TWI707678B - 以週劑量療程用於哺乳動物之抗發炎及源自退化性關節疾病疼痛之吡唑啉衍生化合物及其用途 - Google Patents

以週劑量療程用於哺乳動物之抗發炎及源自退化性關節疾病疼痛之吡唑啉衍生化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI707678B
TWI707678B TW104134072A TW104134072A TWI707678B TW I707678 B TWI707678 B TW I707678B TW 104134072 A TW104134072 A TW 104134072A TW 104134072 A TW104134072 A TW 104134072A TW I707678 B TWI707678 B TW I707678B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
treatment
dose
body weight
administered
day
Prior art date
Application number
TW104134072A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201625239A (zh
Inventor
柏格 何塞普 侯梅德
伊萊亞斯 大衛 薩巴泰
Original Assignee
比利時商科盾製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 比利時商科盾製藥公司 filed Critical 比利時商科盾製藥公司
Publication of TW201625239A publication Critical patent/TW201625239A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI707678B publication Critical patent/TWI707678B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本發明係有關於以週劑量療程用於治療源自退化性關節疾病諸如骨關節炎的疼痛及發炎或源自於任何此種疾病的病況諸如跛行之化合物E-6087的用途。本發明係針對哺乳動物較佳為犬類之治療。

Description

以週劑量療程用於哺乳動物之抗發炎及源自退化性關節疾病疼痛之吡唑啉衍生化合物及其用途
本發明係有關於以特定劑量療程用於治療哺乳動物源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎之吡唑啉衍生化合物及其用途。更明確言之，本發明係有關於以週劑量療程用於治療源自退化性關節疾病諸如骨關節炎的疼痛及發炎或源自於任何此種疾病的病況諸如跛行之選擇性COX-2阻斷性化合物E-6087。本發明係針對哺乳動物較佳為犬類之治療。
退化性關節疾病，又稱犬骨關節炎或骨關節炎，乃一種於滑液關節組織以與病理變化相關聯的疼痛及跛行為特徵的病程，包括關節軟骨的損耗(Sanderson,R.O.,Beata,C.,Flipo,R.M.,Genevois,J.P.,Macias,C.Tacke,S.,Vezzoni,A and Innes,JF(2009).Systematic review of the management of canine osteoarthritis.The Veterinary Record,164：418-424.and Innes,J.,O’Neil,T.and Lascelles,D.(2010)Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of canine osteoarthritis.In Practice,32：126-137)。更明確言之，關節軟骨的胞外基質的降解增加，隨後產生發炎性媒介 物質及變性酶，結果導致更進一步的退化性變化與發炎性變化。
退化性關節疾病並沒有已知痊癒辦法。其處置方法通常包含多種治療的組合，諸如非類固醇消炎藥(NSAID)及止痛劑、保健食品、機能性食品、物理治療及另類治療，諸如針灸。
NSAID乃酸性消炎劑，其抑制酶環氧合酶(COX)，該酶催化花生四烯酸(arachidonic acid)的轉化成前列腺素類(prostaglandin)及血栓烷(thromboxane)。九零年代早期的發展顯示了存在有COX的兩個異構型，亦即COX-1及COX-2。
一方面，COX-1被視為組成型，原因在於COX-1產生對正常生理功能為重要的，且由許多組織包括胃腸細胞、血小板、內皮細胞及腎細胞產生的前列腺素類(prostaglandin)。另一方面，COX-2被視為誘導型酶，COX-2的表現在基本條件下受到密切控制，但於發炎的存在之下急劇向上調節。促發炎反應的細胞激素已知可於許多細胞內刺激COX-2的表現，包括滑膜細胞、內皮細胞、軟骨細胞、成骨細胞、單核細胞、及巨噬細胞。確實，得自患有骨關節炎的狗髖骨的滑膜組織及軟骨下骨組織業已顯示比起健康狗存在有增高的COX-2表現。
大部分NSAID的主要作用機轉係藉非選擇性地結合COX-1及COX-2異構酶且抑制COX-1及COX-2異構酶的作用而阻斷前列腺素的合成。NSAID的主要治療效果及主要毒性效應係與此種機轉有關，特別當需要長期治療時，例如於退化性關節疾病。
近數十年來，已經發展出新一類的NSAID稱作昔布類(Coxibs)，昔布類(Coxibs)的作用乃高度選擇性地對抗異構酶COX-2，如此允許獲得目標療效而沒有COX-1抑制作用關聯的常見 副作用。Firocoxib(Previcox®)、Mavacoxib(Trocoxil®)、Robenacoxib(Onsior®)、及Cimicoxib(Cimalgex®)為目前於歐美已經核發執照用於處置犬類的退化性關節疾病的昔布類。
目前市面上有兩種昔布類(Coxibs)採用兩種不同的劑量療程：一種是每日投藥(Previcox®、Onsior®、Cimalgex®)而另一種是每月投藥一次(Trocoxil®)。
治療哺乳動物及特別寵物諸如犬類的發炎性關節疾病傳統上係使用每日經口投予昔布類。相對於人類狀況，動物及寵物的經口投藥治療主要有兩個問題。第一個問題是動物對藥物的接受度，會有接收度良好至接受度低之不同。為了解決此項問題，已經發展出具有香氣的配方以便提高動物的食欲及輔助口服投藥。第二個問題是每日劑量受到投藥人投藥給動物或寵物治療的極其緊密監控。常見寵物的擁有者錯失投予某些劑量，原因在於疏忽，或因每日接觸寵物的複雜度。此等問題對長期或慢性治療諸如骨關節炎甚至更為重要，未遵照劑量療程接受治療可能導致缺乏療效或療效不完全。
為了解決此項問題，已經提出及發展出用於每月治療的產品，原則上適用於保障遵照長期的治療。但一種藥物在動物體內存在一個月，限制了治療期間動物所需要的其它藥物的投予。如此長時間無法從動物體內去除產品，也有動物對產品可能發展出不良反應的風險，因此，使用按月投藥產品的治療安全性也是獸醫師處方此種療法時的考量重點。
