 유지는 표 4에 제시한다.
ALSFRS-R의 개별적인 서브도메인에 대한 결과는 도 6에 나타낸다. *LS는 모델에서 조건에 대해 조정된 평균 또는 차이를 의미한다. 각 서브도메인에 대한 최대 점수는 12 포인트이다. 누락된 데이터를 설명하는 민감도 분석; 병발 사례; 및 수반되는 릴루졸, 에다라본, 또는 이들 둘 다에 대한 시간을 도 5에 요약한다.
이차적인 결과
도 7a-7d는 ATLIS 및 SVC에 대한 이차적인 결과를 나타낸다. 도 7a-7c는 mITT 집단에서 각각 총, 상위, 및 하위 ATLIS 점수의 감소의 치료-의존율을 나타내는 반면, 도 7d는 SVC에 대해 유사한 결과를 나타낸다 (실선 = 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올, 점선 = 위약; 바로 위 바로 아래 선은 각각 플러스 및 마이너스 표준 오차를 반영한다). 일차적인 분석으로부터 추정된 기울기에, 동일한 조정이지만 범주화 시간 및 반복된 측정에서 구조화되지 않은 공분산인 사후 공유된-기준선, 반복된-측정 혼합 모델로부터 방문-특정 추정 (및 표준 오차 막대)이 더해진다. 총 ATLIS 점수의 감소의 평균 속도는 각각 활성약물 치료 대 위약의 경우 -3.03 PPN/달 대 -3.54 PPN/달이었다 (차이 = 0.51 PPN/달; 95% CI, -0.12 대 1.14) (도 3, 도 7a). 상지 및 하지 ATLIS 점수에서 평균 감소율그룹-간 차이 (활성약물 치료 마이너스 위약)은 각각 0.77 PPN/달 (95% CI, 0.03 대 1.52) 및 0.38 PPN/달 (95% CI, -0.40 대 1.16)였다 (도 3, 도 7a).
SVC의 평균 감소율은 각각 활성약물 치료 대 위약에 대해 -3.10 PPN/달 대 -4.03 PPN/달이었다 (차이 = 0.93 PPN/달; 95% CI, -0.10 대 1.95) (도 3, 도 7d). 사망, 기관절개술 (시험에서 사망-등가 사례만), 및 입원을 경험한 참가자의 비율를 도 8에 그래프로 요약한다). 도 8은 누적 사망, 기관절개술, 및 입원 사례의 카플란-마이어 플롯이다. 복합 결과는, 어느쪽이든 먼저 발생하는, 사망, 사망-등가 사례 (이러한 시험에서 한명의 참가자에서의 기관절개술만으로 이루어짐), 또는 입원으로서 정의된다. 생존 상태를 이들 각각의 24주째 방문에서 모든 참가자에 대해 입수하고; 따라서, 도면에 제시된 어떠한 데이터도 중도절단되지 않는다.
활성약물 치료 대 위약 그룹에서 이들 3가지 사례 중 어느 것에 대한 누적 위험 비는 0.53 (95% CI, 0.27 대 1.05)였다 (도 3). 일차적인 결과와 유사하게, 모든 이차적인 결과는 또한 생존 분석을 제외하고는 ITT 및 mITT 분석에 대한 반올림 오차 내에서 동일하고, 이를 위해 ITT 분석은 무작위배정 후 곧 사망한 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹에서 상기한 참가자를 포함하였다 (표 6, 표 12).
안전성 및 용인성
거의 모든 참가자 (나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올, 96%; 위약, 97%)는 하나 이상의 TEAEs를 시험 동안 보고하였다. 대부분은 시험 약물 투약의 변형 또는 중단을 야기하지 않았고, 치료와 관련되는 것으로 고려되지 않았다 (표 7; TEAEs의 전체 목록에 대해 표 8 참조).
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*안전성 집단은 적어도 1회 용량의 시험 약물을 받은 모든 참가자를 포함하였다.
†AEs는 조사자에 의해 보고되고, 이는 ECG 이상 및 증상 둘 다를 포함하고, 예를 들면, 심장 쿵쾅거림(pounding) 및 두근거림을 포함한다. ECG 이상의 중앙 판독에 대한 보다 상세한 설명은 보충 부록에서 표 S6을 참조한다. AEs는 유해 사례를 의미하고, ECG는 심전도를 의미하고, MedDRA는 조절 활성에 대한 의학 사전을 의미하고, SOC는 시스템 기관 분류를 의미하고, TEAE는 치료-유발 유해 사례를 의미한다.
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*안전성 집단은 시험 약물의 적어도 1 용량을 투여받은 모든 참가자를 포함하였다.
†나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹 대 위약 그룹에서 ≥2% 빈도로 발생하였다.
‡위약 그룹 대 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹에서 ≥2% 빈도로 발생하였다.
