CN104640538B - 包含ndga 衍生物和索拉非尼的组合物以及其在治疗癌症中的用途 - Google Patents

包含ndga 衍生物和索拉非尼的组合物以及其在治疗癌症中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了包含包括M4N(四‑O‑甲基去甲二氢愈创木酸)的NDGA衍生物和索拉非尼的药物组合物，及其在抑制和治疗例如，在受试者中的肿瘤性疾病，诸如肝癌、结肠癌、乳腺癌、脑癌和卵巢癌中的用途。还提供了包含包括M4N的NDGA衍生物、索拉非尼和另外的治疗剂的组合物。

Description

包含NDGA衍生物和索拉非尼的组合物以及其在治疗癌症中的 用途
相关申请的引用
本申请要求2012年2月3日提交的美国临时专利申请号61/594,743和2012年3月23日提交的美国临时专利申请号61/614,825的权益，这些申请为了如同在本文完全阐述的所有目的在此通过引用并入。
发明背景
致癌作用是由多种遗传和表观遗传因素影响的多级事件，并且由源自不同组织的不受控制的细胞生长的爆发来代表。抗癌研究的通用目的在于开发高度有效地削减肿瘤生长、对宿主无毒，并对大多数患者可支付得起的临床治疗。抑制对分裂细胞、特别是以不受控制的方式分裂的细胞独特的靶点的药物，是化学治疗剂的理想范例，对以不受控制的方式分裂的细胞的特异性越大，伴随的副作用的风险越低。
本发明人及同事以前曾报道过四-O-甲基去甲二氢愈创木酸(M4N)，还称为EM1421和terameprocol，是去甲二氢愈创木酸(NDGA)的一种半化学合成的衍生物，在培养的细胞、小鼠模型和裸小鼠中的人异种移植物中具有抗病毒和抗癌活性。作为转录抑制剂，M4N抑制Sp1调节的cdk表达，并导致细胞周期停滞在细胞周期的G2期。
索拉非尼抑制酶RAF激酶，RAF激酶是控制细胞分裂和增殖的RAF/MEK/ERK信号通路的重要组分。此外，其通过抑制VEGFR-2/PDGFR-β信号级联中的酪氨酸激酶阻断肿瘤血管发生。其目前被批准用于治疗肝细胞癌(HCC)和肾细胞癌(RCC)，并处于在非响应性甲状腺癌和成胶质细胞瘤中应用的研究中。M4N(四-O-甲基去甲二氢愈创木酸)，是在我们的实验室开发的Sp1转录抑制剂，其已被显示与激酶抑制剂UCN-01、粗糠柴毒素和LY294002协同作用诱导人类前列腺癌细胞的迅速死亡。
因此，对于用于治疗肿瘤性疾病的新颖和协同治疗仍存在需要。
发明概述
根据一个实施方案，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式I的去甲二氢愈创木酸(NDGA)或其衍生物：
其中R1、R2、R3和R4独立地表示羟基、直链或支链低级烷基(alkyl)或烷氧基、氨基酸残基、取代的氨基酸残基、包含氮的5或6元杂环或糖残基；氨基酸残基、取代的氨基酸残基、包含氮的5或6元杂环或糖残基任选地通过氧原子和1-10个碳原子的连接体连接至苯环；和有效量的索拉非尼。
根据另一个实施方案，本发明提供了包含有效量的四-o-甲基去甲二氢愈创木酸(M4N)或麦芽糖-M3N、和有效量的索拉非尼的药物组合物。
根据一个实施方案，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式(II)：
或其盐、溶剂化物或立体异构体、和有效量的索拉非尼。
根据另外的实施方案，本发明提供了以上描述的药物组合物以有效量用在药剂中的用途，并最优选用作治疗与受试者中的肿瘤性疾病相关的疾病或疾患的药剂的用途。
根据又另一个实施方案，本发明提供了以上描述的药物组合物，和至少一种另外的治疗剂，以有效量用在药剂中的用途，并最优选用作治疗与受试者中的肿瘤性疾病相关的疾病或疾患的药剂的用途。
附图简述
图1描述了24h的处理后在HepG2细胞中的单独和组合的M4N和索拉非尼的细胞毒性的剂量响应曲线。x轴表示药物的剂量(μM)且y轴表示有活力的细胞相对于未处理的对照的百分比。
图2显示了在HepG2细胞中M4N与索拉非尼以不同效应水平(Fa)的组合的等效线图解法分析。位于斜边、左下和右上的组合的数据点，分别表示加性效应、协同作用和拮抗作用。
图3显示了在HepG2细胞中M4N与索拉非尼的组合的CI作图分析。CI＝1、<1和>1分别指示加性效应、协同作用和拮抗作用。
图4描述了24h的处理后在HepG2细胞中索拉非尼单独，和与60μM M4N的组合的细胞毒性的剂量响应曲线。x轴表示索拉非尼的剂量(μM)，且y轴表示有活力的细胞相对于未处理的对照的百分比。
图5.用M4N和索拉非尼组合处理对裸小鼠中HepG2人肝细胞癌异种移植物的生长的效应。
图6.根据处理组评价的带有HepG2瘤的小鼠的累积存活率。
图7.M4N和索拉非尼组合处理对带有HepG2瘤的裸小鼠的肿瘤大小的效应的摄影记录。
图8.用苏木精和伊红染色、甲醛固定薄切片，M4N和索拉非尼组合处理对人肝细胞癌异种移植瘤的效应的组织学分析。
图9.用苏木精和伊红染色、甲醛固定薄切片，M4N和索拉非尼组合处理对人肝细胞癌异种移植物转移至肺的效应的组织学分析。
