BG62613B1

BG62613B1 - Бензотиазиндиоксиди като антагонисти на ендотелин

Info

Publication number: BG62613B1
Application number: BG101867A
Authority: BG
Inventors: Kent A. Berryman; Amy M. Bunker; Annette M. Doherty; Jeremy J. Edmunds
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1995-02-21
Filing date: 1997-09-01
Publication date: 2000-03-31
Also published as: SK284275B6; ZA961342B; AU4770396A; NO973822D0; CA2211027A1; NO308897B1; DE69616515T2; ES2167544T3; ATE207911T1; CZ260797A3; CZ294412B6; RU2164225C2; HUP9800273A3; US5599811A; WO1996026195A1; EP0811001A1; KR19980702358A; FI973380A0; EP0811001B1; DK0811001T3

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящото изобретение се отнася до нови антагонисти на ендотелин, полезни като фармацевтични средства, до методи за тяхното получаване, до фармацевтични състави, които съдържат тези съединения и фармацевтично приемлив носител и фармацевтични методи за лечение. По-специално, съединенията съгласно настоящото изобретение са антагонисти на ендотелин, полезни за лечение на повишени концентрации на ендотелин, остра и хронична бъбречна недостатъчност, есенциална реноваскуларна злокачествена и белодробна хипертензия, инфаркт на мозъка и исхемия на мозъка, съдови спазми в мозъка, цироза, септичен шок, застойна сърдечна недостатъчност, ендотоксичен шок, субарахноидален кръвоизлив, аритмия, астма, преклампсия, атеросклерозни разтройства, включително болестта на Raynaud и рестеноза, ангина, рак, доброкачествена хиперплазия на простатата, исхемична болест, увреждания на стомашната лигавица, хеморагичен шок, исхемична болест на червата и диабет.

Съединенията са полезни също така, при исхемия на мозъка или мозъчен инфаркт, които са резултат от редица условия, такива като тромбоемболичен или хеморагичен удар, спазъм на мозъчните съдове, увреждания на главата, хипогликемия, спиране на сърцето, статус епилептикус, перинатална асфикция, асфикция, например при удавяне, белодробна хирургия и мозъчна травма.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

В няколко изследвания се съобщава, че както пептидни, така и непептидни антагонисти на ендотелин показват ефективност при различни модели на субарахноидален кръвоизлив (SAH). Например^ВО 123 предотвратява ранен спазъм на мозъчните съдове последващ SAH в модели на различни плъхове (Clozel М., et al., Life Sci. 1993,52:825 ) и зайци (Lee KS., et al., Cerebral Vasospasm 1993:217; и Neurosurgery 1994; 34:108. FR 139317 значително инхибира вазоконстрикция на базиларната артерия след 7 дни, в двойнохеморагичен модел на SAH у кучета (Nirei Н., et al., Life Sci. 1993; 52:1869). BQ 485 също значително инхибира вазоконстрикцията на базиларната артерия след 7 дни, в двойно хеморагичен модел на SAH у кучета (Yano, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993; 195;969). Показано е, че Ro 46-2005 (Clozel M., et al., Nature 1993;365:759) предотвратява ранен мозъчен вазоспазъм вследствие SAH у плъхове, без никакъв значим ефект върху системното артериално кръвно налягане. Третиране със Ro-47-0203 = Bosentan (Clozel et al., Circulation, 1993;88 (4), part 2:0907) на зайци c SAH дава 36 ± 7% намаляване площта на напречното сечение на базиларната артерия в сравнение със симулирани зайци. Всички тези изследвания показват in vivo ефективността на антагонистите на ендотелина при вазоспазъм в резултат на SAH.

Ендотелин-1 (ЕТ-1), мощно съдосвиващо средство, представлява двупръстенен пептид с 21 аминокиселини, който е изолиран за пръв път от култивирани ендотелни клетки от свинска аорта. Ендотелин-1 е член на фамилията структурно подобни двупръстенни пептиди, която включва ЕТ-2, ЕТ-3, вазоактивният контрактор на тънките черва (VIC) и сарафотоксините (SRTX_s).

Ендотелинът участва при много болестни състояния у човека.

Съобщени са няколко изследвания in vivo с ЕТ антитела на моделни заболявания. Легиране и реперфузия на лявата коронарна артерия, за да се предизвика инфаркт на миокарда на сърцето на плъхове, предизвиква 4-7 кратно увеличение на нивата на ендогенен ендотелин. Съобщава се, че прилагането на ЕТ-антитела намалява размера на инфаркта по начин зависещ от дозата (Watanabe Т., et al., Endotelin in Myocardial Infarction, Nature (Lond.) 1990;344:114). По такъв начин, ендотелинът може да участва в патогенезата на застойната сърдечна недостатъчност и исхемията на миокарда (Margulies KB., et al., ’’Increased Endothelin in Experimental Heart Failure”, Circulatin 1990; 82:2226).

Изследвания на Коп и сътр., като се използуват анти-ЕТ-антитела при модел на исхемичен бъбрек за деактивиране на ендогенния ендотелин, показват участие на пептида в остри бабречни исхемични увреждания (Коп V., et al./’Glomerular Actions of Endothelin In Vivo,” J. Clin.Invest.

1989;83:1762). При изолирани бъбреци, предварително изложени на специфично антиендотелин антитяло и след това стимулирани със циклоспорин, токът на бъбречния перфузат и на скоростта на гломерулната филтрация се увеличават, докато бъбречната резистентност намалява в сравнение с изолирани бъбреци подложени предварително на неимунизиран заешки серум. Ефективността и специфичността на анти-ЕТ-антителата е потвърдена посредством тяхната способност да предотвратяват разрушаването на бъбреците^ причинено от доза един болус (150 pmol) синтетичен ендотелин, но не чрез вливане на ангиотензин II, норефедрин или тромбоксанов Аг миметик U-46619 при изолирани бъбреци (Perico N.. et al., Endothelin Mediates the Renal Vasoconstriction Induced by Cyclosporin in the Rat”, J. Am. Soc. Nephrol., 1990; 1:76).

'Други автори съобщават за инхибиране на причинена от ЕТ-1 или ЕТ-2 вазоконстрикция на изолирана от гръдния кош на плъх аорта, като се използуват моноклонални антитела за ЕТ-1 (Koshi Т., et al., Inhibition of Endothelin (ET)1 and ЕТ-2-lnduced Vasoconstriction by Anti-Et-1 Monoclonal Antibody ”, Chem. Pharm. Bull. 1991; 39:1295 ).

Комбинирано прилагане на ЕТ-1 и ЕТ-1-антитяло на зайци, показва значително подтискане кръвното налягане (ВР) и отговорите на кръвния поток през бъбреците (Miyamori

I., et al., Systemic and Regional Effects of Endothelin in Rabbits: Effects of Endothelin Antibody ”, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1990; 17:691).

Други изследователи съобщават, че инфузия на ЕТспецифични антитела в спонтанно хипертензивни плъхове (SHR) намалява средното артериално налягане (MAP) и увеличава скоростта на гломерулната филтрация и бъбречния кръвен поток. При контролен опит с нормотензивни, Wistar Kyoto плъхове (WKY), няма значими промени на тези параметри (Ohno А., ” Effects of Endothelin-Specific Antibodies and Endothelin in Spontaneously Hypertensive Rats,” J. Tokyo Women's Med. Coll 1991; 61:951 ).

Освен това, за повишени нива на ендотелин се съобщава при няколко болестни състояния ( виж Таблица I),

Burnett и сътрудници са показали напоследък, че вливане на екзогенен ЕТ ( 2,5 ng/MI) у анестезирани кучета, което продуцира удвояване на концентрацията в кръвообращението, няма биологични действия (Lerman A., et al., ” Endothelin has Biological Actions at Pathophysiological Concentrations”, Circulation 1991; 83: 1808). Така скоростта на сърцето и минутния му обем намаляват във връзка с увеличеното бъбречно и системно съдово съпротивление и антинатриурезата. Тези изследвания подкрепят ролята на ендотелина в регулацията на сърдечносъдовата, бъбречната и ендокринната функции.

При застойна сърдечна недостатъчност у кучета и хора, се съобщава за значително 2- до 3-кратно повишаване на концентрациите на ЕТ в кръвообръщението ( Rodeheffer RJ., et al., ’’Circulating Plasma Endothelin Correlates with The Severity of Congestive Heart Failure in Humans ”, Am. J. Hypertension 1991; 4:9A).

Широко изследвано е разпределението на два клонирани рецепторни подтипа, наречени ЕТд и ЕТв (Arai Н., et al., Nature 1990; 348:730, Sakurai T., et al., Nature 1990; 348:732). ET_A или рецептор на гладкия мускул на съдовете е широко разпространен в сърдечносъдовите тъкани и в някои области на мозъка (Lin HY, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1991; 88:3185). ЕТв рецептора:., първоначално клониран от бял дроб на плъх, е намерен в малкия мозък и в клетките на ендотелия, макар че не е известно дали ЕТв рецепторите са едни и същи в тези източници. Човешки ЕТ рецепторни подтипове са клонирани и експресирани (Sakamoto A.,, et al., Biochem. Biophys. Res. Chem. 1991; 178:656, Hosoda K, et al., FEBS Lett. 1991 ;287:23). ET_A рецепторът^очевидно^е медиатор на вазоконстрикцията, а има и няколко съобщения за участие на ЕТв рецептора в началния вазодилаторен отговор на ЕТ (Takayanagi R., et aL, FEBS Lett 1991; 282: 103). Обаче, нови данни показват, че ЕТв рецепторът също може да бъде медиатор на вазоконстрикцията в някои тъкани (Panek RL., et al., Biochem. Biophys.Res.Commun. 1992; 183 (2):566).

Едно иследване напоследък показва, че селективни ЕТв агонисти причиняват само вазодилатация в аортния пръстен на плъхове, може би чрез освобождаване на EDRF от ендотелия (ibid). Така, съобщени селективни ЕТ_В агонисти, например, линейния аналог ЕТ [1,3,11,15-Ala] и изрязаните аналози ЕТ [6-21,1,3,11,15-А1а], ЕТ[8-21,11,15-Ala] и N-AcetylЕТ[ 10-21,11,15-Ala] причиняват вазорелаксация в изолирани, със запазен ендотелий свински белодробни артерии (Saeki Т., et al., Biochem. Biophys. Res.Commun. 1991; 179:286). Обаче, някои ЕТ аналози са мощни вазоконстриктори при заешки белодробни артерии, тъкан, която изглежда притежава ЕТв, неселективен тип на рецептора (ibid).

Плазмените нива на ендотелин-1 се повишават драматично у пациенти със злокачествена хемангиоендотелиома (Nakagawa К., et al., Nippon Hifuka Gakkai Zasshi 1990; 100: 1453-1456).

Показано е, че ЕТ рецепторният антагонист BQ-123 блокира причинената от ЕТ-1 бронхоконстрикция и контракцията на гладкия мускул на трахеята на алергична овца, като с това се дава доказателство за очакваната ефективност при заболяване на бронхите и белия дроб като астмата (Noguchi, et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1992; 145(4 Part

2): A 858).

Нивата на ендотелина в кръвообръщението се повишават при жени с преклампсия и корелират близко с нивата на серумната пикочна киселина и размера на бъбречната дисфункция. Тези наблюдения сочат ролята на ЕТ при бъбречна констрикция при преклампсия (Clark BA., et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 1992; 166:962-968).

Концентрациите на имунореактивен ендотелин-1 в плазмата се повишават у пациенти със сепсис и корелират със степента на заболяването и намаляването на минутния обем на сърцето (Pittett J., et al., Ann.Surg. 1991; 213(3):262).

В допълнение антагонистът на ЕТ-1, BQ-123 е изследван в модел на ендотоксичен шок у мишки. Този ЕТд антагонист значително увеличава степента на преживяване при този модел.(Toshiaki М., et al.,20.1 2.90. EP 0 436 189 А1). Ендотелинът е мощен антагонист на предизвикана в черния дроб както поддържана вазоконстрикция на чернодоробната съдова система, така и на значителното увеличение на произвеждането на глюкоза в черния дроб (Gandi СВ., et al., Journal of Biological Chemistry 1990; 265 (29):17432). Освен това, увеличени плазмени нива на ЕТ-1 са наблюдавани при инсулин-зависими пациенти със захарен диабет, с микроалбуминурия, което сочи ролята на ЕТ за ендокринни смещуния като диабет (Collier A., et al., Diabetes Care 1992; 15 (8):1038).

Намерено е, че блокиране на ЕТд антагонист рецептора предизвиква антихипертензивен ефект при нормален до ниско ренинов модел на хипертензия с време на протичане подобно на инхибирането на ЕТ-1 пресорните отговори (Basil МК., et al., J. Hypertension 1992 ; 10 (Suppl.4): S 49).

За ендотелина е показано, че е аритмогенен и че има положителни хронотропен и инотропен ефекти, така че блокада на ЕТ рецептора се очаква да е от полза при аритмия и други кардиоваскуларни смущения (Han S-P., et al., Life Sci 1990; 46:767).

Описана е широко разпространена локализация на ендотелините и техните рецептори в централната нервна система и мозъчносъдовото кръвообращение (Nikolov RK., et al., Drugs of Today 1992; 28 (5): 303-310). Интрацеребровентрикулярно прилагане на ЕТ-1 на плъхове е показало,че предизвиква няколко поведенчески ефекти. Тези фактори говорят много за ролята на ендотелините при неврологични разтройства. Мощното съдосвиващо действие на ендотелините върху изолирани мозъчни артериоли показва важността на тези пептиди при регулацията на мозъчносъдовия тонус. Съобщено е за повишени ЕТ нива при някои нарушения в ЦНС, т.е. в ЦНС на пациенти със субарахноидален кръвоизлив и в плазмата на жени с преклампсия. Стимулиране с ЕТ-3 при условия на хипогликемия показва ускоряване развитието на увреждане в стриатума, като резултат на приток на екстрацелуларен калций. За циркулиращия или локално продуциран ендотелин, е посочено, че съдейства за регулацията на мозъчния течностен баланс, чрез ефекти върху хороидния плексус и продукциата на ЦНС. Описано е, че ЕТ-1 причинява развитие на увреждане при нов модел на локална исхемия на мозъка.

При пациенти с напреднала атеросклероза се увеличава повече от два пъти имунореактивността на циркулиращия и тъканен ендотелин (Lerman A., et al., New England J. Med. 1991; 325:997-1001). Повишена ендотелинова имунореактивност е свързана също с болестта на Buerger (Kanno К., et al., J. Amer. Med. Assoc.1990; 264:2868) и феномена на Raynaud (Zamora MR., et al., Lancet 1990; 336:1144-1147).