나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹에서 더 큰 (≥2%) 빈도로 발생한 사례는 주로 위장관 (즉, 설사, 구역, 침 과다분비, 및 복부 불편)이고; 침 과다분비 외 모두는 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올에서 활성 화합물 중 하나인 타우르우르소디올와 관련된 공지된 유해 사례이다. 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹에서 위장관 사례를 처음 3 주내에 가장 빈번하게 보고하고, 이후에 시험의 나머지 동안 위약 그룹에서 더 적게 감소하였다 (도 9). 위장관 사례로 인한 약물 용량 감소 및 철회는 위약 그룹에서 (각각 0% 및 2%)보다 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹에서 (각각 3% 및 9%) 보다 빈번하게 발생하였다. 기준선으로부터 24 주 동안 체중의 평균 변화는 어느 하나의 그룹에서 유의하지 않고, 그룹간에 상이하지 않았다. 디지털 심전도는 기준선에서 수집하고, 12주째 및 24주째에 반복하고, 중앙 평가는 왼쪽-전방 반블록, 왼쪽 다발-갈래-블록, 및 비-특정 T-파 변화를 포함하는 무증상 심전도 변화를 위약 그룹에서 총 3명의 (6%) 참가자 및 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹에서 7 (8%)명의 참가자에서 최소 임상적 유의성으로 검출하였다 (표 9). 수정된 QT 간격은 안정하게 유지되고, 임의의 시점에서 활성약물 및 위약 그룹 간에 상당히 상이하지 않았다.
Figure pct00029
치명적인 TEAEs는 위약 그룹에서 2 (4%)명의 참가자에서 발생하고, 5 (6%)명의 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올를 받는 참가자에서 발생하였다. 이들 사망 중 2건은, 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹에서 둘 다, 이들 사망이 수행된 ALSFRS-R의 두번째 평가 없이 발생하였기 때문에 mITT 집단에서 나타나지 않았다. 어떠한 사망도 시험 약물에 관련되는 것으로 고려되지 않았다. 사망의 가장 흔한 원인은 전반적으로 호흡부전이고, 7건의 사망 중 4건을 차지하고, 이는 ALS의 자연사와 일치한다. 위약 그룹에서 1 (2%)명의 참가자 및 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹에서 참가자 없음은 사망-등가 사례를 경험하였다. 심각한 유해 사례는 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹에서보다 위약 그룹에서 더 빈번하고 (각각 19% 대 12%), 대부분 더 높은 발생정도의 호흡기 사례로부터 야기되었다 (위약, 8% 대 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올, 3%).
나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 그룹에서 참가자의 19%가, 위약 그룹에서 8%와 비교하여, TEAEs 때문에 시험 약물을 조기에 중단하였다. 시험 약물 중단을 야기하는 가장 흔한 (≥5%) TEAEs는 설사 (나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올, 6%; 위약, 0%) 및 호흡부전 (나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올, 0%; 위약, 6%)이었다.
시험 약물 고수 데이터를 표 3에 요약한다. 탈퇴 질문지 출력을 표 10 및 11에 요약한다. 활성 약물 중인 참가자에 대해, 조사자는 참가자가 약물 복용중이라고 49.4%의 시간을 올바르게 추측하고, 참가자는 43.8%의 시간을 올바르게 추측하였다. 위약의 참가자의 경우, 조사자는 39.6%의 시간을 올바르게 추측하고, 참가자는 62.5%의 시간을 올바르게 추측하였다. 참가자가 위약 복용 중이라고 생각하는 가장 흔한 이유는 증상 또는 질환 진행의 개선 부족이다. 치료 그룹을 추정하는 참가자 및 조사자의 분별력은 활성약물 및 대조 그룹 간에 통계적으로 상이하지 않았다 (P>0.05, 카이-제곱 검정).
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24 주 후, 모든 환자는 활성약물로 넘어가는 선택을 갖고, 환자의 86%가 이러한 기회를 가졌다. 장기간 생존 분석은 약물을 24 주 더 일찍 시작한 활성약물로 원래 무작위배정된 환자는 유의한 생존 이익을 나타낸 것으로 나타낸다 (도 10).
CENTAUR 시험은 공동-제형화된, 고정-용량 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올로의 치료가 ALS를 갖는 참가자에서 ALSFRS-R 총 점수, 일상 활동에서 기능 측정으로 평가하여 감소율을 둔화시켰음을 나타내었다 (참조: Amyotrophic Lateral Sclerosis: Developing Drugs for Treatment-Guidance for Industry. Washington, DC: US Food and Drug Administration, September 2019). 24 주 후, 등가 기준선 점수를 추정하는 경우 2개의 그룹의 평균 ALSFRS-R 총 점수 사이에 추정된 2.32-포인트 절대 차이가 있었다. 사후 분석에서 이러한 추정을 수행하지 않으면, 추정된 그룹-간 차이는 2.92 포인트였다. ALSFRS-R은 생존 및 삶의 질와 연관되는 것으로 나타나고, 각 포인트 감소는 중요한 일상 기능에 대한 상실된 능력을 나타낸다. 주목할 만하게도, 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 치료는, 다수 참가자가 CENTAUR에서 이들의 참여 동안 ALS (릴루졸, 에다라본, 또는 이들 둘 다)에 대한 치료 표준 승인 요법을 이미 받은 집단에서 질환 진행의 둔화를 야기하였다.
