JPH11501013A

JPH11501013A - エンドセリンアンタゴニストとしてのベンゾチアジンジオキシド

Info

Publication number: JPH11501013A
Application number: JP8525692A
Authority: JP
Inventors: ベリマン，ケント・アラン; バンカー，エイミー・メイ; ドウハーテイ，アネツト・メアリアン; エドマンズ，ジエリミー・ジヨン
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1995-02-21
Filing date: 1996-01-26
Publication date: 1999-01-26
Also published as: AU720036B2; DE69616515T2; WO1996026195A1; MX9706024A; EP0811001A1; FI973380A0; NO973822D0; US5599811A; CZ260797A3; CN1180351A; EE9700147A; NZ302116A; CN1071327C; SK114697A3; ES2167544T3; BG62613B1; EP0811001B1; PL321866A1; GEP20001969B; ZA961342B

Abstract

(57)【要約】エンドセリンのアンタゴニストである新規なベンゾチアジンジオキシド、ならびにこれらの化合物の製造に使用される新規な中間体、これらの化合物の製法およびこれらの化合物の医薬組成物が開示される。これらの化合物は、エンドセリンの上昇したレベル、本態性の腎血管悪性および肺高血圧症、脳梗塞、脳虚血、うっ血性心不全およびクモ膜下出血の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】エンドセリンアンタゴニストとしてのベンゾチアジンジオキシド発明の背景本発明は、薬剤として有用なエンドセリンの新規なアンタゴニスト、該化合物を製造する方法、これらの化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物ならびに医薬的治療法に関するものである。さらに詳しくは、本発明の化合物は、エンドセリンの上昇したレベル、急性および慢性腎不全、本態性腎血管悪性および肺高血圧症、脳梗塞および脳虚血、脳血管痙攣、硬変、細菌性ショック、うっ血性心不全、エンドトキシンショック、クモ膜下出血、不整脈、喘息、子癇前症、レイノー病および再狭窄を包含するアテローム性動脈硬化疾患、アンギナ、癌、良性前立腺過形成、虚血性疾患、胃粘膜損傷、出血性ショック、虚血性腸疾患および糖尿病の治療に有用であるエンドセリンのアンタゴニストである。また、本発明の化合物は、血栓塞栓性または出血性発作、脳血管痙攣、頭部損傷、低血糖症、心停止、てんかん重積持続状態、周産期仮死のような状態、また水に溺れたり、肺手術や脳損傷の際の無酸素症から生ずる脳虚血または脳梗塞に有用である。クモ膜下出血(SAH)の種々なモデルにおいて効能を示すペプチドおよび非ペプチドETアンタゴニストに関するいくつかの研究が報告されている。例えば、BQ-1 23は、種々なラットモデル（Clozel M等、Life Sci.1993；52：825）およびウサギモデル（Lee KS等、Cerebral Vasospasm 1993：217；およびNeurosurgery 199 4；34：108）において、SAH後の初期の脳血管痙攣を防止する。FR 139317は、SA Hの犬の２−出血モデル（two-hemorrhage model）において、７日後に脳底動脈の血管収縮を有意に阻害する(Nirei H等、Life Sci. 1993；52：1869)。BQ-485はまたSAHの犬の２−出血モデルにおいて、７日後に脳底動脈の血管収縮を有意に阻害する(Yano等、Bioch em Biophys ．Res．Commun. 1993；195：969)。Ro 46-2005(Clozel M等、Nature 1993；365：759)は全身性の動脈血圧に対する有意な作用なしに、ラットにおけるSAH後の初期の脳血管痙攣を阻止することが証明されている。SAHのウサギをRo 47-0203＝Bosenten（Clozel等、Circulation 1993;88(4)Part ２：0907）で治療すると比較対照用のウサギ（sham rabbits）に比較して脳底動脈横断面積が36 ±７％減少した。これらの研究は、すべてSAHから生ずる脳血管痙攣におけるエンドセリンアンタゴニストの生体内効能を示す。強力な血管収縮剤であるエンドセリン−１（ET-1）は、21個のアミノ酸の二環式ペプチドであって、最初は培養されたブタの大動脈内皮細胞から単離された。エンドセリン−１は、ET-2、ET-3、血管作動性腸収縮剤（VIC）およびサラホトキシン（SRTXs）を包含する構造的に類似した二環式ペプチド族の１種である。エンドセリンは、多くのヒト疾患状態に関与する。 ET抗体を使用したいくつかの生体内研究が、疾患モデルにおいて報告されている。ラットの心臓における心筋梗塞を誘発するための左冠状動脈結紮および再灌流は、内因性エンドセリンレベルの４〜７倍の増加を起こす。ET抗体の投与は、用量依存的な方法で、梗塞の大きさを減少することが報告されている(Watanabe T等、“心筋梗塞におけるエンドセリン”、Nature（Lond.）1990；344：114)。すなわち、ETは、うっ血性心不全および心筋虚血の病因に関与することができる (Margulies KB等、“実験的心不全における増加したエンドセリン”、Circulati on 1990； 82：2226)。内因性ETを不活性化するための虚血腎モデルにおける抗−ET抗体を使用したKo nおよび共同研究者等による研究は、急性腎虚血損傷におけるペプチドの関与を示す(Kon V等、“生体内におけるエンドセリンの糸球体の作用”、J ．Clin．Inv est. 1989；83：1762)。特異的抗エンドセリン抗体に予めさらし、次いでサイクロスポリンで処理した単離された腎臓においては、免疫化しないウサギの血清に予めさらした単離された腎臓に比較して、腎抵抗は減少するけれども、腎灌液の流れおよび糸球体濾過速度は増加する。抗−ET抗体の有効性および特異性は、単離された腎臓におけるアンジオテンシンII、ノルエピネフリンまたはトロンボキサンA₂擬態Ｕ46619の注入によるのではなくて、合成ETの単一のボーラス投与(15 0pmol)により起る腎劣化を防止するその能力によって確認される(Perico N等、 “エンドセリンは、ラットにおいてサイクロスポリンにより誘発される腎血管収縮を仲介する”J ．Am．Soc．Nephrol. 1990; １：76)。他の研究者は、ET-1に対するモノクローナル抗体を使用したラットの単離された胸部大動脈におけるET-1またはET-2-誘発血管収縮の阻害を報告している(Kosh i T等、“抗−ET-1モノクローナル抗体によるエンドセリン(ET)-1およびET-2− 誘発血管収縮の阻害”、Chem ．Pharm．Bull.1991；39：1295)。ウサギに対するET-1およびET-1抗体の合した投与は、血圧（BP）および腎血流応答の有意な阻害を示す(Miyamori I等、“ウサギにおけるエンドセリンの全身的および局所作用：エンドセリン抗体の作用”、Clin.Exp ．Pharmacol．Physiol . 1990；17：691)。他の研究者等は、自然発生の高血圧ラット(SHR)に対するET-特異的抗体の注入は、平均動脈圧(MAP)を減少しそして糸球体濾過速度および腎血流を増加するということを報告している。正常血圧のWistar-Kyotoラット(WKY)を使用した比較対照研究においては、これらのパラメーターにおける有意な変化はない(Ohno A等、“自然発生高血圧ラットにおけるエンドセリン−特異的抗体およびエンドセリンの作用”、J．Tokyo Women's Med．Coll．1991；61：951)。さらに、エンドセリンの上昇したレベルは、いくつかの疾患状態において報告されている（以下の表Ｉ参照）。最近、Burnettおよび共同研究者等は、２倍の循環濃度を与える、麻酔された犬に対するETの外部的注入（2.5ng／kg／ml）は、生物学的作用を有しているということを証明している(Lerman A等、“エンドセリンは病態生理学濃度において生物学的作用を有している”、Circulation 1991；83：1808)。すなわち、心拍数および心拍出量は、増加した腎および全身的血管抵抗性および抗ナトリウム排泄増加と関連して減少する。これらの研究は、心臓血管、腎および内分泌機能の調節におけるエンドセリンの役割を支持している。犬およびヒトにおけるうっ血性心不全において、循環ETレベルの有意な２〜３倍の上昇が報告されている(Rodeheffer R.J等、“循環血漿エンドセリンは、ヒトにおけるうっ血性心不全の程度と関連する”Am ．J.Hypertension 1991；４：9 A)。 ET_AおよびET_Bと称される２種のクローン化された受容体サブタイプの分布が広く研究されている（Arai H等、Nature 1990；348：730；Sakurai T等、Nature 1 990；348：732)。 ET_Aまたは血管平滑筋受容体は、心臓血管組織および脳のある領域に広く分布している(Lin H.Y.等、Proc ．Natl．Acad．Sci. 1991；88：3185 )。はじめにラットの肺からクローン化されたET_B受容体は、ET_B受容体が同じであるかどうかは知られていないけれども、ラットの小脳および内皮細胞に見出される。ヒトET受容体サブタイプは、クローン化されそして表現されている(Sakamoto A等、Biochem. Biophys ．R es Chem. 1991；178：656；Hosoda K等、FEBS Lett 1991；287：23)。ET_A受容体は、明らかに血管収縮を仲介するし、またETに対する初期の血管拡張応答にET_B 受容体を関連させるいくつかの報告がある(Takayanagi R等、FEBS Lett. 1991； 282：103)。しかしながら、最近のデータは、ET_B受容体はまた若干の組織床における血管収縮を仲介することができることを証明している(Panek R.L等、Bioche m ．Biophys．Res．Commun. 1992；183(2)：566)。最近の研究は、選択的ET_Bアゴニストがおそらく内皮からのEDRFの放出によって、ラットの大動脈リングにおける血管拡張のみを起こすということを証明している(同書)。すなわち、報告されている選択的ET_Bアゴニスト、例えば線状類似体ET〔1,3,11,15-Ala〕、およびトランケート類似体ET〔6-21,1,3,11,15-Ala〕、ET〔8-21,11,15-Ala〕およびＮ−アセチル−ET〔10-21,11,15-Ala〕は、単離された内皮−無償ブタ肺動脈において血管弛緩を起こす（Saeki T等、Biochem ． Biophys．Res.Commun. 1991；179：286）。しかしながら、若干のET類似体は、非選択性型の受容体であるET_Bを有すると思われる組織であるウサギの肺動脈における強力な血管収縮剤である（同書）。血漿エンドセリン−１レベルは、悪性の血管内皮腫の患者において劇的に増加する(Nakagawa K等、Nippon Hifuka Gakkai Zasshi 1990；100：1453-1456)。 