KR20130141443A - 루테늄 착체를 사용하는 병용 치료요법 - Google Patents

루테늄 착체를 사용하는 병용 치료요법 Download PDF

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Abstract

암 치료용 병용 치료요법이 개시되어 있다. 당해 방법은 암 환자에게 치료학적 유효량의 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고, 환자에게 치료학적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 항암제를 투여함을 포함한다.

Description

루테늄 착체를 사용하는 병용 치료요법{COMBINATION THERAPY USING A RUTHENIUM COMPLEX}
관련 출원
본 출원은 2010년 7월 18일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/365,329호에 대해 우선권을 주장하며, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로, 암을 치료하는 방법, 및 특히 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다수의 루테늄 착체 화합물은 당해 분야에서 항-종양 화합물로서 유용한 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제4,843,069호, PCT 공보 제WO 9736595호, 및 미국 특허 공개 공보 제2005032801호를 참조한다. 특히, 루테늄 착염인 인다졸륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)](KP1099) 및 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)](KP1339)는 전임상 연구에서 결장암 세포에서 아폽토시스를 유도하는데 효과적인 것으로 밝혀져 있다. 예를 들면, Kapitza et al., J. Cancer Res . Clin . Oncol ., 131(2):101-10(2005)를 참조한다. 또한, 화합물 루테늄 착염인 인다졸륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)](KP1019)는 제I 상 임상 시험에서 일부 항-암 활성을 나타냈다.
발명의 요약
트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 다수의 다른 항-암 화합물의 병용은 암의 치료시 유의적인 상승작용을 생성하는 것을 밝혀내었다. 따라서, 제1 양상에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 백금 제제(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 및 피코플라틴), 탁산(예를 들면, 도세탁셀, 파클리탁셀), 안트라사이클린(예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신), 5-FU 및 이의 전구약물(예를 들면, 카페시타빈, 테가푸르 및 S1), 니트로소우레아 화합물(예를 들면, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 세무스틴, 에틸니트로소우레아(ENU) 및 스트렙토조토신), 겜시타빈, 테모졸로마이드, EGFR 억제제(예를 들면, 에를로티니브, 게피티니브, 세툭시마브, 파누무티마브), mTOR 억제제(예를 들면, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스, 등), 소라페니브, 레고라페니브, 및 수니티니브로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하는, 암의 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 백금 제제(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 및 피코플라틴), 탁산(예를 들면, 도세탁셀), 안트라사이클린(예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신), 5-FU 및 이의 전구약물(예를 들면, 카페시타빈, 테가푸르 및 S1), 니트로소우레아 화합물(예를 들면, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 세무스틴, 에틸니트로소우레아(ENU) 및 스트렙토조토신), 겜시타빈, 테모졸로마이드, EGFR 억제제(예를 들면, 에를로티니브, 게피티니브, 세툭시마브, 파누무티마브), mTOR 억제제(예를 들면, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스 등), 소라페니브, 레고라페니브, 및 수니티니브로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약물과 병용하여 암의 발병을 치료하거나, 예방하거나, 또는 지연시키기 위한 의약을 제조하기 위한, 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 추가로 제공한다.
다르게 말하면, 본 발명은 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 암의 발병을 치료하거나, 예방하거나, 또는 지연시키기 위한 의약을 제조하기 위한, 백금 제제(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 및 피코플라틴), 탁산(예를 들면, 도세탁셀), 안트라사이클린(예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신), 5-FU 및 이의 전구약물(예를 들면, 카페시타빈, 테가푸르 및 S1), 니트로소우레아 화합물(예를 들면, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 세무스틴, 에틸니트로소우레아(ENU) 및 스트렙토조토신), 겜시타빈, 테모졸로마이드, EGFR 억제제(예를 들면, 에를로티니브, 게피티니브, 세툭시마브, 파누무티마브), mTOR 억제제(예를 들면, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스 등), 소라페니브, 레고라페니브, 및 수니티니브로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약물의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 구획화된 용기 중에, 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는 제1의 단위 용량 형태, 및 백금 제제(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 및 피코플라틴), 탁산(예를 들면, 도세탁셀, 파클리탁셀), 안트라사이클린(예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신), 5-FU 및 이의 전구약물(예를 들면, 카페시타빈, 테가푸르 및 S1), 니트로소우레아 화합물(예를 들면, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 세무스틴, 에틸니트로소우레아(ENU) 및 스트렙토조토신), 겜시타빈, 테모졸로마이드, EGFR 억제제(예를 들면, 에를로티니브, 게피티니브, 세툭시마브, 파누무티마브 등), mTOR 억제제(예를 들면, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스 등), 소라페니브, 레고라페니브, 및 수니티니브로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약물의 제2의 단위 용량 형태를 포함하는 키트가 제공된다. 임의로, 당해 키트를 사용하는 방법에 대한 지시사항이 키트에 포함된다.
본 발명의 상기 및 다른 이점 및 특징, 및 이것이 달성되는 방식은 바람직하고 예시적인 실시형태를 설명하는, 첨부된 실시예와 함께 취해진 본 발명의 다음의 상세한 설명의 고려시 보다 명백해질 것이다.
도 1은 폐 암종 세포주 A549에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 시스플라틴 사이의 상승작용을 설명하는 병용 지수 플롯(combination index plot)을 나타낸다.
도 2는 결장직장 암종 세포주 HCT-116에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 시스플라틴 사이의 상승작용을 설명하는 병용 지수 플롯이다.
도 3은 위 암종 세포주 N87에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 시스플라틴 사이의 상승작용을 설명하는 병용 지수 플롯이다.
도 4는 결장직장 선암종 세포주 LoVo에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 옥살리플라틴 사이의 상승작용을 설명하는 병용 지수 플롯이다.
도 5는 전립선 암종 세포주 LNCap-1에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 도세탁셀 사이의 상승작용을 설명하는 병용 지수 플롯이다.
도 6은 위 암종 세포주 N87에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 도세탁셀 사이의 상승작용을 설명하는 아이소볼로그램(isobologram)을 나타낸다. Y 축은 "용량 A" 이고 X 축은 "용량 B"이다.
도 7은 결장직장 암종 세포주 HCT-116에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 5-FU 사이의 상승작용을 설명하는 병용 지수 플롯이다.
