ES2828435T3 - Compuesto derivado de pirazolina y su uso en una pauta posológica semanal contra la inflamación y el dolor derivados de la enfermedad articular degenerativa en mamíferos - Google Patents

Abstract

Compuesto E-6087 para uso en el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas en perros, a una pauta posológica semanal de mantenimiento de 1 a 6 mg/kg de peso corporal.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto derivado de pirazolina y su uso en una pauta posológica semanal contra la inflamación y el dolor derivados de la enfermedad articular degenerativa en mamíferos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de un compuesto derivado de pirazolina en una pauta posológica particular para el tratamiento del dolor e inflamación asociados a una enfermedad o afección articular degenerativa en mamíferos. En particular, la presente invención se refiere al compuesto E-6087 que bloquea selectivamente COX-2 para uso en una pauta posológica semanal para el tratamiento del dolor e inflamación asociados a una enfermedad articular degenerativa, tal como artrosis, o una afección asociada a cualquier enfermedad de ese tipo, tal como cojera. La presente invención se refiere al tratamiento de perros.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad articular degenerativa, también llamada artrosis, osteoartritis u osteoartrosis canina, es un proceso patológico caracterizado por dolor y cojera asociados con cambios patológicos en los tejidos de las articulaciones sinoviales, incluyendo la pérdida de cartílago articular (Sanderson, R.O., Beata, C, Flipo, R.M., Genevois, J. P., Macias, C. Tacke, S., Vezzoni, A e Innes, JF (2009). Systematic review of the management of canine osteoarthritis. The Veterinary Record, 164: 418-424., e Innes, J., O'Neil, T. y Lascelles, D. (2010) Use of non-steroidal antiinflammatory drugs for the treatment of canine osteoarthritis. En Practice, 32: 126-137). Específicamente, existe una mayor degradación de la matriz extracelular del cartílago articular, con la posterior producción de mediadores inflamatorios y enzimas degenerativas que causan cambios degenerativos e inflamatorios adicionales. No existe una cura conocida para la enfermedad articular degenerativa. Su tratamiento habitualmente consiste en combinaciones de terapia como fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y analgésicos, nutracéuticos, alimentos funcionales, fisioterapia y terapias alternativas, tales como acupuntura.

Los AINE son agentes antiinflamatorios ácidos que inhiben la enzima ciclooxigenasa (COX) que cataliza la conversión de ácido araquidónico en prostaglandinas y tromboxano. Los avances a principios de los años 1990 mostraron la presencia de dos isoformas de COX, concretamente COX-1 y COX-2.

Por un lado, se considera que COX-1 es la forma constitutiva, ya que produce prostaglandinas que son importantes para la función fisiológica normal y son producidas por muchos tejidos, incluyendo células gastrointestinales, plaquetas, células endoteliales y células renales. Por otro lado, se considera que COX-2 es una forma inducible de la enzima, cuya expresión está estrechamente controlada en condiciones basales, pero está regulada positivamente de forma drástica en presencia de inflamación. Se sabe que las citoquinas proinflamatorias estimulan la expresión de COX-2 en muchas células, incluyendo células sinoviales, células endoteliales, condrocitos, osteoblastos, monocitos y macrófagos. De hecho, el tejido sinovial y óseo subcondral de caderas de perros con artrosis ha demostrado presentar una mayor expresión de COX-2 en comparación con perros sanos.

El principal mecanismo de acción de la mayoría de AINE es el bloqueo de la síntesis de prostaglandina uniéndose de forma no selectiva a e inhibiendo la acción de las isoenzimas COX-1 y COX-2. Los principales efectos terapéuticos y tóxicos de los AINE están asociados con este mecanismo, especialmente cuando se requieren tratamientos largos, como en la enfermedad articular degenerativa.

Durante las últimas décadas, se ha desarrollado una nueva clase de AINE, los Coxibs, cuya acción es altamente selectiva contra la isoenzima COX-2, permitiendo esto los efectos terapéuticos pretendidos sin los efectos secundarios comunes relacionados con la inhibición de COX-1. Firocoxib (Previcox ®), Mavacoxib (Trocoxil ®), Robenacoxib (Onsior®) y Cimicoxib (Cimalgex ®) son los Coxibs actualmente autorizados en Europa y/o en los Estados Unidos para el tratamiento de enfermedad articular degenerativa en perros.

Actualmente, existen dos tipos de coxibs en el mercado que están sujetos a una pauta posológica diferente: los que son administrados diariamente (Previcox®, Onsior®, Cimalgex®) y los que son administrados una vez al mes (Trocoxil ®).

El tratamiento de enfermedad articular inflamatoria en mamíferos y, en particular, en mascotas como perros, se ha llevado a cabo tradicionalmente con la administración oral diaria de coxibs. La administración oral de medicamentos en animales y mascotas, al contrario que en el caso de seres humanos presenta principalmente dos problemas. El primero es la aceptación del medicamento por el animal que puede variar de una buena aceptación a una baja aceptación. Para resolver este problema, se han desarrollado formulaciones con aroma con el fin de incrementar el apetito del animal y facilitar la ingesta oral. El segundo problema es que una dosis diaria está sujeta a una supervisión muy estrecha del tratamiento por la persona que administra el medicamento al animal o mascota. Es habitual que los dueños de mascotas olviden la administración de algunas dosis bien por descuido o bien porque es complicado tener contacto con el animal todos los días. Estos problemas son aún más importantes en tratamientos prolongados o crónicos, tales como artrosis donde la pérdida de adhesión al tratamiento o a la pauta posológica puede dar como resultado una falta de eficacia o una eficacia incompleta.

Con el fin de resolver este problema, se propuso y se desarrolló un producto para un tratamiento mensual que, en principio, es adecuado para salvaguardar la adhesión al tratamiento en tratamientos prolongados. Sin embargo, la administración de un medicamento que estará presente en el organismo del animal durante un mes, limita la administración de otros medicamentos que los animales pueden necesitar durante el tratamiento. La imposibilidad de eliminar el producto durante dicho periodo prolongado es también un riesgo para aquellos animales que pueden desarrollar una reacción adversa al producto, por lo tanto, la seguridad del tratamiento con un producto mensual es materia de preocupación para el veterinario que prescribe dicho tratamiento.

Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar un tratamiento que evite la desventaja de administrar una dosis diaria al animal con el fin de mejorar la adhesión al tratamiento, pero que al mismo tiempo evite la administración de una dosis mensual que causa niveles en sangre del fármaco antiinflamatorio durante un periodo demasiado prolongado, lo cual puede suponer un riesgo en el caso de que el animal no tolere el medicamento.