图10.用苏木精和伊红染色、甲醛固定薄切片，M4N和索拉非尼组合处理对带有人肝细胞癌异种移植瘤的裸小鼠中的肝细胞毒性效应的组织学分析。
图11.M4N单独和与索拉非尼组合在AsPc-01人胰腺癌细胞中处理48h后的剂量-效应关系。aDm，中位效应剂量(抑制细胞生长50％的以微摩尔/升的浓度)。m，剂量-效应曲线的形状(m＝1，双曲线；m>1，S形；m<1，负的S形)。R，中位效应曲线的线性相关系数。bCI，组合指数(CI<1，协同作用；CI＝1，加性效应；CI>1，拮抗作用)：对于相互非排阻的药物，CI＝(D1/Dx1)+(D2/Dx2)+(D1D2)/(Dx1Dx2)。Dx1和Dx2是影响给定的系统x％需要的药物1(M4N)和药物2(索拉非尼)的剂量(x＝50、75、90、95)。cDRI，剂量减少指数(通过比较当作为单一试剂和组合使用药物时，达到抑制给定程度需要的剂量所测量的)。
图12.M4N单独和与索拉非尼组合在MDA-MB468人乳腺癌细胞中处理24h后的剂量-效应关系。aDm，中位效应剂量(抑制细胞生长50％的以微摩尔/升的浓度)。m，剂量-效应曲线的形状(m＝1，双曲线；m>1，S形；m<1，负的S形)。R，中位效应曲线的线性相关系数。bCI，组合指数(CI<1，协同作用；CI＝1，加性效应；CI>1，拮抗作用)：对于相互非排阻的药物，CI＝(D1/Dx1)+(D2/Dx2)+(D1D2)/(Dx1Dx2)。Dx1和Dx2是影响给定的系统x％需要的药物1(M4N)和药物2(索拉非尼)的剂量(x＝50、75、90、95)。cDRI，剂量减少指数(通过比较当作为单一试剂和组合使用药物时，达到抑制给定程度需要的剂量所测量的)。
图13.用M4N和索拉非尼组合处理对裸小鼠中AsPc-1人胰腺癌异种移植物的生长的效应。
图14.用M4N和索拉非尼组合处理对裸小鼠中MDA-MB468人乳腺癌异种移植物的生长的效应。
图15.根据处理组评价的带有AsPc-1瘤的小鼠的累积存活比率。
图16.根据处理组评价的带有MDA-MB468瘤的小鼠的累积存活比率。
图17.用1％DMSO媒介物(D)、80μM M4N(M)、40μM索拉非尼(S)或80μM M4N和40μM索拉非尼的组合(M/S)处理AsPc-1人胰腺癌细胞之后，半胱天冬酶活化的免疫印迹分析。
发明详述
根据一个实施方案，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式I的去甲二氢愈创木酸(NDGA)或其衍生物：
其中R1、R2、R3和R4独立地表示羟基、直链或支链低级烷基或烷氧基、氨基酸残基、取代的氨基酸残基、包含氮的5或6元杂环或糖残基；氨基酸残基、取代的氨基酸残基、包含氮的5或6元杂环或糖残基任选地通过氧原子和1-10个碳原子的连接体连接至苯环；和有效量的索拉非尼。
根据另一个实施方案，本发明提供了包含化合物、任何上述化合物的盐、溶剂化物、或立体异构体、至少一种另外的治疗剂、以及药学上可接受的载体的药物组合物。
索拉非尼的化学结构是：
包含在本发明的化合物内的是公开的化合物的互变异构形式、包括非对映异构体的异构形式，以及其药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。可被用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括如盐酸、硫酸和磷酸这样的无机酸，以及如马来酸、琥珀酸和柠檬酸这样的有机酸。其他药学上可接受的盐包括，与碱金属或碱土金属，诸如钠、钾、钙和镁的盐，或与有机碱，诸如二环己基胺的盐。本发明的化合物的适合的药学上可接受的盐包括，例如，酸加成盐，其可例如通过将根据本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸，诸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合形成。所有这些盐可通过常规技术由例如，适当的酸或碱与本发明的相应化合物的反应来制备。
从自由羧基基团形成的盐还可源自无机碱诸如，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因及类似物这样的有机碱。
对于医学用途，本发明的化合物的盐应该是药学上可接受的盐。然而，其他的盐可有助于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
此外，本发明的实施方案包括本发明的化合物的水合物。术语“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物以及类似的水合物。本发明的化合物的水合物可通过使化合物与水在适合的条件下接触，以产生选择的水合物来制备。
关于本文所述的药物组合物，载体可以是常规使用的那些载体的任一种，并且仅受限制于物理化学方面的考虑，诸如溶解度以及缺乏与活性化合物的反应性，以及施用途径。本文所述的载体，例如，媒介物、佐剂、赋形剂和稀释剂，是本领域技术人员熟知的，且对于公众很容易可得。载体是对活性剂化学惰性的载体和在使用条件下很少或没有有害副作用或毒性的载体是优选的。载体的实例包括固体组合物，诸如固态载体或乳胶珠。