도 8은 결장직장 선암종 세포주 LoVo에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 5-FU 사이의 상승작용을 설명하는 병용 지수 플롯이다.
도 9는 유방 암종 세포주 ZR-75-1에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 5-FU 사이의 상승작용 활성에 대한 상가작용을 설명하는 병용 지수 플롯이다.
도 10은 폐 암종 세포주 A549에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 겜시타빈 사이의 상승작용을 설명하는 병용 지수 플롯이다.
도 11은 췌장 암종 세포주 PANC-1에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 겜시타빈 사이의 상승작용을 설명하는 병용 지수 플롯이다.
도 12는 간 암종 세포주 Hep3B2.1-7에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 소라페니브 사이의 상승작용을 설명하는 병용 지수 플롯이다.
도 13은 폐 암종 세포주 A549에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 소라페니브 사이의 상승작용을 설명하는 병용 지수 플롯이다.
도 14는 간 암종 세포주 Hep 3B 2.1-7에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 독소루비신 사이의 상승작용을 설명하는 병용 지수 플롯이다.
도 15는 폐 암종 세포주 A549에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 에를로티니브 사이의 상승작용을 설명하는 병용 지수 플롯이다.
도 16은 자궁경부 암종 세포주 KB-3-1에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 에를로티니브 사이의 상승작용을 나타내는 그래프이다(X 축: 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 농도(μM), Y 축: O.D.(광학 밀도), E: 에를로티니브).
도 17은 간 암종 세포주 Hep3B에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 에를로티니브 사이의 상승작용을 나타내는 그래프이다(X 축: 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 농도(μM), Y 축: O.D.(광학 밀도), E: 에를로티니브).
도 18은 간 암종 세포주 Hep3B에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 BCNU 사이의 상승작용을 나타내는 그래프이다(X 축: 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 농도(μM), Y 축: O.D.(광학 밀도)).
도 19는 자궁경부 암종 세포주 KB-3-1에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 BCNU 사이의 상승작용을 나타내는 그래프이다(X 축: 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 농도(μM), Y 축: O.D.(광학 밀도)).
도 20은 간 암종 세포주 Hep3B에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 수니티니브 사이의 상승작용을 나타내는 그래프이다(X 축: 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 농도(μM), Y 축: O.D.(광학 밀도)).
도 21은 간 암종 세포주 Hep3B에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 테모졸로마이드 사이의 상승작용을 나타내는 그래프이다(X 축: 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 농도(μM), Y 축: O.D.(광학 밀도)).
도 22는 자궁경부 암종 세포주 KB-3-1에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 테모졸로마이드 사이의 상승작용을 나타내는 그래프이다(X 축: 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 농도(μM), Y 축: O.D.(광학 밀도)).
도 23은 간암 세포주 Hep3B에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 및 소라페니브 사이의 상승작용을 나타내는 그래프이다(X 축: 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 농도(μM), Y 축: O.D.(광학 밀도)).
도 24는 간암 세포주 HepG2에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 소라페니브 사이의 상승작용을 나타내는 그래프이다(X 축: 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 농도(μM), Y 축: O.D.(광학 밀도)).
도 25는 폐 암종 세포주 VL-8에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 소라페니브 사이의 상승작용을 나타내는 그래프이다(X 축: 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 농도(μM), Y 축: O.D.(광학 밀도)).
도 26은 폐 암종 세포주 A549에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 소라페니브 사이의 상승작용을 나타내는 그래프이다(X 축: 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 농도(μM), Y 축: O.D.(광학 밀도)).
도 27은 중피종 세포주 P31에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 소라페니브 사이의 상승작용을 나타내는 그래프이다(X 축: 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 농도(μM), Y 축: O.D.(광학 밀도)).
도 28은 흑색종 세포주 VM-1에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 소라페니브 사이의 상승작용을 나타내는 그래프이다(X 축: 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 농도(μM), Y 축: O.D.(광학 밀도), S: 소라페니브).
도 29는 결장암 세포주 SW480에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 소라페니브 사이의 상승작용을 나타내는 그래프이다(X 축: 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 농도(μM), Y 축: O.D.(광학 밀도), S: 소라페니브).
도 30은 Hep3B 간 암종 이종이식체 모델에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 소라페니브 사이의 병용이 장기간 생존을 수득함을 설명하는 그래프이다(Y-축: 생존 %; X-축: 경과일수).
도 31은 신경내분비 종양 세포주 MKL-1에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 에베롤리무스 사이의 상승작용을 설명하는 병용 지수 플롯이다.
본 발명은 병용 치료요법에 의해 암을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은, 치료학적 유효량의 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 백금 제제(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 및 피코플라틴), 탁산(예를 들면, 도세탁셀 및 파클리탁셀), 안트라사이클린(예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신), 5-FU 및 이의 전구약물(예를 들면, 카페시타빈, 테가푸르 및 S1), 니트로소우레아 화합물(예를 들면, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 세무스틴, 에틸니트로소우레아(ENU) 및 스트렙토조토신), 겜시타빈, 테모졸로마이드, EGFR 억제제(예를 들면, 에를로티니브, 게피티니브, 세툭시마브, 파누무티마브), mTOR 억제제(예를 들면, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스 등), 소라페니브, 레고라페니브, 및 수니티니브로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 이용하여 치료를 필요로 하는 암 환자를 치료함을 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화합물의 무기 또는 유기 염을 포함하는, 활성 화합물의 상대적으로 무독성인, 유기 또는 무기 염을 말한다. 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 예시적인 염은 인다졸륨 염(예를 들면, 인다졸륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]), 및 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]) 등을 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, 어구 "...로 ...을 치료하는"은, 환자에게 화합물을 투여하거나 환자의 내부에서 화합물의 형성을 유발함을 의미한다.