La presente invención resuelve el problema anterior mediante el uso del compuesto E-6087 en una pauta posológica semanal que intenta mantener la comodidad y las ventajas en adhesión al tratamiento de un producto de acción de larga duración pero manteniendo un margen de seguridad suficiente. E-6087 con fórmula:

fue descrito en el documento EP1083171 donde se enseñó su actividad antiinflamatoria en ratas. Sin embargo, este documento no menciona ninguna pauta posológica particular en el tratamiento de enfermedad articular degenerativa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1: representa la evaluación de cojera en A) animales no tratados y en B) animales tratados el día 0 y el día 12 con 4mg/kg de peso corporal de E-6087. La sombra gris representa los periodos de inducción de artritis y la sombra negra representa el momento (representado por la anchura de la sombra negra) y la puntuación de cojera mostrada después de cada inducción. Los animales no tratados muestran la puntuación de cojera más alta después de cada periodo de inducción. En el grupo tratado, aunque la cojera no estuvo controlada dos horas después de la primera dosis de 4 mg/kg de E-6087, estuvo ligeramente controlada el día 7 de tratamiento y totalmente controlada los días 14 y 21 después de la administración de una segunda dosis de 4 mg/kg el día 12.

Figura 2: representa la evaluación del dolor en A) animales no tratados y en B) animales tratados el día 0 y el día 12 con 4 mg/kg de peso corporal de E-6087. La sombra gris representa los periodos de inducción de artritis y la sombra negra representa el momento (representado por la anchura de la sombra negra) y la puntuación de dolor mostrada después de cada periodo de inducción. En animales no tratados, el dolor alcanzó la mitad de la puntuación más alta después de cada periodo de inducción. En el grupo tratado, aunque el dolor no estuvo controlado después de dos horas de la primera dosis de 4 mg/kg, estuvo ligeramente controlado el día 7 de tratamiento y totalmente controlado los días 14 y 21 después de la administración de una segunda dosis de 4 mg/kg el día 12.

Figura 3: representa la evaluación de cojera visual combinada en animales no tratados que muestran la puntuación de cojera más alta después de cada periodo de inducción (días 0, 14 y 28).

Figura 4: representa los resultados globales que se refieren a la evaluación de cojera visual combinada en animales de los grupos A, B y C después de la inducción los días 2, 4, 9, 14, 23 y 28. Los resultados demuestran el progresivo efecto antiinflamatorio/analgésico de la administración repetida de E-6087.

Figura 5: Diagrama de dispersión del perfil farmacocinético típico junto con los intervalos de confianza del 90% de datos simulados después de la administración de una dosis de carga de 8 mg/kg, seguida por 4 mg/kg semanalmente de E-6087. Solamente el 15% de los animales alcanzarán niveles de E-6087 mayores de 2216 ng/ml (concentración tóxica mínima, MTC, para E-6087) durante pocas horas después de la primera administración del fármaco. Para las posteriores dosis semanales, no se espera que ningún animal alcance niveles de fármaco más elevados que MTC para E-6087. Después de 10 administraciones semanales de E-6087 (en estado de equilibrio), el 97% de los perros tratados alcanzará niveles más elevados que 536 ng/ml a Cmáx SS. Basándose en estos resultados de simulaciones, esta pauta posológica semanal oral parece ser adecuada desde un punto de vista de seguridad y eficacia.

Figura 6: representa la evolución de las 'puntuaciones clínicas totales' (CSS) medias a lo largo del tiempo en perros con artrosis de origen natural tratados con un placebo en un ensayo clínico multicentro, ciego y aleatorizado realizado en condiciones reales sobre el terreno. Se requirió una CSS por debajo de 6 (línea discontinua) para considerar la mejora como clínicamente relevante.

Figura 7: representa la evolución de las 'puntuaciones clínicas totales' (CSS) medias a lo largo del tiempo en perros con artrosis de origen natural tratados con una dosis de carga de 4 mg/kg seguida por 2 mg/kg semanalmente de E-6087 en un ensayo clínico multicentro, ciego y aleatorizado realizado en condiciones reales sobre el terreno. Se requirió una CSS por debajo de 6 (línea discontinua) para considerar la mejora como clínicamente relevante.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se establece en las reivindicaciones adjuntas. El principal objeto de la presente invención se basa en el descubrimiento de una nueva pauta posológica aplicable al tratamiento de dolor e inflamación asociados con enfermedades o afecciones articulares degenerativas que depende del uso de E-6087.

En realidad, el objeto de la presente invención es el compuesto E-6087 para uso en el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas en mamíferos, que comprende la administración de una pauta posológica semanal de mantenimiento de 1 a 6 mg/kg de peso corporal.

La pauta posológica semanal presentada en la presente invención ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de dolor e inflamación asociados con enfermedades articulares degenerativas en un modelo inducido de artrosis en perros. Los resultados mostrados en los ejemplos demuestran que una pauta posológica semanal de E-6087 que varía entre 1 y 6 mg/kg de peso corporal es capaz de reducir drásticamente la cojera y el dolor aproximadamente una semana después de la administración de la primera dosis y controlar totalmente la cojera y el dolor desde ese momento en adelante.

Además de la pauta posológica semanal de mantenimiento presentada en el presente documento, puede usarse una dosis de carga inicial con el fin de conseguir con anticipación los efectos deseados de E-6087.

La dosis de carga o la pauta posológica de mantenimiento, si no se especifica lo contrario, se refiere siempre a mg de producto por kg de peso corporal (o mg/kg de peso corporal).

La pauta posológica semanal significa que la dosis de mantenimiento de E-6087 de 1 a 6 mg/kg de peso corporal debe ser administrada a intervalos de 7 días para alcanzar el efecto deseado. Cuanto más se aplace la administración respecto a la pauta posológica establecida, menos eficaz será el tratamiento. La adhesión a la pauta posológica es esencial para los buenos resultados del tratamiento. La pauta posológica semanal, tal como se describe en la presente invención, presenta, sin embargo, la ventaja de combinar un periodo razonable entre administraciones de la dosis, facilitando de este modo la adhesión al tratamiento, con un margen de seguridad razonable.

La dosis de carga es una dosis inicial de 2 a 12 mg/kg de peso corporal que debe ser administrada al comienzo del tratamiento, concretamente el primer día del tratamiento o, si se divide en dos dosis, preferentemente el primer y el segundo día del tratamiento. La dosis de carga busca una rápida consecución del efecto deseado y su uso es especialmente adecuado para casos graves.

En el contexto de la presente invención, las enfermedades articulares degenerativas son aquellas enfermedades que dan como resultado la pérdida progresiva de cartílago articular y hueso subcondral. Las causas de la enfermedad articular degenerativa son variadas y pueden incluir déficits hereditarios, del desarrollo, metabólicos y mecánicos. Los síntomas pueden incluir dolor articular, sensibilidad al tacto, rigidez, bloqueo, y algunas veces una efusión. De la forma más habitual, la enfermedad articular degenerativa es conocida como artrosis aunque puede incluir otras enfermedades que incluyen procesos degenerativos que normalmente causan dolor.