如此需要發展出一種治療，該種治療避免了投予動物每日劑量的缺點，因而改善了對治療的依從性；但同時也避免了投 予動物每月劑量導致消炎藥的血中濃度歷經太長時間，當動物無法耐受該藥物時可能有風險。
本發明藉由使用每週劑量的化合物E-6087而解決了前述問題，化合物E-6087試圖保有遵照長效作用產品治療的舒適性及優點，但仍維持足夠的安全邊際。
E-6087具有化學式：
Figure 104134072-A0101-12-0004-1
首度於EP1083171中揭示，係教示其用於大鼠類的抗發炎活性。但該文件未曾述及有關用在退化性關節疾病之治療上的任何特定劑量療程。
圖1：表示於A)未經處理組動物及於B)於第0日及第12日分別使用4毫克/千克(mg/kg)體重之E-6087處理組動物的跛行評估。灰陰影表示關節炎誘導週期，及黑陰影表示在各次誘導之後的時間(以黑陰影的寬度表示)及顯示的跛行分數。未經處理組動物顯示在各次誘導週期之後有最高的跛行分數。於處理組中，雖然在第一劑4毫克/千克E-6087之後的兩小時跛行未能獲得控制，但在治療的第7天略為獲得控制，及在第12日投予第二劑4毫克/千克之後，在第14天及第21天完全獲得控制。
圖2：表示於A)未經處理組動物及於B)於第0日及第12日分別使用4毫克/千克(mg/kg)體重之E-6087處理組動物的疼痛評估。灰陰影表示關節炎誘導週期，及黑陰影表示在各次誘導之後的時間(以黑陰影的寬度表示)及顯示的疼痛分數。於未經處理組動物，在各次誘導週期之後疼痛達到半最高分數。於處理組中，雖然在第一劑4毫克/千克之後的兩小時疼痛未能獲得控制，但在第7天略為獲得控制，及在第12日投予第二劑4毫克/千克之後，在第14天及第21天完全獲得控制。
圖3：表示未經處理組動物的綜合目測跛行評估，顯示在各次誘導週期之後最高跛行分數(第0、14及28日)。
圖4：表示參照於A、B及C組動物在第2、4、9、14、23及28日誘導之後的綜合目測跛行評估之總體結果。結果證明了重複投予E-6087的漸進式消炎/止痛效果。
圖5：表示投予8毫克/千克之負荷劑量接著為每週投予4毫克/千克E-6087之後，從模擬資料所得的具有90%信賴區間之典型藥力學數據之散布圖。在第一次投藥後的數小時期間，只有15%動物達到高於2216奈克/毫升的E-6087濃度(E-6087的最低毒性濃度-MTC)。至於接續的每週劑量，預期任何動物皆不會達到超過E-6087的MTC的藥物濃度。投予E-6087十週之後(在穩定狀態(Steady-State)，97%處理組犬將達到於Cmax ss.高於536奈克/毫升的濃度。基於此等模擬結果，此種口服每週投藥計畫似乎就安全性及功效性觀點看來為適當。
圖6：表示於真實田野條件下進行隨機雙盲式多中心臨床試驗中，患有自然發生骨關節炎的狗接受安慰劑處理，隨著時 間之推移平均「臨床總和分數(CSS)」的進展。要求低於6的CSS(虛線)視為臨床上有意義的改善。
圖7：表示表示於真實田野條件下進行隨機雙盲式多中心臨床試驗中，患有自然發生骨關節炎的狗接受4毫克/千克之負荷劑量接著每週2毫克/千克的E-6087處理，隨著時間之推移平均「臨床總和分數(CSS)」的進展。要求低於6的CSS(虛線)視為臨床上有意義的改善。
本發明之主要目的係發現適用於與仰賴E-6087的使用以治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎的新劑量療程。
實際上，本發明之目的為化合物E-6087用於治療哺乳動物源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎，包含投予1至6毫克/千克體重的維持週劑量療程。
本發明中呈示的週劑量療程已經於犬類的誘發骨關節炎模型中驗證可有效地用於治療源自退化性關節疾病的疼痛及發炎。實施例中顯示的結果證實1至6毫克/千克體重的E-6087之週劑量療程在第一劑投藥後的一週左右可大為減少跛行及疼痛，而其後能夠完全控制跛行及疼痛。
除了藉此呈現的維持週劑量療程之外，可使用初始負荷劑量以便早期達成E-6087的期望效果。
若未經另行載明，則負荷劑量或維持劑量療程經常性地係指每千克體重之產品的毫克數(或毫克/千克體重)。
週劑量療程表示1至6毫克/千克體重的E-6087之維持劑量須以七天為基準投予，因而達成期望的效果。若距離已確立的 劑量療程愈延遲投藥，則治療效果將愈低。遵守劑量療程乃獲得良好治療結果所必需。雖言如此，於本發明中描述的週劑量療程具有組合各劑投藥間之合理時間因而有助於遵照治療與合理安全邊際之優點。
負荷劑量為2至12毫克/千克體重的初始劑量，須在治療的開始時投予，換言之，治療的第一天投予，或若平分為兩劑則較佳係在治療的第一天及第二天投予。負荷劑量尋求早期達成期望的效果，負荷劑量的使用特別適用於嚴重病例。
於本發明內文中，退化性關節疾病乃導致關節軟骨及軟骨下骨的進行性損耗的疾病。退化性關節疾病的起因各異，可包括遺傳缺陷、發育缺陷、代謝缺陷、及機械缺陷。症狀可包括關節疼痛、關節觸痛、關節僵硬、關節卡住、及偶爾關節滲液。最常見地，退化性關節疾病已知為骨關節炎，但也包括含有通常引發疼痛的退化病程的其它疾病。
本發明中須瞭解退化性關節病況乃出現在患有退化性關節疾病之個體的情況或症狀，諸如腿部患有骨關節炎的動物之跛行。
本發明之第一態樣為化合物E-6087其以1至6毫克/千克體重之維持週劑量療程治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎。
於本發明之一特定具體例中，化合物E-6087係以選自於1.5至4.5毫克/千克體重之維持週劑量療程治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎。
於又更特定具體例中，維持週劑量療程為4毫克/千克 體重。
於另一又更特定具體例中，維持週劑量療程為2毫克/千克體重。
於一特定且特佳具體例中，在該維持週劑量療程之前，先投予E-6087的初始負荷劑量。
在該維持週劑量療程之前使用E-6087的負荷劑量對於重症病例或用於治療源自退化性關節疾病的急性至慢性疼痛/發炎為最佳。負荷劑量的使用允許早期達成E-6087期望的效果。
負荷劑量可於治療的第一日一次投予或平分為兩劑投予，第一劑係在治療的第一日投予而第二劑係在治療的第二日投予，或者第一劑及第二劑係在同一天不同的時間點投予。總而言之，負荷劑量經常性地係在治療的開始投予且在週劑量療程之前投予。
E-6087的負荷劑量約為2至12毫克/千克體重，更佳地約為3.5至9毫克/千克。
於一特定且較佳具體例中，在E-6087之維持劑量療程之前先投予8毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量，其係以8毫克/千克一次投予或以4毫克/千克兩次投予。當負荷劑量係一次投予時，須在治療的第一天投予。當負荷劑量係以4毫克/千克兩劑投予時，可在治療開始當天同一日的不同時間點投予。或者，4毫克/千克之第一劑可在治療開始當天投予，而第二劑可在第二天投予。
於本特定具體例中，E-6087的負荷劑量較佳地係以8毫克/千克體重一次投予，或若以4毫克/千克體重兩次投予時，較佳地第一劑係在治療開始當天投予而第二劑係在第二天投予。