ALS 질환 진행의 변동성을 제공하여, ALSFRS-R에서 임의의 변화를 포착하는 것은 적정한 통계적 검정력을 성취하기 위해 큰 샘플 크기 및 긴 후속조치 기간을 요구한다 (예를 들면, 문헌 참조: Rutkove Neurotherapeutics 2015;12:384-93). 이와 같이, CENTAUR는 2개의 주요 포함 기준, 조정된 El 에스코리알 기준에 의한 분명한 ALS 및 시험 진입의 18 개월 이내에 증상 발병을 도입하도록 설계되고, 이는 이질성을 감소시키고 시험 동안 진행할 것 같지 않은 대상자를 제외하여 통계적 검정력을 증가시키는 목적이었다. CENTAUR에서 위약 그룹에서 ALSFRS-R 총 점수의 평균 감소는 -1.66 포인트/월이었다. 대조적으로, ALSFRS-R 총 점수의 평균 감소는 빠른-진행 집단을 선택하지 않은 다른 데이터세트에서 위약-처리된 참가자에서 -1.06 내지 1.22 포인트/월의 범위이고 (예를 들면, 문헌 참조: Cudkowicz et al. Lancet Neurol 2014;13:1083-91; Cudkowicz et al. Lancet Neurol 2013;12:1059-67; van Eijk et al. Clin Epidemiol 2018;10:333-41), CENTAUR 기준을 사용하는 이들 동일한 데이터세트에서 빠른-진행 참가자를 선택한 경우, ALSFRS-R 총 점수의 평균 감소는 -1.41 내지 -1.67 포인트/월의 범위였다 (참조: Archibald et al. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2013;14:46-7).
ALSFRS-R과 같은 기능적 척도는 ALS 시험에서 FDA 및 조정된 Airlie House 합의 지침 둘 다에 의해 적합한 일차적인 결과로서 확인된다 (예를 들면, 문헌 참조: van den Berg et al. Neurology 2019;92:e1610-e23). 그러나, ALSFRS-R에 관한 수개의 중요한 고려사항이 있다. ALS에서 진행의 이질성이 제공되는 경우, ALSFRS-R의 감소는 선형이 아닐 수 있다. 현재 시험에서 일차적인 모델은 이력 임상적 시험 데이터에 기초하여 경시적으로 선형성을 추정하였다 (참조: Proudfoot et al. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2016;17:414-25). 사전 지정된 민감도 분석을 수행하여 선형성의 추정이 보장되고, 데이터가 적용될 이러한 추정의 기준을 충족하는지를 평가하였다. 최종적으로, 기능 결과, 예를 들면, ALSFRS-R은 또한 참가자 탈되 또는 사망에 기인한 데이터 손실에 의해 틀렸음이 입증될 수 있다. 현재 시험에서, 공동 순위 테스트를 기능 및 생존의 통합 분석으로서 수행하고, 참가자 사망에 기인한 데이터 손실에 의한 일차적인 기능 결과의 추정에서 어떠한 편향도 나타내지 않았다. 추가 민감도 분석을 누락된 데이터 및 사망 또는 사망-등가 사례를 설명하기 위해 수행하고, 일차적인 분석과 유사한 결과를 산출하였다.
빠른-진행 ALS를 갖는 참가자에서, 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올로의 치료는 24 주 동안 ALSFRS-R 총 점수의 진행에서 하위 기울기 둔화를 0.42 포인트/월의 그룹-간 차이로 야기하였다. 이차적인 결과의 유의한 그룹-간 차이는 이들 결과에 대한 사전 지정된 계층을 기초로 하여 관찰되지 않았다. 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올은 더 높은 발생정도의 TEAE-관련 중단과 관련된다.
섹션 2.1. 빠른-진행 집단을 위한 선택 방법
CENTAUR는 증상 발병으로부터 18 개월 이내이고, 조정된 El 에스코리알 기준으로 기재된 바와 같이 분명한 ALS의 진단을 받은 ALS를 갖는 개인을 등록하였다 (즉, 3가지 신체 영역에서 상위 운동 뉴런 뿐만 아니라 하위 운동 뉴런 징후의 임상적 증거) (참조: Brooks et al. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000;1:293-9). 이러한 참가자의 선택은, 신속하게, 예상대로, 및 비교적 균일하게 진행된 코호트를 생성하는, PRO-ACT (ALS를 갖는 10,000 초과 개인으로부터 확인된 임상적 시험 기록의 가장 큰 이용가능한 데이터; https://nctu.partners.org/ProACT에서 이용가능) 및 ALS에서 세프트리악손 시험 (참조: Cudkowicz et al. Lancet Neurol 2014;13:1083-91)로부터 데이터의 분석으로부터 유도되었다.