Las afecciones articulares degenerativas se entienden en la presente invención como situaciones o síntomas que se producen en un sujeto que padece enfermedad articular degenerativa, tales como, por ejemplo, cojera en un animal que padece artrosis en una pata.

El primer aspecto de la presente invención es el compuesto E-6087 para uso en el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas, a una pauta posológica semanal de mantenimiento de 1 a 6 mg/kg de peso corporal.

En una realización particular de la presente invención, el compuesto E-6087 se usa para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas a una pauta posológica semanal de mantenimiento seleccionada entre 1,5 y 4,5 mg/kg de peso corporal.

En una realización aún más particular, la pauta posológica semanal de mantenimiento es 4 mg/kg de peso corporal. En otra realización aún más particular, la pauta posológica semanal de mantenimiento es 2 mg/kg de peso corporal. En una realización particular y especialmente preferida, la pauta posológica semanal de mantenimiento va precedida por una dosis de carga inicial de E-6087.

El uso de una dosis de carga de E-6087 que precede a la pauta posológica semanal de mantenimiento es óptimo para los casos graves o para tratar dolor/inflamación de agudo a crónico asociado a enfermedades articulares degenerativas. El uso de una dosis de carga permite la consecución temprana de los efectos deseados de E-6087. La dosis de carga puede ser administrada de una vez el primer día de tratamiento o dividirse en dos dosis, siendo administrada la primera dosis el primer día y la segunda dosis administrada el segundo día de tratamiento, o siendo la primera dosis y la segunda dosis administradas en diferentes puntos de tiempo del mismo día. En cualquier caso, la dosis de carga es administrada siempre al comienzo del tratamiento y precede a la pauta posológica semanal. La dosis de carga de E-6087 es de aproximadamente 2 a 12 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de aproximadamente 3,5 a 9 mg/kg.

En una realización particular y preferida, la pauta posológica de mantenimiento de E-6087 viene precedida por la administración de una dosis de carga de E-6087 de 8 mg/kg de peso corporal que se administra de una vez a 8 mg/kg o dos veces a 4 mg/kg. Cuando la dosis de carga se administra una vez, debe ser administrada el primer día del tratamiento. Cuando la dosis de carga se administra en dos dosis de 4 mg/kg, puede ser administrada en diferentes puntos de tiempo en el mismo día de comienzo del tratamiento. Como alternativa, la primera dosis de 4 mg/kg puede ser administrada una vez el día de inicio del tratamiento y la segunda dosis el día siguiente.

En esta realización particular, la dosis de carga de E-6087 es administrada preferentemente una vez a 8 mg/kg de peso corporal o si se administra en dos dosis de 4 mg/kg de peso corporal, preferentemente la primera dosis es administrada el día de comienzo del tratamiento y la segunda dosis el día siguiente.

En la realización particular donde una dosis de carga de E-6087 de 8 mg/kg de peso corporal es administrada de una vez a 8 mg/kg o de dos veces a 4 mg/kg, el tratamiento viene seguido por una dosis semanal de mantenimiento de E-6087 de 4 mg/kg de peso corporal.

En otra realización particular y preferida de la presente invención, la dosis de mantenimiento de E-6087 viene precedida por la administración de una dosis de carga de E-6087 de 4 mg/kg de peso corporal que se administra de una vez a 4 mg/kg o en dos veces de 2 mg/kg. Cuando la dosis de carga se administra una vez, debe ser administrada el primer día del tratamiento. Cuando la dosis de carga se administra en dos dosis de 2 mg/kg, puede ser administrada en diferentes puntos de tiempo en el mismo día de comienzo del tratamiento. Como alternativa, la primera dosis de 2 mg/kg puede ser administrada de una vez el día de comienzo del tratamiento y la segunda dosis el día siguiente.

En esta realización particular, la dosis de carga de E-6087 es administrada preferentemente una vez a 4 mg/kg de peso corporal o si se administra en dos dosis de 2 mg/kg de peso corporal, preferentemente la primera dosis es administrada el día de comienzo del tratamiento y la segunda dosis al día siguiente.

En la realización particular donde una dosis de carga de E-6087 de 4 mg/kg de peso corporal es administrada de una vez a 4 mg/kg o en dos veces a 2 mg/kg, el tratamiento viene seguido por una dosis semanal de mantenimiento de 2 mg/kg de peso corporal.

En una realización particular de la presente invención, el compuesto E-6087 se usa para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas en las que existe, adicionalmente, una dosis de carga inicial.

Tal como se ha descrito de forma general anteriormente, una realización particular y especialmente preferida de la presente invención es cuando el compuesto E-6087 se usa para el tratamiento de dolor e inflamación asociados con enfermedades o afecciones articulares degenerativas, en el que dicho uso incluye una dosis de carga (inicial).

Más particularmente, el compuesto E-6087 se usa para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas a una dosis de carga seleccionada entre 2 y 12 mg/kg de peso corporal.

En una realización más particular y preferida, la dosis de carga de E-6087 es de aproximadamente 3,5 a 9 mg/kg de peso corporal.

En una realización especialmente preferida, la dosis de carga de E-6087 es de aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal.

En una realización aún más especialmente preferida, la dosis de carga de 8 mg/kg de peso corporal consiste en una dosis de 8 mg/kg o dos dosis de 4 mg/kg.

En otra realización especialmente preferida, la dosis de carga de E-6087 es de aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal.

En una realización aún más especialmente preferida, la dosis de carga de 4 mg/kg de peso corporal consiste en una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 2 mg/kg.

Una realización preferida de la presente invención es donde la dosis de carga es de 8 mg/kg de peso corporal y la pauta posológica semanal es de 4 mg/kg de peso corporal.

Otra realización preferida de la presente invención es donde la dosis de carga es de 4 mg/kg de peso corporal y la pauta posológica semanal es de 2 mg/kg de peso corporal.

En una realización particular de la presente invención, el compuesto E-6087 se usa para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas en mamíferos siguiendo una pauta posológica de tratamiento tal como se ha explicado anteriormente, en el que la enfermedad articular degenerativa es artrosis.

En otra realización particular, el compuesto E-6087 se usa para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas en mamíferos siguiendo una pauta posológica de tratamiento tal como se ha explicado anteriormente, en el que la afección articular degenerativa es cojera.

Aunque el compuesto E-6087 puede usarse para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas en cualquier tipo de mamífero siguiendo una pauta posológica de tratamiento tal como se ha explicado anteriormente, es particularmente útil para el tratamiento de perros.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas en mamíferos, que comprende la administración de una pauta posológica semanal de mantenimiento de E-6087 de 1 a 6 mg/kg de peso corporal.

En una realización particular, el procedimiento para el tratamiento de la presente invención comprende la administración de una pauta posológica semanal de mantenimiento seleccionada de E-6087 entre 1,5 y 4,5 mg/kg de peso corporal.

En una realización aún más particular, el procedimiento de tratamiento comprende la administración de una pauta posológica semanal de mantenimiento de E-6087 de 4 mg/kg de peso corporal.