於該特定具體例中，8毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量係以8毫克/千克一次投予或以4毫克/千克兩次投予，該項處理之後接著為4毫克/千克體重之E-6087的週維持劑量。
於本發明之另一特定較佳具體例中，在E-6087的維持劑量之前先投予4毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量，其係以4毫克/千克一次投予或以2毫克/千克兩次投予。當負荷劑量係一次投予時，須在治療的第一天投予。當負荷劑量係以2毫克/千克兩劑投予時，可在治療開始當天同一日的不同時間點投予。或者，2毫克/千克之第一劑可在治療開始當天投予而第二劑可在第二天投予。
於本特定具體例中，E-6087的負荷劑量較佳地係以4毫克/千克體重一次投予，或若以2毫克/千克體重兩次劑量投予時，較佳地第一劑係在治療開始當天投予而第二劑係在第二天投予。
於該特定具體例中，4毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量係以4毫克/千克一次投予或以2毫克/千克兩次投予，該項處理之後接著為2毫克/千克體重之E-6087的週維持劑量。
於本發明之一特定具體例中，化合物E-6087係用於治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎，其中額外有個初始負荷劑量。
如前文概略討論，本發明之一特定且特佳具體例中，當化合物E-6087係用於治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎時，其中該用途包括(初始)負荷劑量。
更明確言之，化合物E-6087係用於以選自於2至12毫克/千克體重之負荷劑量治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎。
於一更特定及較佳具體例中，E-6087的負荷劑量約為3.5至9毫克/千克體重。
於一特佳具體例中，E-6087的負荷劑量約為8毫克/千克體重。
於又更特佳具體例中，8毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量包含一劑8毫克/千克或兩劑4毫克/千克。
於另一特佳具體例中，E-6087的負荷劑量約為4毫克/千克體重。
於又更特佳具體例中，4毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量包含一劑4毫克/千克或兩劑2毫克/千克。
本發明之一較佳具體例為其中負荷劑量為8毫克/千克體重及週劑量療程為4毫克/千克體重。
本發明之另一較佳具體例為其中負荷劑量為4毫克/千克體重及週劑量療程為2毫克/千克體重。
於本發明之一特定具體例中，遵照如前文解說的治療劑量療程，化合物E-6087用於哺乳動物治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎，其中該退化性關節疾病為骨關節炎。
於另一特定具體例中，遵照如前文解說的治療劑量療程，化合物E-6087用於哺乳動物治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎，其中該退化性關節病況為跛行。
雖然化合物E-6087可用於任一種哺乳動物遵照如前文解說的治療劑量療程而治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎，但用於犬類的治療上特別有用。
於另一態樣中，本發明係有關於用於治療哺乳動物源 自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎之方法，包含投予1至6毫克/千克體重的E-6087之維持週劑量療程。
於一特定具體例中，本發明之治療方法包含投予所選用1.5至4.5毫克/千克體重之E-6087的維持週劑量療程。
於又更特定具體例中，治療方法包含投予4毫克/千克體重之E-6087的維持週劑量療程。
於另一又更特定具體例中，治療方法包含投予2毫克/千克體重之E-6087的維持週劑量療程。
於本發明之方法之一特定且特佳具體例中，維持週劑量療程之前先投予E-6087的初始負荷劑量。
在週維持劑量之前使用E-6087的負荷劑量對於重症病例或用於源自退化性關節疾病的急性至慢性疼痛/發炎的治療方法為最佳。包含負荷劑量的治療方法允許早期達成E-6087期望的效果。
本發明之治療方法可包含約2至12毫克/千克體重，更佳地約3.5至9毫克/千克之E-6087的負荷劑量。
於一特定較佳具體例中，於本發明之方法中，在E-6087之維持劑量療程之前先投予8毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量，其係以8毫克/千克一次投予或以4毫克/千克兩次投予。當負荷劑量係一次投予時，須在治療的第一天投予。當負荷劑量係以4毫克/千克兩劑投予時，可在治療開始當天同一日的不同時間點投予。或者，4毫克/千克之第一劑可在治療開始當天投予而第二劑可在第二天投予。
於本發明之方法之本特定具體例中，E-6087的負荷劑 量較佳地係以8毫克/千克體重一次投予，或若以4毫克/千克體重兩次投予時，較佳地第一劑係在治療開始當天投予而第二劑係在第二天投予。
於該方法之特定具體例中，8毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量係以8毫克/千克一次投予或以4毫克/千克兩次投予，該項處理之後接著為4毫克/千克體重之E-6087的週維持劑量。
於本發明之方法之另一特定較佳具體例中，在E-6087的維持劑量之前，先投予4毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量，其係以4毫克/千克一次投予或以2毫克/千克兩次投予。當負荷劑量係一次投予時，須在治療的第一天投予。當負荷劑量係以2毫克/千克兩劑投予時，可在治療開始當天同一日的不同時間點投予。或者，2毫克/千克之第一劑可在治療開始當天投予而第二劑可在第二天投予。
於該方法之本特定具體例中，E-6087的負荷劑量較佳地係以4毫克/千克體重一次投予，或若以2毫克/千克體重兩次投予時，較佳地第一劑係在治療開始當天投予而第二劑係在第二天投予。
於該方法之特定具體例中，4毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量係以4毫克/千克一次投予或以2毫克/千克兩次投予，該項處理之後接著為2毫克/千克體重之E-6087的週維持劑量。
大致如前文討論，本發明之一特定且特佳具體例為治療方法包含投予化合物E-6087之一初始負荷劑量。
於本發明之一較佳具體例中，本發明之治療方法包含投予約2至12毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量。