固体载体或稀释剂包括，但不限于，树胶、淀粉(例如，玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(例如，乳糖、甘露糖醇、蔗糖、右旋糖)、纤维素材料(例如，微晶纤维素)、丙烯酸酯(例如，聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石、或其混合物。
载体的选择将由特定药物组合物，以及由用于施用组合物的具体方法部分地决定。因此，存在本发明的药物组合物的多种适合的制剂。
根据一个实施方案，本发明提供了本文公开的药物组合物以有效量在药剂中的用途，并最优选用作治疗受试者中与肿瘤性疾病相关的疾病或疾患的药剂的用途。在优选的实施方案中，肿瘤性疾病与实体瘤、血液肿瘤相关，或其中肿瘤和/或其微转移(micrometastases)和宏转移(macrometastases)选自由以下组成的组：乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、白血病、霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
本领域技术人员将理解，术语“治疗剂”是能够影响受试者的身体的结构或功能的任何剂，或是有助于治疗或调节患有疾病或病症的受试者的疾病或病症的剂。治疗剂的实例可包括本领域中已知的用于治疗疾病适应症的任何药物。
活性剂和生物活性剂在本文可互换使用以指诱导期望的药理和/或生理效应的化学或生物化合物，其中效果可以是预防性或治疗性的。术语还包括本文中具体提及的那些活性剂的药学上可接受的、药理学活性的衍生物，包括，但不限于，盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物，类似物以及类似的衍生物。当使用术语“活性剂”、“药理学活性剂”和“药物”时，那么，应当理解，本发明包括活性剂本身以及药学上可接受的、药理学活性的盐、酯、酰胺、前药、代谢物，类似物等。
在另外的实施方案中，本发明的组合物和方法可与已知能够治疗以上讨论的病症或疾病的一种或多种另外的治疗活性剂组合使用。例如，本发明的组合物可与一种或多种已知的治疗活性剂组合使用，以治疗增殖性疾病诸如肿瘤或癌症。可与本发明的组合物和方法在药物组合物中容易地组合的其他治疗活性剂的非限制性实例是酶促核酸分子、变构的核酸分子、反义、诱饵、或适体核酸分子、抗体诸如单克隆抗体、小分子、和其他有机和/或无机化合物，包括金属、盐类和离子。
本发明的组合物的剂量还将通过可伴随施用特定组合物的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。通常情况下，主治医师考虑到各种因素，诸如年龄、体重、一般健康状况、饮食、性别、待施用的化合物、施用途径，以及要治疗的病症的严重程度，将决定用以治疗每个个体受试者的药物组合物的剂量。例如，并不旨在限制本发明，本发明的药物组合物的剂量可以是约0.001mg/kg至约1000mg/kg被治疗的受试者的体重，从约0.01mg/kg至约100mg/kg体重，约0.1mg/kg至约10mg/kg，和从约0.5mg到约5mg/kg体重。
本发明的组合物的剂量还将通过可伴随施用特定组合物的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。通常情况下，主治医师考虑到各种因素，诸如年龄、体重、一般健康状况、饮食、性别、待施用的化合物、施用途径，以及要治疗的病症的严重程度，将决定用以治疗每个个体受试者的药物组合物的剂量。
如本文所用，术语“有效量”或“足够量”为是指治疗(例如，预防或治疗剂)的量的同义短语，其足以降低疾病的严重程度和/或持续时间，改善其一种或多种症状，阻止疾病的进展或引起疾病的消退，或其足以导致阻止疾病或其一种或多种症状的发展、复发、发作或进展，或增强或改善有助于治疗疾病，诸如肿瘤性疾病或肿瘤的另一种疗法(例如，另一种治疗剂)的预防和/或治疗效应。
根据本发明的药物组合物有助于诊断、预后、预防或治疗病症。因此，根据本发明的组合物有助于作为药物或作为用于现有化合物的结构修饰，例如，通过合理的药物设计的信息。本发明的化合物和方法有助于筛选对各种病况具有效应的化合物。
关于治疗用途，使用本文公开的方法鉴定的组合物或剂可全身施用，例如，在药学上可接受的缓冲液诸如生理盐水中来配制。施用的优选途径包括，例如，在患者中提供药物的连续的、持续的水平的皮下、静脉、腹膜内、肌内或皮内注射。人类患者或其他动物的治疗通常在生理上可接受的载体中使用治疗有效量的本发明的治疗剂来进行。适合的载体和其制剂描述于，例如，E.W.Martin的Remington’s Pharmaceutical Sciences中。
待施用的治疗剂的量取决于施用方式，受试者/患者的年龄和体重，并且随受试者的症状和病症而变化。化合物以最好达到医疗目的并具有最少相应的副作用的剂量来施用。