En otra realización aún más particular, el procedimiento de tratamiento comprende la administración de una pauta posológica semanal de mantenimiento de E-6087 de 2 mg/kg de peso corporal.

En una realización particular y especialmente preferida del procedimiento de la presente invención, la pauta posológica semanal de mantenimiento viene precedida por la administración de una dosis de carga inicial de E-6087.

Una dosis de carga de E-6087 que precede a la dosis de mantenimiento semanal es óptima en el procedimiento de tratamiento para los casos graves o para tratar dolor/inflamación de agudos a crónicos asociados a enfermedades articulares degenerativas. Un procedimiento de tratamiento que comprende una dosis de carga permite la consecución temprana de los efectos deseados de E-6087. El procedimiento de tratamiento de la presente invención puede comprender una dosis de carga de E-6087 de aproximadamente 2 a 12 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de aproximadamente 3,5 a 9 mg/kg.

En una realización particular y preferida, en el procedimiento de la presente invención la pauta posológica de mantenimiento de E-6087 viene precedida por la administración de una dosis de carga de E-6087 de 8 mg/kg de peso corporal, que se administra de una vez a 8 mg/kg o dos veces a 4 mg/kg. Cuando la dosis de carga se administra una vez, debe ser administrada el primer día del tratamiento. Cuando la dosis de carga se administra en dos dosis de 4 mg/kg, puede ser administrada en diferentes puntos en el tiempo en el mismo día de comienzo del tratamiento. Como alternativa, la primera dosis de 4 mg/kg puede ser administrada una vez el día de comienzo del tratamiento y la segunda dosis el día siguiente.

En esta realización particular del procedimiento de la presente invención, la dosis de carga de E-6087 es administrada preferentemente una vez a 8 mg/kg de peso corporal o, si se administra en dos dosis de 4 mg/kg de peso corporal, preferentemente la primera dosis es administrada el día de comienzo del tratamiento y la segunda dosis el día siguiente.

En la realización particular del procedimiento donde una dosis de carga de E-6087 de 8 mg/kg de peso corporal es administrada de una vez a 8 mg/kg o en dos veces a 4 mg/kg, el tratamiento viene seguido por una dosis semanal de mantenimiento de E-6087 de 4 mg/kg de peso corporal.

En otra realización particular y preferida del procedimiento de la presente invención, la dosis de mantenimiento de E-6087 viene precedida por la administración de una dosis de carga de E-6087 de 4 mg/kg de peso corporal que se administra de una vez a 4 mg/kg o dos veces a 2 mg/kg. Cuando la dosis de carga se administra una vez, debe ser administrada el primer día del tratamiento. Cuando la dosis de carga se administra en dos dosis de 2 mg/kg, puede ser administrada en diferentes puntos en el tiempo en el mismo día de comienzo del tratamiento. Como alternativa, la primera dosis de 2 mg/kg puede ser administrada una vez el día de comienzo del tratamiento y la segunda dosis el día siguiente.

En esta realización particular del procedimiento, la dosis de carga de E-6087 es administrada preferentemente una vez a 4 mg/kg de peso corporal o si se administra en dos dosis de 2 mg/kg de peso corporal, preferentemente la primera dosis es administrada el día de comienzo del tratamiento y la segunda dosis el día siguiente.

En la realización particular del procedimiento donde una dosis de carga de E-6087 de 4 mg/kg de peso corporal es administrada de una vez a 4 mg/kg o de dos veces a 2 mg/kg, el tratamiento viene seguido por una dosis semanal de mantenimiento de 2 mg/kg de peso corporal.

Tal como se ha descrito de forma general anteriormente, una realización particular y especialmente preferida de la presente invención es cuando el procedimiento de tratamiento comprende la administración de una dosis de carga inicial de compuesto E-6087.

En una realización preferida de la presente invención, el procedimiento de tratamiento de la presente invención comprende la administración de una dosis de carga de E-6087 de aproximadamente 2 a 12 mg/kg de peso corporal. En una realización aún más particular y preferida, el procedimiento de tratamiento de la presente invención comprende la administración de una dosis de carga de E-6087 de aproximadamente 3,5 a 9 mg/kg de peso corporal. En una realización especialmente preferida, el procedimiento de tratamiento de la presente invención comprende la administración de una dosis de carga de E-6087 de aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal.

En otra realización especialmente preferida, el procedimiento de tratamiento de la presente invención comprende la administración de una dosis de carga de E-6087 de aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal.

En una realización aún más especialmente preferida, el procedimiento de tratamiento de la presente invención comprende la administración de una dosis de carga de E-6087 de aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal administrada de una vez a 8 mg/kg o de dos veces a 4 mg/kg.

En otra realización aún más especialmente preferida, el procedimiento de tratamiento de la presente invención comprende la administración de una dosis de carga de E-6087 de aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal administrada de una vez a 4 mg/kg o de dos veces a 2 mg/kg.

En una realización preferida de la presente invención, el procedimiento de tratamiento de la presente invención comprende la administración de una dosis de carga de 8 mg/kg de peso corporal y la pauta posológica semanal de 4 mg/kg de peso corporal.

En otra realización preferida, el procedimiento de tratamiento de la presente invención comprende la administración de una dosis de carga de 4 mg/kg de peso corporal y la pauta posológica semanal de 2 mg/kg de peso corporal. En otra realización preferida del procedimiento de tratamiento, la dosis de carga se administra una vez el primer día de tratamiento.

En aún otra realización preferida del procedimiento de tratamiento, la dosis de carga se administra en dos dosis en puntos de tiempo diferentes del mismo día de comienzo del tratamiento.

En aún otra realización más preferida del procedimiento de tratamiento, la dosis de carga es administrada en dos dosis, la primera dosis es administrada una vez el día de comienzo del tratamiento y la segunda dosis el día siguiente.

En una realización especialmente preferida del procedimiento de tratamiento, la dosis de carga de dos veces de 4 mg/kg se administra en puntos de tiempo diferentes del mismo día de comienzo del tratamiento.

En otra realización especialmente preferida del procedimiento de tratamiento, la dosis de carga de dos veces de 2 mg/kg se administra en puntos de tiempo diferentes del mismo día de comienzo del tratamiento.

En una realización preferida, la dosis de carga es administrada en dos dosis de 4 mg/kg, la primera dosis de 4 mg/kg es administrada en el primer día de tratamiento y la segunda dosis el día siguiente.

En una realización particular del procedimiento de la presente invención, el compuesto E-6087 se administra para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas en mamíferos siguiendo una pauta posológica de tratamiento, tal como se ha explicado anteriormente, en el que la enfermedad articular degenerativa es artrosis.

En otra realización particular del procedimiento, el compuesto E-6087 se administra para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas en mamíferos siguiendo una pauta posológica de tratamiento, tal como se ha explicado anteriormente, en la que la afección articular degenerativa es cojera.