Увеличение на нивата на циркулиращия ендотелин са наблюдавани у пациенти, които са подложени на перкутанна транслуминална коронарна ангиопластия (РТСА) (Tahara A., et al., Metab. Clin. Exp.,1991; 40: 1235-1237).

Повишени плазмени нива на ендотелин са измерени у плъхове и хора с белодробна хипертензия (Stewart DJ., et al., Ann. Internal Medicine 1991;114:464-469).

Повишени нива на ендотелин са измерени също и у пациенти^страдащи от исхемична болест на сърцето (Yasuda М., et al. Amer. Heart J. 1990; 1 19:801-806) и устойчива или неустойчива стенокардия (Stewart JT., et al., Br. Heart J. 1991;66:7-9).

Вливане на ендотелинови антитела 1 час преди и 1 час след 60 минутен период на бъбречна исхемия дава в резултат промени в бъбречната функция в сравнение с контролите. Освен това, на ендотелина се приписва увеличението на гломерулния фактор на активиране на тромбоцитите (Lopez-Farre A.,et al., J. Physiology 1991; 444:513-522). У пациенти c хронична бъбречна недостатъчност^ както и при пациенти на редовно лечение с хемодиализа, средните плазмени нива на ендотелина са значително завишени (Stockenhuber F., et al., Clin. Sci. (Lond) 1992; 82: 255-258).

Локално, вътрешноартериално прилагане на ендотелин е показало, че предизвиква малки увреждания на мукозата на тънките черва у плъхове в зависимост от дозата (Mirua S.,et al., Digestion 1991; 48:163-172). По нататък, показано е, че анти-ЕТ-1 антитела намаляват предизвикана от етанол вазоконстрикция в зависимост от концентрацията (Masuda Е., et al., Am. J. Physiol. 1992; 262: G785-G790). Повишени ендотелинови нива са наблюдавани у пациенти страдащи от болестта на Crohn и улцерозен колит (Murch SH., et al..Lancet 1992; 339:381-384).

Напоследък, на 3-та Международна конференция върху ендотелина, Хюстън.Тексас,Февруари 1993, за непептидния антагонист на ендотелина RO 46-2005 е докладвано, че е ефективен при модели на остра бъбречна недостатъчност и субарахноидален кръвоизлив у плъхове (Clozel M.,et al.,” Pathophysiological role of endothelin revealed by the first orally active endothelin receptor antagonist,” Nature 1993; 365:759). За родствен бензенсулфонамид, а именно Bosentan е показано, че е полезен при лечението на застойна сърдечна недостатъчност. (Role of endothelin in the maintenance of blood pressure in concious rats with chronic heart failure cute effects of Bern M, Hess P.Maire J-P, Clozel M, Clozel J-P, Circulation 1994; 90 (5): 2510-2518). В допълнение, показано е, че ЕТ-д антагонистът BQ-123 предотвратява ранен мозъчен вазоспазъм вследствие на субарахноиден кръвоизлив (Clozel М., Watanabe Н., Life Sci. 1993; 52: 825-834).

Наскоро ЕТд селективен антагонист е показал орален антихипертензивен ефект (Stein PD., et al.,” The Discovery of Sulfonamide Endothelin Antagonists and the Development of the Orally Active ЕТд Antagonist 5(Dimethylamino)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -1 - naphtalenesulfonamide”, J. Med. Chem. 1994; 37:329-331).

По-нататък, специфичен ЕТд/ЕТв рецепторен антагонист (виж WO 93 08799А1 и Elliott JD., et al., J. Med. Chem. 1994; 37:1553-7)^както е показано намалява образуването на неоинтима след ангиопластия (Douglas SA., et al.,Circ. Res. 1994; 75: 190-7).

За този специфичен ЕТд/ЕТв рецепторен антагонист, SB 209670 е показано, че действа благоприятно при причинена от исхемия остра бъбречна недостатъчност (Brooks DP., et al., Nonpeptide endothelin receptor antagonists.III.Effect of SB 209670 and BQ 123 on acute renal failure in anaesthetized dogs”, J. Pharmacol. Exp. Ther.,1994;271(2):769-975).

B US 4 533 664 са описани съединения с формула

О О в която Fh е Н, Me, MeO, F или CI и

Иг е Н, Me, Et или норм-Pr. Съединенията са изучени като полезни антитромбоцитни средства.

US сер.№ 08/339,381^подадена 14.11.94 се отнася до антагонисти на ендотелин с формула

в която — означава в даден случай връзка, η е 0-4,

R_a означава водород, алкил с 1-4 въглеродни атома или циклоалкил, фенил или нафтил, където фениловата или нафтиловата група е заместена с метилендиокси и освен това е незаместена или заместена с един или повече заместители избрани от групата халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, OR, NRR¹, SR, NO2, N3, COR, CO2R, CONRR¹, SO2NRR¹, SO₂R, CN, CF₃, CF₂CF₃, CHO, OCOCH₃, B(OH)₂, фенил, NH(CH₂)_mCO₂R, S(CH₂)_mCO₂R, O(CH₂)_mCO₂R, O(CH₂)_mOR, NH(CH₂)_mOR и S(CH₂)_mOR, където m e 1, 2 или 3 и R и R¹всеки независимо един от друг означават водород, алкил с 14 въглеродни атоми, фенил или бензил, ^HN^\ ?

I \>—CNH—(/ I Ν%> ^ζ \ -%Ν

Rb означава водород, CO2R², ^{Ν Ν}

SO₃R, ΡΟ₃Η, Β(ΟΗ)₂, CONR’R², SO2NR¹R² или - CNHSO2R²,

I

O в която R' е дефиниран по-горе и R² означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CF₃, -CF₂CF₃, фенил или бензил, в който фенилът или фениловата част на бензиловата група е незаместена или заместена с един или повече заместители както са дефинирани по-горе,

R_c означава 5(О)_р-фенил, където р е 0, 1 или 2 и фенил е незаместен или заместен с един или повече заместители избрани от групата халоген, OR, NRR¹, SR, NO2, N3, COR, CO2R, CONRR¹, SO2NRR¹, SO₂R, CN, CF₃, CF₂CF₃, CHO, OCOCH₃, B(OH)₂, метилендиокси, NH(CH₂)_mCO₂R, S(CH₂)mCO₂R, O(CH₂)_mCO₂R, O(CH₂)_mOR, NH(CH₂)_mOR и S(CH₂)_mOR, където m, R и R¹ са дефинирани по-горе и

Rd означава един до четири заместители независимо един от друг избрани от водород, алкил с 1-7 въглеродни атоми, алкенил с 2-7 въглеродни атоми, алкинил с

2-7 въглеродни атоми, циклоалкил, фенил, С(О)-фенил, Х(СН₂)_п-фенил, Х(СН₂)_п-нафтил, където X е Ο, NH или S(O)_P, метилендиокси, OR, NRR¹, SR, NO2, N3, COR, CO2R, CONRR¹, SO2NRR¹, SO2R, CN, CF3, CF2CF3, CHO, OCOCH3, B(OH)2, фенил, NH(CH2)mCO2R, S(CH2)mCO2R, O(CH2)mCO2R, O(CH2)mOR, NH(CH2)mOR и S(CH2)mOR, където m e 1, 2 или 3 и R и R¹ са независимо един от друг водород, алкил с 1-4 въглеродни атоми, фенил или бензил и?където η и р са дефинирани по-горе и фенил е незаместен или заместен^ както е дефинирано по-горе или тяхна фармацевтично приемлива присъединителна с киселина или основа сол.

Някои от съединенията с формула (I) са способни да образуват както фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли така и/или соли с основи. Всички тези форми са в обхвата на изобретението.

Фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли на съединенията с формула (I) включват соли получени с нетоксични неорганични киселини като солна, азотна, фосфорна, сярна, бромоводородна, йодоводородна, флуороводородна, фосфориста и подобни, както и соли получени с нетоксични органични киселини като алифатни моно- и дикарбоксилни киселини, фенолзаместени алканови киселини, хидроксиалканови киселини, алкандикиселини, ароматни киселини, ароматни и алифатни сулфонови киселини и т.н. Такива соли са сулфат, пиросулфат, хидрогенсулфат, сулфит, хидрогенсулфит, нитрат, фосфат, монохидрогенфосфат, дихидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, труфлуороацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлоробензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензенсулфонат, толуенсулфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартарат, метансулфонат и подобни. Като такива могат да се разглеждат и соли с аминокиселини като аргинат и подобни и глюконат, галактуронат (виж например Berge SM., et al., Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 1977; 66:1-19).

Присъединителните c киселина соли на основните съединения се получават чрез взаимодействие на свободната основа с достатъчно количество от желаната киселина за получаване на солта по обичаен начин.

Фармацевтично приемливи присъединителни с основи соли се образуват с метали или амини като алкални или алкалоземни метали или органични амини. Примери за метали^използвани като катиони са натрий, калий, магнезий, калций и подобни. Примери за подходящи амини са Ν,Ν'-дибензилетилендиамин, хлоропрокаин, холин, диетаноламин, дициклохексиламин, етилендиамин, N-метилглукамин и прокаин (виж например Berge SM., et al., ’’Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 1977; 66:1-19).

Присъединителните c основи соли на тези киселинни съединения се получават чрез контактуване на свободната киселина с достатъчно количество от желаната основа като солта се получава по обичаен начин.

Някои от съединенията съгласно настоящото изобретение могат да съществуват в несолватирана форма, но и в солватирана форма, включително хидратна форма. Найобщо солватираните форми ^включващи хидратните форми са еквивалентни на несолватираните форми и разбира се също се включват в обхвата на настоящото изобретение.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящото изобретение се отнася до съединения с формула |

или техни фармацевтичноприемливи присъединителни с киселина или основа соли, в която формула «-А

R₂ означава Н, , алкил с 1 до 7 въглеродни атоми, (СНг)п-Циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми,

R_a и R_c всеки един означава 1 до 5 заместителя и

Rb означава 1 до 4 заместителя, които независимо един от друг са избрани от:

водород, алкил с 1 до 7 въглеродни атоми, алкенил с 2 до 7 въглеродни атоми, алкинил с 2 до 7 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, фенил,

С(О)-фенил, метилендиокси, етилендиокси,

OR,

NRRi,

SR_t,

N0₂,

N3,

COR,

CO₂R,

Cl,

Br,

F,

I,

CONRRf,

SO2NRR1, so₂R,

CN,

CF₃, cf₂cf₃,

CHO,

OCOR,

B(OH)₂,

NH(CH2)pCO₂R,

S(CH₂)_pCO₂R,

O(CH₂)_pCO₂R,

O(CH₂)_pOR,

NH(CH₂)_POR и

S(CH₂)_POR, където R и Ri са независимо един от друг избрани от водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, алкенил с 2 до 7 въглеродни атоми, алкинил с 2 до 7 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, фенил или бензил, където фениловият или бензиловият пръстен са заместени с един или повече заместители като водород, метокси и метилендиакси,

Rd означава

Н, CO₂R,

PO3R, В(ОН)₂, CONRRi,

SO2NRR1, (O)NHSO₂Ri,

SO₃R,

» до 2, число от число от до 4, означава проста или двойна връзка и

Допуска се, че повишени нива на ендотелин водят след себе си до редица патофизиологични състояния, включително заболявания свързани със сърдечно-съдовата система, както и различни метаболитни и ендокринологични смущения. Като антагонисти на ендотелина, съединенията с формула I са полезни за лечение на есенциална, реноваскуларна, злокачествена и белодробна хипертензия, инфаркт на мозъка, съдови спазми в мозъка, цироза, септичен шок, застойна сърдечна недостатъчност, ендотоксичен шок, субарахноидален кръвоизлив, аритмия, астма,хронична и остра бъбречна недостатъчност, преклампсия, атеросклерозни разтройства, включително болестта на Raynaud и рестеноза, ангина, рак, доброкачествена хиперплазия на простатата, исхемична болест, увреждания на стомашната лигавица, хеморагичен шок, исхемична болест на червата и диабет.

По-специално, съединенията с формула I са полезни също така за лечение на субарахноидален кръвоизлив,хипертензия, застойна сърдечна недостатъчност и исхемия на мозъка и/ или мозъчен инфаркт, които са резултат от редица условия, такива като тромбоемболичен или хеморагичен удар, спазъм на мозъчните съдове, увреждания на главата, хипогликемия, спиране на сърцето, статус епилептикус, перинатална асфикция, асфикция, например при удавяне, белодробна хирургия и мозъчна травма.

Друго изпълнение на настоящото изобретение е фармацевтичен състав за прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I в смес с фармацевтично приемлив носител в единична дозирана форма съгласно методите за лечение посочени по-горе.

Накрая, настоящото изобретение се отнася до нови междинни съединения използвани за получаване на съединенията с формула I _β

Съединенията съгласно настоящото изобретение са нови производни на бензотиазиндиоксиди с формула | погоре.

Предпочитани съединения съгласно настоящото изобретение са тези с формула | , в която ^^Rc (СН₂)_П-^/

R2 е \с—/ _t

R_a и R_c всеки един означава 1 до 5 заместителя и Rb означава 1 до 4 заместителя, които независимо един от друг са избрани от:

водород, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, метилендиокси, етилендиокси,

OH, метокси, пропилокси, бензилокси,

Cl, Br, F, I,

О(СН₂)_п-циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми,

О(СН₂)_РСО₂Н,

Rd е СО₂Н, η е число от 0 до 1, р е число от 1 до 4,

--- означава двойна връзка и

X е (СН₂)_П, NH, S, SO или SO₂.

Съгласно изобретението с£ предпочитани съединения с формула I в която

R₂ е (СН₂)_П

Rc

R_a и R_c всеки един означава 1 до 5 заместителя избрани от водород, метокси, ОН и CI,

R_b означава 1 до 5 заместителя избрани от водород, метокси, пропилокси, ОН и CI,

R_a> Rb и R_c могат също независимо един от друг да бъдат 0 до 2 метилендиокси или етилендиокси заместителя,

Rd е СО₂Н, η е 0 или 1 — означава двойна връзка и

X е (СН₂)_П или S.