包括生物活性的片段、变体、或其类似物的本发明的药物组合物，可通过任何适合的途径包括颅内、脑内、心室内、鞘内、脊柱内、口服、局部、直肠、透皮、皮下、静脉、肌内、鼻内以及类似的途径来施用。在一个实施方案中，将组合物添加至保持的生理溶液，诸如脑脊液、血液或滑液。本发明的组合物可适合于在疾病或损伤的部位直接注射或输注。
如上所述，本发明的组合物可以以含有常规的、无毒的药学上可接受的载体和佐剂的剂型、制剂或通过适合的递送装置或植入物，通过注射、输注或植入(皮下、静脉内、肌内、腹膜内、或类似的途径)肠胃外施用。此类组合物的制剂和制备对药物制剂领域中的技术人员是熟知的。制剂可以见于本文引用的Remington:The Science and Practice ofPharmacy中。
例如，根据本发明的药物组合物可在适合于无菌注射的形式中。为了制备此类组合物，将组合物溶解或悬浮于肠胃外可接受的液体媒介物中。可采用的可接受的媒介物和溶剂有水，通过加入适当量的盐酸、氢氧化钠或适合的缓冲液、1,3-丁二醇、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液和右旋糖溶液将水调节至合适的pH。含水制剂还可包含一种或多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)。
适合的剂型可配制用于，但不限于，口服、直肠、舌下、黏膜、鼻、眼、皮下、肌内、静脉内、经皮、脊柱、鞘内、关节内、动脉内、蛛网膜下、支气管、淋巴和子宫内施用，以及用于全身递送活性成分的其他剂型。在优选的实施方案中，剂型适合于注射或静脉内施用。
为制备此类药物剂型，将一种或多种前述的化合物根据常规的药物配混技术与药用载体紧密地混合。载体可取决于施用所需的制备形式采取多种多样的形式。
对于肠胃外制剂，虽然还可包括其他成分，例如，助溶或防腐的成分，但载体通常将包括无菌水。在可采用适当的稳定剂的情况下，还可制备可注射的溶液。
在以口服剂型制备组合物时，可采用任何常用的药物介质。因此，对于液体口服制剂，诸如，例如，混悬剂、酏剂和溶液，适合的载体和添加剂包括水、二醇、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂以及类似物。对于固体口服制剂，诸如，例如，粉剂、胶囊剂和片剂，适合的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。由于其易于施用，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式。如果需要，片剂可通过标准技术糖包衣或肠溶包衣。
用于肠胃外使用的组合物可以以单位剂型(例如在单剂安瓿中)，或在含有几个剂量且可添加适合的防腐剂的小瓶中来提供。组合物可呈现溶液、悬浮液、乳液、输注装置、或用于植入的递送装置的形式，或其可呈现为在使用前与水或另一种适合的媒介物重构的干粉。组合物可包括适合的肠胃外可接受的载体和/或赋形剂。
在一种方法中，本发明的治疗剂，在植入物，诸如渗透泵，或在包含适当的转化细胞的移植物内来提供。引入的方法还可由可充电或可生物降解的装置来提供。各种缓释聚合装置已被开发并测试用于控制下递送药物，包括蛋白质类生物药物。包括可生物降解的和不可降解的聚合物两者的多种生物相容的聚合物(包括水凝胶)，可被用于形成用于在特定靶位持续释放生物活性因子的植入物。
通常，本发明的施用的剂的量(剂量)将根据本领域中已知的信息和方案以经验确定。
本发明的组合物可包含活性化合物的各种药学上可接受的盐、醚衍生物、酯衍生物，酸衍生物、和改变水溶解度的衍生物。本发明可包括本发明的化合物的所有单独对映异构体、非对映体、外消旋体、和其他异构体。本发明还包括该化合物的所有的多晶型物和溶剂化物，诸如水合物和与有机溶剂形成的那些。此类异构体、多晶型物和溶剂化物可基于本文提供的公开内容通过本领域中已知的方法，诸如通过配向性和/或对映选择性合成和拆分来制备。
化合物的适合的盐包括，但不限于，酸加成盐，诸如用盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸制成的那些酸加成盐；用糖精制成的盐；碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；以及用有机或无机配体形成的盐，诸如季铵盐。
另外的适合的盐包括，但不限于，本发明的化合物的乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐，哈胺盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐(methylnitrate)、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
本发明的化合物的前体药物和活性代谢物也在本发明的范围之内。