於又更特別及較佳具體例中，本發明之治療方法包含投予約3.5至9毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量。
於一特佳具體例中，本發明之治療方法包含投予約8毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量。
於另一特佳具體例中，本發明之治療方法包含投予約4毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量。
於又更特佳具體例中，本發明之治療方法包含以一次8毫克/千克或兩次4毫克/千克投予約8毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量。
於另一又更特佳具體例中，本發明之治療方法包含以一次4毫克/千克或兩次2毫克/千克投予約4毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量。
於本發明之一較佳具體例中，本發明之治療方法包含投予負荷劑量為8毫克/千克體重及週劑量療程為4毫克/千克體重。
於另一較佳具體例中，本發明之治療方法包含投予負荷劑量為4毫克/千克體重及週劑量療程為2毫克/千克體重。
於本治療方法之另一較佳具體例中，負荷劑量係在治療的第一天一次投予。
於本治療方法之又另一較佳具體例中，負荷劑量係在治療開始當天以內的不同時間點以兩劑投予。
於本治療方法之又另一較佳具體例中，負荷劑量係以兩劑投予，第一劑係在治療開始當天投予而第二劑係在第二天投予。
於本治療方法之一特佳具體例中，兩劑4毫克/千克的 負荷劑量係在治療開始當天以內的不同時間點以兩劑投予。
於本治療方法之另一特佳具體例中，兩劑2毫克/千克的負荷劑量係在治療開始當天以內的不同時間點以兩劑投予。
於一較佳具體例中，負荷劑量係以兩劑4毫克/千克投予，第一劑4毫克/千克係在治療第一天投予而第二劑係在第二天投予。
於本發明方法之一特定具體例中，遵照如前文解說的治療劑量療程，投予化合物E-6087用於哺乳動物治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎，其中該退化性關節疾病為骨關節炎。
於該方法之另一特定具體例中，遵照如前文解說的治療劑量療程，投予化合物E-6087用於哺乳動物治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎，其中該退化性關節病況為跛行。
雖然遵照如前文解說的治療劑量療程，投予化合物E-6087治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎之方法係適用於任一種哺乳動物，但用於犬類的治療上特別有用。
本發明之又一態樣為化合物E-6087用於藥物之製備之用途，該藥物係用來以1至6毫克/千克體重的維持週劑量療程治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎。
於本發明之一特定具體例中，化合物E-6087係用於製備藥物而用來以1.5至4.5毫克/千克體重的維持週劑量療程治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎。
於又更特定具體例中，維持週劑量療程為4毫克/千克體重。
於又更特定具體例中，維持週劑量療程為2毫克/千克 體重。
於本發明之一特定及較佳具體例中，化合物E-6087係用於製備治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎之藥物，其中額外有一初始負荷劑量。
於本發明之一特定具體例中，化合物E-6087係用於製備治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎之藥物，其中該用途包括一初始負荷劑量。
於一特定及特佳具體例中，化合物E-6087係用於製備以E-6087之該維持週劑量療程及一負荷劑量治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎之藥物。
使用E-6087的負荷劑量製備藥物對於重症病例或用於源自退化性關節疾病的急性至慢性疼痛/發炎的治療方法為最佳。負荷劑量的使用允許早期達成E-6087期望的效果。
於E-6087用於製備藥物之用途中，負荷劑量可用於治療的第一日一次投予或平分為兩劑投予，第一劑係在治療的第一日投予而第二劑係在治療的第二日投予，或第一劑及第二劑係在同一天不同的時間點投予。總而言之，負荷劑量經常性地係在治療的開始投予且在週劑量療程之前投予。
於一特定及較佳具體例中，E-6087係用於製備藥物，其中在E-6087之維持劑量療程之前先投予8毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量，其係以8毫克/千克一次投予或以4毫克/千克兩次投予。當負荷劑量係製備成供一次投予時，須在治療的第一天投予。當負荷劑量係製備成以4毫克/千克兩劑投予時，可在治療開始當天同一日的不同時間點投予。或者，4毫克/千克之第一劑可在治療開 始當天投予而第二劑可在第二天投予。
於本特定具體例中，E-6087係用於製備藥物，其中E-6087的負荷劑量較佳地係以8毫克/千克體重一次投予，或若以4毫克/千克體重兩次投予時，較佳地第一劑係在治療開始當天投予而第二劑係在第二天投予。
於該特定具體例中，E-6087係用於製備藥物而8毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量係以8毫克/千克一次投予或以4毫克/千克兩次投予，該處理接著為4毫克/千克體重的E-6087之週維持劑量。
於本發明之另一特定及較佳具體例中，E-6087係用於製備藥物，其中在E-6087之維持劑量之前先投予4毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量，其係以4毫克/千克一次投予或以2毫克/千克兩次投予。當負荷劑量係製備成供一次投予時，須在治療的第一天投予。當負荷劑量係製備成以2毫克/千克兩劑投予時，可在治療開始當天同一日的不同時間點投予。或者，2毫克/千克之第一劑可在治療開始當天投予而第二劑可在第二天投予。
於本特定具體例中，E-6087係用於製備藥物，其中E-6087的負荷劑量較佳地係以4毫克/千克體重一次投予，或若以2毫克/千克體重兩次投予時，較佳地第一劑係在治療開始當天投予而第二劑係在第二天投予。
於該特定具體例中，E-6087係用於製備藥物而4毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量係以4毫克/千克一次投予或以2毫克/千克兩次投予，該處理接著為2毫克/千克體重的E-6087之週維持劑量。
於本發明之一特定具體例中，化合物E-6087係用於製備藥物用來以選自於2至12毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎。
於又更特定及較佳具體例中，用於製備藥物之E-6087的負荷劑量約為3.5至9毫克/千克體重。