ET受容体アンタゴニストBQ-123は、アレルギー性羊におけるET-1誘発気管支収縮および気管平滑筋収縮を遮断し、喘息のような肺気管支疾患における予期された効能に対する証拠を与えることが証明された(Noguchi等、Am ．Rev．Respir．Dis.，1992；145（4 Part2）：A858)。循環エンドセリンレベルは、子癇前症の女性において上昇しそして血清尿酸レベルおよび腎機能障害の尺度と密な相互関係がある。これらの観察は、子癇前症における腎収縮に対するETの役割を示す(Clark B.A.等、Am ．J．Obstet．Gyneco l. 1992；166：962-968)。血漿免疫活性エンドセリン−１濃度は、敗血症の患者において上昇しそして病気および心拍出量低下の程度と相互関係がある(Pittett J.等、Ann ．Surg. 1991 ；213(3)：262)。さらに、ET-1アンタゴニストBQ-123は、エンドトキシンショックのマウスモデルにおいて評価された。このET_Aアンタゴニストは、このモデルにおける生存率を有意に増大した(Toshiaki M等、20.12.90．EP0 436 189 A1)。エンドセリンは、肝血管系の持続性血管収縮および肝グルコース出量の有意な増加の両方を誘発する肝臓における強力なアゴニストである(Gandhi CB等、Jour nal of Biological Chemistry ，1990；265(29)：17432)。さらに、血漿ET-1の増加したレベルは、ミクロアルブミン尿症のインスリン−依存型糖尿病患者において観察され、糖尿病のような内分泌疾患におけるETの役割が証明されている(Col lier A等、DiabetesCare. 1992；15(8)：1038)。 ET_Aアンタゴニスト受容体遮断は、時間的経過による高血圧の正常〜低度なレニンモデルにおいて、ET-1昇圧応答の阻害と同様な抗高血圧作用を与えることが見出されている(Basil M.K.等、J ．Hypertension 1992；10(Suppl 4)：S49)。エンドセリンは不整脈発生物質でありそして陽性の変時および変力作用を有していることが証明されている。すなわち、ET受容体遮断は、不整脈および他の心臓血管疾患に有用であることが予期される(Han S.P.，Life Sci. 1990；46:767)。中枢神経系および脳血管循環におけるエンドセリンおよびこれらの受容体の広い局在が説明されている(Nikolov RK等、Drugs of Today,1992；28(5)：303-310 )。ラットにおけるET-1の脳室内投与は、いくつかの行動作用を誘発することが証明されている。これらのファクターは、神経学的疾患におけるETの役割を強く示唆する。単離された脳の細動脈に対するETの強力な血管収縮作用は、脳血管正常状態におけるこれらのペプチドの重要性を示唆する。増加されたETレベルは、若干のCNS疾患、すなわちクモ膜下出血の患者のCSFにおいておよび子癇前症の女性の血漿において報告されている。低血糖の状態下におけるET-3による刺激は、細胞外カルシウムの流入の結果として、線条体の損傷の発現を促進することが証明されている。循環または局所的に生成されたETは、脈絡叢およびCSF生成に対する作用によって、脳液バランスの調節に寄与することが示唆されている。脳における局所的虚血の新規なモデルにおけるET-1誘発病変が説明されている。循環および組織エンドセリン免疫活性は、進行性アテローム性動脈硬化症の患者において２倍以上増加する(Lerman A等、New England J.Med. 1991；325：997 -1001)。増加したエンドセリン免疫活性は、またバージャー病（Kanno K等、J ． Amer．Med．Assoc. ，1990；264：2868）およびレイノー現象(Zamora MR等、Lanc et ，1990；336：1144-1147)と関連している。循環エンドセリンレベルの増加は、経皮経管冠動脈形成術（PTCA）をうけた患者において観察されている(Tohara A等、Metab ．Clin．Exp.1991；40：1235-123 7)。エンドセリンの増加した血漿レベルは、肺高血圧症のラットおよびヒトにおいて測定されている(Stewart DJ等、Ann．Internal Medicine，1991；114：464-46 9)。エンドセリンの上昇したレベルは、また虚血性心疾患の患者において（Yasuda M等、Amer ．Heart J.，1990；119：801-806）および安定なまたは不安定なアンギナの患者において（Stewart JT等、Br ．Heart J.1991；66：7-9）測定されている。 60分間の腎虚血の１時間前および１時間後のエンドセリン抗体の注入は、比較対照における腎機能の変化を生ずる。さらに、糸球体血小板−活性化因子の増加は、エンドセリンに帰因する(Lopez-Farre A等、J.Physiology，1991；444：513 -522)。慢性腎不全の患者ならびに規則的血液透析治療の患者においては、平均の血漿エンドセリンレベルは有意に増加する(Stockenhuber F等、Clin ．Sci(Lon d.) ，1992；82：255-258)。エンドセリンの局所的動脈内投与は、用量−依存的方法で、ラットにおける小腸粘膜損傷を誘発することが証明されている(Mirua S等、Digestion，1991；48 ：163-172)。さらに、抗−ET-1抗体は、濃度依存的な方法で、エタノール−誘発血管収縮を減小することが証明されている(Masuda E等、Am ．J．Physiol.，1992 ；262：G785-G790)。上昇したエンドセリンレベルは、クローン病および潰瘍性大腸炎の患者において観察されている(Murch SH等、Lancet，1992；339：381-38 4)。最近、1993年２月のテキサス州ヒューストンにおけるエンドセリンの第３回国際会議において、非ペプチドのエンドセリンアンタゴニストRO46-2005が、ラットにおける急性腎虚血およびクモ膜下出血のモデルにおいて、有効であることが報告されている(Clozel M等、“最初の経口的に活性なエンドセリン受容体アンタゴニストによって示されるエンドセリンの病態生理学的役割”、Nature，1993；365：759)。関連したベンゼンスルホンアミド、すなわちボセンタンも、またうっ血性心不全の治療に有用であることが証明された。(Bernd M，Hess P，Maire J-P,Clozel M，Clozel J-P，Circulation，1 994；90(5)：2510-2518の“慢性心不全キュート作用（Cute effects）を有する意識のあるラットにおける血圧の維持におけるエンドセリンの役割”)。さらに、ET_AアンタゴニストBQ-123は、クモ膜下出血後の初期の脳血管痙攣を防止することが証明されている(Clozel M，Watanabe H，Life Sci. 1993；52：825-834) 。極く最近、ET_A選択的アンタゴニストが経口的抗高血圧作用を示すことが証明されている(Stein PD等、“スルホンアミドエンドセリンアンタゴニストの発見および経口的に活性なET_Aアンタゴニスト５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（3,4− ジメチル−５−イソキサゾリル）−１−ナフタレンスルホンアミドの開発”、J ．Med Chem ，1994；37：329-331)。さらに、特異的ET_A／ET_B受容体アンタゴニスト(WO 93 08799A1およびElliott JD等、J ．Med Chem，1994；37：1553-7参照)は、血管形成術後の減少された新動脈内膜形成を示す(Douglas SA等、Circ Res 1994; 75：190-7)。この特異的ET_A／ET_B受容体アンタゴニスト、SB 209670は、虚血−誘発急性腎不全において有利であることが証明されている(Brooks DP等、“非ペプチドのエンドセリン受容体アンタゴニスト。III。麻酔された犬における急性腎不全に対するSB 209670およびBQ 123の作用”、J.Pharmacol Exp Ther，1994；271(2)：7 69-975)。米国特許第4,533,664号は、式 (式中、R₁はH 、Me、MeO、ＦまたはClでありそしてR₂はH 、Me、Etまたはn-Prである)の化合物を記載している。 1994年11月14日に出願された同時係属出願の米国出願番号08／339,384号は式のエンドセリンアンタゴニストまたはその医薬的に許容し得る酸付加塩または塩酸塩を記載している。上記式において ----は、任意の結合を示し；ｎは、０〜４であり； R_aは、水素、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはシクロアルキル、フェニルまたはナフチル〔フェニルまたはナフチル基は、メチレンジオキシによって置換されておりそしてさらに置換されていないかまたはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、OR、NRR¹、SR、NO₂、N₃、COR、CO₂R、CONRR¹、SO₂NRR¹、SO₂R、C N、CF₃、CF₂CF₃、CHO、OCOCH₃、B(OH)₂、フェニル、NH(CH₂)_mCO₂R、S(CH₂)_mCO₂R 、O(CH₂)_mCO₂R、O(CH₂)_mOR、NH(CH₂)_mORおよびS(CH₂)_mOR（式中、ｍは１、２または３でありそしてＲおよびR¹は相互に独立して、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニルまたはベンジルである）からなる群から選択された１個または２個以上の置換分により置換されている〕であり；そしてR²は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、CF₃、-CF₂CF₃、フェニルまたはベンジル（フェニルまたはベンジル基のフェニル部分は置換されていないかまたは上述したような１個または２個以上の置換分によって置換されている）である〕であり； R_cは、S(O)p−フェニル〔式中、ｐは０、１または２でありそしてフェニルは、置換されていないかまたはハロゲン、OR、NRR¹、SR、NO₂、N₃、COR、CO₂R、CO NRR¹、SO₂NRR¹、SO₂R、CN、CF₃、CF₂CF₃、CHO、OCOCH₃、B(OH)₂、メチレンジオキシ、NH(CH₂)_mCO₂R、S(CH₂)_mCO₂R、O(CH₂)_mCO₂R、O(CH₂)_mOR、NH(CH₂)_mORおよびS(CH₂)_mOR（式中、ｍ、ＲおよびR¹は上述した通りである）からなる群から選択された１個または２個以上の置換分によって置換されている〕であり； R_dは、水素、１〜７個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、シクロアルキル、フェニル、C(O)−フェニル、X(CH₂)_n−フェニル、X(CH₂)_m−ナフチル（式中、ＸはＯ、NHまたはS(O)_p である）、メチレンジオキシ、OR、NRR¹、SR、NO₂、N₃、COR、CO₂R、CONRR¹、SO₂ NRR¹、SO₂R、CN、CF₃、CF₂CF₃、CHO、OCOCH₃、B(OH)₂、フェニル、NH(CH₂)_mCO₂ R、S(CH₂)_mCO₂R、O(CH₂)_mCO₂R、O(CH₂)_mOR、NH(CH₂)_mOR、S(CH₂)_mOR（式中、ｍは１、２または３でありそしてＲおよびR¹はそれぞれ独立して水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニルまたはベンジルでありそしてｎおよびｐは上述した通りでありそしてフェニルは置換されていないかまたは上述したように置換されている）から選択された１〜４個の独立した置換分である。