Особено предпочитани съединения с формула (I) са:

4-Бе н зо [1,3]диоксол-5-ил-2-метил-1,1 -диоксо-1,2дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-5ил метил-1,1-диоксо-1, 2-дихидро-1 λ⁶-6θΗ3θ[β] [ 1,2]тиазин-3карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензил-1,1 - диоксо-1,2дихидро-1 Л⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-Бе н зо [ 1,3]диоксол-5-ил-2-(4-метоксибензил)-1,1 диоксо -1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][ 1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1,1 -диоксо-2-(3,4,5- три мето кси бе н зил)-1,2-дихидро-1 λ⁶-бе нзо[е][1,2]тиазин-3карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(2-карбоксиметокси-4метоксибензил)-1,1-диоксо-1,2-дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(6-хлоробензо[1,3] диоксол-5-илметил)-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1Х⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(7-метоксибензо[1,3]диоксол-5-илметил)-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-(3,4-диметоксифен ил )-

1,1-диоксо-1,2-дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил метил-1,1 - диоксо-4-(3,4,5триметоксифенил) -1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоксилна киселина,

N-(4-BeH3o[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол23

5-ил метил -1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1, 2]тиазин-3карбонил)бензенсулфонамид,

2-Бензо[ 1,3]диоксол-5-илметил-4-(3-метоксифенил) -1, 1 - диоксо -1,2-дихидро -1 А⁶-бензо[е] [ 1,2]тиазин-3карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-5и л мети л-6,7-д и ме то кс и-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-5илметил-6-метокси-1,1 - диоксо -1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

8-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-бензо[1,3]диоксол-5илметил-5,5-диоксо-5,6-дихидро-1,3-диокса-5Х⁶-тиа-6-азациклопента[Ь]нафтален-7-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-2-метил-1,1 диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(бензо[1,3] диоксол-5-илсулфанил)-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1Х⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-2-бензил-1,1 диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[ 1, 3]диоксол-5-илсулфанил )-2-(4метокси бензил)-1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1λ⁶-6θΗ3θ[β][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-1,1 - диоксо-2(3,4,5-триметоксибензил-1,2-дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-2(карбоксиметокси-4-метоксибензил)-1,1 -диоксо-1,2-дихидро1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-2-(6хлоробензо[1,3]диоксол-5-ил метил) -1,1 - диоксо-1,2-дихидро1 Х⁶-бензо[е][ 1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил )-2-(7метоксибензо[1,3]диоксол-5-илметил)-1,1 -диоксо-1,2дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(3,4диметоксифенилсулфанил)-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1λ^δбензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил метил-4-(3,4,5- триметоксифенилсулфанил) -1,1 - диоксо -1,2-дихидро- 1 λ бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

Ν-(4-5θΗ3θ[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-2бензо[1,3]диоксол-5-илметил) -1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1, 2]тиазин-3-карбонил)бензенсулфонамид,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(3- метоксифенилсулфанил) -1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1 λ бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-6,7-диметокси-1,1 -диоксо-1,2дихидро-1 λ⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-6-метокси-1,1 -диоксо-1,2-дихидро1%⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

6-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-8-(бензо[1,3]- диоксол-5-илсулфанил)-5,5-диоксо-5,6-дихидро-1,3-диокса25

5К⁶-тиа-6-аза-циклопента[Ь]нафтален-7-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1, 3]диоксол-5-илсулфанил)-2-изобутил-

1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил метил-4-(бензо[ 1,3]диоксол-5-илсулфанил)-7-метокси-1,1 - диоксо-1,2-дихидро- λ⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(2,3дихидробензо[1,4]диоксин-6-илсулфанил)-1,1 - диоксо-1,2дихидро-1 λ⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1, 3]диоксол-5-и лсулфанил )-2-(2,3дихидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-1,1 -диоксо-1,2дихидро- 1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил-2-циклохе кс ил метил -1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶-бензо [е] [1,2]тиазин-

3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-(бензо[1,3]диоксол-5- илсулфанил) -1,1 - диоксо-1,2-дихидро -1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-

3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-(бензо[1,3]диоксол-5илсулфанил)-6,7-диметокси-1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2.4- Бис-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1,1 - диоксо-1,2дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1 ,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2.4- Бис-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6,7-диметокси-1,1 диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(2-хлоробензил)-1,1 диоксо-1, 2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[ 1,3]диоксол-5-илметил-4-(4-хлоро-2,6диметоксифенил)-1,1 - диоксо-1, 2-дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-илсулфан ил) метил -2-(2хлоробензил)-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(4-хлоро-2,6диметоксифенилсулфанил)-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-изобутил-1,1 -диоксо-

1,2-дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-7-метокси-1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(2,3дихидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиази н-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил )-2-(2,3дихидробензо[1,4]диоксин-6-ил метил )-1,1-диоксо-1,2дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина и

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-циклохексилметил-1,1 диоксо-1,2-дихидро -1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина.

Новите междинни съединения полезни за получаване на крайните продукти са:

Метилов 2-метил-1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-! ,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][ 1,2]тиазин-327 карбоксилат,

Метилов 2-бензо[ 1, 3]диоксол-5-илметил-1,1 -диоксо4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][ 1, 2] тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензил -1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2] тиазин-3карбоксилат,

Метилов (4-метоксибензил) -1,1 -диоксо-4(трифлуорометансулфонилокси) -1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-2-(3,4,5-триметоксибензил)-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2] тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-(2-етоксикарбонилметокси-4метоксибензил) -1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-

1,2-дихидро-1 λ⁶-бе н зо [е] [1,2] тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-(6-хлоробензо[1,3]диоксол-5-ил метил)-

1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро- λ⁶-бе нзо[е][1,2] тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-(7-метоксибензо[1,3]диоксол-5-илметил)-

1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-

1Х⁶-бензо[е][1,2] тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-6,7диметокси-1,1 - диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2дихидро- 1 А⁶-бензо[е][1,2] тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-6-метокси-

1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро- λ⁶-бензо[е] [1,2] тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 6-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-5,5-диоксо

8-(трифлуорометансулфонилокси)-5,6-дихидро-1,3-диокса5Х⁶-тиа-6-аза-циклопента[Ь]нафтален-7-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-7-метокси-

Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-6пропилокси -1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1, 2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-7пропилокси-1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-7бензилокси-6-метокси-1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси) -1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1, 2]тиазин-3карбоксилат,

Метилов 2-бензо[ 1,3]диоксол-5-илметил-6бензилокси-7-метокси -1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1 7⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-6,7,8тр и мето кси-1,1 - диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2дихидро-1 λ⁶-бе нзо [е] [1 ,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-5,6,7,8тетраметокси-1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-

1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-циклохексилметил-1,1-диоксо-4(трифлуорометансулфонилокси) -1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][ 1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-циклопентилметил -1,1 -диоксо-429 (трифлуорометансулфонилокси) -1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е] [ 1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-(2-хлоробензил) -1,1 -диоксо-4(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-(2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-6ил метил) -1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1,1 -диоксо-4(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1Х⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6,7-диметокси-

1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро- λ⁶-бе н зо [е] [1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метокси-1,1 диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-7-метокси-1,1 диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси) -1,2-дихидро -1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-пропилокси-

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-7-пропилокси-

1,1 - диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси) -1,2-дихидро -

Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 6-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5,5-диоксо-8(трифлуорометансулфонилокси)-5,6-дихидро-1,3-диокса-5Х⁶тиа-6-аза-циклопента[Ь]нафтален-7-карбоксилат,

Метилов 2-изобутил-1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1 λ⁶-6θΗ3θ[θ][1,2]τπ33ΗΗ-3карбоксилат,

Метилов 5,6,7-триметокси-1,1,3-триоксо-1,3дихидро-1 Х⁶-бензо[б]изотиазол-2-ил)ацетат

2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5,6-диметокси-1,1 диоксо-1,2-дихидро-1Х⁶-бензо[0]изотиазол-3-он и

2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1,1 -диоксо-1, 2-дихидро- λ⁶-6βΗ3θ[ά]π3θΤΜ33οη-3-θΗ.

При съединенията с формула I заместителят ’’алкил” означава въглеводороден радикал с права или разклонена верига с 1 до 12 въглеродни атоми, освен ако не е определено друго и включва например метил, етил, нормпропил, изопропил, норм-бутил, втор-бутил, изобутил, третбутил, алил, норм-пентил, норм-хексил, норм-хептил, нормоктил, норм-нонил, норм-децил, ундецил и додецил.

Заместителят алкенил” означава въглеводороден радикал с права или разклонена верига с 2 до 12 въглеродни атоми, освен ако не е определено друго и с най-малко една двойна връзка във въглеродната верига и включва, например

1- етен, 1-пропен, 2-метил-1-пропен, 1-бутен, 2-бутен, 1пентен, 2-пентен, 2-метил-1-бутен, З-метил-1-бутен, 3-метил-

2- бутен, 1-хексен, 1-хептен, 1-октен, 1-нонен, 1-децен, 1ундецен, 1-додецен и подобни.

Заместителят алкинил” означава въглеводороден радикал с права или разклонена верига с 2 до 12 въглеродни атоми, освен ако не е определено друго и с най-малко една тройна връзка във въглеродната верига и включва например

1-етин, 2-пропин, 1-бутин, З-метил-1-бутин, 1-пентин, 2 пентин, 1-хексин и подобни.

Заместителят ’’циклоалкил” означава наситен въглеводороден пръстен с 3 до 12 въглеродни атоми, освен ако не е определено друго, например циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклохептил и адамантил.

’’Халоген” означава флуоро, хлоро, бромо или йодо.

Някои от съединенията с формула I са способни да образуват както фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли така и/или соли с основи. Всички тези форми са в обхвата на изобретението.

Фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли на съединенията с формула I, включват соли получени с нетоксични неорганични киселини като солна, азотна, фосфорна, сярна, бромоводородна, йодоводородна, флуороводородна, фосфориста и подобни, както и соли получени с нетоксични органични киселини като алифатни моно- и дикарбоксилни киселини, фенолзаместени алканови киселини, хидроксиалканови киселини, алкандикиселини, ароматни киселини, ароматни и алифатни сулфонови киселини и т.н. Такива соли са сулфат, пиросулфат, хидрогенсулфат, сулфит, хидрогенсулфит, нитрат, фосфат, монохидрогенфосфат, дихидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, труфлуороацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлоробензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензенсулфонат, толуенсулфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартарат, метансулфонат и подобни. Като такива могат да се разглеждат и соли с аминокиселини като аргинат и подобни и глюконат, галактуронат (виж например Berge SM., et al., ’’Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 1977; 66:1-19).

Присъединителните c киселина соли на тези основни съединения се получават чрез взаимодействие на свободната основна форма с достатъчно количество от желаната киселина за получаване на солта по обичаен начин.

Някои от съединенията съгласно настоящото изобретение могат да съществуват в несолватирана форма, но и в солватирана форма, включително хидратна форма. Найобщо солватираните форми включващи хидратните форми са еквивалентни на несолватираните форми и^разбира се_усъщо се включват в обхвата на настоящото изобретение.

Някои от съединенията съгласно настоящото изобретение притежават един или повече хирални центрове и всеки център може да бъде в R или S конфигурация.

Настоящото изобретение включва всички енантиомерни и епимерни форми както и техните диастереомерни смеси.

Съединенията с формула I са ценни антагонисти на ендотелин. Използуваните тестове показват, че съединенията съгласно изобретението притежават ендотелинантагонистична активност.Така, съединенията се изпитват за тяхната способност да инхибират свързване с [¹²⁵1]-ЕТ-1 ([¹²⁵1]-Ендотелин-1, при опит с рецептори. Избрани съединения се изпитват също за антагонистична активност чрез инхибиране на стимулирано от ЕТ-1 осбобождаване на арахидонова киселина и стимулирана от ЕТ-1 вазоконстрикция. Използуват се следните опитни процедури (Doherty AM., et al..’’Design of С-Terminal Peptide Antagonists of Endothelin: Structure-Activity Relationships of ET-1[16-21,DHis¹⁶]”, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1993; 3:497502).

Опит за свързване на радиолиганди

В експериментите на свързване се използуват следните култивирани клетки: клетки от съдов гладък мускул от бъбречна артерия на заек (ERBA-A), Ltk-клетки експресиращи рекомбинантен човешки ETaR (HERBA-A), и СНО-К1 клетки експресиращи рекомбинантен човешки ETbR (HERBA-B).

Мембраните се приготвят от култивирани клетки чрез лизиране на клетките в студен лизиращ буфер (5 тМ HEPES, 2 тМ EDTA, pH 7,4) и хомогенизиране в Dounce ”А” хомогенизатор. Хомогенатът се центрофугира при 30000 хд в продължение на 20 минути при 4°С. Мембранните пелети се суспендират в студен буфер съдържащ 20 mM Tris, 2 тМ

EDTA, 200μΜ Pefabloc, 10 μΜ фосфорамидон, 10 μΜ леупептин, 1μΜ пепстатин при pH 7,4 и се замразява при -80°С до използуване. Мембраните се размразяват и хомогенизират с Brinkman Polytron, след това се разреждат в тъканен буфер съдържащ 20 mM Tris, 2 mM EDTA, 200 μΜ Pefabloc и 100 μΜ бацитрацин (pH 7,4 ).Радиолигандата и конкурентните лиганди се приготвят в свързващ буфер^ съдържащ 20 mM Tris, 2 mM EDTA и 0,1% BSA.Анализи за конкурентно свързване се иницират чрез комбиниране на мембрани, [¹²⁵1]-ЕТ-1 (40 рМ) и конкуриращата лиганда в краен обем от 250 μΙ_ и инкубиране в продължение на 2 часа при 37°С. Опитът завършва с филтриране през филтри Whatman GF/В, които са предварително напоени с 50 mM Tris, pH 7,4 съдържащ 0,2 % BSA и 100 μΜ бацитрацин.

Неспецифичното свързване се определя като свързване в присъствие на 100 пМ ЕТ-1.