前体药物是由代谢转化转化为药理活性剂的无药理学活性化合物。在体内，前体药物是由天然存在的酶起作用，导致释放药理活性剂。用于选择和制备适合的前体药物衍生物的常规方法描述于，例如，1985，H.Bundgaard编著的“Design of Prodrugs”,Elsevier中。
活性代谢物是在将另一种化合物施用至受试者后另一种化合物代谢产生的化合物。代谢物可通过本领域公知技术被鉴定。
还可设想，在本发明的实施方案中，本文公开的治疗方法有助于针对许多哺乳动物肿瘤，包括，例如，乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌，结肠癌、肝癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、白血病、霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
本领域技术人员将理解，如本文中使用的术语“肿瘤”意指可以是或可以不是恶性的肿瘤生长。另外，本文提供的组合物和方法不仅有助于治疗肿瘤，而且有助于治疗其微转移和其宏转移。通常情况下，微转移是转移(癌症从其最初位置蔓延至体内其他部位)的一种形式，其中新形成的肿瘤仅通过组织学检查来鉴定；微转移通过体检和成像技术是不可检测的。相比之下，宏转移通常是大的继发性肿瘤。
根据一个实施方案，本发明提供了用于预防和/或治疗肿瘤、以及其微转移及其宏转移的组合物和方法。
实施例
细胞毒性测定.将HepG2人HCC细胞以每孔5×104个细胞的密度在24孔板中接种，并且24h后将生长培养基补充M4N、索拉非尼，或两种药物的组合。M4N以0μM和80μM之间的浓度来使用。对于M4N和索拉非尼的组合，使用2:1的恒定摩尔比(M4N：索拉非尼)。药物加入后二十四小时，细胞毒性以用Power Wave 200酶标仪(microplate reader)测量的540的MTT测定法进行评估。还测量了用增加浓度(0-160μM)的索拉非尼、伴随和不伴随恒定浓度(60μM)的M4N处理的细胞的细胞毒性。
评价药物相互作用.基于中位-效应原理的Chou和Talalay的组合指数(CI)等效线图解法，被用于计算组合的药物效应的协同作用或拮抗作用。用于连续稀释的浓度的两种药物单独和组合的剂量-效应曲线使用中位效应方程和图形和CI方程和图形来绘制。使用计算机软件CompuSyn自动生成不同的效应和剂量水平和等效线图解法的CI值。用这种方法，将加性效应、协同作用或拮抗作用分别指示为1、<1和>1的CI值。对于每个单一药物和组合药物，达到给定效应水平所需的剂量的比的比较被用于确定剂量减少。
动物.T细胞缺陷型裸(nu/nu)小鼠，雄性和雌性5至6周龄，购自Charles RiverLaboratories。将裸小鼠饲养在无病原体室中，并且包括小鼠的所有实验根据JohnsHopkins University Animal Care and Use Committee指导方针来进行。
肿瘤模型.对T细胞缺陷型裸(nu/nu)小鼠在其侧腹s.c.植入悬浮于HBSS/基质胶(50:50，v/v)中的培养的人肿瘤细胞。当肿瘤展现4-8mm的平均直径时，将小鼠分配到接受M4N、索拉非尼或两种药物的组合的处理组，和仅接受媒介物的对照组。为确保M4N处理组和对照组以肿瘤大小的近似相等分布开始，将小鼠分为以下三类之一：带有小肿瘤(长度<4mm)、中度肿瘤(4-8mm)和大肿瘤(>8mm)的那些。对照组和M4N处理组两者接受了来自三类中每一类的大致相等数量的小鼠。
M4N至移植肿瘤的裸鼠的施用.对于i.v.和口服施用，将M4N和索拉非尼溶解于基于环糊精的CPE溶剂系统(Erimos Pharmaceuticals)。小鼠接受单一的每日i.v.尾静脉注射，或根据图6、15和16中概述的给药方案用动物饲喂针通过口腔管饲法强力喂食。
抗肿瘤效应评价.每7天一次以两个垂直维度测量肿瘤，并且肿瘤体积根据下式计算：V＝(a2xb)/2，其中a是肿瘤的宽度(较小的直径)且b是长度(较大的直径)。每个肿瘤的相对肿瘤体积(RTV)被定义为在给定的时间的体积与在处理起始时的体积的比(5)。计算各处理组的平均RTV和SE。在实验结束时，将肿瘤切除并在甲醛中固定。然后将组织样品切片并封固用于以苏木精和伊红组织染色。
蛋白免疫印迹分析.处理的细胞和对照细胞用PBS洗涤并悬浮于补充了蛋白酶抑制剂混合物的RIPA缓冲液(150mM NaCl，50mM Tris-HCL(pH8.0)，0.1％SDS，1％NP40，和0.5％脱氧胆酸盐)。在冰上温育20min后，将悬浮液离心以澄清溶解的蛋白。进行Bradford蛋白测定法，并将包含等量蛋白的样品通过标准的SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳解析，并转移到硝酸纤维素膜。将膜用脱脂牛奶封闭，并与一抗在4℃下温育过夜，且然后与缀合了辣根过氧化物酶的二抗在室温下温育1h。通过蛋白印迹化学发光检测试剂进行信号检测。
实施例1
评价M4N和索拉非尼的组合效应.M4N和索拉非尼组合以剂量依赖性方式抑制HCC人癌细胞系HepG2的生长(图1)。当与任一药物单独的活性相比时，药物组合的细胞毒性活性显著提高。