일부 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 암 환자에게, 치료학적 유효량의 (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염), 및 (2) 백금 제제(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 및 피코플라틴), 탁산(예를 들면, 도세탁셀 및 파클리탁셀), 안트라사이클린(예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신), 5-FU 및 이의 전구약물(예를 들면, 카페시타빈, 테가푸르 및 S1), 니트로소우레아 화합물(예를 들면, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 세무스틴, 에틸니트로소우레아(ENU) 및 스트렙토조토신), 겜시타빈, 테모졸로마이드, EGFR 억제제(예를 들면, 에를로티니브, 게피티니브, 세툭시마브, 파누무티마브), mTOR 억제제(예를 들면, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스, 등), 소라페니브, 레고라페니브, 및 수니티니브로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항암제를 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함한다. 이를 다르게 말하면, 당해 실시형태에 따라서, 본 발명은 치료학적 유효량의 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염)을 상기에서 제공된 하나 이상의 다른 항암제의 치료하에 있는 암 환자에게 투여하거나, 치료학적 유효량의 상기 제공된 이러한 하나 이상의 다른 항암제를 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염의 치료하에 있는 암 환자에게 투여함을 포함한다.
뇌암(예를 들면, 교모세포종과 같은 성상세포종), 유방암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 폐암(NSCLC 및 소세포 폐암), 결장직장암, 간암(예를 들면, 간세포 암종), 흑색종, 췌장암, 신경내분비 종양, 전립선암, 신장암, 자궁내막암, 및 육종을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는 각종의 암을 본 발명의 방법을 이용하여 치료할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 결장 암종과 같은 결장직장암은 본 발명의 병용 방법으로 치료된다. 다른 실시형태에서, 간세포 암종과 같은 간암은 본 발명의 병용 방법으로 치료된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 병용 치료요법은 흑색종을 치료하는데 사용된다. 다른 실시형태에서, 폐암(예를 들면, NSCLC 및 SCLC)은 병용 치료요법 방법으로 치료된다. 또 다른 실시형태에서, 위식도암(예를 들면, 위암, 식도암)은 병용 치료요법으로 치료된다. 다른 실시형태에서, 유방암 또는 난소암은 병용 치료요법으로 치료된다. 또 다른 실시형태에서, 전립선암은 병용 치료요법으로 치료된다. 또 다른 실시형태에서, 병용 치료요법은 자궁경부 또는 자궁내막암에 적용된다. 또 다른 실시형태에서, 신장암은 본 발명의 병용 치료요법 방법을 이용하여 치료된다. 또 다른 실시형태에서, 병용 치료요법은 췌장암에 적용된다. 다른 실시형태에서, 병용 치료요법은 신경내분비 종양에 적용된다.
따라서, 이들 각종 실시형태에서, 본 발명에 따라서, 암을 가진 환자가 확인되거나 진단되며, 환자는 치료학적 유효량의 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료학적 유효량의 상기에 제공된 하나 이상의 항암제로 치료된다.
하나의 실시형태에서, 암을 치료하는 방법은, 치료를 필요로 하는 암 환자에게, 치료학적 유효량의 (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염), 및 (2) 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴과 같은 백금 제제를 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 당해 방법은 결장직장암, 폐암, 또는 위식도암(예를 들면, 위암 또는 식도암)의 치료를 위해 사용된다. 다른 구체적인 실시형태에서, 당해 방법은 난소암, 소세포 폐암, 고환암, 방광 암종의 치료를 위해 사용된다. 다른 구체적인 실시형태에서, 당해 방법은 두경부암, 및 뇌 종양을 치료하는데 사용된다. 하나의 구체적인 실시형태에서, (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염), 및 (2) 옥살리플라틴의 병용물이 결장직장암의 치료에 사용된다. 하나의 구체적인 실시형태에서, (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염), 및 (2) 백금 제제(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴)의 병용물이 폐암의 치료에 사용된다. 다른 구체적인 실시형태에서, (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염), 및 (2) 백금 제제(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴)의 병용물이 위식도암의 치료에 사용된다.
다른 실시형태에서, 암을 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 암 환자에게, 치료학적 유효량의 (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염), 및 (2) 탁산(예를 들면, 도세탁셀, 파클리탁셀)을 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함한다. 일부 구체적인 실시형태에서, 당해 방법은 전립선암, 위식도암(예를 들면, 위암) 및 폐암(예를 들면, 비-소세포 폐암)의 치료에 사용된다. 일부 구체적인 실시형태에서, 당해 방법은 유방암, 폐암, 전립선암, 위식도암, 또는 두경부암의 치료를 위해, 환자에게 (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (2) 도세탁셀을 투여함을 포함한다. 일부 다른 실시형태에서, 당해 방법은 유방암, 난소암, 폐암, 두경부암, 위암, 식도암, 방광암, 자궁내막암, 또는 자궁경부암의 치료를 위해, 환자에게 (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (2) 파클리탁셀을 투여함을 포함한다.
다른 실시형태에서, 암을 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 암 환자에게 치료학적 유효량의 (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염), 및 (2) 안트라사이클린(예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 특히 독소루비신)을 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함한다. 일부 구체적인 실시형태에서, (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염), 및 (2) 독소루비신을 포함하는 병용물이 간암(예를 들면, 간세포 암종)을 치료하기 위해 적용된다.
또 다른 실시형태에서, 암을 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 암 환자에게 치료학적 유효량의 (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염), 및 (2) 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물(예를 들면, 카페시타빈, 테가푸르 및 S1)을 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 당해 방법은 결장직장암 또는 유방암 또는 췌장암의 치료에 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 암을 치료하는 방법은 치료학적 유효량의 (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염), 및 (2) 겜시타빈을 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함한다. 일부 구체적인 실시형태에서, 치료되는 암은 췌장암, 폐암, 방광암 또는 유방암이다.
또 다른 실시형태에서, 암을 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 암 환자에게 치료학적 유효량의 (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염), 및 (2) EGFR 억제제를 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함한다. 일부 구체적인 실시형태에서, 당해 방법은 폐암(예를 들면, NSCLC), 췌장암, 자궁경부암, 결장직장암, 또는 간암(특정 간세포 암종)의 치료에 적용된다. 소분자 EGFR 억제제(예를 들면, 에를로티니브, 게피티니브, 아파티니브), 및 EGFR 항체(세툭시마브, 파니투무마브, 니모투주마브, 네시투무마브 등)을 포함하지만 이들에 제한되지 않는 EGFR 억제제는 당해 분야에 잘 공지되어 있다.