Aunque un procedimiento para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas administrando el compuesto E-6087 siguiendo una pauta posológica de tratamiento, tal como se ha explicado anteriormente, es aplicable a cualquier tipo de mamífero, es particularmente útil para el tratamiento de perros.

Un aspecto adicional de la presente invención es el uso del compuesto E-6087 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas, a una pauta posológica semanal de mantenimiento de 1 a 6 mg/kg de peso corporal.

En una realización particular de la presente invención, el compuesto E-6087 se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas a una pauta posológica semanal de mantenimiento entre 1,5 y 4,5 mg/kg de peso corporal.

En una realización aún más particular, la pauta posológica semanal de mantenimiento es de 4 mg/kg de peso corporal.

En una realización aún más particular, la pauta posológica semanal de mantenimiento es de 2 mg/kg de peso corporal.

En una realización particular y preferida de la presente invención, el compuesto E-6087 se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas, en el que existe, adicionalmente, una dosis de carga inicial.

En una realización particular de la presente invención, el compuesto E-6087 se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas, en el que dicho uso incluye una dosis de carga inicial.

En una realización particular y especialmente preferida, el compuesto E-6087 se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas a la pauta posológica semanal de mantenimiento y una dosis de carga de E-6087.

El uso de una dosis de carga de E-6087 en la preparación del medicamento es óptimo para los casos graves o para tratar dolor/inflamación de agudo a crónico asociado con enfermedades articulares degenerativas. El uso de una dosis de carga permite la consecución temprana de los efectos deseados de E-6087.

En el uso de E-6087 para preparar un medicamento, la dosis de carga puede ser para la administración de una vez el primer día de tratamiento o dividida en dos dosis, siendo administrada la primera dosis el primer día y la segunda dosis administrada el segundo día de tratamiento, o siendo la primera dosis y la segunda dosis administradas en diferentes puntos de tiempo del mismo día. En cualquier caso, la dosis de carga es administrada siempre al comienzo del tratamiento y precede a la pauta semanal.

En una realización particular y preferida, se usa E-6087 en la preparación de un medicamento donde la pauta posológica de mantenimiento de E-6087 viene precedida por la administración de una dosis de carga de E-6087 de 8 mg/kg de peso corporal, que se administra de una vez a 8 mg/kg o dos veces a 4 mg/kg. Cuando la dosis de carga se prepara para ser administrada una vez, debe ser administrada el primer día del tratamiento. Cuando la dosis de carga se prepara para ser administrada en dos dosis de 4 mg/kg, puede ser administrada en diferentes puntos de tiempo en el mismo día de comienzo del tratamiento. Como alternativa, la primera dosis de 4 mg/kg puede prepararse para ser administrada una vez el día de comienzo del tratamiento y la segunda dosis el día siguiente. En esta realización particular, se usa E-6087 para la preparación de un medicamento donde la dosis de carga de E-6087 es preferentemente para ser administrada una vez a 8 mg/kg de peso corporal o, si se administra en dos dosis de 4 mg/kg de peso corporal, preferentemente la primera dosis es administrada el día de comienzo del tratamiento y la segunda dosis el día siguiente.

En la realización particular donde se usa E-6087 para la preparación de un medicamento con una dosis de carga de E-6087 de 8 mg/kg de peso corporal que se administrará en una vez a 8 mg/kg o en dos veces a 4 mg/kg, el tratamiento viene seguido por una dosis semanal de mantenimiento de E-6087 de 4 mg/kg de peso corporal.

En otra realización particular y preferida de la presente invención, se usa E-6087 en la preparación del medicamento donde la dosis de mantenimiento de E-6087 viene precedida por una dosis de carga de E-6087 de 4 mg/kg de peso corporal que se administra en una vez a 4 mg/kg o en dos veces a 2 mg/kg. Cuando la dosis de carga se prepara para ser administrada de una vez, debe ser administrada el primer día del tratamiento. Cuando la dosis de carga se prepara para ser administrada en dos dosis de 2 mg/kg, puede ser administrada en diferentes puntos de tiempo en el mismo día de comienzo del tratamiento. Como alternativa, la primera dosis de 2 mg/kg puede prepararse para ser administrada una vez el día de comienzo del tratamiento y la segunda dosis el día siguiente.

En esta realización particular, se usa E-6087 para la preparación de un medicamento donde la dosis de carga de E-6087 es preferentemente para ser administrada de una vez a 4 mg/kg de peso corporal o, si se administra en dos dosis de 2 mg/kg de peso corporal, preferentemente la primera dosis es administrada el día de comienzo del tratamiento y la segunda dosis el día siguiente.

En la realización particular del procedimiento donde se usa E-6087 para la preparación de un medicamento con una dosis de carga de E-6087 de 4 mg/kg de peso corporal que se administrará en una vez a 4 mg/kg o en dos veces a 2 mg/kg, el tratamiento viene seguido por una dosis semanal de mantenimiento de 2 mg/kg de peso corporal.

En una realización particular de la presente invención, el compuesto E-6087 se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas a una dosis de carga seleccionada entre 2 y 12 mg/kg de peso corporal.

En una realización aún más particular y preferida, la dosis de carga de E-6087 usada en la preparación del medicamento es de aproximadamente 3,5 a 9 mg/kg de peso corporal.

En una realización especialmente preferida, la dosis de carga de E-6087 usada en la preparación del medicamento es de aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal.

En una realización aún más especialmente preferida, la dosis de carga de 8 mg/kg de peso corporal consiste en una dosis de 8 mg/kg o dos dosis de 4 mg/kg.

En otra realización especialmente preferida, la dosis de carga de E-6087 usada en la preparación del medicamento es de aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal.

En otra realización aún más especialmente preferida, la dosis de carga de 4 mg/kg de peso corporal consiste en una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 2 mg/kg.

En una realización preferida de la presente invención, se usa E-6087 en la preparación del medicamento donde la dosis de carga es de 8 mg/kg de peso corporal y la pauta posológica semanal es de 4 mg/kg de peso corporal. En otra realización preferida, se usa E-6087 en la preparación del medicamento donde la dosis de carga es de 4 mg/kg de peso corporal y la pauta posológica semanal es de 2 mg/kg de peso corporal.

En una realización particular de la presente invención, el compuesto E-6087 se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas en mamíferos siguiendo una pauta posológica de tratamiento, tal como se ha explicado anteriormente, en el que la enfermedad articular degenerativa es artrosis.

En otra realización particular, el compuesto E-6087 se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas en mamíferos siguiendo una pauta posológica de tratamiento, tal como se ha explicado anteriormente, en el que la afección articular degenerativa es cojera.

Aunque el compuesto E-6087 puede usarse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas en cualquier tipo de mamífero siguiendo una pauta posológica de tratamiento, tal como se ha explicado anteriormente, es particularmente útil para el tratamiento de perros.