等效线图解法和CI法两个方法，被用于确定索拉非尼之间是否存在协同作用。对抑制生长90％(Fa＝0.9)、75％(Fa＝0.75)、和50％(Fa＝0.5)所必需的M4N和索拉非尼的剂量构建等效线图解法。在HepG2细胞中M4N和索拉非尼药物组合的实验数据点处于低于用于这些值的每一个的预期的加性效应的药物浓度，指示在M4N和索拉非尼之间存在协同作用(图2)。
Chou和Talalay的中位效应分析被用于计算M4N和索拉非尼的药物组合的组合指数(CI)。组合在ED50为强的协同(CI<0.3)，在ED75和ED90为协同(CI<0.7)且在ED95为中度协同(CI<0.85)(表1和图3)。
表1.M4N单独以及与索拉非尼组合在HepG2(肝细胞癌)细胞中的剂量效应关系:24小时处理
aDm，中位效应剂量(抑制细胞生长50％的以微摩尔/升的浓度)。
m，剂量-效应曲线的形状(m＝1，双曲线；m＞1，S形；m＜1，负的S形)。
R，中位效应曲线的线性相关系数。
CI，组合指数(CI＜1，协同作用；CI＝1，加性效应；CI＞1，拮抗作用)
DRI，剂量减少指教(通过比较当作为单一试剂和组合使用药物时，达到抑制给定程度需要的剂量所测量的)
实施例2
剂量减少指数(DRI)决定协同组合中对每种药物允许的剂量减少倍数。这很重要，因为剂量减少导致毒性降低，同时保持预期的效力。作为其协同作用的结果，DRI显示了对于每种药物的相当大的剂量减少。DRI指示，抑制HepG2细胞生长的50％、75％、90％、和95％所需的索拉非尼的浓度(ED50、ED75、ED90、ED95)可通过同时施用M4N分别减少17,583.1、92,815.6、48,9945.0、和151,9041倍(表1)。
还用递增浓度的索拉非尼单独或与60μM M4N组合处理的细胞生成剂量响应曲线。这些结果(图4)显示，索拉非尼针对HepG2细胞在处理24小时后的IC50为约30μM。数据还显示，尽管索拉非尼以20μM的浓度的细胞毒性效应仅为～20％，当与60μM M4N组合时其接近90％有效(图4)。
实施例3
组合处理对裸小鼠中人肝细胞癌肿瘤外植体的效应：将人肝细胞癌异种移植瘤建立于裸小鼠中，用于临床前测试M4N和索拉非尼药物组合的效力。将用M4N组合索拉非尼的各种方案处理的三组小鼠与用每种药物单独或仅用CPE媒介物处理的小鼠比较。处理5周后的结果显示，当与对照组和单一药物组相比时，对于测试的这两个参数，肿瘤的生长和存活，M4N和索拉非尼的组合有效得多(图5、6)。不论施用的途径，或i.v.、口服，或两者的组合；处理4周后，与其他各组相比，组合处理组中肿瘤生长停滞(图5)，并且小鼠存活显著增加(图6)。结果还显示，在由每周两次i.v.施用和每日口服给药组成的维持治疗的另外3周之后，用M4N和索拉非尼组合处理的小鼠存在100％存活，而单一处理组或对照组小鼠没有仍然存活的(图6)。小鼠死亡是由于对照组和单一药物处理组中增加的肿瘤负荷，如显示大肿瘤的存在的照片证明的(图7)。
实施例4
小鼠死后组织活检的组织学分析被用于评价药物组合对肿瘤外植体的细胞毒性效应、在肺中存在或不存在转移病灶，和对肝细胞学的效应(如果有)。检查来自每个处理组的肿瘤组织发现，在组合处理组中肿瘤细胞大量损失，其被伊红染色的结缔组织纤维代替(图8，下图)。来自单一药物处理的小鼠的肿瘤组织中仅有轻微的肿瘤细胞死亡可见(图8，中图)，且来自对照小鼠的肿瘤组织中存在非常大量的肿瘤细胞。肉眼检查来自各组小鼠的肺中肿瘤转移的存在。转移存在于对照组和单一药物处理组，但不存在于用药物组合处理的小鼠的组中。这些结果由肺组织活检的组织学检查来证实(图9)，其中观察到药物组合小鼠的肺是细胞学正常的且无微转移。最后，在小鼠中没有观察到药物组合处理的不良作用。这些药物疗法的安全性的进一步证据，通过来自处理的小鼠的死后肝活检的组织学检查来建立，其显示没有肝毒性证据(图10)。
实施例5
组合治疗对其他人类癌症的有效性.尽管来自不同组织的癌症，以及甚至来自同一个组织的那些癌症通常具有不同的分子遗传起源，其都共享不受抑制的生长控制和过度刺激的促生存通路的相同的一般特性。进行另外的细胞培养和动物研究，以确定Sp1依赖性转录的通用抑制剂M4N和多激酶抑制剂索拉非尼，由于其各自的生长停滞和凋亡诱导特性之间的协同作用，对治疗来自不同组织来源的宽范围肿瘤是否有效。药物组合以协同方式有效杀伤来自以下癌细胞系的细胞：AsPc-1(胰腺)、MDA-MB468(乳腺)、HCT-116(结肠)、FaDu(咽)、OSC-19(甲状腺)、LN229(脑胶质瘤)、SKOV3(卵巢)、786-0(肾)和SW-780(膀胱)。显示了两种细胞系胰腺癌AsPc-1和乳腺癌MDA-MB468的组合指数(CI)和剂量减少指数(DRI)数据(图11、12)，且选择这两种细胞系用于带有移植的瘤的裸小鼠的另外的临床前测试。
实施例6