於一特佳具體例中，用於製備藥物之E-6087的負荷劑量約為8毫克/千克體重。
於又更特佳具體例中，8毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量包含一劑8毫克/千克或兩劑4毫克/千克。
於另一特佳具體例中，用於製備藥物之E-6087的負荷劑量約為4毫克/千克體重。
於另一又更特佳具體例中，4毫克/千克體重之E-6087的負荷劑量包含一劑4毫克/千克或兩劑2毫克/千克。
於本發明之一較佳具體例中，E-6087用於製備藥物其中該負荷劑量為8毫克/千克體重及該週劑量療程為4毫克/千克體重。
於另一較佳具體例中，E-6087用於製備藥物其中該負荷劑量為4毫克/千克體重及該週劑量療程為2毫克/千克體重。
於本發明之一特定具體例中，化合物E-6087係用於製備藥物以用於遵照如前文解說的治療劑量療程，於哺乳動物治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎，其中該退化性關節疾病為骨關節炎。
於另一特定具體例中，化合物E-6087係用於製備藥物用於遵照如前文解說的治療劑量療程，於哺乳動物治療源自退化性 關節疾病或病況的疼痛及發炎，其中該退化性關節病況為跛行。
雖然化合物E-6087能用於製備藥物用於任一種哺乳動物遵照如前文解說的處理劑量療程，治療源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎，但用於犬類的治療上特別有用。
本發明之一最終目的係以一種組成物表示，該組成物包含化合物E-6087調配為以1至6毫克/千克的維持週劑量療程投予及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明之另一態樣為一種組成物包含化合物E-6087配方用於1至6毫克/千克的維持週劑量療程及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明之另一態樣為一種組成物包含化合物E-6087調配為一藥物用於1至6毫克/千克的維持週劑量療程及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
賦形劑可選自於載劑、支持性材料、潤滑劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、矯味劑諸如糖類、抗氧化劑、及/或黏聚劑。以栓劑為例，賦形劑可暗示蠟類或脂肪酸酯類，或用於腸道外應用的保藏劑、乳化劑及/或載劑。賦形劑的選擇及其用量將取決於醫藥組成物之投藥劑型。
依據本發明之醫藥組成物可適用於任何投藥劑型，無論為經口投予或經腸道外投予，例如，經肺、經鼻、經直腸及/或經靜脈。
較佳地，組成物適合用於經口投藥。
本發明之組成物可配方成任何劑型用於經口投予，較佳地選自於由下列所組成之該組群：錠劑、糖衣錠劑、膠囊劑、九 劑、口嚼膠劑、散劑、滴劑、膠漿劑、果汁劑、糖漿劑、溶液劑、及懸浮液劑。
用於口服投藥的本發明之組成物也可呈多顆粒劑型，較佳地微粒、微錠劑、丸粒或粒劑，選擇性地壓縮成錠劑，填充入膠囊內，或懸浮於適當液體內。適當液體乃熟諳技藝人士已知。
合宜的腸道外施用製劑為溶液劑、懸浮液劑、可重新調製的乾燥製劑或噴霧劑。
本發明之化合物可調配成溶解形式之沈積物或貼片用於經皮施用。
經皮膚施用的劑型包括軟膏劑、漿膠劑、乳膏劑、洗劑、懸浮液劑、或乳液劑。
經直腸施用的較佳劑型係利用栓劑。
依據本發明之組成物可根據熟諳技藝人士已知之標準程序製備。
後文描述多個實施例用以例示本發明但絕非限制其範圍。
實驗模型 實驗模型1：犬誘發急性關節炎
已經從事兩項研究，藉由使用於犬隻的有效關節炎實驗模型而評估在不同的劑量療程下E-6087的效果。於兩項研究中(標題為實施例1及實施例2)E-6087係以其外消旋形式呈純質粉末投予。
兩項研究使用的實驗模型為相同，包含在狗的後腿膝(股脛)關節透過接種尿酸鹽晶體懸浮液而誘發急性關節炎。於陰性對照組(未經處理組)犬，如此導致短暫性發炎/疼痛反應，結果導致 自接種後2小時開始及總計持續時間約8至約10小時可檢測得嚴重跛行。在治療投予之後的一特定時間點，此種反應獲得部分抑制或完全抑制可歸因於治療的藥理功效。
此種關節炎模型方案係於下列各段中解釋。用於評估消炎與止痛效果的可逆性尿酸鹽晶體衍生關節炎模型方案
用於下列實施例中的可逆性尿酸鹽晶體關節炎模型先前已經描述於參考文獻[Toutain P.L.et al.J.Vet.Pharmacol.Therap.24.43-55,2001]。
10毫克/毫升濃度的尿酸鈉鹽晶體懸浮液係如下述製備：●尿酸鈉鹽(Sigma)稱量入100毫升有刻度燒瓶內。
●0.9%氯化鈉溶液添加成100毫升之終容積。
●懸浮液於室溫藉渦旋歷時約5分鐘，藉磁力攪拌5分鐘，及然後藉音震處理約1小時混合。
●懸浮液分配入1.5毫升小瓶內及然後於120℃高壓蒸氣滅菌歷時2小時。
●最後，懸浮液藉渦旋歷時5分鐘，及然後藉音震處理約1小時混合。
關節內注射係在全身麻醉下施行，使用普洛菲(Propovet)多劑量在一劑普洛福(propofol)為6.5毫克/千克藉靜脈途徑，未經術前用藥進行麻醉。此種誘導給藥意圖導致快速開始麻醉，持續時間約10分鐘無意識，且在約30分鐘內完全恢復。針對大多數犬再度注射普洛菲(Propovet)多劑(半劑)以維持適當的麻醉。
全部尿酸鹽晶體注射液皆被導入後腿膝(股脛)關節內。關節內注射係使用30毫米長，1毫米直無菌針頭及2.5毫升針筒在無菌條件下施行。藉滑液抽吸以檢查關節是否被成功地關節穿透。各次關節內注射係使用1毫升尿酸鹽晶體懸浮液。
誘生發炎病程的持續時間預期約為16至24小時，及未經處理組動物的最大跛行平均時間為誘導後2至3小時。
為了評估測試項目的抗發炎效果及止痛效果，調查研究關節炎的兩個臨床徵象：分別為跛行及疼痛。其強度係使用下列評分系統決定：
Figure 104134072-A0101-12-0021-3
實驗模型2：患有自然發作骨關節炎的犬
已經進行一項研究(標題為實施例3)以評估在真正田野條件下E-6087用於患有自然發作骨關節炎的犬的功效。E-6087係以錠劑投藥。
針對被涵括於研究中的犬，須滿足下列標準：
1.開始任何研究活動之前取得飼主的同意。
2.年齡
Figure 104134072-A0101-12-0022-17
12個月。
3.體重
Figure 104134072-A0101-12-0022-18
5千克。
4.一個(椎骨包括椎關節、顱骨、及脊柱除外)或多個關節有骨關節炎臨床徵象至少歷時3週。
5.藉犬存在有骨關節炎的放射性照相證據證實。若犬存在有骨關節炎的放射性照相證據不可得，則在參與之前拍攝犬的X光片(或相當物例如掃描)以顯示患部關節的骨關節炎證據。
6.最低臨床總和分數(CSS)
Figure 104134072-A0101-12-0022-20
6。若有多於一個關節患有骨關節炎，則隨後評估最重度的患部關節(椎骨除外)。
一旦已經涵括，犬被隨機分配到一個處理組。一位執業醫師負責以兩種不同的劑量療程將安慰劑或E-6087投予動物，而另一位執業醫師負責在42天的追蹤期間盲目評估臨床徵象的進展。