式Ｉの若干の化合物は、医薬的に許容し得る酸付加塩および／または塩酸塩を形成することができる。すべてのこれらの形態が、本発明の範囲に含まれる。式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、亜燐酸などのような非毒性の無機酸から誘導された塩、ならびに、脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような非毒性の有機酸から誘導された塩を包含する。すなわち、このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、第一燐酸塩、第二燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを包含する。また、アミノ酸の塩、例えばアルギネートなどおよびグルコン酸塩、ガラクトウロン酸塩も企図される（例えば、Berge SM等、“医薬塩”、Journal of Pharmaceutical Scie nce 1977；66：1-19参照）。該塩基性化合物の酸付加塩は、普通の方法で、遊離塩基形態を塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミド、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンを使用して形成される。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当な有機アミンの例は、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである（例えば、Berge SM等、 “医薬塩”、Journal of Pharmaceutical Science 1977；66：1-19参照）。該酸性化合物の塩基付加塩は、普通の方法で、遊離酸形態を塩を生成するのに十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造される。本発明のある化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶媒和形態と均等でありそして本発明の範囲に包含される。発明の要約本発明は、式の化合物またその医薬的に許容し得る酸付加塩または塩基塩に関するものである。上記式において、８個の炭素の(CH₂)_n−シクロアルキルであり；独立して、R_aおよびR_cは、それぞれ水素、１〜７個の炭素のアルキル、２〜７個の炭素のアルケニル、２〜７個の炭素のアルキニル、３〜８個の炭素のシクロアルキル、フェニル、 C(O)−フェニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、 OR、 NRR₁、 SR₁、 NO₂、 N₃、 COR、 CO₂R、 Cl、 Br、Ｆ、Ｉ、 CONRR₁、 SO₂NRR₁、 SO₂R、 CN、 CF₃、 CF₂CF₃、 CHO、 OCOR、 B(OH)₂、 NH(CH₂)_pCO₂R、 S(CH₂)_pCO₂R、 O(CH₂)_pCO₂R、 O(CH₂)_pOR、 NH(CH₂)_pOR、および S(CH₂)_pOR から選択された１〜５個の置換分でありそしてR_bは、これらの群から選択された１〜４個の置換分であり；ＲおよびR₁は、それぞれ独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニルまたはベンジル環は、１個または２個以上の水素、メトキシおよびメチレンジオキシ置換分によって置換されている）から選択されたものであり； R_dは、Ｈ、CO₂R、SO₃R、PO₃R、B(OH)₂、CONRR₁、SO₂NRR₁、ｎは、０〜２の整数であり；ｐは、１〜４の整数であり； ----は、単一または二重結合を示し；そしてＸは、(CH₂)_n、Ｏ、NRまたはS(O)_nである。エンドセリンの上昇したレベルは、心臓血管系に関連した疾患ならびに種々の代謝および内分泌疾患を包含する多数の病態生理学状態に関与することが仮定される。エンドセリンのアンタゴニストとして、式Ｉの化合物は、本態性腎血管悪性および肺高血圧症、脳梗塞、糖尿病、脳血管痙攣、硬変、細菌性ショック、うっ血性心不全、エンドトキシンショック、クモ膜下出血、不整脈、喘息、慢性および急性腎不全、子癇前症、レイノー病および再狭窄を含有するアテローム性動脈硬化疾患、アンギナ、癌、良性前立腺過形成、虚血性疾患、胃粘膜損傷、出血性ショックおよび虚血性腸疾患の治療に有用である。特に、式Ｉの化合物は、クモ膜下出血、高血圧、うっ血性心不全、および血栓塞栓性または出血性発作、脳血管痙攣、頭部損傷、低血糖症、心停止、てんかん重積持続状態、周産期仮死ような状態、また水に溺れたり、肺手術や脳損傷が原因の無酸素症から生ずる脳虚血および／または脳梗塞の治療に有用である。本発明の他の実施化は、上述した治療方法において、単位投与形態の医薬的に許容し得る担体と混合された式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与するための医薬組成物である。最後に、本発明は、式Ｉの化合物の製造に対して使用される新規な中間体に関するものである。発明の詳細な説明本発明の化合物は、上記式Ｉの新規なベンゾチアジンジオキシド誘導体である。本発明の好ましい化合物は、 R_aおよびR_cが、それぞれ水素、１〜３個の炭素のアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、 OH、メトキシ、プロピルオキシ、ベンジルオキシ、 Cl、Br、Ｆ、Ｉ、３〜８個の炭素原子のO(CH₂)_n−シクロアルキル、 O(CH₂)_pCO₂H から選択された１〜５個の置換分でありそしてR_bが、これらの群から選択された１〜４個の置換分であり； R_dが、CO₂Hであり；ｎが、０〜１の整数であり；ｐが、１〜４の整数であり； ----が、二重結合を示し、そしてＸが、(CH₂)_n、NH、Ｓ、SOまたはSO₂である式Ｉの化合物である。本発明のより好ましい化合物は、 R_aおよびR_cが、それぞれ独立して水素、メトキシ、OHおよびClから選択された１〜５個の置換分であり； R_bが、独立して水素、メトキシ、プロピルオキシ、OHおよびClから選択された１〜５個の置換分であり； R_a、R_b、R_cが、また独立して０〜２個のメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ置換分であってもよく； R_dが、CO₂Hであり；ｎが、０または１であり； ----が、二重結合を示し、そしてＸが、(CH₂)_nまたはＳである式Ｉの化合物である。本発明の特に好ましい化合物は、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−メチル−1,1−ジオキソ−1, 2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール −５−イルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2 〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−ベンジル−1,1−ジオキソ− 1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−(４−メトキシ−ベンジル) −1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３− カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−1,1−ジオキソ−２−（3,4,5− トリメトキシ−ベンジル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−(２−カルボキシメトキシ− ４−メトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e 〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−(６−クロロ−ベンゾ〔1,3 〕ジオキソール−５−イルメチル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−(７−メトキシ−ベンゾ〔1, 3〕ジオキソール−５−イルメチル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶− ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（3,4−ジメトキシ− フェニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−４−(3,4 ,5−トリメトキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、Ｎ−(４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ−〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e 〕〔1,2〕チアジン−３−カルボニル)−ベンゼンスルホンアミド、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（３−メトキシ−フェニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール −５−イルメチル−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶− ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール −５−イルメチル−６−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、８−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−６−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール −５−イルメチル−5,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−1,3−ジオキサ−５λ⁶−チア−６−アザ−シクロペンタ〔b〕ナフタレン−７−カルボン酸、４−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル)−２−メチル−1,1 −ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−ベンジル −1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３− カルボン酸、４−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル)−２−(４−メトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−1,1−ジオキソ −２−（3,4,5−トリメトキシ−ベンジル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e 〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−(カルボキシメトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−（６−クロロ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2− ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−（７−メトキシ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2 −ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（3,4−ジメトキシ− フェニルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−４−（3, 4,5−トリメトキシ−フェニルスルファニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、Ｎ−(４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル−２−ベンゾ〔 1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶− ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボニル)−ベンゼンスルホンアミド、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−(３−メトキシ−フェニルスルファニル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2 〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−６−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、６−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−８−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル)−5,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−1,3−ジオキサ−５λ⁶−チア−６−アザ−シクロペンタ〔b〕ナフタレン−７−カルボン酸、４−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル)−２−イソブチル −1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３− カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル)−７−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（2,3-ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕ジオキシン−６−イルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕ジオキシン−６−イルメチル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル)−２−シクロヘキシルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、 2,4−ビス−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、 2,4−ビス−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−6,7−ジメトキシ−1,1− ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−(２−クロロ−ベンジル)−1 ,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（４−クロロ−2,6− ジメトキシ−フェニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−(２−クロロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕− チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（４−クロロ−2,6− ジメトキシ−フェニルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−２−イソブチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−７−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕ジオキシン−６−イル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶− ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−２−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕ジオキシン−６−イルメチル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、および４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−２−シクロヘキシルメチル −1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３− カルボン酸から選択された式Ｉの化合物である。最終生成物の製造において有用な新規な中間体は、以下の通りである。２−メチル−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔 1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンジル−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（４−メトキシ−ベンジル）−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕−チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、 1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−２−(3,4,5 −トリメトキシ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−(２−エトキシカルボニル−メトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−1,1− ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１ λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−(６−クロロ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル)−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（７−メトキシ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル）−1,1− ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１ λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−6,7−ジメトキシ −1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−６−メトキシ−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−5,5−ジオキソ−８−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−5,6−ジヒドロ−1,3−ジオキサ−５λ⁶ −チア−６−アザ−シクロペンタ〔b〕ナフタレン−７−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−７−メトキシ−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−６−プロピルオキシ−1,1 −ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ− １λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−７−プロピルオキシ−1,1 −ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ− １λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−７−ベンジルオキシ−６ −メトキシ−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−６−ベンジルオキシ−７ −メトキシ−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1 ,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕−チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−6,7,8-トリメトキシ−1,1 −ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ −１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−5,6,7,8-テトラ−メトキシ−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−シクロヘキシルメチル−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−シクロペンチルメチル−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（２−クロロ−ベンジル）−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３ −カルボン酸メチルエステル、２−（2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕ジオキシン−６−イルメチル）−1,1− ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2 −ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−６−メトキシ−1,1−ジオキソ− ４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−７−メトキシ−1,1−ジオキソ− ４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−６−プロピルオキシ−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶− ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−７−プロピルオキシ−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶− ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−5,5−ジオキソ−８−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−5,6−ジヒドロ−1,3−ジオキサ−５λ⁶−チア−６−アザ−シクロペンタ〔b〕ナフタレン−７−カルボン酸メチルエステル、２−イソブチル−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、（5,6,7−トリメトキシ−1,1,3−トリオキソ−1,3−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔d〕イソチアゾール−２−イル）−酢酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕−ジオキソール−５−イル−5,6−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔d〕イソチアゾール−３−オン、および２−ベンゾ〔1,3〕−ジオキソール−５−イル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔d〕イソチアゾール−３−オン。式Ｉの化合物において、“アルキル”なる用語は、特にことわらない限りは、１〜12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、アリル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシルおよびドデシルを包含する。 “アルケニル”なる用語は、特にことわらない限りは、２〜12個の炭素原子を有しそして炭素原子鎖中に少なくとも１個の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば１−エテン、１−プロペン、２−メチル−１ −プロペン、１−ブテン、２−ブテン、１−ペテン、２−ペンテン、２−メチル −１−ブテン、３−メチル−１− ブテン、３−メチル−２−ブテン、１−ヘキセン、１−ヘプテン、１−オクテン、１−ノネン、１−デセン、１−ウンデセン、１−ドデセンなどを包含する。 “アルキニル”なる用語は、特にことわらない限りは、２〜12個の炭素原子を有しそして炭素原子鎖中に少なくとも１個の三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば１−エチン、１−プロピン、１−ブチン、３ −メチル−１−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン等を包含する。 “シクロアルキル”なる用語は、特にことわらない限りは、３〜12個の炭素原子を含有する飽和の炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルを意味する。 “ハロゲン”は、弗素、塩素、臭素または沃素である。式Ｉの若干の化合物は、医薬的に許容し得る酸付加塩および／または塩酸塩を形成することができる。すべてのこれらの形態が、本発明の範囲に含まれる。式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、亜燐酸などのような非毒性の無機酸から誘導された塩、ならびに、脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような非毒性の有機酸から誘導された塩を包含する。すなわち、このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、第二燐酸塩、第一燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを包含する。また、アミノ酸の塩、例えばアルギネートなどおよびグルコン酸塩、ガラクトウロン酸塩も企図される(例えば、Berge SM等、“医薬塩”、Journal of Pharmaceutical Science 1977；66：1-19参照)。該塩基性化合物の酸付加塩は、普通の方法で、遊離塩基形態を塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミド、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンを使用して形成される。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当な有機アミンの例は、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N −メチルグルカミンおよびプロカインである（例えば、Berge SM等、 “医薬塩”、Journal of Pharmaceutical Science 1977；66：1-19参照）。該酸性化合物の塩基付加塩は、普通の方法で、遊離酸形態を塩を生成するのに十分な量の塩基と接触させることによって製造される。本発明のある化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶媒和形態と均等でありそして本発明の範囲に包含される。本発明のある化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有しそしてそれぞれの中心はＲまたはＳ配置で存在することができる。本発明は、すべてのエナンチオマーおよびエピマー形態ならびにこれらの適当なジアステレオマー混合物を包含する。式Ｉの化合物は、エンドセリンの価値あるアンタゴニストである。使用した試験は、本発明の化合物がエンドセリンアンタゴニスト活性を有していることを示す。すなわち、本願化合物を、受容体検査において、〔¹²⁵I〕−ET-1（〔¹²⁵I〕 −エンドセリン−１）の結合を阻害する能力について試験した。選択された化合物は、また、ET-1刺激されたアラキドン酸放出およびET-1刺激された血管収縮の阻害によって、アンタゴニスト活性について試験した。次の試験操作を使用した (Doherty AM等、“エンドセリンのＣ−末端ペプチドアンタゴニストのデザイン：ET-1〔16-21、D-His¹⁶〕の構造−活性関係”、Bioorganic and Medicinal Che mistry Letters，1993；3：497-502)。放射リガンド結合検査次の培養細胞、すなわちウサギの腎動脈血管平滑筋細胞（ERBA-A）、組換え体ヒトET_ARを発現したLtK−細胞（HERBA-A）および組換え体ヒトET_BRを発現したCH O-K1細胞（HERBA-B）を、結合実験に使用した。細胞を冷溶解緩衝液（５mMのHEPES、２mMのEDTA、pH7.4）中で溶解しDounce“ Ａ”ホモゲナイザーで均質化することによって、培養した細胞から膜を製造した。この均質化物を、４℃で20分間30,000×ｇで遠心処理した。膜ペレットを、20 mMのトリス、２mMのEDTA、200μMのペファブロク、10μMのホスホラミドン、10 μMのロイペプチン、１μMのペプスタチンを含有するpH7.4の冷緩衝液に懸濁し使用するまで−80℃で凍結した。膜を、解凍しBrinkmann Polytronで均質化し、それから20mMのトリス、２mMのEDTA、200μMのペファブロクおよび100μMのバシトラシンを含有する組織緩衝液(pH7.4)中で希釈した。放射リガンドおよび競合リガンドを、20μMのトリス、２mMのEDTAおよび0.1％のBSAを含有する結合緩衝液中で製造した。競合結合検査は、膜、〔¹²⁵I〕−ET-1（40pM）および競合リガンドを250μlの最終容量で合し37℃で２時間インキュベートすることによって開始した。検査は、0.2％のBSAおよび100μMのバシトラシンを含有するpH7.4の50μMトリスで予め浸漬したワットマンGF／Bフィルター上の濾過によって終了した。非特異的結合は、100nMのET-1の存在下における結合として定義した。本発明の化合物による培養したウサギの血管平滑筋細胞(ET_A)におけるET-1刺激されたアラキドン酸放出（AAR）の試験管内阻害アンタゴニスト活性は、培養した血管平滑筋細胞におけるエンドセリン−刺激されたアラキドン酸放出を減少する添加化合物の能力によって測定される。〔³H 〕アラキドン酸負荷培地(LM)は、DME／Ｆ12＋0.5％FCS×0.25mCi／ml〔³H〕アラキドン酸（Amersham）である。培養したウサギの腎動脈血管平滑筋細胞の融合単層を、LM 0.5ml中において、５％のCO₂中で37℃で18時間インキュベートした。L Mを吸出し細胞を検査緩衝液（HankのBSS＋10mMのHEPES＋脂肪酸を含有していないBSA(１mg／ml)）で１回洗浄し、予め加温した検査緩衝液１mlと一緒に５分インキュベートした。この溶液を吸出し、次いで予め加温した検査緩衝液の追加の１mlを加えそしてさらに５分インキュベートした。最後の５分のインキュベーションを同様な方法で実施した。同じ操作を、試験化合物（１mM〜１μM）10μlおよびET-1（0.3nM）10μlを包含させて反復しインキュベーションを30分延長した。それから、この溶液を集め、シンチレーションカクテル10mlを加えそして〔³H 〕アラキドン酸の量を液体シンチレーションカウンターで測定した。ウサギの大腿動脈（ET_A）におけるET-1刺激された血管収縮(VERA-A)およびウサギの肺動脈(ET_B)におけるサラホトキシン6c刺激された血管収縮の試験管内拮抗作用雄のニュージーランドウサギを、頸部脱臼および放血によって殺した。大腿および肺動脈を摘出し、結合組織を除きそして４mmの環に切断した。環を皮下管（大腿の環に対しては32ゲージ、肺の環に対しては28ゲージ、Small Parts Inc.社製）上に置くことによって内皮を剥離しおだやかに圧延（rolling）した。剥離した環を、37℃に維持し酸素中の５％のCO₂で連続的にガス処理したクレブス− 重炭酸塩緩衝液〔組成(mM): NaCl118.2; NaHCO₃24.8; KCl 4.6; MgSO₄・7H₂O 1.2 ; KH₂PO₄ 1.2; CaCl₂・2H₂O; Ca-Na₂EDTA 0.026; デキストロース 10.0〕(pH7.4) を含有する器官浴20ml中に入れた。