섹션 2.2. 무작위배정 절차
무작위배정 일정을 SAS (버젼 9.4, SAS Institute, Cary, NC)를 사용하여 자각한 통계전문가가 컴퓨터 생성하였다. 적격 참가자는 2:1 비로 무작위배정되어 나트륨 페닐부티레이트/타우르우르소디올 또는 매칭된 위약을 3개 또는 6개의 블록을 갖고 추가 계층화 없는 재배치된 블록 구조를 사용하여 받았다. 시험 약물을 중앙 약국으로부터 무작위 4-자리 식별 번호를 갖는 키트에 분배하였다. 키트를 각각의 새로운 참가자가 등록된 사이트로 순서대로 보냈다. 참가자는 이들이 받은 키트를 기초로 하여 치료에 배정되었다. 중앙 약국 창고에서 초기 키트 분배의 오차 때문에, 첫번째 17명의 참가자가 활성 약물을 받는 반면, 다음 9명의 참가자는 위약을 받았다. 민감도 분석을 수행하는데, 이러한 배송 사건에 의해 이환된 참가자는 이로부터 제외되고; 이러한 분석은 사전 지정된 일차적인 분석과 유사한 결과를 산출하였다 (일차적인 분석에서 0.46 대 0.42의 그룹-간 평균 ALSFRS-R 기울기 차이, 둘 다 P=0.03). 이들 첫번째 26명의 참가자 이후 치료 할당은 원래 무작위배정 일정에 따랐다.
섹션 2.3. 시험 약물 제제 및 투여
활성 약물은 쓴 맛을 갖고, 위약 제형은 매칭되는 쓴 맛, 외관, 및 용해 프로파일을 갖도록 설계되어 자각 우려를 방지하였다.
시험 약물 제제 및 투여에 대한 하기 지시사항은 참가자에게 기준선 방문에서 건강관리 직원에 의해 구두로 제공되었다.
ㆍ 시험 약물을 식사 전에 복용 (또는 투여)하여야 한다.
ㆍ 시험 약물의 샤쉐를 뜯어서 개봉하고, 컵 또는 기타 용기로 내용물을 붓는다.
ㆍ 대략적으로 8 온스의 실온의 물을 추가하고, 격렬하게 교반한다. (시험 약물을 용해시키기 위해 상당한 교반 또는 온화한 분쇄가 요구된다.)
ㆍ 위루형성술 또는 코위영양관을 통해 완전히 및 1 시간 내에 샤쉐의 내용물을 물과 함께 조합하여 섭취하고 투여한다. Thick-It®의 사용을 경구 투여를 위해 허용하였다.
ㆍ 알루미늄 하이드록사이드 또는 스멕타이트 (알루미늄 옥사이드)를 포함하는 제산제를 시험 약물을 투여한지 2 시간 이내에 섭취 또는 투여하지 않는데, 이는 제산제가 타우르우르소디올의 흡수를 억제하기 때문이다.
ㆍ 시험 약물 복용 후 정상 식사 및 마실 것을 재개한다.
참가자에게, 시험 약물 (활성약물 및 위약)이 강한 쓴 맛을 갖고, 경구 투여하는 경우 다음을 포함하는 약물을 더 맛있게 하는 전략이 권고된다는 것을 알려준다:
ㆍ Listerine Pocket Packs® (스트립) 또는 Listerine PocketMist® (스프레이)을 자유롭게 사용하여, 약물 복용 전 및/또는 후 즉시 입을 코팅한다.
ㆍ 약물 복용 후 간단한 식사 또는 식사를 섭취한다
ㆍ 약물 후 즉시 우유와 함께 복용
ㆍ 과일 쥬스는 향을 악화시킬 수 있기 때문에 시험 약물과 동시에 과일 쥬스의 섭취를 피한다
섹션 2.4. 상세한 결과 정보
ATLIS
ATLIS 장치는 6개의 상지 및 6개의 하지 근육 그룹에서 등척성 힘을 측정하는데, 고정된, 무선 부하 셀 (변환기의 하나의 유형)를 사용하여 조사자 힘에 의존하기 보다는 표준 위치를 갖고 높은 정도의 재현성을 갖는다 (참조: Andres et al. Muscle Nerve 2012;45:81-5). 각 조작의 2번의 시도를 모든 평가 동안 수행하고, 처음 2번이 15% 초과로 상이한 경우 세번째 시도를 추가하였다. 미가공 값을 성별, 연령, 체중, 및 키를 기초로 하여 PPN 힘으로 표준화하고, 상위, 하위, 및 총 ATLIS PPN 값에 대한 평균 점수를 사용하여 표현하였다 (참조: Andres et al., Muscle Nerve 2013;47:177-82). 이어서, 각 참가자 및 방문에 대한 ATLIS 점수를 하기 단계로 제출하여 분석을 위해 사용하였다:
1. 예상 값을 참가자의 기준선 정보 (성별, 연령, 체중, 및 키) 및 하기한 표에 제공된 계수 및 절편 추정을 사용하여 12가지 근육 그룹 각각에 대해 측정하였다.
Figure pct00033
*계수 및 절편은 필요한 경우 ATLIS 버젼 2의 사용에 기초하여 원래 공개된 값에서 변형되었다.