또 다른 실시형태에서, 암을 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 암 환자에게 치료학적 유효량의 (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염), 및 (2) 소라페니브 또는 레고라페니브를 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 치료되는 암은 간암(예를 들면, 간세포 암종), 폐암(예를 들면, NSCLC), 결장직장암 또는 흑색종이다.
다른 실시형태에서, 암을 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 암 환자에게 치료학적 유효량의 (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염), 및 (2) 수니티니브를 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 병용물은 간암(예를 들면, 간세포 암종)을 치료하는데 사용된다. 다른 구체적인 실시형태에서, 병용물은 신장 세포 암종, 위장관 기질 종양, 및 신경내분비 종양을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 암을 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 암 환자에게 치료학적 유효량의 (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염), 및 (2) 테모졸로마이드를 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 병용물은 간암, 뇌암(예를 들면, 교모세포종) 또는 흑색종의 치료를 위해 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 암을 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 암 환자에게 치료학적 유효량의 (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염), 및 (2) BCNU를 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함한다. 일부 구체적인 실시형태에서, 병용 치료요법은 간암 또는 자궁경부암 또는 뇌암의 치료에 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 암을 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 암 환자에게 치료학적 유효량의 (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염), 및 (2) 하나 이상의 mTOR 억제제를 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함한다. mTOR 억제제의 예로는 예를 들면, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스 등이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체적인 실시형태에서, 병용 치료요법은 신경내분비 종양(NET), 신장암, 성상세포종, 유방암, 위암, 또는 간세포 암종의 치료에 사용된다. 일부 구체적인 실시형태에서, 병용 치료요법은 치료를 필요로 하는 암 환자에게 치료학적 유효량의 (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염), 및 (2) 신경내분비 종양(NET) 치료용 에베롤리무스를 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함한다.
트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 알칼리 금속염은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 유럽 특허 제EP 0835112　B1호에 개시되어 있고, 당해 분야에 공지된 임의의 방법으로도 제조할 수 있다. 예를 들면, PCT 공보 제WO/2008/154553호는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]를 제조하는 효율적인 방법을 개시하고 있다. 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 인다졸륨염은 미국 특허 제7,338,946호에 개시되어 있다.
트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 다른 항암제는 이들 각각의 투약 스케쥴에 따라 거의 동시에, 또는 별도로 투여할 수 있다. 거의 동시에 투여되는 경우, 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 동일한 약제학적 조성물로 또는 별도의 용량 단위 형태로 투여할 수 있다. 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 및 인다졸륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]은 정맥내 주사 또는 임의의 다른 적합한 수단을 통해 환자의 총 체중을 기준으로 하여 환자의 체중 kg당 0.1mg 내지 1000mg의 용량으로 투여될 수 있다. 활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 또는 다수의 보다 적은 용량으로 분할되어 예정된 시간 간격으로, 예를 들면, 1일 1회 또는 2일 1회 투여될 수 있다. 예를 들면, Hartinger et al ., J. Inorg . Biochem., 100:891-904(2006)을 참조한다. 주사가능한 형태는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 완충액 또는 현탁액으로 존재한다.
트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 염과 병용되는 다른 항암제는 이들의 제조업자에 의해 일반적으로 추천되거나 당해 분야에 공지된 양, 예를 들면, 관련 감시 기관에 의해 승인되거나, 또는 예를 들면, 특정 환자 상황을 수용하도록 임상의가 선택한 10배 크기로 변경된 바와 같이, 처방 정보 시트 또는 제품 포장 삽입물에서 제공된 바와 같은 양 및 경로를 통해 투여될 수 있다.
상기에 언급한 용량 범위는 단지 예시이며 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 의도되지 않음을 이해하여야 한다. 각각의 활성 화합물의 치료학적 유효량은 숙련가에게 명백한 바와 같이, 사용된 화합물의 활성, 환자의 체내에서의 활성 화합물의 안정성, 완화될 상태의 중증도, 치료된 환자의 총 체중, 투여의 경로, 흡수 용이성, 분포, 및 신체에 의한 활성 화합물의 배출, 치료될 환자의 연령 및 민감성 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 인자들에 따라 변할 수 있다. 투여량은 각종 인자들이 시간에 따라 변화함에 따라 조절될 수 있다.
본 발명의 다른 양상에 따르면, 구획화된 용기 중에, (1) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 및 인다졸륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 단위 용량 형태; 및 (2) 백금 제제(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 및 피코플라틴), 탁산(예를 들면, 도세탁셀, 파클리탁셀), 안트라사이클린(예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신), 5-FU 및 이의 전구약물(예를 들면, 카페시타빈, 테가푸르 및 S1), 니트로소우레아 화합물(예를 들면, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 세무스틴, 에틸니트로소우레아(ENU) 및 스트렙토조토신), 겜시타빈, 테모졸로마이드, EGFR 억제제(예를 들면, 에를로티니브, 게피티니브, 세툭시마브, 파누무티마브), mTOR 억제제(예를 들면, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스 등), 소라페니브, 레고라페니브, 및 수니티니브로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나(1개, 2개 이상)의 항암제의 단위 용량 형태를 포함하는 약제학적 키트가 제공된다. 숙련가에게 명백한 바와 같이, 단위 용량 형태 중의 치료학적 화합물의 양은 본 발명의 방법에서 환자에게 사용되는 용량에 의해 결정된다. 이러한 키트에서, 약제학적으로 허용되는 염, 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 앰플 중에, 예를 들면, 25mg의 양으로 동결건조된 형태로 존재할 수 있다. 병용 치료요법에 사용되고 키트 내에 포함될 다른 항암제는 일반적으로 공지되어 있거나 당해 분야에서 사용되는 임의의 용량 형태, 예를 들면, 정제, 캅셀제, 주사가능한 형태의 재구성용 동결건조된 형태 등일 수 있다. 임의로, 키트는 본 발명에 따라 병용 치료요법 방법에서 키트를 사용하기 위한 지시사항을 추가로 포함한다.