Инхибиране in vitro на стимулирано от ЕТ-1 освобождаване на арахидонова киселина (AAR) у култивирани клетки от заешки съдов гладък мускул (ЕТд) от съединенията съгласно изобретението

Антагонистичната активност се измерва със способността на прибавеното съединение да намалява стимулираното от ендотелина освобождаване на арахидонова киселина от култивирани съдови гладкомускулни клетки. Зареждаща с [³Н] арахидонова киселина среда (LM) е DME/F12 + 0,5 % FCS х 0,25 mCi/mL [³Н]-арахидонова киселина (Amersham).Сливащи се монослоеве от култивирани клетки от съдов гладък мускул от заешка бъбречна артерия се инкубират в 0,5 mL от LM в продължение на 18 часа, при 37°С, в 5% С0₂. LM се аспирира и клетките се промиват веднъж с анализния буфер (Hank BSS + 10 mM HEPES + несъдържащ мастна киселина BSA( 1 mg/ mL) и се инкубира в продължение на 5 минути с 1 mL от предварително затоплен анализен буфер. Този разтвор се аспирира, прибавя се допълнително 1 mL предварително затоплен анализен буфер и се инкубира отново в продължение на още 5 минути. Последно 5-минутно инкубиране се извършва по подобен начин. Същата процедура се повтаря, с включване на 10 μί от изпитваното съединение (1 пМ до 1 μΜ) и 10 μί ЕТ-1 (0,3 пМ) и инкубирането се удължава до 30 минути. След това този разтвор се събира, прибавя се 10 mL сцинтилационна смес и се определя количеството на [³Н] арахидонова киселина в брояч за течностна сцинтилация.

In vitro антагонизъм на стимулирана от ЕТ-1 вазоконстрикция (VERA-A) във феморалната артерия на заек (ЕТ_а) и стимулирана със сарафотоксин 6с вазоконстрикция на заешка белодробна артерия (ЕТ_В)

Мъжки новозеландски зайци се убиват чрез цервикална дислокация и екссангвинация. Изолират се феморалната и пулмоналната артерии, почистват се от съединителна тъкан и се нарязват на пръстенчета по 4 mm. Ендотелият се оголва като се поставят пръстените върху хиподермални тръби (32 размер за феморалните пръстени и 28 размер за пулмоналните пръстени, Small Parts,Inc., Miami, Florida) и внимателно се въртят. Оголените пръстени се поставят в 20 mL органова баня съдържаща бикарбонатен буфер на Кребс (състав в mM: NaCI 118,2, NaHCOa 24,8, KCI 4,6, MgSO₄7H₂) 1,2, KH₂P0₄ 1,2, CaCI₂ 2H₂O, Ca-Na EDTA

0,026, декстроза 10,0), която се държи при 37°С и се газира непрекъснато с 5% СО₂ в кислород (pH 7,4). Остатъчното напрежение се довежда до 3,0 g за феморалната и 4,0 g за пулмоналната артерия. Пръстените се оставят да се уравновесят в продължение на 90 минути. Съдовите пръстени се изпитват за отсъствие на зависеща от ендотелия релаксация в отговор на свиване на пръстените с карбахол (1,0 пМ) в норепинефрин (0,03 пМ). На 10-минутни интервали, кумулативно се прибавят агонисти пептиди, ЕТ-1 (феморален) и S 6с (пулмонарен). ЕТ антагонистите се прибавят 30 минути преди прибавянето на агониста.

Данните в таблица I показват активността на свързване на ендотелиновия рецептор от представителни съединения от настоящото изобретение.

ТАБЛИЦА 1

Пример	HERBAA (1Сбо,цМ)	AAR (1С5о,цМ)	VERAA (рА2)	HERBAB (1С₅0,цМ)
24	11			>25
25	1,7			>25
26	0,3			3,1
27	0,16			4,6
29	0,17			4,7
30	1,8			4,9
31	0,055	1,3		0,38
32	0,3			4,7
33	0,72			3,6
35	3			>25
41	0,1			25
42	0,066	1,2	<5,0	5,4
43	0,12			12
44	0,4			2,3
45	0,2			12
46	0,51			22
48	0,23			8,2
49	0,51			8,7
50	0,3			3,5

Съединенията с формула (I) могат да се получат по различни методи. Тези методи са илюстрирани на схеми 1 до 12, а подробно са илюстрирани в частта на описанието примери за изпълнение.

На схема 1 е илюстрирана използваната процедура за получаване на алкоксизаместени захарини. 1,2бензизотиазол-3(2Н)-он (Burri KF. [4 + 2] Additions with lzothiazol-3-(2H)-on 1,1-dioxide. Helv. Chim. Acta, 1990; 73:6980) се алкилира c алкилхалогенид, обикновено пропилйодид, в присъствие на основа, обикновено цезиев карбонат в диполярен апротен разтворител при стайна температура. Взаимодействието с киселина, обикновено трифлуорооцетна киселина под обратен хладник за няколко дни води до получаване на междинен 6-пропилоксизахарин.

На схема 2 — процедурата за получаване на подходящо заместени бензотиазиндиоксиди от съответната антранилова киселина. Диазотиране на анилин в киселина се извършва обикновено при взаимодействие с воден натриев нитрит. След това се прибавят серен диоксид и мед(И)хлорид и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на няколко дни, през което време се утаява метилов о,о'-дитиодибензоат (Meerwein Chem. Ber. 1957; 90:847). Алтернативна процудура за получаване на о,о'дитиодибензоат включва взаимодействие на диазотирана антранилова киселина с калиев етилксантат, алкална хидролиза и окисление с въздух както е описано в (Katz L., Karger LS., ScroederW., Cohen M., Hydrazine Derivatives. I. Benzalthio- and Bisbenzalthio-Salicylhydrazides, J. Org. Chem., 1953; 18:1380-1402). Дисулфидът се превръща в сулфонилхлорид чрез взаимодействие със сулфурилхлорид и калиев нитрат при стайна температура (Park YJ., Shin НН., Kim YH., Convenient One-Pot Synthesis of Sulphonyl Chlorides from Thiols Using Sulphuryl Chloride and Metal Nitrate, Chem. Lett., 1992:1483-1486). Прибавянето на метилглицинат и основа, обикновено триетиламин, води до получаване след няколко часа на съответния сулфонамид.След взаимодействие на този адукт с натриев метоксид в DMF и подкисляване с водна HCI се получава желаният междинен бензотиазиндиоксид.

На схема 3 -— метод^използван за превръщане на захариново производно в съответния бензотиазиндиоксид. Накратко, захариновото производно се Nалилира с метилбромоацетат в DMF като се използва натриев хидрид за основа. Този адукт се прегрупира в съответния бензотиазиндиоксид чрез взаимодействие с натриев метоксид в DMF при стайна температура.

На схема 4 — алтернативна процедура за получаване на необходимия междинен продукт бензотиазиндиоксид. При този случай взаимодействие на сулфонилхлорид с подходящо заместен анилин води до получаване на сулфамида, който при нагряване дава N-заместен захарин. Добавянето на метилхлороацетат и натриев хидрид води до получаване, след изолиране, на междинния бензотиазиндиоксид.

Съгласно схема 5 междинният бензотиазиндиоксид се бензилира обикновено с (3,4-метилендиокси)бензилхлорид в DMF в присъствие на основа, обикновено натриев хлорид. N-бензилираният адукт взаимодейства с трифлуорометансулфонов анхидрид и пиридин в метиленхлорид при стайна температура в продължение на около 1 час. Този междинен продукт се използва директно в следващите реакции.

На схема 6 - — процедура^използвана за синтез на 4-арилсулфонилбензотиазиндиоксиди. Обикновено, натриев (3,4-метилендиокси)фенилтиолат се прибавя към разтвор на винилтрифлат в DMF. Адуктът се изолира чрез хроматография и се осапунва с воден разтвор на литиев хидроксид.

Схема 7 илюстрира процедурата използвана за синтез на 4-арилбензотиазиндиоксиди. Обикновено, натриев (3,4-метилендиокси)фенилборна киселина се използва при реакция на кръстосано свързване посредством паладий, със съответния винилтрифлат. Адуктът се изолира чрез хроматография и се осапунва с воден разтвор на литиев хидроксид.

На схема 8 — процедурата за получаване на производни на 3-карбоксилната киселина на основния бензотиазиндиоксид. Киселината се активира с карбодиимид, обикновено 1 -(3-диметиламинопропил)-З-етил карбодиимид хидрохлорид и се свързва със сулфонамид като се получава съответният карбониларилсулфонамид. Подобно, активиране с карбонилдиимидазол и добавяне на воден разтвор на амоняк осигурява съответния амид. Този амид се дехидратира с трихлороацетилхлорид и триетиламин като се получава съответният нитрил. Добавянето на натриев азид и амониев хлорид към нитрила в DMF и нагряване няколко часа при повишена температура, обикновено 100°С води до получаване на съответния тетразол.

Схема 9 представлява алтернативна процедура за

4G’ получаване на необходимите бензотиазиндиоксиди. В този случай захарин се N-алкилира чрез прибавяне на основа, обикновено натриев хидрид и прибавяне на алкилиращо средство, обикновено (3,4-метилендиокси)бензилхлорид. Разширяването на пръстена чрез добавяне на хлорометилацетат и NaH, в диполярен апротен разтворител като DMSO води до получаване на N-алкилиран бензотиазиндиоксид.

Схема 10 представлява алтернативна процедура? използвана за получаване на заместени захарини и оттук съответния бензотиазиндиоксид. В този случай се изолира орто-метилсулфонилхлорид при взаимодействие на изходното толуеново производно с хлоросулфонова киселина. Окисляването на съответната бензоена киселина се постига с воден перманганат. Киселинен хлорид и сулфонилхлорид се получават при взаимодействие с фосфорен пентахлорид. След прибавяне на амониев хидроксид се получава съответният захарин.

На схема 11 е илюстрирана процедурата^?

използвана за синтез на заместен 2Н-1,2-бензотиазин-З карбонитрил, 4-хидрокси-, 1,1-диоксид и следващите етапи необходими за превръщане в съединения с формула (I). Арилсулфонилхлорид се превръща в цианооцетен сулфонамид посредством прибавяне на аминоацетонитрил. Този сулфонамид взаимодейства с натриев метоксид и при киселинна обработка се получава необходимият бензотиазиндиоксид (за алтернативна процедура виж 1,2Benzothiazine derivative, EP 508671А1, Foguet Ambros, Rafael, Ortiz Hernandes, Jose Alfonso). Този междинен продукт се бензилира и се получават съответните производни на 4арилови и 4-арилсулфанилови продукти при условията описани по-горе. Нитрилът след това или се хидролизира до съответния амид или до карбоксилната киселина. Тетразолът се получава чрез взаимодействие с трибутилкалаен азид или амониев хлорид и натриев азид в DMF.

На схема 12 — процедурата за получаване на бензоизотиазол-3-ондиоксид и от тук съответните бензотиазиндиоксиди, чрез окисляване на съответните 1,2бензоизотиазол-3-они (виж Bambas LL., ’’The Chemistry of Heterocyclic Compounds”, Weissburger A. Wiley-lnterscience: New York, 1952; 4:225-227 and Davis M., Adv. Heterocycl. Chem. 1972; 14:43). Взаимодействието на диазотирани антранилови киселини с калиев етилксантат и след това хидролиза, обикновено с калиев хидроксид, и окисляване, обикновено с йод, води до получаване на съответната 2,2'дитиосалицилова киселина. След порибавяне на тионилхлорид и метилглицинат се получава съответният амид, който се циклизира до 1,2-бензотиазол-З-он. Окисляването на 1,2бензотиазол-3-он до 1,2-бензоизотиазол-З-он 1,1-диоксид се постига с пероцетна киселина (Gialdi F., et al., Farmaco Ed. Sci., 1961; 16:509-526).

Prl, Cs/XDg

DMF,CT.t., 16 h

СХЕМА 1

СХЕМА 2

NaNQj.HCl.AcOH

CuCI₂, SO₂, 7 2 h nh₂

СО₂Ме

MeO

OH

NaOMe. DMF

CT.T. 2 h

MeO

CO₂Me

SO₂NHCH₂CO₂Me

СХЕМА 3

65%

СХЕМА 4

СХЕМА 5

СХЕМА 6

СХЕМА 7

СХЕМА 8

СХЕМА 9

СХЕМА 1 1 он

СХЕМА 12

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се приготвят и прилагат в голямо разнообразие на орални и парентерални дозирани форми. Така съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат чрез инжекции венозно, мускулно, кожно, подкожно, дуоденално или перитонеално. Също съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат чрез инхалация, например, назално. Освен това, съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат трансдермално. Очевидно е за специалистите в тази област, че дозираните форми могат да съдържат като активен компонент както съединение с формула | така и съответната фармацевтично приемлива сол на съединение с формула |,

За приготвяне на фармацевтични състави от съединенията съгласно настоящото изобретение, фармацевтично приемливият носител може да бъде или твърд^ или течен. Твърдите препарати включват прахове, таблети, дражета, капсули, сашети, супозитории и диспергиращи се гранули. Твърд носител може да бъде едно или повече вещества, които могат да действат и като разредители, вкусови вещества, свързващи вещества, консерванти, дезинтегратори за таблети или материал за капсулиране.

В праховете носителят е фино раздробено твърдо вещество, което е в смес с фино раздробеното активно вещество.

В таблетите активният компонент е смес с носителя, който има необходимите свързващи свойства, в подходящо съотношение и пресована в желана форма и размер.

Праховете и таблетите за предпочитане съдържат от пет или десет до около седемдесет процента активно съединение. Подходящи носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, захар, лактоза, пектин, декстрин, нишесте, желатин, трагакант, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, ниско топящ се восък, кокосово масло и подобни. Както е използван тук препарат” представлява форма за приложение на активния компонент с капсулиращ материал като носител, при което се получава капсула, в която активният компонент, със или без други носители, е обвит от носителя и е асоцииран с него. Подобно се включват и сашети и плоски таблети. Таблети, прахове, капсули, дражета, сашети и плоски таблети могат да се използват като твърди форми подходящи за орално прилагане.

За приготвяне на супозитории, ниско топящ се восък като смес от глицериди на мастни киселини или кокосово масло най-напред се разтопява и активният компонент се диспергира в него хомогенно. Стопената хомогенна смес след това се излива в обичайни оразмерени матрици, оставя се да се охлади и така да се втвърди.

Течните препарати включват разтвори, суспензии и емулсии, например, водни или водно пропиленгликолови разтвори. За парентерални инжекции течните препарати могат да се приготвят във форма на разтвор във воден полиетилен гликолов разтвор.

Водни разтвори ^подходящи за орално използване могат да се приготвят чрез разтваряне на активния компонент във вода и добавяне ако се желае на подходящи оцветители, вкусови вещества, стабилизатори и сгъстители.

Водни суспензии^подходящи за орално използване могат да се приготвят чрез диспергиране на фино раздробен активен компонент във вода с вискозен продукт, като природни или синтетични гуми, смоли, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза и други добре известни суспендиращи средства.