如对人HepG2肝细胞癌细胞证明的，两种另外的细胞系对静脉内或口服施用的M4N和索拉非尼药物组合的治疗敏感。肿瘤生长(图13、14)停滞(MDA-MB468)或逆转(AsPc-1)且小鼠存活率(图15、16)，虽然不是100％，但通过治疗被提高了。这些数据指示，药物组合在许多不同的癌症中是有效的，并且可以以比其他更加靶向的疗法更加通用的方式起作用。虽然这种药物组合的作用的精确机制还没有完全被揭开，但在这些动物研究中显示缺乏毒性，提示这些剂对以癌症特异性方式异常改变的通路是有效的。
实施例7
作用机理.靶向过表达的促存活通路已被证明是有效的抗癌策略。激酶抑制剂通常被用于破坏参与这些通路的蛋白激酶级联。已显示M4N抑制Sp1依赖性转录，由此引起生长停滞且在某些情况下，通过抑制存活素表达引起细胞凋亡。为确定M4N是否起作用以促进索拉非尼的诱导细胞凋亡的效应，通过免疫印迹对来自用M4N和索拉非尼单独或组合处理的培养的胰腺癌细胞的蛋白进行半胱天冬酶活化分析。结果(图17)显示，单独索拉非尼处理导致减少半胱天冬酶酶原9、4和7的水平，提示通过半胱天冬酶酶原裂解活化半胱天冬酶。当单独使用时，M4N对半胱天冬酶活化几乎没有效应，然而当与索拉非尼一起施用时，两种药物大大增强半胱天冬酶酶原裂解。使用检测半胱天冬酶7裂解产物的抗体观察半胱天冬酶7裂解的更具体证据(图17，第4个图)，裂解产物仅在组合处理后增加。处理18h后，药物和其组合两者对半胱天冬酶3活化没有效应。
在本文中引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利在此通过引用并入，其程度如同分别和具体指出将每个单独的参考文献通过引用并入并以其整体列于本文中一样。
术语“一个(a)”和“一个(an)”和“该(the)”以及本发明描述的上下文中使用的类似指代物(尤其在以下权利要求书的上下文中)应被解释为既覆盖单数形式又覆盖复数形式，除非本文另外指明或上下文明显矛盾。术语“包括”、“具有”、“包括”和“包含”应被解释为开放式术语(即，意为“包括，但不限于”)，除非另有说明。除非本文另外指明，本文数值范围的列举仅仅意图用作具体地提及落入所述范围的每个单独值的速记方法，并且将单独值并入到说明书中，如同其在本文被单独描述。可按任何合适顺序进行本文中描述的所有方法，除非本文另外指明或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何和全部实施例，或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅意图更好地说明本发明而不是对本发明的范围施加限制，除非另有要求。说明书中的语言不应解释为表明任何未要求保护的要素对实施本发明必不可少。
本文描述了本发明的优选的实施方案，包括发明人已知的用于进行本发明的已知的最佳模式。在阅读了上述说明书后，对那些优选的实施方案的变化对于本领域的普通技术人员可变得明显。本发明人预期了技术人员在适当的时候采用此类变化，并且本发明人设想了本发明另外被以不同于本文具体描述的方式实施。因此，本发明包括被适用法律许可的所附权利要求书中描述的主题的所有修改和等同物。而且，在其所有可能的变化中上述要素的任何组合由本发明所涵盖，除非本文另有说明或另外与上下文明显矛盾。

Claims (11)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含协同有效量的式I的去甲二氢愈创木酸(NDGA)衍生物：
其中所述衍生物是四-O-甲基去甲二氢愈创木酸(M4N)；
和协同有效量的索拉非尼。
2.权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗受试者中的实体肿瘤和/或其微转移和宏转移的药剂中的用途，其中所述药剂用于以足够量施用至所述受试者以减少肿瘤和/或其微转移和宏转移的量。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述受试者为人、猫、狗或小鼠。
4.如权利要求2或3所述的用途，其中所述肿瘤和/或其微转移和宏转移选自由以下组成的组：乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、成胶质细胞瘤和卵巢癌。
5.权利要求1所述的药物组合物在制备用于预防或抑制受试者中的肿瘤和/或其微转移和宏转移生长的药剂中的用途，其中所述肿瘤为实体肿瘤。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述受试者为人、猫、狗或小鼠。
7.如权利要求5所述的用途，其中所述肿瘤选自由以下组成的组：乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、成胶质细胞瘤和卵巢癌。
8.如权利要求6所述的用途，其中所述肿瘤选自由以下组成的组：乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、成胶质细胞瘤和卵巢癌。
9.如权利要求5或8所述的用途，其中所述药物组合物包含另外的治疗剂。