Un objeto final de la presente invención está representado por una composición que comprende el compuesto E-6087 formulado para su administración en una pauta posológica semanal de mantenimiento de 1 a 6 mg/kg y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la presente invención es una composición que comprende el compuesto E-6087 formulado para una pauta posológica semanal de mantenimiento de 1 a 6 mg/kg y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención es una composición que comprende el compuesto E-6087 formulado como un medicamento para una pauta posológica semanal de mantenimiento de 1 a 6 mg/kg y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los excipientes pueden seleccionarse entre vehículos, materiales de soporte, lubricantes, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, acondicionadores del sabor, tales como azúcares, antioxidantes y/o aglutinantes. En el caso de supositorios, esto puede implicar ceras o ésteres de ácidos grasos o conservantes, emulsionantes y/o vehículos para aplicación parenteral. La selección de excipientes y las cantidades a usar dependerán de la forma de aplicación de la composición farmacéutica.

La composición farmacéutica según la presente invención puede adaptarse a cualquier forma de administración, ya sea por vía oral o por vía parenteral, por ejemplo por vía pulmonar, por vía nasal, por vía rectal y/o por vía intravenosa.

Preferentemente, la composición es adecuada para administración oral.

La composición de la presente invención puede formularse para administración oral en cualquier forma seleccionada preferentemente del grupo que consiste en comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas, chicles, polvos, gotas, geles, zumos, jarabes, soluciones y suspensiones.

La composición de la presente invención para administración oral también puede estar en forma de multiparticulados, preferentemente micropartículas, microcomprimidos, microgránulos o gránulos, opcionalmente comprimidos en un comprimido, cargados en una cápsula o suspendidos en un líquido adecuado. Líquidos adecuados son conocidos por los expertos en la materia.

Entre las preparaciones adecuadas para aplicaciones parenterales están soluciones, suspensiones, preparaciones secas reconstituibles o pulverizaciones.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse como depósitos en forma disuelta o en parches, para aplicación percutánea.

Las aplicaciones cutáneas incluyen pomadas, geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones. La forma preferida de aplicación rectal es por medio de supositorios.

La composición según la presente invención puede producirse según procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia.

A continuación se describen una serie de ejemplos a modo de ilustración de la presente invención y no la limitan en modo alguno.

MODELOS EXPERIMENTALES

Modelo experimental 1: Inducción de artritis aguda en perro

Se realizaron dos estudios para evaluar la eficacia de E-6087 en diferentes pautas posológicas, usando un modelo experimental de artritis validado en perros. En ambos estudios, titulados ejemplos 1 y 2, se administró E-6087 en su forma racémica como polvo puro.

El modelo experimental usado en ambos estudios era el mismo y consiste en la inducción de una artritis aguda mediante la inoculación de una suspensión de cristales de urato en la articulación de la babilla (femorotibial) de perros. En los perros de control negativo (no tratados), esto da como resultado una reacción inflamatoria/dolorosa transitoria que causa una cojera grave detectable a partir de 2 horas post-inoculación en adelante y con una duración total de 8 a 10 horas, aproximadamente. La inhibición parcial o total de esta reacción en un punto de tiempo determinado después de la administración del tratamiento es atribuible a su efecto farmacológico.

El protocolo de este modelo de artritis se explica en los siguientes párrafos.

Protocolo del modelo de artritis derivado de cristales de urato reversible usado para valorar el efecto antiinflamatorio y analgésico

El modelo de artritis por cristales de urato reversible usado en los siguientes ejemplos ha sido descrito previamente en la bibliografía [Toutain P.L. y col. J. Vet. Pharmacol. Therap. 24, 43-55, 2001].

Se preparó una suspensión de cristales de urato sódico a una concentración de 10 mg.ml'1 de la siguiente manera:

• Se pesó sal sódica de ácido úrico (Sigma) en un matraz graduado de 100 ml.

• Se añadió una solución de NaCI al 0,9% hasta un volumen final de 100 ml.

• La suspensión se mezcló a temperatura ambiente agitando en vórtice durante aproximadamente 5 min, mediante agitación magnética durante 5 min y a continuación se sonicó durante aproximadamente 1 h.

• La suspensión se distribuyó en viales de 1,5 ml y a continuación se autoclavó durante 2 h a 120°C.

• Finalmente la suspensión se mezcló agitando en vórtice durante 5 min, y se sonicó durante aproximadamente 1 h. Se realizaron inyecciones intraarticulares bajo anestesia general usando Propovet multidosis en una dosis de propofol de 6,5 mg.kg-1 por vía intravenosa sin medicación previa. Este medicamento de inducción está concebido para dar como resultado una anestesia de inicio rápido con una duración de aproximadamente 10 minutos de inconsciencia y recuperación completa en el plazo de aproximadamente 30 minutos. Para la mayoría de los perros, se reinyectó Propovet multidosis (media dosis) para mantener la anestesia apropiada.

Todas las inyecciones de cristales de urato se introdujeron en la articulación de la babilla (femorotibial). La inyección intraarticular se realizó en condiciones asépticas usando una aguja estéril de 30 mm de largo y 1 mm de diámetro y una jeringa de 2,5 ml. La articulación se comprobó para punción articular con éxito, mediante aspiración sinovial. Se usó un mililitro de suspensión de cristales de urato para cada inyección intraarticular.

Se esperaba que la duración del proceso inflamatorio inducido fuera de aproximadamente 16 a 24 h y el tiempo medio de cojera máxima en animales no tratados de 2 a 3 horas después de la inducción.

Para valorar el efecto antiinflamatorio y analgésico del artículo de ensayo, se investigaron dos signos clínicos de

Modelo experimental 2: Perros con artrosis adquirida de forma natural

Se realizó un estudio (titulado como ejemplo 3) para evaluar la eficacia de E-6087 en perros con artrosis de origen natural en condiciones reales sobre el terreno. El E-6087 se administró en comprimidos.

Para que un perro sea incluido en el estudio, se deben cumplir los siguientes criterios:

1. El consentimiento del dueño obtenido antes del comienzo de cualquier actividad del estudio.

2. Edad > 12 meses.

3. Peso corporal > 5 kg.

4. Signos clínicos de artrosis para una (con la excepción de la columna vertebral incluyendo articulaciones vertebrales, cráneo y columna vertebral) o más articulaciones durante al menos 3 semanas.

5. Confirmación mediante prueba radiográfica de la presencia de artrosis en el perro. Si la prueba radiográfica de la presencia de artrosis en el perro no está disponible, se realizó una radiografía (o equivalente, por ejemplo exploración) al perro antes de la inclusión para mostrar una prueba de artrosis de la articulación o articulaciones afectadas.