Включени са и твърди препарати, които могат да се превръщат, малко преди употреба, в течен препарат във форма за орално прилагане, такива течни форми са разтвори, суспензии и емулсии. Тези препарати могат да съдържат освен активния компонент и оцветители, вкусови вещества, стабилизатори, буфери, синтетични и природни подсладители, диспергатори, сгъстители, солюбилизатори и подобни.

Фармацевтичните препарати са за предпочитане в единични дозирани форми. В такива форми препаратът е подразделен на единични дози съдържащи подходящо количество от активния компонент. Единичните дозирани форми могат да се опаковат, като опаковката съдържа отделни количества от препарата като опаковани таблети, капсули и прахове в шишенца или ампули. Също единичната дозирана форма може да бъде таблета, сашета или плоска таблета като такива, или могат да бъдат определен брой от всеки от тях в опакована форма.

Количеството на активния компонент в единичната доза може да варира или да се нагласи от 0,1 mg до 100 mg, за предпочитане 0,5 mg до 100 mg съобразно желаното приложение и силата на активния компонент. Съставът може, ако се желае, да съдържа други съвместими терапевтични средства.

При терапевтичното използване като антагонисти на ендотелин, съединенията използвани във фармацевтичния метод съгласно изобретението се прилагат в отделни дози от около 0,01 mg до около 100 mg/kg дневно. Дневна доза от около 0,01 mg до около 10 mg/kg се предпочита. Дозировките, обаче, може да варират в зависимост от пациента, тежестта на състоянието, което се лекува и използваното съединение. Определянето на подходяща доза за отделна ситуация става от специалиста в областта. Най-общо, лечението започва с по-малки дози, които са помалки от оптималната доза на съединението. След това дозата се увеличава с малки количества докато се достигне оптимален ефект при дадените условия. За удобство, ако се желае, общата дневна доза може да се раздели и да се приложи на части през деня.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Следващите примери илюстрират, без да ограничават, предпочитаните методи за получаване съединенията съгласно изобретението.

5С

ТАБЛИЦА Пример/Структура

Пр.	r₂	R₃	R4	Rs	R₆	r₇	Re
24		со₂н	ОМе ^МеО I ОМе ύ A/yV	H	H	H	H
25	Me	со₂н	Λ9 °_х	H	H	H	H
26	9	СО₂Н	⁴[Ί	H	H	H	H
27	?	СО₂Н	_οπ	H	H	H	H
28	ОМе	со₂н	°\ Jk -лу/	H	H	H	H
29	ОМе MeO^J^-OMe у	СО₂Н		H	H	H	H

Пр.	r₂	Rs	R4	Rs	R₆	Ry	Ra
30	ОМе ό ОСНзСОгН	СО₂Н	/~9 ⁰ X 0 ТИЛ' 1	Η	Η	Η	Η
31	Г-?	СО₂Н	о_ч \ ''/X и ννίν	Η	Η	Η	Η
32	г~° о.	СО₂Н	0 υ 1	Η	Η	Η	Η
33	/^9 ο 1	со₂н	ОМе МеО-^/Хх	Η	Η	Η	Η
34	«X V	СО₂Н	ο 1 ύ 1 /Λν	Η	Η	Η	Η
35	Л^9 °^хаЧ	CONH SO₂Ph	Г^. °\ ' 1	Η	Η	Η	Η
36	Ά²	СО₂Н	у S	Η	Η	Η	Η
37	Ζθ °νΚ	СО₂Н	ο 1 ζΛν	Η	MeO	MeO	Η

ПЕ».	r₂	Яз	Ra	Rs	Re	Rz	Re
38	,—0 °. у ?	СО₂Н	/—с 0 Ό	H	MeO	H	H
39	Λ° ο 1	СО₂Н	<□	H	-OC	H₂O-	H
40	ο	СО₂Ме		H	H	H	H
41	Me	СО₂Н	0	H	H	H	H
42	ο_χ \	СО₂Н	г- 0 V^s	H	H	H	H
43	9	СО₂Н	Ο_χ^ <J·) 3-^	H	H	H	H
44		СО₂Н	[~-0 ο 3^-S	H	H	H	H

Пр.	r₂	R₃	r₄	Rs	Re	Rt	Ra
45	OMe MeO 9 ,0Me 9	CO₂H	Ώ 1 *7,	H	H	H	H
46	/—ο / ) ο 1 Q Y ^Cl ‘—T	CO₂H	A °9 V	H	H	H	H
47	O I OMe \A/	CO₂H	9 V	H	H	H	H
48	ο I	CO₂H	OMe МеО-^Υγ M^s	H	H	H	H
49	Λ-θ o 1 Yi	CO₂H	9 s *4.	H	H	H	H
50	Λ'o 1 \a	CO₂H	°\	H	MeO	MeO	H
51	A	CO₂H	°\/k	H	MeO	H	H

Пр.	r₂	R₃	R₄	Rs	Re	R7	Re
52	λ—о о У о	со₂н	су^\		-ОС Н₂0-
53		СО₂Н		Н	Н	н	Н
54	-о о \	со₂н	о k	Н	Н	н	Н

ПРИМЕР 1

1,2-Бензизотиазол-2(ЗН)-оцетна киселина, 3-оксо-, метилов естер, 1,1-диоксид

Към разтвор на захарин (40 g, 0,218 mol) в DMF (100 mL) при 0°С се прибавя натриев хидрид (8,73 д, 60%, 0,218 mol). След 15 минути се прибавя метилов бромоацетат (20,7 mL, 0,218 mol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Разрежда се с дихлорометан (250 mL) и се промива с наситен натриев хидрогенкарбонат (2 х 180 mL), вода (100 mL), воден разтвор на натриев хлорид (2х 150 mL). Органичната фаза се суши с магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява под вакуум и продуктът се кристализира из етанол като се получава съединението съгласно заглавието (36,3 д, 65%).

Анализ: Изчислено за CioHgNiOsSi:

С 47,6, Н 3,55, N 5,49,

Намерено: С 47,02, Н 3,68, N 5,37.

MS (Cl) m/e 256.

Svoboda J., Palecek J., Dedek V., Phase transfer catalysed N-substitution of 2H-1,2-benzoisothiazolin-3-one 1,1dioxide, Collect Czech. Chem. Commun. 1986; 51(6):1304-1310.

ПРИМЕР 2

Метилов 4-хидрокси-1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][ 1,2]-тиазин-3-карбоксилат

Към метанол (100 mL) се прибавя на части натрий (5,4 д, 0,23 mol). След като натрият се разтвори, разтворът се концентрира под вакуум и последните следи метанол се отстраняват при висок вакуум. В сух DMF (65 mL) се суспендира натриев метоксид. В DMF (30 mL) се разтваря 1,2бензизотиазол-2(ЗН)-оцетна киселина, 3-оксо-, метилов естер, 1,1-диоксид (20 g, 0,078 mol), охлажда се до 0°С и се прибавя прясно приготвената суспензия от натриев метоксид за период от 7 минути. Разтворът се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути. През фуния се прибавя 1N HCI (430 mL) към реакционната смес и утайката се събира и промива с вода. Утайката се суши при 52°С под вакуум една нощ като се получава съединението съгласно заглавието (13,6 д, 68%).

Анализ: Изчислено за CwHgNiOsSi:

С 47,06, Н 3,55, N 5,49,

Намерено: С 47,11, Н 3,67, N 5,16.

MS (Cl) m/e 256.

Svoboda J., Palecek J., Dedek V., The Synthese of substituted 2H-1,2-benzothiazines 1,1-dioxides, Collect Czech. Chem. Commun. 1986; 51(5):1133-1 139.

ПРИМЕР 3

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4хидрокси -1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 л.^б-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоксилат

Към метилов 4-хидрокси-1,1-диоксо-1,2-дихидро1 Х⁶-бензо[е][1,2]-тиазин-3-карбоксилат (1,48 д, 5,84 mmol) в DMF (10 mL) се прибавя натриев хидрид (0,257 д, 60%, 6,4 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 5 минути. Прибавя се 3,4-метилендиоксибензилхлорид (2,2 д, 50 %тегл. в дихлорометан, 6,4 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Разрежда се с етилацетат (100 mL), промива се с вода (2 х 80 mL), суши се над магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява под вакуум, кристализира се из етилацетат/хептан като се получава съединението съгласно заглавието (1,63 д, 72%).

Анализ: Изчислено за Ci₈H15N1O7S1:

С 55,52, Н 3,88, N 3,60,

Намерено: С 55,45, Н 3,72, N 3,49.

MS (Cl) m/e 389.

ПРИМЕР 4

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-1,1 -диоксо-

1,2-дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат

Към захарин (5,0 g, 0,0273 mol) в DMF (10 mL) се прибавя NaH (1,15 д, 60% в масло, 0,0288 mol) при охлаждане с ледена баня. След разбъркване в продължение на 10 минути се прибавя 3,4-метилендиоксибензилхлорид в метиленхлорид 50 % тегл., (10 g, 0,0293 mol) и сместа се разбърква в продължение на 16 часа. Сместа се разрежда с етилацетат (200 тЕ)^съдържащ 10% метиленхлорид и се промива с 1N HCI (2 х 100 mL). Органичната фаза се промива с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над MgSO₄. Сместа се концентрира докато започнат да се появяват кристали. Сместа се оставя да стои в продължение на 16 часа, продуктът се събира чрез филтриране (4,2 д, 49%).

Анализ: Изчислено за С15Н11N1O5S1:

С 56,78, Н 3,49, N 4,41,

Намерено: С 56,26, Н 3,50, N 4,56.

MS (Cl) m/e 317.

ПРИМЕР 5

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4хидрокси-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1, 2]тиазин-3карбоксилат (алтернативна процедура)

Към 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-1,1 - диоксо-1,2дихидро-1Х⁶-бензо[с!]изотиазол-3-он (1,115 g, 3,517 mmol) в DMSO (6 mL) се прибавя метилов 2-хлороацетат (0,61 mL, 6,96 mmol). Сместа се нагрява до 40°С и бавно, за период от 1 час се прибавя натриев хидрид (0,562 д, 60% в масло, 14 mmol). Сместа се поддържа при 40°С в продължение на 3 часа и след това се охлажда при стайна температура и се разрежда с 1N HCI (100 mL). Сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 100 mL) и органичната фаза се промива с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над MgSO₄. Хроматографира се върху силикагел при елуент CHCI3 и се кристализира из метиленхлорид/хексан като се получава желаният продукт (0,596 g 44%).

Анализ: Изчислено за CiβΗ 15N1O7S1:

С 55,52, Н 3,88, N 3,60,

Намерено: С 55,62, Н 3,85, N 3,52.

MS (Cl) m/e 389.

ПРИМЕР 6

2-Трет-бутил-1,1-диоксо-6-пропилокси-1,2-дихидро1 Х⁶-бензо[с1]изотиазол-3-он

Към разтвор на 2-трет-бутил-6-хидрокси-1,1 диоксо-1,2- дихидро-1 А⁶-бензо[с!]изотиазол-3-он (0,454 д, 1,78 mmol) в DMF (10 mL) се прибавя цезиев карбонат (1,16 д,

3,56 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 10 минути. Прибавя се 1-йодопропан (0,26 mL, 2,67 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 16 часа. Прибавя се етилацетат (100 mL) и вода (50 mL). Органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над MgSO4. След концентриране под вакуум се получава желаният продукт (0,526 д, 99%). Една част се кристализира из етер/хексан като се получават дълги безцветни игли.

Анализ: Изчислено за C14H19N1O4S1:

С 56,55, Н 6,44, N 4,71,

Намерено: С 56,72, Н 6,46, N 4,66.

MS (Cl) m/e 298.

ПРИМЕР 7

1,1 -диоксо-6-пропилокси-1,2-дихидро-1λ⁶бензо[с!]изотиазол-3-он

Разтвор на 2-трет-бутил-1,1-диоксо-6-пропилокси-

1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[с1]изотиазол-3-он (0,346 g, 1,165 mmol) в трифлуорооцетна киселина (10 mL) се нагрява под обратен хладник в продължение на 48 часа. NMR спектърът на реакционната смес показва количествена дезащита. Сместа се концентрира под вакуум и се кристализира из метиленхлорид, метанол и хексан като се получава желаният продукт (0,130 g, 46%).

Анализ: Изчислено за С1₀Нι,N10₄Si:

С 49,78, Η 4,60, Ν 5,81,

Намерено: С 49,61, Η 4,49, Ν 5,80.

MS (Cl) m/e 242.

ПРИМЕР 8

5-Метокси-1,1 - диоксо-1,2-дихидро- 1λ⁶бензо[б]изотиазол-3-он

Анализ: Изчислено за CeHzNiC^Si.·

С 45,07, Н 3,31, N 6,57,

Намерено: С 45,23, Н 3,31, N 6,52.

MS (Cl) m/e 213.

Получен съгласно схема 10 и метод на Haworth RB., Lapworth A., ’’Sulphonation of m-cresol and its methyl ether”, J. Chem. Soc., 1924-1929.

ПРИМЕР 9

2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил метил-1,1 - диоксо-1,2дихидро-! λ⁶-бензо [0]изотиазол-3-он

Получава се съгласно пример 3.

Анализ: Изчислено за C₁₆Hi3NiO6Si:

С 55,33, Н 3,77, N 4,03,

Намерено: С 55,31, Н 3,81, N 3,89.

MS (Cl) m/e 347.

ПРИМЕР 10

Метилов (5-метокси -1,1,3-триоксо-1,3-дихидро -1 λ⁶бензо[б]изотиазол-2-ил)ацетат

Получава се съгласно пример 1.

Анализ: Изчислено за Сί ι Η11N10©Si:

C 46,31, H 3,89, N 4,91, so

Намерено: С 45,93, Η 3,90, Ν 4,78.

MS (Cl) m/e 286.

ПРИМЕР 1 1

Бензоена киселина, 2,2',-дитиобис[4,5]-диметокси-, диметилов естер

Към суспензия от метилов 2-амино-4,5диметоксибензоат (1,50 д, 7,11 mmol) в оцетна киселина (10 mL) и конц. HCI (13 mL) при вътрешна температура 1-3°С бавно се прибавя разтвор на натриев нитрит (0,55 д, 7,97 mmol) във вода (5 mL); твърдият продукт преминава в разтвор с последната добавка на натриев нитрит. Разтворът се разбърква още 30 минути и след това през студения разтвор се пропуска да барботира серен диоксид в продължение на 30 минути. Прибавя се куприхлорид дихидрат (0,471 д, 2,76 mmol) във вода (5 mL) и зелената смес се оставя да се затопли до стайна температура за период от 48 часа. След филтриране и промиване с вода се получава желаният продукт като бяло твърдо вещество (0,800 д, 49%).