10.如权利要求6所述的用途，其中所述药物组合物包含另外的治疗剂。
11.如权利要求7所述的用途，其中所述药物组合物包含另外的治疗剂。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2017011838A (es) * 2015-03-19 2018-06-06 Univ Northwestern Composiciones y metodos para tratar carcinoma hepatocelular.
CN107753469B (zh) * 2017-09-20 2020-08-04 温州医科大学 Ndga类似物在制备抗氧化药物中的应用
EP4065108A4 (en) * 2019-11-25 2023-12-20 The Johns Hopkins University TERAMEPROCOL AND TEMOZOLOMIDE FORMULATIONS AND THEIR USE IN STIMULATING HUMORAL IMMUNITY IN TUMORS

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101437505A (zh) * 2004-10-06 2009-05-20 约翰斯霍普金斯大学 去甲二氢愈创木酸衍生物在治疗抗药性癌症、病毒和微生物感染中的用途
WO2009089366A2 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 The Johns Hopkins University Suppression of cancer growth and metastasis using nordihydroguaiaretic acid derivatives with metabolic modulators
WO2011103586A2 (en) * 2010-02-22 2011-08-25 The Johns Hopkins University Suppression of cancer growth and metastasis using nordihydroguaiaretic acid derivatives with 7-hydroxystaurosporine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6365787B1 (en) * 1994-09-30 2002-04-02 The Johns Hopkins University Compounds for the suppression of HIV TAT transactivation
CA2627873A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Scott Wilhelm Treatment of cancer with sorafenib
MX2011004824A (es) * 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
CN101536986B (zh) * 2009-04-16 2011-05-04 北京圣医耀科技发展有限责任公司 含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂及其制备和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101437505A (zh) * 2004-10-06 2009-05-20 约翰斯霍普金斯大学 去甲二氢愈创木酸衍生物在治疗抗药性癌症、病毒和微生物感染中的用途
WO2009089366A2 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 The Johns Hopkins University Suppression of cancer growth and metastasis using nordihydroguaiaretic acid derivatives with metabolic modulators
WO2011103586A2 (en) * 2010-02-22 2011-08-25 The Johns Hopkins University Suppression of cancer growth and metastasis using nordihydroguaiaretic acid derivatives with 7-hydroxystaurosporine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展;王芳等;《中国药理学通报》;20080831;第24卷(第8期);1117-1120 *

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