예를 들면, 62 인치 키 및 126 파운드 체중의 41-세 여성의 왼쪽 꽉쥐기 조작에 대한 예상 값은 다음과 같이 계산할 것이다:
Figure pct00034
2. 12가지 근육 그룹에 대해, 표준화된 ATLIS 점수를 각 참가자 및 방문 조합에 대해 관찰된 최대 점수를 예상 점수로 나누어 계산하였다. 참가자가 사지의 움직임이 없고, 이에 따라 시험할 수 없는 경우, 관찰된 참가자의 점수를 0으로 기록하였다 (또한 0의 표준화 점수로 바꿈). 참가자가 사지에서 움직임을 갖지만, 일부 다른 이유로 테스트를 완료할 수 없는 경우, 이들 데이터를 누락으로 고려하였다.
3. "상지 ATLIS" 점수를 6개 표준화된 상위 근육 그룹 (왼쪽 꽉쥐기, 오른쪽 꽉쥐기, 왼쪽 팔꿈치 굽힘, 오른쪽 팔꿈치 굽힘, 왼쪽 팔꿈치 확장, 오른쪽 팔꿈치 확장)을 평균하여 입수하였다. 평균 점수를 6개 항목 중 적어도 4개가 관찰되는 경우에만 계산하였다.
4. "하지 ATLIS" 점수를 6개 표준화된 하위 근육 그룹 (왼쪽 무릎 확장, 오른쪽 무릎 확장, 왼쪽 무릎 굽힘, 오른쪽 무릎 굽힘, 왼쪽 발목 뒤굽힘, 오른쪽 발목 뒤굽힘)을 평균하여 입수하였다. 평균 점수를 6개 항목 중 적어도 4개가 관찰되는 경우에만 계산하였다.
5. "총 ATLIS" 점수를 상위 및 하위 ATLIS 점수 (위의 번호 3 및 4)를 평균하여 입수하고; 둘 다의 상위 및 하위 ATLIS 점수가 이러한 계산을 위해 요구되었다.
분석은 각 평가에서 제공된 조작의 모든 시도로부터 최고 점수를 사용하였다.
섹션 2.5. 상세한 통계적 방법
일차적인 ALSFRS-R 분석의 선형 추정의 확증
ALSFRS-R 진행의 잠재적 비-선형성을 분석하기 위해, 분석 계획은 기준선 후 시간 및 주요 공변량에 대한 이차 항을 포함한 모델을 테스트하는 것을 포함하였다. 분석 계획에서, 시간에 대한 이차 항이 유의성을 갖는 것으로 발견되는 경우 (P<0.10), 이차방정식 모델을 선형 모델 대신에 사용할 것이다. 그러나, 시간에 대한 이차 항은 일차적인 및 이차적인 결과에 대해 유의하지 않고 (P>0.10); 따라서, 단지 선형 조건이 최종 분석을 위해 유지되었다.
민감도 분석: 수반되는 의약에 대한 누락된 데이터, 병발 사례, 및 시간
3개의 민감도 모델을 수행하여 누락된 데이터의 영향을 평가하고, 3개의 추가 민감도 모델을 수행하여 수반되는 의약의 영향을 평가하였다. 첫번째 민감도 모델은 사망까지 시간에 의해 및 이어서 ALSFRS-R 총 점수의 변화에 의해 참가자를 순위매김한 공동 순위 모델이다. 이어서, 이러한 순위매김된 점수를 동일한 공변량을 일차적인 모델로서 포함하지만, 공변량을 순위매김된 공변량으로 교체한 공분산 모델의 분석의 결과로서 분석하였다. 누락된 데이터에 대한 다른 2개의 민감도 모델은 귀속된 데이터로 데이터세트를 생성한 것을 기초로 하였다. 첫번째 모델은 사망한 각 참가자에 대한 이전 점수보다 낮은 값을 귀속하고, 사망-후 귀속 모델로서 언급된다. 두번째 모델은 임의의 이유로 중단한 모든 참가자에 대한 누락된 데이터를 귀속하고, MNAR에 대한 다중 귀속 모델로서 언급된다. 이러한 모델에 대해, 위약 암에 대해 귀속된 값은 이들의 선형 궤적 (오차를 갖는)에 귀속되고, 활성약물 암에 대한 귀속된 값은, 활성약물 및 위약 그룹 사이의 평균 기울기의 차이를 공제한 후 이들의 선형 궤적에 귀속되었다.
3개의 민감도 모델을 사용하여 효능 결과에 미치는 릴루졸, 에다라본, 또는 이들 둘 다의 수반되는 사용의 효과를 평가하였다. 일차적인 효능 모델을 모든 3개의 모델을 기초로 하여 사용하고, 조건을 수반되는 의약 중 하나 또는 이들 둘 다에 대한 시간을 설명하기 위해 추가하였다. 치료 및 수반되는 의약 사용 사이의 상호작용 조건을 긍정적 또는 부정적 시너지에 대해 평가하였다. 이들 3개의 모델 중 어느 것에 대한 상승 효과의 증거가 없었다.