Анализ: Изчислено за C20H22O8S2:

С 52,85, Н 4,88,

Намерено: С 52,64, Н 4,89.

MS (Cl) m/e 454.

ПРИМЕР 12

1,3-Бензодиоксол-5-карбоксилна киселина, 6,6'дитиобис-, диметилов естер

Получава се подобно на процедурата от пример 11 от метилов 6-амино-бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилат. Кристализира се из метиленхлорид/хексан.

Анализ: Изчислено за C₁₈H₁₄O_aS₂:

С 51,18, Η 3,34,

Намерено: С 51,04, Н 3,33.

MS (Cl) m/e 422.

ПРИМЕР 13

Метилов 2-хлоросулфонил-4,5-диметоксибензоат

Към суспензия от бензоена киселина, 2,2',дитиобис-4,5-диметокси-, диметилов естер (0,170 д, 0,374 mmol) в ацетонитрил (4 mL) при 0°С се прибавя калиев нитрит (0,095 д, 0,940 mmol) и след това на капки се прибавя сулфурилхлорид (0,075 mL, 0,934 mmol). За кратко време се образува жълт разтвор, който бързо се превръща в тежка утайка. Сместа се разбърква в продължение на 1 час при 0°С и след това в продължение на 4 часа при стайна температура. Прибавя се наситен воден разтвор на ИаНСОз (10 mL). Органичната фракция се промива с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над MgSO4. Кристализира се из етилацетат/хексан като се получава желаният продукт (0,119 д, 54%).

Анализ: Изчислено за СюН, jOeSiCh:

С 40,76, Н 3,76,

Намерено: С 40,79, Н 3,74.

MS (Cl) m/e 294.

ПРИМЕР 14

Метилов 2-хлоросулфонил-бензо[1,3]диоксол-5 карбоксилат

Получава се съгласно метода от пример 13 от 1,3бензодиоксол-5-карбоксилова киселина, 6,6'-дитиобис-, диметилов естер.

Анализ: Изчислено за C9H7O6S1CI1:

С 38,79, Η 2,53,

Намерено: С 39,19, Н 2,42.

MS (Cl) m/e 287.

ПРИМЕР 15

Метилов 4,5-диметокси-2-(метоксикарбонилметилсулфамоил)бензоат

Към разтвор на метилов 2-хлоросулфонил-4,5диметоксибензоат (0,100 g, 0,339 mmol) в метиленхлорид (5 mL) се прибавя триетиламин (0,28 mL, 2,012 mmol) и метилов глицинат.НС! (0,128 д, 1,02 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 2 часа и след това се разрежда с етилацетат (50 mL) и 1N HCI (50 mL). Органичната фракция се промива с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над MgSO4Кристализира се из метиленхлорид/хексан като се получава съединението съгласно заглавието (0,092 д, 78%).

Анализ: Изчислено за C13H17N1O8S1:

С 44,95, Н 4,93, N 4,03,

Намерено: С 44,91, Н 4,81, N 4,09.

MS (Cl) m/e 347.

ПРИМЕР 16

Метилов б-(метоксикарбонилметилсулфамоил)бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилат

Получава се съгласно метода от пример 15 от метилов 6-хлоросулфонил-бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилат.

Анализ: Изчислено за C12H13N1O8S1:

С 43,51, Н 3,96, N 4,23,

Намерено: С 43,41, Н 3,71, N 3,99.

MS (Cl) m/e 331.

ПРИМЕР 17

Метилов 4-хидрокси-6,7-диметокси-1,1 -диоксо-1,2дихидро- 1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат

Към разтвор на метилов 4,5-диметокси-2(метоксикарбонилметилсулфамоил)бензоат (0,555 д, 1,60 mmol) в сух DMF (3 mL) се прибавя сух и прясно приготвен натриев метоксид (0,345 д, 6,39 mmol). При добавяне на натриев метоксид се образува червен цвят. Сместа се разбърква в продължение на 45 минути и след това се разрежда с 1N HCI (100 mL). Бледожълтото твърдо вещество, което се утаява се събира и промива с вода (0,341 д, 68%).

Анализ: Изчислено за Ο^Η^ΝιΟγδϊ:

С 45,71, Н 4,16, N 4,68,

Намерено: С 45,67, Н 4,14, N 4,40.

MS (Cl) m/e 316.

ПРИМЕР 18

Метилов 8-хидрокси-5,5-диоксо-5,6-дихидро-1,3диокса-5Х⁶-тиа-6-аза-циклопента[Ь]нафтален-7-карбоксилат

Получава се съгласно метода от пример 17 от метилов 6-метоксикарбонилметилсулфамоилбензо[1,3]диоксол-5-карбоксилат.

Анализ: Изчислено за CnHgNiOyS!:

С 44,15, Н 3,03, N 4,68,

Намерено: С 44,14, Н 2,87, N 4,24.

MS (Cl) m/e 299.

ПРИМЕР 19

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4хидрокси-6,7-диметокси-1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат

Получава се съгласно метода от пример 3 от метилов 4-хидрокси-6,7-диметокси-1, 1-диоксо-1,2-дихидро1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат.

Анализ: Изчислено за CsoHigN^gSi:

С 53,45, Н 4,26, N 3,12,

Намерено: С 53,27, Н 4,23, N 3,01.

MS (Cl) m/e 449.

ПРИМЕР 20

Метилов 6-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-8хидрокси-5,5-диоксо-5,6-дихидро-1,3-диокса-5Х⁶-тиа-6-азациклопента[Ь]нафтален-7-карбоксилат

Получава се съгласно метода от пример 3 от метилов 8-хидрокси-6,7-диметокси-5,5-диоксо-5,6-дихидро-

1,3-диокса-5Х⁶-тиа-6-аза-циклопента[Ь]нафтален-7карбоксилат

Анализ: Изчислено за CigHisNTOgSi:

С 52,66, Н 3,49, N 3,23,

Намерено: С 52,93, Н 3,81, N 3,17.

MS (Cl) m/e 433.

ПРИМЕР 21

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4хидрокси-6-метокси-1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1Х⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат

Получава се съгласно метода от пример 3 от метилов 4-хидрокси-6-метокси -1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1Х⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат

Анализ: Изчислено за CjgHiyNiOeSi:

С 54,41, Н 4,09, N 3,34,

Намерено: С 54,22, Н 4,15, N 3,26.

MS (Cl) m/e 419.

ПРЕМЕР 22

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-1,1 -диоксо4-(трифлуорометансулфонилокси)- 1,2-дихидро-1Х⁶бензо[е][ 1, 2]тиазин-3-карбоксилат

Разтвор на метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил4-хидрокси -1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-

3- карбоксилат (0,40 д, 1,03 mmol) и пиридин (0,42 mL, 5,14 mmol) в метиленхлорид (5 mL) при 0°С под азот се третира с трифлуорометансулфонов анхидрид (0,21 mL, 1,23 mmol) и реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 2 часа. Разтворът се разрежда с етилацетат, промива се с 1N HCI (2х), воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. След сушене под висок вакуум една нощ се получава суров трифлат. Той се пропуска през слой силикагел при елуиране с хексан/ етилацетат 1:1, изпарява се и се суши под висок вакуум като се получава съединението съгласно заглавието.

Анализ: Изчислено за C_igH ₁₄N109S2F3··

С 43,77, Η 2,71, Ν 2,69,

Намерено: С 44,15, Η 2,84, Ν 2,59.

MS (Cl) m/e 521.

ПРИМЕР 23

4- (3,4,5-триметоксифенил) -1, 2-дихидро-1 λ⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-1,1 -диоксо4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат се разбърква в толуен/DMF (10 mL/2 mL) и взаимодейства c (3,4,5-триметокси)фенилборна киселина (0,35 g, 1,65 mmol), калиев карбонат (0,23 g, 1,67 mmol) и Pd°(PPh₃)₄ (0,19 g, 0,16 mmol). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа, охлажда се до стайна температура, разрежда се с етилацетат, промива се с наситен воден разтвор на NaHCO₃, воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством силикагелна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат 1:1. Полученото масло се обработва с диетилов етер, утаеното твърдо вещество събира и се суши като се получава продуктът като белезникаво твърдо вещество.

Анализ: Изчислено за C27H25NiOqSi :

С 59,42, Н 4,41, N 2,67, Намерено: С 59,04, Н 4,42, N 2,48. MS (Cl) m/e 539, т. на топене 182-183°С ПРИМЕР 24

2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил метил -1,1 -диоксо-4-(3,4,5триметоксифенил)-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоксилна киселина

Разтвор на метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-

1,1 -диоксо-4-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат (0,28 д, 0,05 mmol) в THF/метанол/вода (10 mL/З mL/З mL) се обработва с литиев хидроксид (0,33 д, 7,78 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ. Разтворът се разрежда с етилацетат, промива се с 1N HCI, воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Получената пяна се кристализира из метиленхлорид/изопропилов етер.

MS (Cl) m/e 525.

ПРИМЕР 25

4-бе н зо [ 1,3]диоксол-5-илметил-2-метил-1,1 -диоксо -

1,2-дихидро -1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 23 от метилов 2-метил -1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси) -1,2-дихидро-1 λ⁶-бе н зо [е] [1, 2]-тиазин-3карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 24.

Анализ: Изчислено за C17H13N1O6S1:

С 56,82, Н 3,65, N 3,90,

Намерено: С 56,68, Н 3,69, N 3,79.

MS (Cl) m/e 359, т. на топене 204,0-205,0°С.

ПРИМЕР 26

4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 23 от метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-1,1 -диоксо-4(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]-тиазин-3-карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 24.

MS (Cl) m/e 479, т. на топене 229-230°С.

ПРИМЕР 27

4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензил-1,1 -диоксо-1,2дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 23 от метилов 2-бензил-1,1 - диоксо-4-(трифлуорометан сулфонилокси)-1,2-дихидро- 1Х⁶-бензо[е][1,2]-тиазин-3карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 24.

MS (Cl) m/e 435.

ПРИМЕР 28

- бе н зо [1,3]диоксол-5-ил-2-(4-метоксибензил) -1,1 диоксо-1,2-дихидро -1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 23 от метилов 2-(4-метоксибйнзил)-1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро -1 А^б-бензо[е] [ 1,2]-тиазин-3карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 24.

MS (Cl) m/e 465, т. на топене 200-201°С.

ПРИМЕР 29

4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1,1 -диоксо-2-(3,4,5триметоксибензил)-1,2-дихидро -1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 23 от метилов 1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-2(3,4,5-триметоксибензил)-1,2-дихидро-1 λ⁶-6θΗ3θ[β][1,2]тиазин-3-карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 24.

Анализ: Изчислено за C₂₆H₂3NlOgSi:

С 59,42, Н 4,41, N 2,67,

Намерено: С 56,23, Н 4,38, N 2,40, Н₂О 4,42.

MS (Cl) m/e 525, т. на топене 211,0-21 2,0°С.

ПРИМЕР 30

4-бензо[ 1,3]диоксол-5-ил-2-(2-карбоксиметокси-4метоксибензил)-1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е] [ 1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 23 от метилов 2-(2-етоксикарбонилметокси-4-метоксибензил)-1,1 диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро -1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 24.

Анализ: Изчислено за С26Н21 NiO₁₀Si:

С 57,88, Н 3,92, N 2,60,

Намерено: С 57,62, Н 3,90, N 2,54.

MS (Cl) m/e М-СюНцО₄ = 345, т. на топене 192,0192,0°С.

ПРИМЕР 31

4-бензо[1, 3] диоксол-5-ил-2-(6-хлоробензо[1,3] диоксол-5-ил метил)-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1Х⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 23 от метилов 2-(6-хлоробензо[1,3]-диоксол-5-илметил) -1,1 -диоксо4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][ 1,2]тиазин-3-карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 24.

MS (Cl) m/e 513.

ПРИМЕР 32

4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(7-метоксибензо[1,3] диоксол-5-ил метил)-1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 23 от метилов 2-(7-метоксибензо[1,3]-диоксол-5-илметил)-1,1 диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси) -1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]-тиазин-3-карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 24.

MS (Cl) m/e 509, т. на топене 181-182°C.

ПРИМЕР 33

4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-(3,4-диметоксифенил)-

1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1 А⁶-бензо[е][ 1,2]тиазин-3карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 23 от метилов 2-(бензо[ 1,3]-диоксол-5-илметил) -1,1 -диоксо-4(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро- 1λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат с 3,4диметоксифенилборна киселина и осапунване съгласно метода от пример 24.

MS (Cl) m/e 495, т. на топене 267-268°С.

ПРИМЕР 34

4-бензо[2,3]диоксол-5-ил-2-(2-хлоробензил) -1,1 диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбокси л на киселина

Получава се съгласно метода от пример 24 от метилов 2-(2-хлоробензил) -1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 24.

Анализ: Изчислено за C23H16N1O6S1CI1:

С 58,79, Н 3,43, N 2,84,

Намерено: С 58,53, Н 3,61, N 2,84.

MS (Cl) m/e 470.

ПРИМЕР 35

1Ч-(4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-

5-ил метил-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3карбонил)бензенсулфонамид

Към разтвор на 4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2 бе н зо [1,3]диоксол-5-илметил-1,1 -диоксо-1,2-дихидро -1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина (0,25 д, 0,56 mmol) в метиленхлорид (5 mL) се прибавя бензенсулфонамид (0,10 д, 0,65 mmol), 1 -(З-диметиламинопропил)-Зетилкарбодиимид хидрохлорид (0,12 д, 0,65 mmol) и диметиламинопиридин (0,05 д). Сместа се разбърква в продължение на 3 дни и след това се разрежда с етилацетат (50 mL) и вода (20 mL). Органичната фаза се промива с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над MgSO₄ и се изпарява под вакуум. След хроматографиране върху силикагел и елуиране с метиленхлорид/етилацетат се получава съединението съгласно заглавието (0,15 д, 46%).

MS (Cl) m/e 618.

ПРИМЕР 36

- бе н зо [1,3]диоксол-5-ил-4-(3-метоксифенил)-1,1 диоксо-1,2-дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]-тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 23 от метилов 2-(бензо[1,3] диоксо л-5-ил ме тил) -1,1 -диоксо-4(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат с 3-метоксифенилборна киселина и осапунване съгласно метода от пример 24.

Анализ: Изчислено за C?H?N?O?S?:

С 61,93, Н 4,11, N 3,01, Намерено: С 61,50, Н 4,40, N 2,90. MS (Cl) m/e 465.