在追蹤期間的數個時間點，使用臨床總和分數(CSS)以評估疼痛及跛行，包括以下述體態順序作臨床評估：行走時跛行、小跑時跛行、及觸診/操弄時疼痛。CSS為個別分數之總和。
Figure 104134072-A0101-12-0022-21
Figure 104134072-A0101-12-0023-5
實施例 實施例1：犬隻誘發急性關節炎後經口投予E-6087的功效評估
本研究係設計用以測定在犬隻單一口服劑量4毫克/千克E-6087之後所達成的E-6087之血中濃度是否確實具有若干短期及/或長期消炎及止痛效果。此外，投予第二劑4毫克/千克E-6087用以評估從分子在血中積聚推衍的最終效果。研究的總時間為28天。
研究的進行係以七頭雄米格魯犬隨機分配成三組。對 照組犬未接受任何處理，而處理組犬於第0日及第12日接受4毫克/千克E-6087：
Figure 104134072-A0101-12-0024-6
於研究期間，關節炎誘發模型係對各頭犬在四個時間點實施：-組別I犬，第0*、7、14**及21日。
-組別II犬，第2**、7、14**及21日。
-組別III犬，第0、14及28日。
*投予產品後2小時
**投予E-6087後48小時，達到E-6087的顯著血中濃度。
根據制度倫理委員會的建議，第一劑及第三劑接種係在右後腿膝關節施行，而第二劑及第四劑接種係在左後腿膝關節施行。在誘發關節炎的每一天於不同的時間點(恰在接種之前及在稍後0.5、1、2、3、4、6、9及12小時)評估治療的抗發炎及止痛功效。在各個時間點藉使用評分系統評估關節炎的兩個臨床徵象：目測跛行(站立時及行走時)及觸診(接種後腿膝關節)時疼痛。針對各組在各個時間點測定此項參數的中數、最小值及最大值。研究期間對組別I及II的犬隻係於不同的時間點採血樣以便測定E-6087之血中濃度。
結果：
跛行評估：圖1顯示跛行評估的結果。於對照組，在 各次誘導之後跛行達到最高分數。然而，於處理組，雖然於第一劑4毫克/千克E-6087後的2小時跛行絲毫也未獲得控制，但於第7日略為獲得控制，且在第二劑4毫克/千克E-6087之後獲得絕對控制(第14日及第21日)。
疼痛評估：圖2顯示疼痛評估的結果。於對照組，在各次誘導之後疼痛達到半最高分數。然而，於處理組，雖然於第一劑4毫克/千克E-6087後的2小時疼痛絲毫也未獲得控制，但於第7日略為獲得控制，且在第二劑4毫克/千克E-6087之後獲得絕對控制(第14日及第21日)。
此等結果指出在第二劑4毫克/千克E-6087(在第一劑之後的12日投予)的累積血中濃度結果導致快速抗發炎/止痛功效，持續至少9日。得自接受E-6087處理犬的血樣之未來分析，證實在投予第二劑化合物之後血漿濃度升高。
整個研究期間未觀察得與E-6087投與相關的任何不良反應。
結論：
本研究所得結果獲得的總結論為：-需要在約12天以內兩劑4毫克/千克E-6087以達成臨床上有效的E-6087之血中濃度。
-在少於約12天重複投予4毫克/千克的E-6087，漸進地協助犬隻控制實驗上誘發的跛行及疼痛。結果可被視為針對需要長期治療的慢性病況的有用治療。
實施例2：犬隻誘發急性關節炎之後經口投予E-6087的負荷劑量及維持劑量之功效評估
本研究係經設計用以評估E-6087的兩種不同處理療程的功效。兩種情況下皆係投予負荷劑量，接著投予週維持劑量。
研究之進行使用13頭雄米格魯犬，13至35月齡，體重9.45千克及13.02千克，隨機分配成四組：
Figure 104134072-A0101-12-0026-7
研究期間，關節炎誘發模型係對各頭犬在三個時間點實施：-組別A犬：第2日、第9日及第23日。
-組別B犬：第4日、第14日(處理前)及第28日。
-組別C犬：第0日(處理後2小時)、第9日及第21日(處理前)。
-組別D犬：第0日、第14日及第28日。
根據制度倫理委員會的建議，第一劑及第三劑接種係在右後腿膝關節施行而第二劑接種係在左後腿膝關節施行。在誘發關節炎的每一天於不同的時間點(恰在接種之前及在稍後0.5、1、2、3、4、6、9及12小時)評估治療的抗發炎及止痛功效。
在各個時間點藉使用評分系統評估關節炎的兩個臨床徵象：目測跛行(站立時及行走時)及觸診(接種後腿膝關節)時疼痛。算出組合目測跛行分數，由站立時及行走時跛行分數的總和測定，及最後用於功效評估。針對各組在各個時間點測定此項參數的中數、最小值及最大值。
採血樣係在組別A、B及C犬於研究期間的不同時間點 進行以便測定E-6087之血中濃度且將其與觀察得的藥理功效相關聯。
結果：
於未經處理組(組別D)於第0、14及28日誘發關節炎之後觀察得重度發炎/疼痛反應，如此驗證所使用的關節炎實驗模型的有效性(圖3)。
於組別A及B之犬(處理療程I)，在施行誘發關節炎之後的前兩週期間(第2、4及9日)觀察得輕度發炎/疼痛反應，在施行誘發關節炎之後的第14、23及28日觀察得無(或極為輕度)反應。如此指示在本組別(第0及1日4毫克/千克)的負荷劑量之後達成E-6087之血中濃度係足夠達成抗發炎效果，而繼續使用4毫克/千克的週維持劑量的處理療程，快速達成足夠E-6087之血中濃度，因此抑制了源自於實驗性誘發關節炎的跛行。
另一方面，於組別C之犬(處理療程II)，雖然在施行誘發關節炎之後的第0日(8毫克/千克負荷劑量後的2小時)觀察得嚴重發炎/疼痛反應，但繼續使用4毫克/千克的週維持劑量繼續處理療程，自第9日開始觀察得極輕度反應。第9日此項反應比在相同時間點於組別A觀察得的反應低。結果，當實施處理療程II(單劑8毫克/千克負荷劑量)時似乎更早出現E-6087的功效。
證明重複投予E-6087的進行性抗發炎/止痛效果的組別A、B及C的總體結果係摘述於圖4。
結論：
獲得結論每週一次4毫克/千克的處理療程可能足夠用於輕度病例或用於治療慢性疼痛/發炎。使用E-6087用於更嚴重病 例或用於治療急性至慢性疼痛/發炎的最適當處理療程是單劑8毫克/千克負荷劑量或連續兩劑4毫克/千克負荷劑量接著為數劑分別為4毫克/千克的維持劑量。負荷劑量的使用也最適合早期達成用藥的期望效果。圖5描繪於犬投予8毫克/千克E-6087的負荷劑量接著每週投予4毫克/千克的維持劑量之後E-6087的典型藥力學數據圖，帶有相關聯的變異度(90%信賴區間)。
整個研究期間於組別A、B及C未觀察得與E-6087投予相關的不良反應。
實施例3：患有自然發生骨關節炎的狗以4毫克/千克負荷劑量接著2毫克/千克週維持劑量投予E-6087之功效評估
本研究係經設計用以評估於真正田野條件下E-6087的功能。E-6087係以4毫克/千克負荷劑量接著2毫克/千克週維持劑量投予。本研究係經設計為受控的隨機盲目多中心臨床試驗。
總共60頭骨關節炎狗涵括於E-6087組及60頭狗涵括於安慰劑組。全部狗接受42天的追蹤期，在第0、7、14、28及42日進行跛行及疼痛的臨床評估。在各個時間點針對跛行及疼痛計算臨床總和分數(CSS)。
為了參與研究，全部狗在第0日時須具有6或大於6的臨床總和分數(CSS)。
結果：
結果顯示安慰劑組的狗在整個追蹤期期間出現CSS的進行性減低。然而，此一組的平均CSS仍然維持高於6的臨界值，表示跛行及疼痛的減少並非臨床上顯著。