Claims (91)

  1. 사람 대상자에서 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여 상기 사람 대상자에서 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료함을 포함하고, 여기서, 상기 사람 대상자는:
    (a) 약 24 개월 이하 동안 ALS로 진단되거나;
    (b) 약 24 개월 이하 동안 ALS의 하나 이상의 증상을 나타내거나;
    (c) 약 0.50 이상의 ALS 질환 진행률 (ΔFS)을 갖거나;
    (d) 40 이하의 ALSFRS-R 점수를 갖거나;
    (e) SOD1, C9ORF72, ANG, TARDBP, VCP, VAPB, SQSTM1, DCTN1, FUS, UNC13A, ATXN2, HNRNPA1, CHCHD10, MOBP, C21ORF2, NEK1, TUBA4A, TBK1, MATR3, PFN1, UBQLN2, TAF15, OPTN, 또는 TDP-43에서 돌연변이를 갖거나;
    (f) 약 300 pg/mL 이상의 인산화된 신경미세섬유 중쇄 (pNF-H)의 뇌척수액 (CSF) 또는 혈액 수준을 갖거나;
    (g) 약 50 pg/mL 이상의 신경미세섬유 경쇄의 CSF 또는 혈액 수준을 갖거나;
    (h) 지난 3 내지 12 개월 동안 매달 평균 약 0.8 내지 약 2 ALSFRS-R 포인트를 상실하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방법이, 투여 전에, 상기 사람 대상자가 상기 특징 (a) 내지 (h) 중 적어도 하나를 갖는지를 측정하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 사람 대상자가 약 24 개월 이하 동안 ALS로 진단되는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 사람 대상자가 약 18 개월 이하 동안 ALS로 진단되는, 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 사람 대상자가 약 12 개월 이하 동안 ALS로 진단되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 사람 대상자가 약 24 개월 이하 동안 ALS의 하나 이상의 증상을 나타내는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 사람 대상자가 약 18 개월 이하 동안 ALS의 하나 이상의 증상을 나타내는, 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 사람 대상자가 약 12 개월 이하 동안 ALS의 하나 이상의 증상을 나타내는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 사람 대상자가 약 0.50 이상의 ALS 질환 진행률 (ΔFS)을 갖는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 사람 대상자가 약 0.90 이상의 ALS 질환 진행률 (ΔFS)을 갖는, 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 사람 대상자가 약 1.20 이상의 ALS 질환 진행률 (ΔFS)을 갖는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 사람 대상자가 40 이하의 ALSFRS-R 점수를 갖는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 사람 대상자가 38 이하의 ALSFRS-R 점수를 갖는, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 사람 대상자가 30 이하의 ALSFRS-R 점수를 갖는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 사람 대상자가 약 300 pg/mL 이상의 인산화된 신경미세섬유 중쇄 (pNF-H)의 CSF 또는 혈액 수준을 갖는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 사람 대상자가 약 1000 pg/mL 이상의 pNF-H의 CSF 또는 혈액 수준을 갖는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람 대상자가 조정된 EL 에스코리알(Escorial) 기준을 기초으로 하여 확정적인 ALS로 진단되는, 방법.
  18. ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자의 ALS 질환 진행률을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은:
    상기 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을, 상기 투여를 받지 않은 대조군 대상자와 비교하여, 상기 사람 대상자에 의해 매달 상실된 평균 ALSFRS-R 포인트를 적어도 약 0.2까지 감소시키기 위해 충분한 투약 용법으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 사람 대상자에 의해 매달 상실된 상기 평균 ALSFRS-R 포인트가 대조군 대상자와 비교하여, 적어도 약 0.4까지 감소되는, 방법.
  20. ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자에서 근력 저하를 감소시키거나, 근력을 유지하거나, 근력을 개선시키는 방법으로서, 상기 방법은:
    상기 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 상기 사람 대상자에서 근력 저하를 감소시키거나, 근력을 유지하거나, 근력을 개선시킴을 포함하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 근력이 하지 근력, 상지 근력, 또는 악력인, 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 근력이 사두근, 이두근, 뒤넙다리근, 삼두근, 또는 앞정강의 근력인, 방법.
  23. 제20항에 있어서, 투여 이전, 동안, 및/또는 이후, 상기 근력이 손에 쥐고 쓰는 동력측정법 (hand held dynamometry; HHD), 손 악력 동력측정법, 맨손 근력 테스트 (manual muscle testing; MMT), 전기적 임피던스 근운동기록 (electrical impedance myography; EIM), 최대 수의적 등척성 수축 테스트 (Maximum Voluntary Isometric Contraction Testing; MVICT), 운동 단위 수 추정 (motor unit number estimation; MUNE), 사지 등척성 힘의 정확한 테스트 (Accurate Test of Limb Isometric Strength ; ATLIS), 또는 이의 조합에 의해 평가되는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 근력이 ATLIS에 의해 평가되는, 방법.