ПРИМЕР 37

4- Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-5илметил-6,7-диметокси-1,1 -диоксо -1,2-дихидро-1 λ 72 бен зо[е][1,2] тиазин-3-карбоксил на киселина

Получава се съгласно метода от пример 23 от метилов 2-(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)-6,7-диметокси-1,1 диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 24.

Анализ: Изчислено за C26H2iNiO₁₀Si:

С 57,88, Н 3,92, N 2,60,

Намерено: С 57,64, Н 3,94, N 2,51.

MS (Cl) m/e 539.

ПРИМЕР 38

4-Бе н зо [1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1, 3]диоксол-5ил метил-6-мето кси -1,1 - диоксо -1,2-дихидро-1Х⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 23 от метилов 2-(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)-6-метокси -1,1 диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 24.

Анализ: Изчислено за С25Н19Ν109S1:

С 58,94, Н 3,76, N 2,75,

Намерено: С 58,63, Н 3,86, N 2,64.

MS (Cl) m/e 509.

ПРИМЕР 39

- бе н зо [1,3]диоксол-5-ил-6-бензо[1,3]диоксол-5илметил-5,5-диоксо-5,6-дихидро-1,3-диокса-5Х⁶-тиа-6-азациклопента[Ь]нафтален-7-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 23 от метилов 6-бензо[1,3]диоксол-5-илметил -1,1 - диоксо-873 (трифлуорометансулфонилокси)-5,6-дихидро-1,3-диокса-5л⁶тиа-6-аза-циклопента[Ь]нафтален-7-карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 24.

Анализ: Изчислено за С25Н17N1O10S1:

С 57,36, Н 3,27, N 2,65,

Намерено: С 56,95, Н 3,52, N 2,53.

MS (Cl) m/e 523.

ПРИМЕР 40

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4(бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил) -1,1 - диоксо-1,2-дихидро1 Х⁶-бензо[е][1,2] ти азин-3-карбокси л ат

Към метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4хидрокси-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоксилат в дихлорометан (6 mL) и пиридин (0,65 mL, 7,75 mmol) се прибавя трифлуорометансулфонов анхидрид (0,32 mL, 1,71 mmol). Тази смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути.Разрежда се с етилацетат (100 mL), промива се с 1 N HCI (2 х50 mL), воден разтвор на натриев хлорид (50 mL), суши се над магнезиев сулфат и след това се изпарява под вакуум като се получава суров продукт метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-6,7диметокси-1,1-диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат. Разтворът на този естер в DMF (3 mL) се прибавя към натриев 1,3бензодиоксол-5-тиолат (0,31 д, 2,0 mmol) {получен чрез разтваряне на 1,3-бензодиоксол-5-тиол (0,31 д, 2,0 mmol) в DMF (3 mL) и разбъркване с натриев хидрод (0,081 д, 2,0 mmol) в продължение на 5 минути} в DMF (3 mL). След разбъркване при стайна температура в продължение на 16 часа сместа се разрежда с етилацетат (100 mL), промива се с IN NaOH (2 х 50 mL), воден разтвор на натриев хлорид (50 mL), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. След хроматографиране върху силикагел при елуиране с 25% етилацетат в хексан се получава съединението съгласно заглавието като пяна (0,64 д, 79%).

Анализ: Изчислено за С25Н19N1O8S2:

С 57,14, Н 3,64, N 2,67,

Намерено: С 56,93, Н 3,93, N 2,51.

MS (Cl) m/e 525.

ПРИМЕР 41

4-(бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-2-метил-1,1 диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 40 от метилов 4-хидрокси-2-метил-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 42.

Анализ: Изчислено за Ci₇Н!3ΝiO₆S₂:

С 52,17, Н 3,35, N 3,58,

Намерено: С 51,94, Н 3,34, N 3,60.

MS (Cl) m/e 391.

ПРИМЕР 42

- Бе н зо [1,3]диоксол-5-илметил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Към метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4(бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-1,1 - диоксо-1,2-дихидро1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат (0,467 д, 0,89 mmol) в

ТНЕ:метанол:вода (5 mL:2 mL:2 mL) се прибавя LiOH (0,46 g, mmol). Разбърква се при стайна температура в продължение на 5 часа, разрежда се с вода (80 mL) и 50%-на HCI (10 mL), след това се екстрахира с хлороформ (3 х 80 mL). Суши се с магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява като се получава съединението съгласно заглавието като пяна (0,4 д, 88%).

Анализ: Изчислено за С24Н1₇N108S2:

С 56,35, Н 3,35, N 2,74,

Намерено: С 55,78, Н 3,43, N 2,58.

MS (Cl) m/e 511.

ПРИМЕР 43

4-(бе н зо [1,3]диоксол-5-илсулфанил)-2-бензил -1,1 диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 40 от метилов 2-бензил-4-хидрокси-1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1%⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 42.

Анализ: Изчислено за C23H17N1O6S2:

С 59,02,17, Н 3,67, N 3,00,

Намерено: С 58,74, Н 3,91, N 2,68.

MS (Cl) m/e 467.

ПРИМЕР 44

4-(бензо[1,3]диоксол-5-илсулфан и л )-2-(4ме то ксибензил )-1,1 -диоксо-1,2-дихидро -1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 40 от метилов 4-хидрокси-2-(4-метоксибензил)-1,1 - диоксо-1,2 дихидро- 1λ⁶-6βΗ3θ[θ][1,2]тиазин-3-карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 42.

Анализ: Изчислено за С24Н19N1O7S2:

С 57,94, Н 3,85, N 2,82,

Намерено: С 57,97, Н 4,12, N 2,59.

MS (Cl) m/e 498.

ПРИМЕР 45

4-(бе н зо [1,3]диоксол-5-илсулфанил)-2-(3,4,5триме то ксибензил )-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 40 от метилов 4-хидрокси -1,1 -диоксо-2-(3,4,5-триметоксибензил)-

1,2-дихидро -1 Л⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 42.

Анализ: Изчислено за C26H23N1O9S2:

С 56,01, Н 4,16, N 2,51,

Намерено: С 55,97, Н 4,47, N 2,36.

MS (Cl) m/e 557.

ПРИМЕР 46

4-(бе н зо [1,3]диоксол-5-илсулфанил)-2-(6хлоробензо[1,3] диоксо л-5-ил ме тил)-1,1 - диоксо-1,2-дихидро1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 40 от метилов 2-(6-хлоробензо[ 1, 3]диоксол-5-ил-метил)-4хидрокси-1,1 -диоксо-1,2-дихидро -1 ?.⁶-бензо[е] [ 1, 2]тиазин-3карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 42.

Анализ: Изчислено за C24H16N1O8S2CI1:

С 52,80, Н 2,95, N 2,57,

Намерено: С 52,91, Н 2,87, N 2,42.

MS (Cl) m/e 544, т. на топене 203-204°C.

ПРИМЕР 47

4-Бе н зо [1,3]диоксол-5-илсулфанил-2-(7меτοксибензо[1, 3]диоксол-5-илметил)-1,1 -диоксо-1,2дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 40 от метилов 2-(7-метоксибензо[1,3]диоксол-5-илметил)-4хидрокси-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 Х^б-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 42.

MS (Cl) m/e 541.

ПРИМЕР 48

2-(бензо[1,3]диоксол-5-ил метил )-4-(3,4диметоксифенилсулфанил -1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 40 от метилов 4-хидрокси-2-(3,4-диметоксибензил)-1,1 - диоксо-1,2дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 42.

Анализ: Изчислено за С25Н21 NiOgSz:

С 56,92, Н 4,01, N 2,65,

Намерено: С 57,02, Н 4,10, N 2,59.

MS (Cl) m/e 527.

ПРИМЕР 49

2-(бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(3метоксифенилсулфанил) -1,1 - диоксо-1, 2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 40 от метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-хидрокси-1,1 диоксо-1,2-дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 42.

Анализ: Изчислено за С₂₄Н19N1O7S2:

С 57,93, Н 3,85, N 2,82,

Намерено: С 57,73, Н 4,02, N 2,63.

MS (Cl) m/e 497.

ПРИМЕР 50

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-6,7-диметокси - 1,1 - диоксо -1,2дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 40 от метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-хидрокси-6,7диметокси-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 42.

Анализ: Изчислено за C27H23N1O10S2:

С 54,64, Н 3,70, N 2,45,

Намерено: С 54,96, Н 4,08, N 2,09.

MS (Cl) m/e 571.

ПРИМЕР 51

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-6-метокси-1,1 - диоксо-1,2-дихидро1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 40 от метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-хидрокси-6метокси -1,1 - диоксо -1,2-дихидро-1 λ⁶-6βΗ3θ[β][1,2]тиазин-3карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 42.

MS (Ci) m/e 541.

ПРИМЕР 52

6- Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-8-(бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-5,5-диоксо-5,6-дихидро-1,3-диокса79

5λ⁶-τπ3-6-333-ΐ4πκηοπ6ΗΤ3[ό]Η3φτ3ηθΗ-7-κ3ρ6οκ€πηΗ3 киселина

Получава се съгласно метода от пример 40 от метилов 6-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-8-хидрокси-5,5диоксо-5,6-дихидро-1,3-диокса-5Х⁶-тиа-6-аза-циклопента[Ь]нафтален-7-карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 42.

MS (Cl) m/e 555.

ПРИМЕР 53

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил-2-(2-хлоробензил) -1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоксилна киселина

Получава се съгласно метода от пример 40 от метилов 2-(2-хлоробензил)-1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси) -1,2-дихидро-1 λ⁶-бензо [е] [1,2]тиазин-3карбоксилат и осапунване съгласно метода от пример 42.

Анализ: Изчислено за C23H16N1O6S2CI1:

С 55,03, Н 3,21, N 2,79,

Намерено: С 54,82, Н 3,85, N 2,46.

MS (Cl) m/e 501.

ПРИМЕР 54

2-(2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илсулфинил)-1,1 - диоксо-1, 2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина

След прибавяне на мета-хлоропербензоена киселина (1,1 екв.) към разтвор на метилов 2-(2бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(бензо[1,3]-диоксол-5илсулфанил)-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-

3-карбоксилат в метиленхлорид и разбъркване в продължение на 10 минути, и след обработване, се получава метилов 2-(2 бензо[ 1, 3]диоксол-5-илметил-4-(бензо[ 1,3]-диоксол-5илсулфинил )-6-метокси-1,1 - диоксо-1,2-дихидро -1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат, който се осапунва съгласно метода от пример 42.

Анализ: Изчислено за С24Нι-N1OgS₂:

С 54,64, Н 3,25, N 2,66,

Намерено: С 54,75, Н 3,38, N 2,61.

MS (Cl) m/e 527.

ПРИМЕР 55

- Бе н зо[1,3]диоксол-5-ил-1,1 - диоксо-1,2-дихидро1 λ⁶-бе н зо [е] [ 1,2]изотиазол-3-он

Към разтвор на 3,4-метилендиоксианилин (9,5 д, 36,5 mmol) и пиридин (3,53 mL, 43,6 mmol) в хлороформ (20 mL) при 0°С се прибавя 90%-ен метилов 2-(хлоросулфонил)бензоат (9,5 g 36,5 mmol) на 6 части, за период от 45 минути. Разбърква се при стайна температура в продължение на 3 дни. Разрежда се с етилацетат и се промива с 1N HCI. След сушене над MgSO₄ суровият сулфонамид се разтваря в ксилен (100 mL) и се обработва с пиридин (0,61 mL, 7,64 mmol) и DMAP (0,93, 7,64 mmol) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 часа. Реакционната смес се изпарява под вакуум се обработва с 1N HCI. Отделеният твърд продукт се събира, промива се с вода и се суши като се получава съединението съгласно заглавието.

Анализ: Изчислено за C^HgNiOsS;:

С 54,44, Н 2,99, N 4,62,

Намерено: С 55,43, Н 3,08, N 4,70.

MS (Cl) m/e 303.

ПРИМЕР 56

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-хидрокси-1,1 диоксо-1,2-дихидро-1А⁶-бензо[е][1,2] тиазин-3-карбоксилна киселина

Към разтвор на 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1,1 диоксо-1,2-дихидро-1 А⁶-бензо[е][1,2]изотиазол-3-он (2 д, 6,59 mmol) в DMSO (11 mL) се прибавя метилов 2-хлороацетат (1,16 mL, 13,2 mmol) и сместа се нагрява до 40°С. Към този разтвор се прибавя 60%-ен NaH (1,05 g, 26,4 mmol) на части за период от 1 час. Реакционната смес се поддържа при 40°С в продължение на още 3 часа, подкислява се с 1N HCI, екстрахира се в етилацетат, промива се с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над MgSO₄. След хроматография се получава желаният продукт.

Анализ: Изчислено за C^H^NfOySi:

С 54,40, Н 3,49, N 3,73,

Намерено: С 54,11, Н 3,66, N 3,60.

MS (Cl) m/e 375.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение с формула или техни фармацевтичноприемливи присъединителни с киселина или основа соли, в която формула

R₂ означава Н, алкил с до 7 въглеродни атоми или (СН₂)_п-циклоалкил с 3 до 8 въглеродни . атоми,

R_a и R_c всеки един означава 1 до 5 заместителя и

R_b означава 1 до 4 заместителя, които независимо един от друг са избрани от:

водород, алкил с 1 до 7 въглеродни атоми, алкенил с 2 до 7 въглеродни атоми, алкинил с 2 до 7 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, фенил,

С(О)-фенил, метилендиокси, етилендиокси,

OR,

N RR1,

SR_b no₂,

N3,

COR,

Cl,

Br,

F,

I, co₂r,

CONRRt,

SO₂NRRi, so₂r,

CN,

CF₃,

CF₂CF₃,

CHO,

OCOR,

B(OH)₂,

NH(CH₂)_PCO₂R,

S(CH₂)_PCO₂R,

O(CH₂)_PCO₂R,

O(CH₂)_POR,

NH(CH₂)_POR и

S(CH₂)_pOR, където R и Ri са независимо един от друг избрани от водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, алкенил с 2 до 7 въглеродни атоми, алкинил с 2 до 7 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, фенил или бензил, където фениловият или бензиловият пръстен са заместени с един или повече заместители като водород, метокси и метилендиакси,

РО₄Н, В(ОН)₂, CONRFh,

Rd означава

Н, CO₂R,

1 ДО 4, число от е

Р

CO₃R,

I

C(O)N означава проста или двойна връзка и (СН₂)п, О, NR или S(O)_n.
2.