另一方面，比較安慰劑組，接受E-6087處理的狗從第 0日開始出現CSS的更顯著減低，至第28日時此種減低為統計上有意義(P<0.05)及至第42日時為高度有意義(P<0.01)。根據此等結果，處理組的平均CSS在第7日至第14日間降至臨界值6以下，表示在處理開始後不久跛行及疼痛的減輕變成臨床上顯著。
結論：
獲得結論為在4毫克/千克的負荷劑量之後2毫克/千克E-6087的處理療程可能足以減輕患有自然發生骨關節炎的動物的急性及/或慢性疼痛/發炎。負荷劑量的使用也可最佳地用以早期達成藥物的期望效果。

Claims (15)

  1. 一種化合物E-6087用於製造治療犬類中源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎之藥物的用途，該化合物E-6087具有化學式：
    Figure 104134072-A0305-02-0032-1
     其中，該化合物E-6087以1至6毫克/千克體重之維持每週一次劑量療程而投予，該療程在治療開始時與2至12毫克/千克體重的初始負荷劑量併用。
  2. 如請求項1之用途，其中，該維持每週一次的療程為1.5至4.5毫克/千克體重。
  3. 如請求項1或2之用途，其中，該維持每週一次的療程為4毫克/千克或2毫克/千克體重。
  4. 如請求項1或2之用途，其中，該初始負荷劑量在治療的第一日投予，或若平分為兩劑時在治療的第一天及第二天投予。
  5. 如請求項1之用途，其中，該初始負荷劑量為約3.5至9毫克/千克體重。
  6. 如請求項5之用途，其中，該初始負荷劑量為8毫克/千克體重。
  7. 如請求項6之用途，其中，8毫克/千克體重之該初始負荷劑量係由一劑8毫克/千克或兩劑4毫克/千克組成。
  8. 如請求項5之用途，其中，該初始負荷劑量為4毫克/千克體 重。
  9. 如請求項8之用途，其中，4毫克/千克體重之該初始負荷劑量係由一劑4毫克/千克或兩劑2毫克/千克組成。
  10. 如請求項1之用途，其中，該初始負荷劑量為8毫克/千克體重及該每週一次的療程為4毫克/千克體重。
  11. 如請求項1之用途，其中，該初始負荷劑量為4毫克/千克體重及該每週一次的療程為2毫克/千克體重。
  12. 如請求項1之用途，其中，該退化性關節疾病或病況為骨關節炎或該病況為跛行。
  13. 如請求項1之用途，其係用於治療犬類中源自退化性關節疾病或病況的慢性疼痛及發炎。
  14. 如請求項1之用途，其係用於治療犬類中源自退化性關節疾病或病況的急性到慢性疼痛及發炎。
  15. 一種包含化合物E-6087之組成物用於製造治療犬類中源自退化性關節疾病或病況的疼痛及發炎之藥物的用途，該化合物E-6087具有化學式：
    Figure 104134072-A0305-02-0033-2
     其中，該化合物經調配為1至6毫克/千克體重之維持每週一次劑量療程與至少一種醫藥上可接受之賦形劑而投予犬類，其中該組成物之用途與初始負荷組成物併用進行，該初始負荷組成物包含化合 物E-6087，其經調配為2至12毫克/千克體重，與至少一種醫藥上可接受之賦形劑在治療開始時投予犬類。
TW104134072A 2014-10-16 2015-10-16 以週劑量療程用於哺乳動物之抗發炎及源自退化性關節疾病疼痛之吡唑啉衍生化合物及其用途 TWI707678B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14382396.1 2014-10-16
EP14382396.1A EP3009137A1 (en) 2014-10-16 2014-10-16 Pyrazoline-derived compound and its use in a weekly dosage regime against inflammation and pain derived from degenerative joint disease in mammals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201625239A TW201625239A (zh) 2016-07-16
TWI707678B true TWI707678B (zh) 2020-10-21

Family

ID=51844648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104134072A TWI707678B (zh) 2014-10-16 2015-10-16 以週劑量療程用於哺乳動物之抗發炎及源自退化性關節疾病疼痛之吡唑啉衍生化合物及其用途

Country Status (19)

Country Link
US (1) US11154536B2 (zh)
EP (2) EP3009137A1 (zh)
JP (1) JP6655625B2 (zh)
CN (2) CN107257684A (zh)
AR (1) AR102295A1 (zh)
CA (1) CA2964428C (zh)
CY (1) CY1123243T1 (zh)
DK (1) DK3206684T3 (zh)
ES (1) ES2828435T3 (zh)
HR (1) HRP20201233T1 (zh)
HU (1) HUE050511T2 (zh)
LT (1) LT3206684T (zh)
MX (1) MX2017004899A (zh)
PL (1) PL3206684T3 (zh)
PT (1) PT3206684T (zh)
RS (1) RS60777B1 (zh)
SI (1) SI3206684T1 (zh)
TW (1) TWI707678B (zh)
WO (1) WO2016059028A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109303784B (zh) * 2018-09-30 2020-06-23 山东省文登整骨医院 痛风性关节炎动物模型的构建方法
EP4029502A1 (en) 2021-01-15 2022-07-20 Ecuphar N.V. Pyrazoline-derived compound (enflicoxib) for use in the prevention and/or treatment of pain and inflammation associated to surgery in mammals

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1083171B1 (en) * 1998-05-29 2004-04-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazoline derivatives, their preparation and application as medicaments