실시예 1
세포 배양: A549, HCT-116, Hep 3B2.1-7, LNCap 클론 FGC, LoVo, N87, PANC-1 및 ZR-75-1을 포함한 사람 종양 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection: ATCC) 또는 UNC 리네베르거 종합 암 센터(Lineberger Comprehensive Cancer Center)로부터 입수하였다. MKL-1 사람 신경내분비 피부 암종 세포주는 ECACC(European Collection of Cell Cultures)로부터 입수하였다. 세포 배양은 시험관내 배양 방법 및 175cm2 Greiner® 또는 Corning® 조직 배양-처리된 플라스크 중에서 공급업자가 추천한 배지 및 보충물을 사용하여 확립하였다. 모든 세포 배양물을 습윤화된 37℃, 5% CO2, 95% 공기 환경에서 항온처리하였다. 세포를 정규적으로 아-배양(sub-culturing)하여 로그상 성장(log phase growth)을 유지하였다.
EC50 플레이트 씨딩(plate seeding) 당일에, 각각의 세포주의 세포를 프로세싱하여 96-웰 세포 배양물-처리된 플레이트로 1회에 1개 세포주씩 씨딩하였다. 트립신 용액을 이용하여 세포를 이들의 배양 플라스크로부터 제거하고, 멸균 원추형 튜브(sterile conical tube) 중에 혼주(pooling)시키고, 실온에서 350xg에서 5분 동안 원심분리하였다. 현탁액 중의 MKL-1 세포의 경우, 당해 세포는 트립신처리를 필요로 하지 않았다.
세포 현탁액을 완전 배지를 사용하여 희석(생 세포 수 기준)시켜 각각의 세포주에 대해 이미 측정된 씨딩 밀도를 기초로 72시간의 96-웰 플레이트 검정 동안 수득하였다. EC50 시험을 위해 조직 배양 처리된 플레이트를 표 1에서 하기 구체화된 밀도로 씨딩하고 밤새 37℃에서 5% CO2, 95% 공기 습윤화된 대기 속에서 항온처리하여 세포가 부착되도록 하였다.
Figure pct00001
시험 제제 제조: 각각의 단일 제제 또는 시험 제제들의 병용을 위해, 최고(top) 농도 혼합물(2x 최종 처리 농도)을 멸균 1.5ml 미세원심분리 튜브 중에서 제조하고, 이어서 처리 희석 플레이트의 제1 웰내로 직접 이전시켰다. 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]("시험 약물")의 200mM 스톡 용액(stock solution)을 500μl의 100% 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 사용하여 제조하였다. 또한, 200 mM 스톡 용액의 분취량을 사용하여 100% DMSO 중 40mM 스톡 용액을 제조하였다(N87 세포주의 경우 10μl의 200mM 스톡 + 40μl의 DMSO).
5-플루오로우라실은 TEVA Parenteral Medicine에 의해 제조되어 수용액 중 50mg/ml(384.4 mM)의 농도의 바이알로 공급하였다.
시스플라틴은 Sigma-Aldrich로부터 입수하고, 시스플라틴의 4mM 스톡 용액을 0.9% 염수를 사용하여 제조하고 -20℃에서 저장하였다. 해동 후, 4mM 스톡 용액을 완전 배지를 사용하여 2x로 희석시켜 양성 대조군 시험 플레이트 웰에 대해 96-웰 희석 플레이트의 제1 웰 중의 2mM 용액을 수득하였다. 이어서, 이를 완전 배지 중에서 2,000 내지 0.008μM 범위의 총 10개의 농도를 위한 9개의 웰을 따라 1:4로 연속적으로 희석시켰다. 또한, 4 mM 스톡 용액을 단일 표준 제제로서 사용하고, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 병용하기 위해 희석하였다.
Fluka에 의해 제조된 도세탁셀을 칭량하고(1.6mg) 0.990ml의 100% DMSO를 가하고 1 내지 15초 동안 간헐적으로 와류교반시킴으로써 2,000μM 용액을 제조하였다. 이를 100% DMSO 중에서 추가로 희석시켜 40μM 스톡 용액(10μl의 2,000μM 도세탁셀 + 490μl의 DMSO)을 제조하였다.
8.2mg의 에를로티니브[제조원: LC Laboratories]를 칭량하고 0.382ml의 100% DMSO를 가하고 15 내지 30초 동안 간헐적으로 와류교반시킴으로써 50mM의 혼탁한, 백색 현탁액을 제조하였다.
5.8mg의 겜시타빈[제조원: Eli Lilly and Company]을 칭량하고 188μl의 멸균수를 가함으로써 50mM의 투명한, 무색 스톡 용액을 제조하였다. 이를 완전 배지 중에서 1,000x로 추가로 희석시켜 50μM의 스톡 용액(10μl의 50mM 겜시타빈 + 9.990ml의 배지)를 수득하였다.
소라페니브를 LC Laboratories로부터 입수하고 0.188ml의 100% DMSO를 12.0mg의 소라페니브에 첨가함으로써 100mM의 스톡 용액을 제조하였다.
에베롤리무스를 LC Laboratories로부터 입수하고 117μl의 100% DMSO를 5.4mg의 에베롤리무스에 가함으로써 48mM의 투명한, 무색 스톡 용액을 제조하였다.
EC 50 검정: 시험 제제의 항증식 활성을 MTT 세포 증식 검정 키트(ATCC 카탈로그 #30-1010K)를 사용하여 평가하였다. MTT 검정은 자색 포르마잔 결정을 형성하는 대사적으로 활성인 세포에 의한 황색 테트라졸륨 MTT(3-(4, 5-디메틸티아졸릴-2)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드)의 환원을 기초로 한다. 자색 포르마잔을 세제로 용해시키고 570nm에서 분광광도계적으로 정량하였다.
성장의 로그 상에 있는 세포를, 대조군으로 배지만을 보존시킨 1개의 컬럼을 제외하고는 모든 웰에, 상기 표 1에 열거한 표시된 밀도로, 96-웰 배양물 처리된 플레이트내로 0.1mL의 완전 배지 중에 씨딩하였다. 세포(MKL-1 세포는 제외)를 시험 제제로 처리하기 전에 밤새 항온처리 동안 부착되도록 하였다. 시험 제제를 완전 배양 배지(경우에 따라 +1% DMSO) 중에 연속적으로 희석시키고 각각의 웰에 0.1mL의 용적으로 0.2mL/웰(사용된 경우, 최종 0.5%의 DMSO)의 총 최종 용적으로 가하였다. 세포를 시험 제제에 72시간 동안 노출시켰다. 시험 제제에 노출시킨 후, 0.1mL의 배양 상청을 각각의 플레이트의 모든 웰로부터 조심스럽게 제거하고 0.01 mL의 MTT 시약을 각각의 웰에 가하였다. 플레이트를 항온처리기에 4시간 동안 다시 두었다. 항온처리 기간 후, 세제 시약(0.1 mL)이 공급된 키트를 모든 웰에 가하였다. 플레이트를 플라스틱 랩으로 랩핑하여 증발을 방지하고 암실에서 밤새 실온에 두었다. 다음날, 570nm에서의 흡광도를 SpectraMAX Plus 플레이트 판독기[제조원: Molecular Devices]를 사용하여 측정하였다.