  25. ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자에서 호흡근 기능의 저하를 감소시키거나, 호흡근 기능을 유지하거나, 호흡근 기능을 개선시키는 방법으로서, 상기 방법은:
    상기 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 상기 사람 대상자에서 호흡근 기능의 저하의 감소시키거나, 호흡근 기능을 유지하거나, 호흡근 기능을 개선시킴을 포함하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 투여 이전, 동안, 및/또는 이후, 상기 사람 대상자에서 호흡근 기능이 상기 대상자의 폐활량 (vital capacity; VC), 최대중간-호기 유출속도 (maximum mid-expiratory flow rate; MMERF), 강제 폐활량 (forced vital capacity; FVC), 느린 폐활량 (slow vital capacity; SVC), 1초간 노력날숨폐활량 (forced expiratory volume in 1 second; FEV1), 또는 이의 조합의 평가에 의해 평가되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 사람 대상자에서 상기 호흡근 기능이 상기 대상자의 SVC의 평가에 의해 평가되는, 방법.
  28. ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자에서 변비를 예방 또는 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은:
    상기 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 상기 사람 대상자에서 변비를 예방 또는 감소시킴을 포함하는, 방법.
  29. ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자에서 적어도 하나의 심각한 유해 사례(adverse event)를 예방 또는 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은:
    상기 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 상기 사람 대상자에서 적어도 하나의 심각한 유해 사례를 예방 또는 감소시킴을 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 적어도 하나의 심각한 유해 사례가 호흡기 유해 사례, 낙상, 또는 열상 손상인, 방법.
  31. ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자에서 소근육 운동기능(fine motor skill)의 저하를 감소시키거나, 소근육 운동기능을 유지하거나, 소근육 운동기능을 개선시키는 방법으로서, 상기 방법은:
    상기 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 상기 사람 대상자에서 소근육 운동기능의 저하를 감소시키거나, 소근육 운동기능을 유지하거나, 소근육 운동기능을 개선시킴을 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 소근육 운동기능을 ALSFRS-R을 사용하여 평가하는, 방법.
  33. ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자에서 ALS 질환 진행을 둔화시키는 방법으로서, 상기 방법은:
    상기 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 상기 사람 대상자에서 ALS 질환 진행을 둔화시킴을 포함하는, 방법.
  34. ALS의 하나 이상의 증상을 갖는 사람 대상자의 생존 기간(survival time)을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은:
    상기 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 상기 사람 대상자의 생존 기간을 증가시킴을 포함하는, 방법.
  35. 사람 대상자에서 연수-발병(bulbar-onset) ALS의 적어도 하나의 증상의 치료 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 상기 사람 대상자에서 연수-발병 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료함을 포함하는, 방법.
  36. 사람 대상자에서 양성 근섬유다발수축 증후군 (Benign fasciculation syndrome; BFS) 또는 경련-근섬유다발수축 증후군 (Cramp-fasciculation syndrome; CFS)의 적어도 하나의 증상의 치료 방법으로서, 상기 방법은:
    BFS 또는 CFS로 진단받은 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여, 상기 사람 대상자에서 BFS 또는 CFS의 적어도 하나의 증상을 치료함을 포함하는, 방법.
  37. ALS가 발병할 위험이 있는 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약 10 mg/체중 kg 내지 약 400 mg/체중 kg의 페닐부티레이트 화합물을 투여하여 ALS를 예방하거나 이의 발병을 지연시킴을 포함하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 대상자가 상기 대상자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 바이오마커의 수준을 평가하여 ALS가 발병할 위험이 있는 것으로 측정되는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 바이오마커가 pNF-H, 신경미세섬유 경쇄, S100-β, 시스타틴 C, 키토트리오시다제, p75ECD, 케톤, 또는 크레아티닌인, 방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 생물학적 샘플이 CSF, 소변, 또는 혈액인, 방법.
  41. 제37항에 있어서, 상기 대상자가 SOD1, C9ORF72, ANG, TARDBP, VCP, VAPB, SQSTM1, DCTN1, FUS, UNC13A, ATXN2, HNRNPA1, CHCHD10, MOBP, C21ORF2, NEK1, TUBA4A, TBK1, MATR3, PFN1, UBQLN2, TAF15, OPTN, 및 TDP-43로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유전자에서 돌연변이를 확인하여 ALS가 발병할 위험이 있는 것으로 측정되는, 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담즙산이 타우르우르소디올 (TURSO), 우르소데옥시콜산 (UDCA), 케노데옥시콜산, 담즙산, 히오데옥시콜산, 리토콜산, 또는 글리코우르소데옥시콜산인, 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 페닐부티레이트 화합물이 4-페닐부티르산 (4-PBA), 글리세릴 트리-(4-페닐부티레이트), 페닐아세트산, 2-(4-메톡시페녹시) 아세트산 (2-POAA-OMe), 2-(4-니트로페녹시) 아세트산 (2-POAA-NO2), 2-(2-나프틸옥시) 아세트산 (2-NOAA), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 30 mg/체중 kg의 상기 담즙산를 투여함을 포함하는, 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 사람 대상자에게 약 10 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 상기 페닐부티레이트 화합물을 투여함을 포함하는, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 방법이 상기 사람 대상자에게 약 30 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 상기 페닐부티레이트 화합물을 투여함을 포함하는, 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물이 개별적으로 투여되는, 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물이 동시에 투여되는, 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물이 매일 투여되는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물이 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여되는, 방법.