6. Puntuación clínica total mínima (CSS) > 6. Si más de una articulación estaba afectada por artrosis, la articulación afectada más gravemente (con la excepción de la columna vertebral) se valoró posteriormente para la eficacia. Una vez incluidos, los perros fueron asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento. Un facultativo estaba a cargo de administrar un Placebo o E-6087 en dos pautas posológicas diferentes a animales, mientras que otro estaba a cargo de evaluar de forma ciega la evolución de los signos clínicos durante un seguimiento de 42 días. Se usó una puntuación clínica total (CSS) para la valoración del dolor y la cojera en varios puntos temporales durante el seguimiento, incluyendo valoraciones clínicas en este orden para postura, cojera al caminar, cojera al trotar y dolor en palpación/manipulación. La CSS era la suma de las puntuaciones individuales.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: valoración de la eficacia de la administración oral de E-6087 después de una inducción de artritis aguda en perro.

Este estudio fue diseñado para determinar si los niveles sanguíneos de E-6087 alcanzados después de una única dosis oral de E-6087 a 4 mg/kg en perro, tienen algunos efectos antiinflamatorios y analgésicos a corto y/o largo plazo. Además, se administró una segunda dosis de E-6087 a 4 mg/kg para evaluar el eventual efecto derivado de la acumulación de la la molécula en la sangre. El estudio tuvo una duración total de 28 días.

El estudio se realizó con siete perros Beagle macho asignados aleatoriamente a 3 grupos. Los perros en el grupo de control no recibieron ningún tratamiento mientras que los perros en los grupos tratados recibieron E-6087 a 4 mg/kg los días DO y D12:

Durante el estudio, el modelo de inducción de artritis se implemento en cuatro ocasiones a cada perro:

- En perros del grupo I, los días 0*, 7, 14** y 21.

- En perros del grupo II, los días 2**, 7, 14** y 21.

- En perros del grupo III, los días 0, 14 y 28.

* dos horas después de la administración del producto

** 48 horas después de la administración de E-6087, se alcanzan niveles en sangre de E-6087 significativos.

Según las recomendaciones del comité de ética institucional, las primera y tercera inoculaciones se realizaron en la babilla derecha, mientras que las segunda y cuarta inoculaciones se realizaron en la babilla izquierda. Cada día de inducción de artritis, la eficacia antiinflamatoria y analgésica de los tratamientos se evaluó en diferentes puntos temporales (justo antes de la inoculación, y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9 y 12 horas después). Se valoraron dos signos clínicos de artritis usando un sistema de valoración en cada punto temporal: cojera visual (al estar parados y al caminar) y dolor en la palpación (de la babilla inoculada). Se determinaron los valores mediano, mínimo y máximo para este parámetro para cada grupo en cada punto temporal. La toma de muestras de sangre se realizó en diferentes puntos temporales durante el estudio en perros de los grupos I y II con el fin de determinar las concentraciones en sangre de E-6087.

Resultados:

Valoración de la cojera: La figura 1 muestra los resultados en la valoración de la cojera. En el grupo de control, la cojera alcanzó la puntuación más alta después de cada inducción. Sin embargo, en el grupo tratado, aunque dos horas después de la primera dosis de 4 mg/kg de E-6087 la cojera no estaba controlada en absoluto, estaba controlada ligeramente el día D7 y absolutamente controlada después de la segunda dosis de 4 mg/kg de E-6087 (D14 y D21).

Valoración del dolor: La figura 2 muestra los resultados en la valoración del dolor. En el grupo de control, el dolor alcanzó la mitad de la puntuación más alta después de cada inducción. Sin embargo, en el grupo tratado, aunque dos horas después de la primera dosis de 4 mg/kg de E-6087 el dolor no estaba controlado en absoluto, estaba controlado ligeramente el día D7 y absolutamente controlado después de la segunda dosis de 4 mg/kg de E-6087 (D14 y D21).

Estos resultados indican que las concentraciones en sangre acumulativas de E-6087 alcanzadas después de la segunda dosis de 4 mg/kg (administrada 12 días después de la primera dosis) causó un rápido efecto antiinflamatorio/analgésico que persistió al menos durante nueve días. El análisis posterior de muestras de sangre de perros tratados con E-6087 confirmó un aumento de los niveles en plasma después de la administración de la segunda dosis del compuesto.

No se observaron reacciones adversas relacionadas con la administración de E-6087 durante todo el estudio.

Conclusiones:

Los resultados obtenidos en este estudio llevan a la conclusión global de que:

- dos dosis de 4 mg/kg de E-6087 en aproximadamente menos de doce días son necesarias para alcanzar concentraciones en sangre de E-6087 clínicamente eficaces.

- administraciones repetidas de E-6087 a 4 mg/kg, en aproximadamente menos de doce días, ayudan progresivamente a los perros a controlar cojera y dolor inducidos experimentalmente. En consecuencia, puede considerarse un tratamiento útil para afecciones crónicas que necesiten una terapia de larga duración.

Ejemplo 2: valoración de la eficacia de la administración oral de una dosis de carga y dosis de mantenimiento de E-6087 después de una inducción de artritis aguda en perros.

Este estudio se diseñó para evaluar la eficacia de dos regímenes de tratamiento diferentes para E-6087. En ambos casos se administró una dosis de carga, seguida por una dosis de mantenimiento semanal.

El estudio se realizó con 13 perros Beagle macho de 13 a 35 meses de edad y que pesaban de 9,45 a 13,02 kg, asignados aleatoriamente a 4 grupos:

Durante el estudio, el modelo de inducción de artritis se implementó en tres ocasiones a cada perro:

- En perros del grupo A: el día 2, el día 9 y el día 23.

- En perros del grupo B: el día 4, el día 14 (antes del tratamiento) y el día 28.

- En perros del grupo C: el día 0 (2 horas después del tratamiento), el día 9 y el día 21 (antes del tratamiento).

- En perros del grupo D: el día 0, el día 14 y el día 28.

Según las recomendaciones del comité de ética institucional, las primera y tercera inoculaciones se realizaron en la babilla derecha, mientras que la segunda inoculación se realizó en la babilla izquierda. Cada día de inducción de artritis, se evaluó la eficacia antiinflamatoria y analgésica de los tratamientos en diferentes puntos temporales (justo antes de la inoculación, y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9 y 12 horas después).

Se valoraron dos signos clínicos de artritis usando un sistema de puntuación en cada punto temporal: cojera visual (al estar parados y al caminar) y dolor en la palpación (de la babilla inoculada). Una puntuación de cojera visual combinada, determinada como la suma de las puntuaciones de cojera parados y caminando, se calculó y se usó finalmente para la evaluación de la eficacia. Se determinaron los valores mediano, mínimo y máximo para este parámetro para cada grupo en cada punto temporal.

La toma de muestras de sangre se realizó en diferentes puntos temporales durante el estudio en perros de los grupos A, B y C con el fin de determinar las concentraciones en sangre de E-6087 y de relacionarlas con el efecto farmacológico observado.