흡광도 값을 대조군 퍼센트로 전환시키고 EC50 계산을 위해 시험 제제 농도에 대해 SoftMax® Pro(버젼 5.2, 제조원: Molecular Devices)를 사용하여 플롯팅하였다. 대조군 퍼센트를 계산하기 전에 플레이트 블랭크 신호 평균을 모든 웰로부터 감하였다. 대조군 값의 퍼센트는 각각의 시험 웰에 대한 흡광도 값을 약물 처리하지 않은 대조군 평균(컬럼 11 값; 세포 + 비히클 대조군)으로 나누고 100을 곱하여 계산하였다. 화합물 농도 대 대조군 퍼센트의 플롯을 4-매개변수 방정식을 사용하여 분석하여 EC50 값 및 S자형 용량 반응 곡선을 설명하는 다른 매개변수를 수득하였다.
병용물 데이터는 CompuSyn® 소프트웨어를 사용하여 분석하여 상승작용을 평가하기 위한 병용물 지수(CI) 값들을 계산하였다. 분획 효과(Fractional Affect: Fa)를 대조군 퍼센트(SoftMax® Pro로부터)로부터 식: 1-(대조군 퍼센트/100)을 사용하여 계산하였다. 상승작용의 존재/부재의 평가를 위해, 용량, 분획 효과 및 병용물내 시험한 화합물들의 몰비를 CompuSyn® 소프트웨어내로 도입하였다. CompuSyn®은 증식에 있어서 화합물의 효과의 수준을 등급 매기는 병용물 지수(CI) 값을 지정한다. 1 미만의 CI 값은 상승작용의 존재를 나타내고 1 초과의 CI 값은 길항작용을 나타낸다. 1에 근접한 CI 값은 부가적인 효과를 나타낸다. Chou, Pharmacol. Rev., 58(3):621-81(2006)을 참조한다. 하기 표 2는 상승작용 병용물의 CI 값을 요약한다.
Figure pct00002
CompuSyn 소프트웨어를 사용하여, 상이한(fa)x(영향받은 분획)에서 병용물 지표(CI) 값을 생성하고, 상이한 fa 값에서 CI의 전체 스펙트럼을 시뮬레이션하였다. 상승작용은 도 1 내지 도 15 및 도 31에서 아이소볼로그램 병용물 지수 플롯에서 추가로 설명한다. x- 및 y-축에 대한 Fa 및 CI 둘 다는 무차원 양(dimensionless Quantity)임에 주목한다. 사선아래의 점은 상승작용이다.
실시예 2
세포 배양: 간세포 암종 세포주 Hep3B(ATCC로부터 입수)를 10% 태아 소 혈청이 보충된 RMPI 1640 중에서 성장시켰다. 내피 암종-유도된 세포주 KB-3-1을 RPMI 1640 + 10% FCS에서 성장시켰다. Shen et al ., J. Biol . Chem ., 261:7762-7770(1986)을 참조한다.
세포독성 검정: 세포를 96-웰 플레이트에 플레이팅(100μl/웰 중 2x103개 세포)하고 24시간 동안 회복되도록 하였다. 약물을 다른 100μl 성장 배지 중에 가하고 세포를 72시간 동안 노출시켰다. 생존가능한 세포(viable cell)의 비율을 MTT 검정에 의해 제조업자[EZ4U, 제조원: Biomedica, 오스트리아 비엔나 소재]의 추천에 따라 측정하였다.
도 16 내지 도 22에 나타낸 바와 같이, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 및 에를로티니브(도 16 및 도 17), BCNU(도 18 및 도 19), 수니티니브(도 20), 및 테모졸로마이드(도 21 및 도 22)를 포함하는 항암 약물의 병용물에 의해 시험한 세포주내에서 유의적인 상승작용이 나타났다.
실시예 3
소라페니브를 LC Laboratories[미국 워번(Woburn) 소재]로부터 입수하였다. 모든 다른 물질들은 Sigma-Aldrich(미국 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였다.
세포 배양: 간세포 암종 세포주 Hep3B를 American Type Culture Collection(버지니아주 마나사스 소재)로부터 구입하였다. 세포를 10% 태아 소 혈청이 보충된 RMPI 1640 중에서 성장시켰다. 결장 암종 세포주 HCT116 및 p53 유전자가 결실된 각각의 서브라인(subline)을 10% FCS가 보충된 맥코이 배양 배지(McCoy's culture medium) 중에서 성장시켰다. Bunz et al ., Cancer Res., 62:1129-1133(2002)를 참조한다. 폐암 세포주 A549를 10% FCS가 보충된 RPMI 1640 중에서 성장시키고, 간세포 암종 세포주 HepG2를 비-필수 아미노산, 피루베이트, 및 10% FCS가 보충된 최소 필수 배지 중에서 배양하였다. 비엔나 소재의 암 연구기관(Institute of Cancer Research)에서 확립된 폐 암종 세포주 VL-8을 10% FCS가 보충된 RPMI 1640 중에서 성장시켰다. Berger et al ., Int . J. Cancer, 73:84-93(1997)을 참조한다. 중피종 세포 모델 P31 및 이의 각각의 시스플라틴-내성 서브라인 P31/cis을 10% FCS가 보충된 이글 최소 필수 배지(Eagle's minimal essential medium) 중에서 성장시켰다. Janson et al ., Cell Physiol . Biochem., 22:45-56(2008)을 참조한다. 배양물을 마이코플라즈마 오염에 대해 정규적으로 점검하였다.