  51. 제1항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물이 60 일 이하 동안 1일 1회 투여되는, 방법.
  52. 제1항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물이 30 일 이하 동안 1일 1회 투여되는, 방법.
  53. 제1항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물이 60 일 이하 동안 1일 2회 투여되는, 방법.
  54. 제1항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물이 30 일 이하 동안 1일 2회 투여되는, 방법.
  55. 제1항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물이 60 일 이상 동안 1일 2회 투여되는, 방법.
  56. 제1항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물이 120 일 이상 동안 1일 2회 투여되는, 방법.
  57. 제1항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물이 적어도 14 일 동안 1일 1회, 이어서 적어도 30 일 동안 1일 2회 투여되는, 방법.
  58. 제1항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물이 약 21 일 동안 1일 1회, 이어서 적어도 30 일 동안 1일 2회 투여되는, 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물이 경구로 투여되는, 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물이 영양관을 통해 투여되는, 방법.
  61. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물이 일시 주사로 투여되는, 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물 각각이 용액으로서 제형화되는, 방법.
  63. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물이 단일 용액으로 제형화되는, 방법.
  64. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물 각각이 분말로서 제형화되는, 방법.
  65. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물이 단일 분말 제형으로서 제형화되는, 방법.
  66. 제1항에 있어서, 상기 담즙산이 TURSO인, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 TURSO가 1일당 약 0.5 내지 약 5 그램의 양으로 투여되는, 방법.
  68. 제66항에 있어서, 상기 TURSO가 1일당 약 1.5 내지 약 2.5 그램의 양으로 투여되는, 방법.
  69. 제66항에 있어서, 상기 TURSO가 1일 2회 약 1 그램의 양으로 투여되는, 방법.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 페닐부티레이트 화합물이 4-PBA의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 4-PBA의 약제학적으로 허용되는 염이 나트륨 페닐부티레이트인, 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 나트륨 페닐부티레이트가 1일당 약 0.5 내지 약 10 그램의 양으로 투여되는, 방법.
  73. 제71항에 있어서, 상기 나트륨 페닐부티레이트가 1일당 약 4.5 내지 약 8.5 그램의 양으로 투여되는, 방법.
  74. 제71항에 있어서, 상기 나트륨 페닐부티레이트가 1일 2회 약 3 그램의 양으로 투여되는, 방법.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람 대상자에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가: 릴루졸, 에다라본, 멕실레틴, 텍스트로메토르판 및 퀴니딘의 병용물, 항콜린성 의약, 및 정신의학과적 의약으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 릴루졸인, 방법.
  78. 제76항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 에다라본인, 방법.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람 대상자가 하나 이상의 추가 치료제로 이전에 치료받은 적이 있는, 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 추가 치료제가 릴루졸인, 방법.
  81. 제80항에 있어서, 상기 사람 대상자가 적어도 30 일 동안 릴루졸로 이전에 치료받은 적이 있는, 방법.
  82. 제79항에 있어서, 상기 추가 치료제가 에다라본인, 방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 사람 대상자가 적어도 30 일 동안 에다라본으로 이전에 치료받은 적이 있는, 방법.
  84. 제79항에 있어서, 상기 추가 치료제가 멕실레틴인, 방법.
  85. 제84항에 있어서, 상기 사람 대상자가 300 mg/일 이하의 용량의 멕실레틴으로 이전에 치료받은 적이 있는, 방법.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람 대상자에게 고형 식품 또는 유동 식품을 포함하는 다수의 식료품을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람 대상자가 약 18 세 이상인, 방법.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람 대상자가 약 18 세 내지 약 50 세인, 방법.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자가 약 18 세 내지 약 40 세인, 방법.
  90. 사람 대상자에서 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 ALS의 개시를 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 사람 대상자에게
    (a) 담즙산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (b) 페닐부티레이트 화합물;
    (c) 릴루졸; 및
    (d) 에다라본
    의 유효량을 투여하여 상기 사람 대상자에서 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 ALS의 개시를 예방함을 포함하는, 방법.
  91. 사람 대상자에서 ALS의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 ALS의 개시를 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 TURSO 및 나트륨 페닐부티레이트를 상기 사람 대상자에게 첫번째 용법에 이어 두번째 용법에 따라서 투여함을 포함하고,
    여기서, 첫번째 용법은 적어도 14 일 동안 약 1 그램의 TURSO를 1일 1회 및 약 3 그램의 나트륨 페닐부티레이트를 1일 1회 투여함을 포함하고, 상기 두번째 용법은 적어도 30 일 동안 약 1 그램의 TURSO를 1일 2회 및 약 3 그램의 나트륨 페닐부티레이트를 1일 2회 투여함을 포함하는, 방법.
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