Съединениесъгласно претенция 1, характеризиращ©^ с това, че (СН₂)_П

R₂ θ

R_a и R_c всеки един означава 1 до 5 заместителя и Rb означава 1 до 4 заместителя, които независимо един от друг са избрани от:

водород, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, метилендиокси, етилендиокси,

ОН, метокси, пропилокси, бензилокси,

Cl, Br, F, I,

О(СН₂)_п-циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми,

О(СН₂)_РСО₂Н,

Rμ е СО₂ Н, η е число от 0 до 1, р е число от 1 до 4, — означава двойна връзка и

X е (СН₂)_П, NH, S, SO или SO₂.
3. Съединениесъгласно претенция 1, характеризиращо eg с това, че

R_a и R_c всеки един означава 1 до 5 заместителя избрани от водород, метокси, ОН и CI,

R_b означава 1 до 5 заместителя избрани от водород, метокси, пропилокси, ОН и CI,

R_a, R_b и R_c могат също независимо един от друг да бъдат 0 до 2 метилендиокси или етилендиокси заместителя,

R_d е СО₂Н, η е 0 или 1 — означава двойна връзка и

X е (СН₂)_П или S.
4. Съединение съгласно претенция 1, избрано от

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-метил-1,1 -диоксо-1,2дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-5и л метил-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶-6βΗ3θ[β][1,2]тиазин-3 карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензил-1,1 - диоксо-1,2дихидро-1 Х®-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4- Бензо[ 1,3]диоксол-5-ил-2-(4-метоксибензил)-1,1 диоксо -1,2-дих и д ро-1А⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбо кс ил на киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1,1 - диоксо-2-(3,4,5триметоксибензил) -1,2-дихидро -1 λ⁶-бензо [е] [ 1,2]тиазин-3карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(2-карбоксиметокси-4метоксибензил)-1,1 - диоксо-1, 2-дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(6-хлоробензо[1,3] диоксол-5-илметил)-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1Х⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(7-метоксибензо[1,3] диоксол -5-ил метил)-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[ 1,3] диоксол-5-ил-4-(3,4-диметоксифе нил )-

1,1 - диоксо-1,2-дихидро -1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил -1,1 - диоксо-4-(3,4,5триметоксифенил)-1,2-дихидро -1 Х⁶-бензо[е] [1,2]тиазин-3карбоксилна киселина,

N-(4-BeH3o[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-
5-ил метил-1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3карбонил)бензенсулфонамид,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(3-метоксифенил) -1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶-бензо [е] [1,2]тиазин-3карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3] диоксол-5илметил-6,7-диметокси-1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1 λ 87 бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[ 1,3]диоксол-5илметил-6-метокси-1,1 - диоксо -1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

8-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-бензо[1,3]диоксол-5илметил-5,5-диоксо-5,6-дихидро -1,3-диокса-5Х⁶-тиа-6-азациклопента[Ь]нафтален-7-карбоксилна киселина,

2.4- Бис-бензо[1,3]диоксол-5-ил -1,1 - диоксо-1,2дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2.4- Бис-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6,7-диметокси-1,1 диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е] [1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(2-хлоробензил) -1,1 диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(4-хлоро-2,6диметоксифенил) -1,1 - диоксо-1, 2-дихидро-1λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-изобутил-1,1 -диоксо-

1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4- (бензо[1,3]диоксол-5-ил)-6-метокси -1,1 - диоксо-1,2-дихидро1Х^е-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[ 1,3]диоксол-5-илметил-4- (бензо[1,3]диоксол-5-ил)-7-метокси-1,1 - диоксо-1,2-дихидро1А⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,
6-Бензо[1, 3]диоксол-5-ил-8-(бензо[1,3]диоксол-5- ил )-5,5-диоксо-5,6-дихидро-1,3-диокса-5Х^в-тиа-6-азациклопента[Ь]нафтален-7-карбоксилна киселина ss

2 - Бе н зо [ 1,3]диоксол-5-илметил-4-(2,3дихидробензо[ 1,4]диоксин-6-ил)-1,1 - диоксо-1,2-дихидро- 1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-(2,3дихидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-1,1 - диоксо -1,2дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина и

4-Бензо[1, 3]диоксол-5-ил)-2-циклохексилметил-1,1 диоксо-1,2-дихидро - 1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина.

5. Съединение съгласно претенция 1 избрано от

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-2-метил-1,1 диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбокси л на киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4- (бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-1,1 - диоксо-1,2-дихидро1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-2-бензил -1,1 диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[ 1,3]диоксол-5-илсулфанил)-2-(4метоксибензил )-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-1,1 -диоксо-2(3,4,5-триметоксибензил -1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-2(карбоксиметокси-4-метоксибензил )-1,1 - диоксо-1,2-дихидро1 λ⁶-бензо[е][1,2)тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1,3] диоксол-5-илсулфан ил )-2-(6 хлоробензо[1,3]диоксол-5-илметил)-1,1 -диоксо-1,2-дихидро1л⁶-бензо[е][ 1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил )-2-(7метоксибензо[ 1,3]диоксол-5-ил метил)-1,1-диоксо-1,2дихидро- 1Х⁶-бензо[е][1, 2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(3,4- диметоксифенилсулфанил) -1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-1,1 -диоксо-4-(3,4,5триметоксифенилсулфанил) -1,2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

1М-(4-Бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-2бензо[1,3]диоксол-5-илметил) -1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1Х⁶бензо[е][ 1,2]тиазин-3-карбонил)бензенсулфонамид,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(3метоксифенилсулфанил)-1,1 - диоксо-1, 2-дихидро-1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4(бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-6,7-диметокси-1,1 -диоксо -

1.2- дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4(бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)-6-метокси -1,1 - диоксо-1,2дихидро- 1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

6-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-8- (бензо[ 1,3]диоксол-5-илсулфанил)-5,5-диоксо-5,6-дихидро-

1.3- диокса-5Х⁶-тиа-6-аза-циклопента[Ь]нафтален-7- карбоксилна киселина,

4-(Бензо[ 1,3]диоксол-5-илсулфанил)-2-изобутил-

1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-390 карбоксилна киселина,

2-Бензо[ 1,3]диоксол-5-илметил-4(бензо[1,3] диоксол-5 -ил сулфин ил )-6,7- ди мето кси-1,1 -диоксо-

1,2-дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4(бензо[ 1,3] диоксол-5-ил сулфин ил)-6-метокси-1,1 -диоксо-1,2дихидро- 1 λ⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[ 1,3]диоксол-5-илметил-4(бензо[1,3] диоксол-5 -ил сулфин ил)-7-метокси -1,1 - диоксо-1,2дихидро-! λ⁶-бензо[е][ 1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

6-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-8-(бензо[1,3]диоксол-5илсулфинил)-5,5-диоксо-5,6-дихидро-1,3-диокса-5Х⁶-тиа-6аза-циклoneнта[Ь]нафтален-7-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(2,3дихидробензо[1,4]диоксин-6-илсулфанил)-1,1 -диоксо-1,2дихидро- 1 λ⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[1, 3] диоксол-5 - и лсулфанил)-2-(2,3дихидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-1,1 - диоксо-1,2дихидро- 1 λ⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-(Бензо[ 1,3]диоксол-5-илсулфанил-2циклохексилметил-1,1 - диоксо-1,2-дихидро-1Х⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-(бензо[1,3]диоксол-5илсулфанил)-1,1-диоксо-1,2-дихидро-1А⁶-бензо[е][1,2]тиазин-

3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[ 1,3]диоксол-5-ил-4-(бензо[1,3]диоксол-5илсулфанил)-б,7-диметокси-1,1-диоксо-1,2-дихидро-1Х⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

4-Бензо[1,3]диоксол-5-илсулфанил)метил-2-(291 хлоробензил)-1,1 - диоксо-1,2-дихидро -1 λ⁶бензо[е][1,2] тиазин-3-карбоксилна киселина,

2 - Бен зо [ 1,3]диоксол-5-илметил-4-(4-хлоро-2,6диметоксифенилсулфанил) -1,1 -диоксо-1,2-дихидро -1 λ⁶бензо[е][ 1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина,

2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(бензо[1,3диоксол-5-илсулфинил) -1,1 - диоксо -1,2-дихидро -1 λ⁶бензо[е][ 1,2]тиазин-3-карбоксилна киселина.

6. Съединение

Метилов 2-метил-1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1Х⁶-бензо[е][1,2] тиазин-3карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил -1,1 -диоксо4-(трифлуорометансулфонилокси) -1,2-дихидро- 1 λ⁶бензо[е] [1,2] тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензил-1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоксилат,

Метилов (4-метоксибензил)-1,1-диоксо-4(трифлуоро-метансулфонилокси)-1,2-дихидро-1λ⁶бензо[е][1,2] тиазин-3-карбоксил ат,

Метилов 1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-2-(3,4,5-триметоксибензил)-1,2-дихидро-1Х⁶бе н зо [е][1,2] тиазин-3-карбоксил ат,

Метилов 2-(2-етоксикарбонилметокси-4метоксибензил)-1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-

1,2-дихидро -1 λ⁶ -бен зо [е] [ 1,2] тиазин-3 -карбоксилат,

Метилов 2-(6-хлоробензо[1,3]диоксол-5-илметил)-

1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-

1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-(7-метоксибензо[1,3]диоксол-5-илметил)-

1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1, 2-дихидро-

12^⁶-бензо[е][ 1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-6,7д името кси -1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-6-метокси-

1,1 - диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси) -1, 2-дихидро-

1 ?Л-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 6-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-5,5-диоксо8-(трифлуорометансулфонилокси)-5,6-дихидро-1,3-диокса5Х⁶-тиа-6-аза-циклопента[Ь]нафтален-7-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-7-метокси-

1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-

1Х⁶-бензо[е][1,2] тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-6пропилокси -1,1 - диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси) -1,2дихидро-1 λ⁶-бе н зо [е] [1,2] тиазин-3-карбокси л ат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-7пропилокси-1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2дихидро- 1 Х⁶-бензо[е][1,2] тиазин-3- карбокси л ат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-7бензилокси-6-метокси-1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1 Х⁶-бензо[е][1,2] тиазин-3 карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-6бензилокси-7-метокси-1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро - 1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3«3 карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-6,7,8тр име то кси -1,1 - диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси) -1,2дихидро- 1 Х^е-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-5,6,7,8тетраметокси-1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-

1,2-дихидро -1Х⁶-бензо[е][1,2] тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-циклохексилметил-1,1 -диоксо-4(трифлуорометансулфонилокси) -1,2-дихидро- 1λ⁶бензо[е][ 1,2] тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-циклопентилметил-1,1 -диоксо-4(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-1%⁶бензо[е][1,2] тиазин-3 -карбоксилат,

Метилов 2-(2-хлоробензил)-1,1 -диоксо-4(трифлуорометансулфонилокси) -1,2-дихидро -1 λ⁶бензо[е][1,2] тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-(2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-6ил метил) -1,1 - диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2дихидро-1 λ⁶-бе н зо [е] [1,2] тиазин-3 -карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1,1 -диоксо-4(трифлуорометансулфонилокси) -1,2-дихидро- 1 λ⁶бензо[е][1,2] тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6,7-диметокси-

1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси)-1,2-дихидро-

1 7⁶-бензо[е][1,2] тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метокси-1,1 диоксо-4-(трифлуорометансулфонилокси) -1,2-дихидро -1 λ⁶бен зо [е ][1,2] тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-7-метокси-1,1 94 диоксо-4-(трифлуорометан сул фон илокси)-1,2-дихидро -1 λ⁶бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-пропилокси-

1,1 -диоксо-4-(трифлуорометан сул фон илокси) -1,2-дихидро-

1Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-7-пропилокси-

1,1 -диоксо-4-(трифлуорометан сул фон илокси) -1, 2-дихидро-

1Х⁶-бензо[е][ 1,2]тиазин-3-карбоксилат,

Метилов 6-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5,5-диоксо-8(трифлуорометан сул фон илокси )-5,6- дихидро-1,3-диокса-5Х⁶тиа-6-аза-циклопента[Ь]нафтален-7-карбоксилат,

Метилов 2-изобутил -1,1 -диоксо-4-(трифлуорометансулфон илокси) -1,2-дихидро -1 Х⁶-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоксилат,

Метилов 5,6,7 - три ме то кси-1,1,3-триоксо-1,3дихидро-1 Х⁶-бензо[с1]изотиазол-2-ил)ацетат

2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5,6-диметокси-1,1диоксо-1,2-дихидро -1 Х⁶-бензо[с!]изотиазол-3-он или

2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1,1 -диоксо-1, 2-дихидро1 \⁶-бензо[с!]изотиазол-3-он.
7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, в смес с фармацевтично приемлив носител.
8. Метод за инхибиране на повишени нива на ендотелин, характеризиращ се с това, че на пациента, нуждаещ се от това се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 в единична дозирана форма.
9. Метод за лечение на субарахноидален кръвоизлив, характеризиращ се с това, че на пациента^ страдащ от това се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 в единична дозирана форма.
10. Метод за лечение на есенциална, реноваскуларна, злокачествена и белодробна хипертензия, характеризиращ се с това, че на пациента страдащ от това се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 в единична дозирана форма.
11. Метод за лечение на застойна сърдечна недостатъчност, характеризиращ се с това, че на пациента страдащ от това се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 в единична дозирана форма.
12. Метод за лечение на мозъчна исхемия или инфаркт на мозъка, характеризиращ се с това, че на пациента^ страдащ от това се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 в единична дозирана форма.
13. Метод за получаване на ключово междинно съединение характеризиращ се с това, че съединение с формула взаимодейства с трифлуорометансулфонов анхидрид и пиридин в метиленхлорид при стайна температура в продължение на 1 час.
14. Метод за получаване на съединение с формула характеризиращ се с това, че натриев (3,4-метилендиокси)фенилтиолат се прибавя към разтвор на съединение с формула в DMF, адуктът с формула се изолира чрез хроматография и се осапунва с воден разтвор на литиев хидроксид.
15. Метод за получаване на съединение с формула характеризиращ се с това, че съединение с формула се свързва с (3,4-метилендиокси)фенилборна киселина посредсвом паладий и полученият адукт се изолира чрез хроматография и се осапунва с воден разтвор на литиев хидроксид.

Издание на Патентното ведомство на Република България

1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б

Експерт: А.Антонова Редактор: Т.Панчева

Пор. 39982

Тираж: 40 СР