静止張力を、大腿動脈は3.0ｇに、肺動脈は4 .0ｇに調節し、環を90分放置して平衡化させた。血管の環を、機能性内皮の欠除（すなわち、ノルエピネフリン（0.03nM）収縮した環におけるカルバコール(1.0 nM)に対する内皮−依存性弛緩応答の欠除）について試験した。アゴニストペプチドET-1（大腿）およびＳ6c(肺)を、10分の間隔で累積的に加えた。ETアンタゴニストは、アゴニストを添加する30分前に加えた。下記の表Ｉにおけるデータは、本発明の代表的なエンドセリン受容体結合活性を示す。式Ｉの化合物は、いくつかの方法によって製造することができる。これらの方法は、スキーム１〜12によっておよび明細書の実施例の部分における説明によって詳細に説明される。スキーム１は、アルコキシ置換されたサッカリンを製造するために使用される操作を説明する。1,2−ベンズイソチアゾール−3(2H)−オン (Burri KF.〔4＋2〕Additions with Isothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxide.Helv C him Acta 1990；73：69-80)を、室温で二極性の非プロトン性溶剤中において、塩基、典型的には炭酸セシウムの存在下で、ハロゲン化アルキル、典型的には沃化プロピルでアルキル化する。還流下で酸、典型的にはトリフルオロ酢酸で数日間処理して中間体６−プロピルオキシサッカリンを得る。スキーム２は、相当するアントラニル酸を経て適当に置換されたベンゾチアジンジオキシドの製造のための操作を説明する。酸中におけるアニリンのジアゾ化は、典型的には水性亜硝酸ナトリウムによる処理によって達成される。それから、二酸化硫黄および塩化銅(II)を加え、混合物を室温で数日撹拌する。この間に、o,o′−ジチオジ安息香酸メチルエステルが沈殿する(Meerwein Chem Ber，195 7；90：847)。置換されたo,o′−ジチオジ安息香酸を製造する他の操作は、Katz L，Karger LS,Scroeder W，Cohen M．ヒドラジン誘導体。I.ベンザルチオ−およびビスベンザルジチオ−サリシルヒドラジド。J ．Org．Chem 1953；18：1380- 1402に記載されているようなキサンチン酸エチルカリウムによるジアゾ化アントラニル酸の処理、塩基性加水分解および空気酸化からなる。ジスルフィドは、室温における塩化スルフリルおよび硝酸カリウムによる処理によってスルホニルクロライドに変換する（Park YJ．Shin HH，Kim YH．塩化スルフリルおよび硝酸金属を使用したチオールからの塩化スルホニルの有利なワン−ポット合成。Chem L ett 1992：1483-1486)。グリシンメチルエステルおよび塩基、典型的にはトリエチルアミンの添加により、数時間後に相当するスルホンアミドが得られる。この付加物をDMF中でナトリウムメトキシドで処理し水性HClで酸性化して必要なベンゾチアジンジオキシド中間体を得る。スキーム３は、サッカリン誘導体を相当するベンゾチアジンジオキシドに変換するために使用される方法を示す。要約すると、サッカリン誘導体を、塩基として水素化ナトリウムを使用してDMF中においてブロモ酢酸メチルでＮ−アルキル化する。この付加物を、室温でDMF中でナトリウムメトキシドで処理することによって相当するベンゾチアジンジオキシドに転位する。スキーム４は、必要なベンゾチアジンジオキシド中間体を製造する他の操作を示す。この場合においては、スルホニルクロライドを適当に置換されたアニリンで処理してスルホンアミドを得、これを加温することによってＮ−置換されたサッカリンを得る。クロロ酢酸メチルおよび水素化ナトリウムを添加して中間体ベンゾチアジンジオキシドを単離する。スキーム５においては、塩基、典型的には水素化ナトリウムの存在下において DMF中で、中間体ベンゾチアジンジオキシドを典型的には（3,4−メチレンジオキシ）ベンジルクロライドでベンジル化する。このＮ−ベンジル化付加物を、室温で塩化メチレン中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンで約１時間処理する。この中間体は、次の反応に直接使用する。スキーム６は、４−アリールスルファニルベンゾチアジンジオキシドを合成するために使用される操作を説明する。典型的には、ナトリウム（3,4−メチレンジオキシ）フェニルチオレートを、DMF中のビニルトリフレートの溶液に加える。付加物を、クロマトグラフィーによって単離し水性水酸化リチウムでけん化する。スキーム７は、４−アリールベンゾチアジンジオキシドを合成するために使用される操作を示す。典型的には、(3,4−メチレンジオキシ)フェニルボロン酸を、相当するビニルトリフレートとのパラジウム媒介クロスカップリング反応に使用する。付加物を、クロマトグラフィーによって単離し水性水酸化リチウムでけん化する。スキーム８は、もとのベンゾチアジンジオキシドの３−カルボン酸を誘導化する操作を示す。この酸を、カルボジイミド、典型的には１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩で活性化し、スルホンアミドと結合させて相当するカルボニル−アリールスルホンアミドを得る。同様に、カルボニルジイミダゾールで活性化し水性アンモニアを添加して相当するアミドを得る。このアミドを、塩化トリクロロアセチルおよびトリエチルアミンで脱水して相当するニトリルを得る。DMF中のこのニトリルにナトリウムアジドおよび塩化アンモニウムを加え上昇した温度、典型的には100℃で数時間加熱して相当するテトラゾールを得る。スキーム９は、必要なベンゾチアジンジオキシドを製造するための他の操作である。この場合においては、サッカリンを、塩基、典型的には水素化ナトリウムの添加およびアルキル化剤、典型的には(3,4−メチレンジオキシ)ベンジルクロライドの添加によってＮ−アルキル化する。DMSOのような二極性の非プロトン性溶剤中におけるクロロ酢酸メチルおよびNaHの添加による環拡大によって、Ｎ− アルキル化ベンゾチアジンジオキシドを得る。スキーム10は、置換されたサッカリンおよびしたがって相当するベンゾチアジンジオキシドを製造するために使用される他の方法である。この場合においては、オルト−メチルスルホニルクロライド生成物は、クロロスルホン酸によるもとのトルエン誘導体の処理によって単離される。相当する安息香酸への酸化は、水性過マンガン酸塩で達成される。酸クロライドおよびスルホニルクロライドは、五塩化燐で処理することによって製造される。水酸化アンモニウムの添加により、相当するサッカリンが得られる。スキーム11は、置換された４−ヒドロキシ−、２Ｈ−1,2−ベンゾチアジン− ３−カルボニトリル−1,1−ジオキシドを合成するために使用される操作および式Ｉの化合物への変換に必要な次の工程を説明する。この場合においては、アリールスルホニルクロライドを、アミノアセトニトリルの添加によって、シアノ酢酸スルホンアミドに変換する。このスルホンアミドを、ナトリウムメトキシドで処理し、酸処理によって必要なベンゾチアジンジオキシドを得る(これに代わる他の方法については、1,2−ベンゾチアジン誘導体。ES 508671A1 Foguet Ambros ，Rafael，Ortiz Hernandez，Jose Alfonso参照)。この中間体を、上述した条件によってベンジル化および誘導して相当する４−アリールおよび４−アリールスルファニル生成物を得る。それから、このニトリルを、加水分解して相当するアミドそして最終的にカルボン酸を得る。テトラゾールは、トリブチル錫アジドまたはDMF中における塩化アンモニウムおよびナトリウムアジドとの反応によって形成される。スキーム12は、相当する1,2−ベンゾイソチアゾール−３−オンの酸化によってベンゾイソチアゾール−３−オンジオキシドおよびしたがって相当するベンゾチアジンジオキシドを製造する操作を示す(Bambas LL.“複素環式化合物の化学 ”；Weissburger A．Wiley-Interscience: New York，1952；4：225-227およびD avis M．Adv Heterocycl Chem 1972；14：43)。ジアゾ化アントラニル酸とキサンチン酸エチルカリウムとの反応次いで典型的には水酸化カリウムによる加水分解および典型的には沃素による酸化により、相当する2,2′−ジチオサリチル酸が得られる。塩化チオニルおよびグリシンメチルエステルの添加により相当するアミドが得られる。このものを環化して1,2−ベンゾチアゾール−３−オンを得る。ベンゾイソチアゾール−３−オン1,1−ジオキシドへの1,2−ベンゾイソチアゾール−３− オンの酸化は過酢酸により達成される。(Gialdi F等、Farmaco Ed Sci 1961；16 ：509-526)。本発明の化合物は、広範囲の種々な経口的および非経口的投与形態で製造し投与することができる。すなわち、本発明の化合物は、注射によって、すなわち静脈内的に、筋肉内的に、皮内的に、皮下的に、十二指腸内的に、または腹腔内的に投与することができる。また、本発明の化合物は、吸入によって、例えば鼻内的に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。当業者に明らかであるように、以下の投与形態は、活性成分として式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の相当する医薬的に許容し得る塩を含有する。本発明の化合物からの医薬組成物の製造において、医薬的に許容し得る担体は、固体または液体であることができる。固体の形態の製剤は、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシエー、坐薬および分散性顆粒を包含する。固体の担体は、希釈剤、風味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入物質としても作用し得る１種または２種以上の物質であることができる。粉剤においては、担体は、微細な活性成分と混合される微細な固体である。錠剤においては、活性成分を、適当な割合で、必要な結合性を有する担体と混合し所望の形状および大きさに圧縮する。粉末および錠剤は、好ましくは活性化合物約５〜約70％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。“製剤”なる用語は、他の担体を有しているかまたは有することなく、活性成分が担体によって囲まれ、その結果活性成分が担体と一緒になっているようなカプセルを提供する担体としての封入物質と活性化合物の処方を包含することが企図されている。同様に、カシエーおよびロゼンジも包含される。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシエーおよびロゼンジは、経口投与に適した固体の投与形態として使用することができる。坐剤の製造にあたっては、はじめに、脂肪酸グリセライドの混合物またはココアバターのような低融点ワックスを溶融し活性成分を、例えば撹拌によってその中に均質に分散する。それから、溶融した均質な混合物を普通の大きさの型に注入し、冷却し、それによって固化させる。液状の形態の製剤は、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば水またはプロピレングリコール水溶液を包含する。