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU773615B2 (en) * 1997-05-05 2004-05-27 Pfizer Inc. COX-2 selective carprofen for treating pain and inflammation in dogs
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
MX2007010922A (es) * 2005-03-10 2007-10-12 Genentech Inc Metodos y composiciones para modular la integridad vascular.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1083171B1 (en) * 1998-05-29 2004-04-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazoline derivatives, their preparation and application as medicaments

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Biopharm. Drug Dispos. 22: 231–242 (2001) *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3206684A1 (en) 2017-08-23
WO2016059028A1 (en) 2016-04-21
SI3206684T1 (sl) 2020-11-30
HUE050511T2 (hu) 2020-12-28
CN107257684A (zh) 2017-10-17
CY1123243T1 (el) 2021-10-29
US20170231961A1 (en) 2017-08-17
LT3206684T (lt) 2020-10-12
MX2017004899A (es) 2018-02-12
DK3206684T3 (da) 2020-08-10
HRP20201233T1 (hr) 2020-11-13
EP3009137A1 (en) 2016-04-20
JP2017531042A (ja) 2017-10-19
JP6655625B2 (ja) 2020-02-26
PT3206684T (pt) 2020-08-24
ES2828435T3 (es) 2021-05-26
PL3206684T3 (pl) 2021-01-11
CN115154465A (zh) 2022-10-11
TW201625239A (zh) 2016-07-16
EP3206684B1 (en) 2020-06-17
RS60777B1 (sr) 2020-10-30
AR102295A1 (es) 2017-02-15
US11154536B2 (en) 2021-10-26
CA2964428C (en) 2022-01-04
CA2964428A1 (en) 2016-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006232644B2 (en) Anti-inflammatory formulation
WO2016062283A1 (zh) 抗发炎用药物在制备抑制癌症的医药组合物中的应用
JP2007302657A (ja) 痙症の兆候および症候の緩和方法
CN101516194A (zh) 减轻神经元细胞损害的方法
TWI707678B (zh) 以週劑量療程用於哺乳動物之抗發炎及源自退化性關節疾病疼痛之吡唑啉衍生化合物及其用途
Ramzan The racehorse: A veterinary manual
US8642566B2 (en) Therapeutic approaches for treating neuroinflammatory conditions
Langley-Hobbs et al. Osteoarthritis in cats _ part 2.
TW202237107A (zh) 用於治療疼痛之酚系trpv1促效劑之前藥
Castro-Cuellar Intra-Articular Buprenorphine in Horses
JP2004339211A (ja) 医薬組成物
AU2020263152A1 (en) Compositions and methods for potentiating derivatives of 4-Aminophenols
Pucheu et al. Multicentric, randomized and positive-controlled study to assess the efficacy of an association of chondroitin sulphate, chitosan, l-selenomethionine and epigallocatechin-3-gallate in the control of osteoarthritis and functional postoperative recovery
ES2543364A1 (es) Composición farmacéutica que comprende la combinación de un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente adyuvante y un analgésico antineurítico, con efecto antinociceptivo
JP2020506206A (ja) 治療用組成物
Vijarnsorn Investigation of anti-arthritic effects of a new glucosamine formulation (ONC114).
Gaynor et al. Manynot drugs routinely are capable administered of modifying in veterinary an animal’s practice. response Most to drugs pain used but are for this purpose can be considered adjuvant therapy and reduce hypersensitivity (see Chapter 16). Evidence substantiating their efficacy is often speculative and not based on blinded randomized controlled trials in animals with nat-urally occurring pain.
JP2018012695A (ja) ロキソプロフェン又はその塩及びビタミンｂ１２類を含有する経口用医薬組成物