Resultados:

Se observó una reacción inflamatoria/dolorosa grave después de la inducción de artritis los días 0, 14 y 28 en el grupo no tratado (grupo D), confirmando esto la validez del modelo experimental de artritis usado (figura 3) En perros de los grupos A y B (régimen de tratamiento I), se observaron reacciones inflamatorias/dolorosas leves después de las inducciones de artritis implementadas durante las dos primeras semanas (días 2, 4 y 9), y no se observó ninguna reacción (o muy leve) después de las inducciones realizadas los días 14, 23 y 28. Esto indica que las concentraciones en sangre de E-6087 alcanzadas después de la dosis de carga en este grupo (4 mg/kg los días 0 y 1) fueron suficientes para alcanzar un efecto antiinflamatorio, mientras se continuaba el régimen de tratamiento con dosis de mantenimiento semanales de 4 mg/kg, se alcanzaron rápidamente niveles en sangre de E-6087 suficientes, inhibiendo de este modo la cojera asociada a la artritis inducida experimentalmente.

Por otro lado, en perros del grupo C (régimen de tratamiento II), aunque se observó una reacción inflamatoria/dolorosa grave después de la inducción de artritis implementada el día 0 (dos horas después de la dosis de carga de 8 mg/kg), se observó una reacción muy leve desde el día 9 en adelante, mientras se continuaba el régimen de tratamiento con las dosis de mantenimiento semanales de 4 mg/kg. El día 9 esta reacción fue inferior a la observada en el grupo A en el mismo punto temporal. En consecuencia, la eficacia de E-6087 parecía aparecer más temprana cuando se implementaba el régimen de tratamiento II (dosis de carga individual de 8 mg/kg).

Los resultados globales de los grupos A, B y C que prueban el progresivo efecto antiinflamatorio/analgésico de la administración repetida de E-6087 se resumen en la figura 4.

Conclusiones:

Se concluyó que un régimen de tratamiento de 4 mg/kg una vez a la semana puede ser suficiente para casos leves o para tratar dolor/inflamación crónicos. El régimen de tratamiento más adecuado para casos más graves o para tratar dolor/inflamación agudos a crónicos usando E-6087 fue una dosis de carga individual de 8 mg/kg o dos dosis de carga consecutivas de 4 mg/kg, seguidas por varias dosis de mantenimiento de 4 mg/kg, respectivamente. El uso de una dosis de carga también puede ser óptimo para alcanzar pronto el efecto deseado del medicamento. La figura 5 representa el perfil farmacocinético típico de E-6087 con la variabilidad asociada (intervalos de confianza al 90%) después de la administración de una dosis de carga de 8 mg/kg, seguida por una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg semanalmente de 6087 en perros.

No se observaron reacciones adversas relacionadas con la administración de E-6087 durante todo el estudio en los grupos A, B y C.

Ejemplo 3: valoración de la eficacia de E-6087 administrado a una dosis de carga de 4 mg/kg, seguida por dosis de mantenimiento semanales de 2 mg/kg en perros con artrosis de origen natural

Este estudio fue diseñado para evaluar la eficacia de E-6087 en condiciones reales sobre el terreno. Se administró E-6087 a una dosis de carga de 4 mg/kg seguida por dosis de mantenimiento semanales de 2 mg/kg. El estudio se diseñó como un ensayo clínico multicentro, ciego, aleatorizado y controlado.

Un total de 60 perros artrósicos se incluyeron en el grupo de E-6087 y 60 perros en el grupo de placebo. Todos los perros se sometieron a un periodo de seguimiento de 42 días, con evaluaciones clínicas de cojera y dolor los días 0, 7, 14, 28 y 42. Se calculó una puntuación clínica total (CSS) para los parámetros de cojera y dolor en cada punto temporal.

Para ser incluidos en el estudio todos los perros debían tener una puntuación clínica total (CSS) de 6 o >6 el día 0. Resultados:

Los resultados mostraron que los perros en el grupo de placebo experimentaron una reducción progresiva de CSS durante todo el periodo de seguimiento. Sin embargo, la CSS media en este grupo permanecía por encima del umbral de 6, lo que significaba que la reducción de la ojera y el dolor no era clínicamente relevante.

Por otro lado, los perros tratados con E-6087 experimentaron una reducción más marcada de CSS del día 0 en adelante, siendo esta reducción estadísticamente significativa el día 28 (P<0,05) y altamente significativa el día 42 (P<0,01), en comparación con el grupo de placebo. Según los resultados, la CSS media en el grupo tratado cayó por debajo del umbral de 6 entre el día 7 y el día 14, lo que significaba que la reducción de la cojera y el dolor se volvió clínicamente relevante poco después del comienzo del tratamiento.

Conclusiones:

Se concluyó que un régimen de tratamiento de 2 mg/kg de EV-6087 una vez a la semana después de una dosis de carga de 4 mg/kg puede ser suficiente para reducir dolor/inflamación agudos y/o crónicos en animales con artrosis de origen natural. El uso de una dosis de carga también puede se óptima para alcanzar pronto el efecto deseado del medicamento.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Compuesto E-6087 para uso en el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas en perros, a una pauta posológica semanal de mantenimiento de 1 a 6 mg/kg de peso corporal.

2. Compuesto para uso según la reivindicación 1, en el que la pauta posológica semanal de mantenimiento es de 1,5 a 4,5 mg/kg de peso corporal.

3. Compuesto para uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la pauta posológica semanal de mantenimiento es de 4 mg/kg o 2 mg/kg de peso corporal.

4. Compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho uso incluye una dosis de carga inicial.

5. Compuesto para uso según la reivindicación 4, en el que la dosis de carga es de aproximadamente 2 a 12 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 3,5 a 9 mg/kg.

6. Compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, en el que la dosis de carga es de 8 mg/kg de peso corporal.

7. Compuesto para uso según la reivindicación 6, en el que la dosis de carga de 8 mg/kg de peso corporal consiste en una dosis de 8 mg/kg o dos dosis de 4 mg/kg.

8. Compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, en el que la dosis de carga es de 4 mg/kg de peso corporal.

9. Compuesto para uso según la reivindicación 8, en el que la dosis de carga de 4 mg/kg de peso corporal consiste en una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 2 mg/kg.

10. Compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, en el que la dosis de carga es de 8 mg/kg de peso corporal y la pauta posológica semanal es de 4 mg/kg de peso corporal.

11. Compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, en el que la dosis de carga es de 4 mg/kg de peso corporal y la pauta posológica semanal es de 2 mg/kg de peso corporal.

12. Compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la enfermedad o afección articular degenerativa es una enfermedad o afección relacionada con la artritis, preferentemente la enfermedad es artrosis o la afección es cojera.

13. Compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el tratamiento de dolor e inflamación crónicos asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas en perros.

14. Compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el tratamiento de dolor e inflamación de agudos a crónicos asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas en perros.

15. Composición farmacéutica que comprende el compuesto E-6087 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades o afecciones articulares degenerativas en perros, a una pauta posológica semanal de mantenimiento de 1 a 6 mg/kg de peso corporal.