非経口的注射には、溶液の製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方することができる。経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し所望により適当な着色剤、風味剤、安定剤および濃化剤を加えることによって製造することができる。経口的使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠な物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の公知の懸濁剤と一緒に、水中に分散することによって製造することができる。また、使用直前に経口投与用の液状形態の製剤に変換するように企図された固体形態の製剤も包含される。このような液状形態は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを包含する。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、濃化剤、可溶化剤などを含有することができる。医薬製剤は、好ましくは単位使用形態にある。このような形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含有する単位投与量に小分けされる。単位使用形態は、包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末のような製剤の個別の量を含有する包装された製剤であることができる。また、単位使用形態はカプセル、錠剤、カシエーまたはロゼンジそれ自体であることができる。または、それは、包装された形態におけるこれらの何れかの適当な数であってもよい。単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の適用および活性成分の力価によって、0.1mg〜100mg、好ましくは0.5mg〜100mgに変化または調節することができる。所望により、組成物はまた、他の両立できる治療剤を含有することもできる。エンドセリンのアンタゴニストとしての治療的使用において、本発明の医薬方法に利用される化合物は、一日当り約0.01〜約100mg／kgの初期投与量で投与される。約0.01〜約10mg／kgの一日当りの投与量範囲が好ましい。しかしながら、使用量は、患者の必要性、処置される疾患の程度、および使用される化合物によって変化することができる。特定の状況に対する適当な使用量の決定は、当業者の熟練の範囲内にある。一般に、処置は、化合物の最適の投与量より少ない少量で開始される。その後、情況下における最適の効果に達するまで、使用量を少しずつ増加する。便宜上、所望により、一日当りの全使用量を分割し一日中少量ずつ投与することができる。以下の非限定的実施例は、本発明の化合物を製造する好適な方法を説明するために示すものである。実施例１３−オキソ−1,2−ベンズイソチアゾール−2(3H)−酢酸メチルエステル，1,1− ジオキシド０℃のDMF（100ml）中のサッカリン（40g、0.218モル）の溶液に、水素化ナトリウム（8.73g、60％、0.218モル）を加えた。15分後に、ブロモ酢酸メチル（20 .7ml、0.218モル）を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。ジクロロメタン（2 50ml）で希釈し飽和重炭酸ナトリウム（２×180ml）、水（100ml）、ブライン（２×150ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を真空中で除去し生成物を熱エタノールから結晶化して標記化合物（36.3g、65％）を得た。 C₁₀H₉N₁O₅S₁に対する分析値：計算値：C 47.06 H 3.55 N 5.49 実測値：C 47.02 H 3.68 N 5.37 MS(CI)m／e 256 Svoboda J，Palecek J，Dedek V．2H−1,2−ベンゾイソチアゾリン−３−オン 1,1−ジオキシドの相転移接触Ｎ−置換。Collect Czech Chem Commun 1986；51( 6)：1304-1310。実施例２４−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕 −チアジン−３−カルボン酸メチルエステルメタノール（100ml）に、ナトリウム（5.4g、0.23モル）を少量ずつ加えた。すべてのナトリウムが溶解したらすぐに、溶液を真空中で濃縮し最後の微量のメタノールを高真空下で除去した。このナトリウムメトキシドを、乾燥DMF（65ml ）に懸濁した。３−オキソ−1,2−ベンズイソチアゾール−2(3H)−酢酸メチルエステル，1,1−ジオキシド（20g、 0.078モル）を、DMF（30ml）に溶解し、０℃に冷却し新しく製造したナトリウムメトキシド懸濁液を７分にわたって加えた。溶液を０℃で30分撹拌した。１Ｎ H Cl（430ml）を滴下漏斗を経て反応混合物に加え、沈澱を集め水で洗浄した。沈澱を真空下52℃で一夜乾燥して標記化合物（13.6g、68％）を得た。 C₁₀H₉N₁O₅S₁に対する分析値：計算値：C 47.06 H 3.55 N 5.49 実測値：C 47.11 H 3.67 N 5.16 MS(CI)m／e 256 Svoboda J，Palecek J，Dedek V．置換された2H−1,2−ベンゾチアジン1,1− ジオキシドの合成。Collect Czech Chem Commun 1986；51(5)：1133-1139。実施例３２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕−チアジン−３−カルボン酸メチルエステル DMF（10ml）中の４−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕−チアジン−３−カルボン酸メチルエステル（1.48g、5.84ミリモル）に、水素化ナトリウム（0.257g、60％、6.4ミリモル）を加え混合物を５分撹拌した。3,4−メチレンジオキシベンジルクロライド（2.2g、ジクロロメタン中50重量％、6.4ミリモル）を加え混合物を室温で18時間撹拌した。酢酸エチル（100ml）で希釈し、水（２×80ml）、ブライン（80ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を真空中で除去し酢酸エチル／ヘプタンから結晶化して標記化合物（1.63g、72％）を得た。 C₁₈H₁₅N₁O₇S₁に対する分析値：計算値：C 55.52 H 3.88 N 3.60 実測値：C 55.45 H 3.72 N 3.49 MS(CI)m／e 389 実施例４２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔d〕−イソチアゾール−３−オン DMF（10ml）中のサッカリン（5.0g、0.0273モル）に、氷浴冷却しながら、NaH （1.15g、油中60％、0.0288モル）を加えた。10分撹拌した後、塩化メチレン中の3,4−メチレンジオキシベンジルクロライドの溶液（50重量％、10g、0.0293モル）を加え混合物を16時間撹拌した。混合物を、10％の塩化メチレンを含有する酢酸エチル（200ml）で希釈し１Ｎ HCl（２×100ml）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄しMgSO₄で乾燥した。混合物を、結晶が現われるまで、濃縮した。16 時間放置した後、生成物を濾過によって集めた。4.2g、49％。 C₁₅H₁₁N₁O₅S₁に対する分析値：計算値：C 56.78 H 3.49 N 4.41 実測値：C 56.26 H 3.50 N 4.56 MS(CI)m／e 317 実施例５２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル（代替操作） DMSO（６ml）中の２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔d〕イソチアゾール− ３−オン（1.115g、3.517ミリモル）に、２−クロロ酢酸メチル（0.61ml、6.96 ミリモル）を加えた。混合物を、40℃に加熱し水素化ナトリウム（0.562g、油中 60％、14ミリモル）を１時間にわたって徐々に加えた。混合物を、３時間40℃に維持し、室温に冷却し、１Ｎ HCl（100ml）で希釈した。混合物を、酢酸エチル（２×100ml）で抽出し有機相をブラインで洗浄しMgSO₄上で乾燥した。溶離剤としてCHCl₃を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し塩化メチレン／ヘキサンから結晶化して必要な生成物（0.596g、44％）を得た。 C₁₈H₁₅N₁O₇S₁に対する分析値：計算値：C 55.52 H 3.88 N 3.60 実測値：C 55.62 H 3.85 N 3.52 MS(CI)m／e 389 実施例６２−第３ブチル−1,1−ジオキソ−６−プロピルオキシ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ〔d〕イソチアゾール−３−オン DMF（10ml）中の２−第３ブチル−６−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔d〕イソチアゾール−３−オン（0.454g、1.78ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（1.16g、3.56ミリモル）を加え混合物を10分撹拌した。１−ヨードプロパン(0.26ml、2.67ミリモル)を加え混合物を16時間撹拌した。酢酸エチル（100ml）および水（50ml）を加えた。有機相をブラインで洗浄しM gSO₄で乾燥した。真空中で濃縮して必要な生成物（0.526g、99％）を得た。一部分を、エーテル／ヘキサンから結晶化して無色の長針状晶を得た。 C₁₄H₁₉N₁O₄S₁に対する分析値：計算値：C 56.55 H 6.44 N 4.71 実測値：C 56.72 H 6.46 N 4.66 MS(CI)m／e 298 実施例７ 1,1−ジオキソ−６−プロピルオキシ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔d〕イソチアゾール−３−オントリフルオロ酢酸（10ml）中の２−第３ブチル−1,1−ジオキソ−６−プロピルオキシ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔d〕イソチアゾール−３−オン（0.3 46g、1.165ミリモル）の溶液を、48時間還流した。反応混合物のNMRは、定量的脱保護を示す。混合物を、真空中で濃縮し塩化メチレン、メタノールおよびヘキサンから結晶化させて必要な生成物（0.130g、46％）を得た。 C₁₀H₁₁N₁O₄S₁に対する分析値：計算値：C 49.78 H 4.60 N 5.81 実測値：C 49.61 H 4.49 N 5.80 MS(CI)m／e 242 実施例８５−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔d〕イソチアゾール−３−オン C₈H₇N₁O₄S₁に対する分析値：計算値：C 45.07 H 3.31 N 6.57 実測値：C 45.23 H 3.31 N 6.52 MS(CI)m／e 213 スキーム10およびHaworth RB，Lapworth A.