세포독성 검정: 세포를 96-웰 플레이트 중에 플레이팅(100μl/웰 중 2x103개 세포/웰)하고 24시간 동안 회복되도록 하였다. 약물을 다른 100μl의 성장 배지 중에 가하고 세포를 72시간 동안 노출시켰다. 생존가능한 세포의 비율을 MTT 검정에 의해 제조업자[EZ4U, 제조원: Biomedica, 오스트리아 비엔나 소재]의 추천에 따라 측정하였다.
도 23 내지 도 29에 나타낸 바와 같이, 소라페니브 및 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 병용물은 간세포 암종 세포주 Hep3B, 간세포 암종 세포주 HepG2, 폐 암종 세포주 VL-8, 폐 암종 세포주 A549, 중피종 세포주 P31, 결장암 세포주 SW480, 및 흑색종 세포주 VM-1을 포함하는 각종 세포주에서 유의적인 상승작용을 유발한다.
이종이식체 검정: CB17 중증의 복합 면역결핍성(SCID) 암컷 마우스를 생체내 연구를 위해 사용하였다. 마우스에게 사료와 물을 자유로이(ad libitum) 제공하였다. 종양 적용을 위해, 세포 배양물 중 대수적으로 성장하는 Hep3B 세포를 트립신처리로 수집하고 혈청-불포함 배양 배지 중에서 1회 세척하였다. 이어서, 세포를 펠렛화하고 배양 배지 중에서 2 x 107/ml의 최종 세포 수로 재현탁시켰다. 50μl의 세포 현탁액을 각각의 마우스의 우측 옆구리에 피하 주사하였다. 연구중인 모든 동물들이 약 3 x 3 mm 크기의 종양을 확립하였을 때 처리를 개시하였다.
나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]를 30mg/kg의 체중의 최종 농도로 주당 1회 2주 동안(1일 및 8일째) 정맥내 투여하였다. 소라페니브(제조원: LC Laboratories, 미국 메사츄세츠주 워번 소재)를 DMSO(50 mg/ml) 중에 용해하고, Cremophor EL/95% 에탄올(50:50; 제조원: Sigma) 중에 희석시킨 후, 물 중에 1:4 희석시켰다. 100μl의 소라페니브를 5회의 연속일에 2주 동안 25mg/kg의 체중의 용량으로 매일 1회 경구 투여하였다(1 내지 5일째 및 8 내지 12일째).
종양 크기를 방정식(l x w 2)/2(여기서, l 및 w은 각각 종양의 보다 큰 치수 및 보다 작은 치수를 말한다)을 사용하여 계산하였다. 4마리의 마우스를 각각의 데이터 점을 위해 각각의 그룹에서 사용하였다.
단일 제제로서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 처리는 수명을 2.4배 증가(평균 생존 80일 대 대조군에서 33일)시켰으므로 1.9배 생존 증가(60일)을 유도한 소라페니브 단독 치료요법보다 우수하였다. 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 소라페니브의 병용물은 평균 생존을 96일까지 3.9배 증가시켰다. 도 30을 참조한다.
실시예 4
당해 실험의 목적은 암컷 누드 마우스(nude mouse)내에서 조기 단계 N87 사람 위 암종 이종이식체에 대해 단일 제제로서 및 시스플라틴과의 병용물로서 정맥내(IV) 투여된 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 효능을 평가하는 것이었다.
암컷 무흉선 마우스(Hsd:Athymic Nude-Foxn1nu)을 Harlan으로부터 입수하였다. 이들은 실험 1일째에 8주령이었다. 마우스에게 조사된(irradiated) 설치류 식이 5053(LabDietTM) 및 물을 자유로이 공급하고, 깨끗하고 조절된 환경 속에서 성장시켜 실험하였다. 시험 마우스에게 0일째에 30 내지 60 mg의 종양 단편을 피하 이식하였다. 모든 마우스를 임상 신호에 대해 매일 1회 이상 관찰하였다. 궤양화된 종양을 가지거나 1g을 초과하는 종양을 가진 마우스를 안락사시켰다. 당해 실험에 사용된 모든 과정은 모든 법률, 규칙 및 보건 국제기구[National Institutes of Health(NIH)]의 안내 및 필수적인 승인에 부합하게 수행되었다.
치료는 3일째에 개시하였다. 모든 마우스의 체중은 치료요법 개시시에 ≥18.2g로 칭량되었다. 제1의 치료시 평균 그룹 체중은 잘-조화되었다(그룹 평균 범위, 22.3 내지 22.8g). 모든 마우스에게 치료 당일에 개개 체중에 따라 투약하였다(0.2ml/20g). 치료의 초기 과정 후 16일이 완료된 후, 치료의 제2 과정을 병용물 그룹만(시스플라틴을 7.5mg/kg에서 투약한 그룹)에 대해 개시하였다. 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 완성된 제2 과정을 제공하였지만, 3개의 계획된 용량의 시스플라틴 중 2개만이 많은 체중 감소로 인하여 완료하였다.
체중 및 종양 측정을 주당 2회 기록하였다. 종양 부하(mg)를 칼리퍼(caliper) 측정으로부터 단위 밀도를 추정하는 장방형 타원체(prolate ellipsoid)의 용적에 대해 다음과 같은 식으로 평가하였다: 종양 부하(mg) = (L x W2)/2[여기서 L 및 W는 각각의 수직 종양 길이 및 너비 측정치(mm)이다]. 효능을 평가하는데 사용된 주요 종점은: 연구 말기에 T/C %, 종양 성장 지연, 및 종양이 없는 생존인자(TFS)의 수였다. T/C %는 대조군 그룹의 종양 질량의 중앙값 x 100으로 나눈 처리 그룹의 종양 질량의 중앙값으로 정의된다. 당해 실험에서, T/C %는, 중간 대조군이 1g에 이르렀을때 평가하였다. 또한, 종양 성장 지연(T-C)을 사용하여 효능을 정량하였다. 당해 실험을 위한 종양 성장 지연은 T-C 값으로 나타내며, 여기서 T 및 C는 치료 및 대조군 그룹 종양들 각각에 대해, 선택된 평가 크기, 750 mg으로 성장시키는데 요구되는 일수의 시간의 중앙값이다.
결과: 당해 실험에서, 종양 성장 지연 및 28일째 T/C % 값(비히클 대조군 그룹에서 종양 질량의 중앙값이 1g을 초과하는 때)을 사용하여 시험한 화합물의 항암 활성을 평가하였다. 30mg/kg에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]("시험 약물")(3, 5, 7, 및 27, 29, 31일째)과 7.5mg/kg에서 시스플라틴(3, 7, 11, 및 27, 31일째)를 사용한 치료는 16.2일의 유의적인(P<0.05) 종양 성장 지연 및 16%의 28일 T/C 값을 생성하였다. 병용 요법과 단일 제제 요법 사이의 종양 성장 지연에 있어서의 차이는 유의적이었다.
실시예 5
당해 실험의 목적은 암컷 누드 마우스에서 조기 단계 A549 사람 폐 암종 이종이식체에 대한 단일 제제로서 및 파클리탁셀과의 병용물로서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 효능을 평가하는 것이었다. 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]를 3회 치료 동안 매 2일마다 정맥내 투여하고, 둘 다 이식 후 3일째에 파클리탁셀을 개시하여, 5일의 연속일 동안 정맥내 투여하였다. 동물들을 성장시키고, 달리 하기에서 명확하게 하지 않는 한, 상기 실시예 5에서와 동일한 방식으로 실험하였다.
Cremophor EL®을 파클리탁셀 투여와 관련하여 사용하였다. 구체적으로, 각각의 치료일에, 파클리탁셀을 무수 에탄올(최종 용적의 10%) 중에 용해한 후, Cremophor EL®(최종 용적의 10%) 및 염수(최종 용적의 80%)을 연속 첨가하고 각각의 첨가 후 완전히 혼합하였다.
치료는 3일째에 개시하였다. 모든 마우스는 치료요법의 개시 시기에 ≥17.3g으로 칭량되었다. 제1 치료시 평균 그룹 체중은 잘-조화를 이루었다(그룹 평균의 범위, 20.6 내지 23.5g). 모든 마우스에게 개개 체중에 따라 치료 당일에 투여하였다(0.2ml/20g).
결과: 당해 실험에서, 종양 성장 지연 및 38일(대조군 그룹의 평균 종양 부하가 1g의 평가 크기를 초과하는 때) T/C % 값을 사용하여 항-암 활성을 평가하였다. 30mg/kg에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)](3, 5, 및 7일 째)와 20mg/kg에서 파클리탁셀(3, 4, 5, 6, 및 7일째)을 사용한 치료는 16.1일의 유의적인(P<0.05) 종양 성장 지연 및 유의적인 37%의 38일 T/C 값을 생성하였다.
본 명세서에서 언급된 모든 공보 및 특허 출원은, 본 발명이 속한 당해 분야의 숙련가의 수준의 지표이다. 모든 공보 및 특허 출원은, 각각의 개개 공보 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 인용되었던 것으로 나타낸 경우와 동일한 정도로 참조로 인용되어 있다. 공보 및 특허 출원의 단순한 언급은, 이들이 본 출원에 대한 선행 기술이라는 인정을 필수적으로 구성하지 않는다.
비록 상기한 발명이 이해의 명확성의 목적을 위해 설명 및 실시예의 방식으로 어느 정도 상세하게 기술되어 있지만, 특정의 변화 및 변형이 첨부된 특허청구범위의 영역내에서 실시될 수 있음이 명백할 것이다.

Claims (20)

  1. 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염의 용도로서,
    백금 제제(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 및 피코플라틴), 탁산(예를 들면, 도세탁셀, 파클리탁셀), 안트라사이클린(예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신), 5-FU 및 이의 전구약물(예를 들면, 카페시타빈, 테가푸르 및 S1), 니트로소우레아 화합물(예를 들면, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 세무스틴, 에틸니트로소우레아(ENU) 및 스트렙토조토신), 겜시타빈, 테모졸로마이드, EGFR 억제제(예를 들면, 에를로티니브, 게피티니브, 세툭시마브, 파누무티마브), mTOR 억제제(예를 들면, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 및 시롤리무스), 소라페니브, 레고라페니브, 및 수니티니브로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항암제와 병용하여 암을 치료하는데 유용한 의약을 제조하기 위한, 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 상기 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염이 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]인, 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암제가 백금 제제를 포함하는, 용도.
  4. 제1항에 있어서, 상기 백금 제제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 또는 옥살리플라틴인, 용도.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암제가 안트라사이클린을 포함하는, 용도.
  6. 제5항에 있어서, 상기 안트라사이클린이 독소루비신인, 용도.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암제가 5-FU 또는 이의 전구약물을 포함하는, 용도.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암제가 니트로소우레아 화합물을 포함하는, 용도.
  9. 제8항에 있어서, 상기 니트로소우레아 화합물이 BCNU인, 용도.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암제가 겜시타빈을 포함하는, 용도.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암제가 테모졸로마이드를 포함하는, 용도.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암제가 EGFR 억제제를 포함하는, 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 EGFR 억제제가 에를로티니브인, 용도.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암제가 mTOR 억제제를 포함하는, 용도.
  15. 제13항에 있어서, 상기 mTOR 억제제가 에베롤리무스인, 용도.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암제가 소라페니브 또는 레고라페니브를 포함하는, 용도.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암제가 수니티니브를 포함하는, 용도.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암제가 탁산을 포함하는, 용도.
  19. 제17항에 있어서, 상기 탁산이 도세탁셀 또는 파클리탁셀인, 용도.
  20. 키트(kit)로서,
    구획화된 용기 중에:
    트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 단위 용량 형태; 및
    백금 제제(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 및 피코플라틴), 탁산(예를 들면, 도세탁셀 및 파클리탁셀), 안트라사이클린(예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신), 5-FU 및 이의 전구약물(예를 들면, 카페시타빈, 테가푸르 및 S1), 니트로소우레아 화합물(예를 들면, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 세무스틴, 에틸니트로소우레아(ENU) 및 스트렙토조토신), 겜시타빈, 테모졸로마이드, EGFR 억제제(예를 들면, 에를로티니브, 게피티니브, 세툭시마브, 파누무티마브), mTOR 억제제(예를 들면, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 및 시롤리무스), 소라페니브, 레고라페니브, 및 수니티니브로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 항암제의 제2 단위 용량 형태를 포함하는, 키트.
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