の方法（“ｍ−クレゾールおよびそのメチルエーテルのスルホン化”J ．Chem．Soc 1924-1299）によって製造した。実施例９２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−５−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔d〕イソチアゾール−３−オン実施例３によって製造した。 C₁₆H₁₃N₁O₆S₁に対する分析値：計算値：C 55.33 H 3.77 N 4.03 実測値：C 55.31 H 3.81 N 3.89 MS(CI)m／e 347 実施例10 （５−メトキシ−1,1,3−トリオキシ−1,3−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔d〕イソチアゾール−２−イル）−酢酸メチルエステル実施例１によって製造した。 C₁₁H₁₁N₁O₆S₁に対する分析値：計算値：C 46.31 H 3.89 N 4.91 実測値：C 45.93 H 3.90 N 4.78 MS(CI)m／e 286 実施例11 2,2′−ジチオビス−4,5−ジメトキシ−安息香酸ジメチルエステル１〜３℃の内部温度の酢酸（10ml）および濃HCl（13ml）中の２−アミノ−4,5 −ジメトキシ−安息香酸メチル（1.50g、7.11ミリモル）の懸濁液に、水（５ml ）中の亜硝酸ナトリウム（0.55g、7.97ミリモル）の溶液を徐々に加えた。固体は、水性亜硝酸ナトリウムの最後の添加によって溶液となる。この溶液を、さらに30分撹拌した。それから、二酸化硫黄を、冷却した溶液を通して30分泡立ち導入した。水（５ml）中の塩化第二銅二水和物（0.471g、2.76ミリモル）を加え緑色の混合物を、48時間にわたって室温に加温した。濾過および水（３×100ml）による洗浄によって、白色の固体として必要な生成物（0.800g、49％）を得た。 C₂₀H₂₂O₈S₂に対する分析値：計算値：C 52.85 H 4.88 実測値：C 52.64 H 4.89 MS(CI)m／e 454 実施例12 6,6′−ジチオビス−1,3−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸ジメチルエステル実施例11の操作によって、６−アミノ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステルから製造した。塩化メチレン／ヘキサンから結晶化した。 C₁₈H₁₄O₈S₂に対する分析値：計算値：C 51.18 H 3.34 実測値：C 51.04 H 3.33 MS(CI)m／e 422 実施例13 ２−クロロスルホニル−4,5−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル０℃のアセトニトリル（４ml）中の2,2′ジチオビス−4,5−ジメトキシ−安息香酸ジメチルエステル（0.170g、0.374ミリモル）の懸濁液に、硝酸カリウム（0 .095g、0.940ミリモル）を加え次いで塩化スルフリル（0.075ml、0.934ミリモル）を滴加した。黄色の溶液が形成された。この溶液は急速に多量の沈澱によって置換された。混合物を、０℃で１時間撹拌し次いで室温で４時間撹拌した。飽和のNaHCO₃水溶液（10ml）および酢酸エチル（50ml）を加えた。有機フラクションを、ブラインで洗浄しMgSO₄で乾燥した。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、必要な生成物（0.119g、54％）を得た。 C₁₀H₁₁O₆S₁Cl₁に対する分析値：計算値：C 40.76 H 3.76 実測値：C 40.79 H 3.74 MS(CI)m／e 294 実施例14 ６−クロロスルホニル−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル実施例13の方法によって、6,6′−ジチオビス−1,3−ベンゾジオキソール−５ −カルボン酸ジメチルエステルから製造した。 C₉H₇O₆S₁Cl₁に対する分析値：計算値：C 38.79 H 2.53 実測値：C 39.19 H 2.42 MS(CI)m／e 287 実施例15 4,5−ジメトキシ−２−（メトキシカルボニルメチル−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル塩化メチレン（５ml）中の２−クロロスルホニル−4,5−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル（0.100g、0.339ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（0.2 8ml、2.012ミリモル）およびメチルグリシネート・HCl（0.128g、1.02ミリモル）を加えた。混合物を、２時間撹拌し次いで酢酸エチル（50ml）および1N HCl（ 50ml）で希釈した。有機フラクションを、ブラインで洗浄しMgSO₄で乾燥した。塩化メチレン／ヘキサンから結晶化して標記化合物（0.092g、78％）を得た。 C₁₃H₁₇N₁O₈S₁に対する分析値：計算値：C 44.95 H 4.93 N 4.03 実測値：C 44.91 H 4.81 N 4.09 MS(CI)m／e 347 実施例16 ６−（メトキシカルボニルメチル−スルファモイル）ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル実施例15の方法によって、６−クロロスルホニル−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステルから製造した。 C₁₂H₁₃N₁O₈S₁に対する分析値：計算値：C 43.51 H 3.96 N 4.23 実測値：C 43.41 H 3.71 N 3.99 MS(CI)m／e 331 実施例17 ４−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル乾燥DMF（３ml）中の4,5−ジメトキシ−２−（メトキシカルボニルメチル−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル（0.555g、1.60ミリモル）の溶液に、乾燥し新しく製造されたナトリウムメトキシド(0.345g、6.39ミリモル)を加えた。ナトリウムメトキシドの添加によって赤色の色が発生した。混合物を、45分撹拌し次いで1N HCl（100ml）で希釈した。沈澱した淡黄色の固体を集め、水で洗浄した（0.341g、68％）。 C₁₂H₁₃N₁O₇S₁に対する分析値：計算値：C 45.71 H 4.16 N 4.44 実測値：C 45.67 H 4.14 N 4.40 MS(CI)m／e 316 実施例18 ８−ヒドロキシ−5,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−1,3−ジオキサ−５λ⁶−チア −６−アザ−シクロペンタ〔b〕ナフタレン−７−カルボン酸メチルエステル実施例17によって、６−（メトキシカルボニルメチル−スルファモイル）−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステルから製造した。 C₁₁H₉N₁O₇S₁に対する分析値：計算値：C 44.15 H 3.03 N 4.68 実測値：C 44.14 H 2.87 N 4.24 MS(CI)m／e 299 実施例19 ２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン −３−カルボン酸メチルエステル実施例３の方法によって、４−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ −1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造した。 C₂₀H₁₉N₁O₉S₁に対する分析値：計算値：C 53.45 H 4.26 N 3.12 実測値：C 53.27 H 4.23 N 3.01 MS(CI)m／e 449 実施例20 ６−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−８−ヒドロキシ−5,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−1,3−ジオキサ−５λ⁶−チア−６−アザ−シクロペンタ〔b〕ナフタレン−７−カルボン酸メチルエステル実施例３の方法によって、８−ヒドロキシ−5,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ− 1,3−ジオキサ−５λ⁶−チア−６−アザ−シクロペンタ〔b〕ナフタレン−７− カルボン酸メチルエステルから製造した。 C₁₉H₁₅N₁O₉S₁に対する分析値：計算値：C 52.66 H 3.49 N 3.23 実測値：C 52.93 H 3.81 N 3.17 MS(CI)m／e 433 実施例21 ２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン− ３−カルボン酸メチルエステル実施例３の方法によって、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−1,1−ジオキソ−1 ,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造した。 C₁₉H₁₇N₁O₈S₁に対する分析値：計算値：C 54.41 H 4.09 N 3.34 実測値：C 54.22 H 4.15 N 3.26 MS(CI)m／e 419 実施例22 ２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−４ −（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔 e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル０℃およびN₂Fの塩化メチレン（５ml）中のベンゾ〔1,3〕ジオキソ−ル−５− イルメチル−４−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル（0.40g、1.03ミリモル）およびピリジン（0.42ml、5.14ミリモル）の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.21ml、1.23ミリモル）で処理しそして反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶液を、酢酸エチルでうすめ、1N HCl（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を蒸発した。高真空下で一夜乾燥して粗製のトリフレートを得た。これを、溶離剤として１：１のヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲルの床を通して通過させ、蒸発しそして高真空下で乾燥して標記化合物を得た。 C₁₉H₁₄NO₉S₂F₃に対する分析値：計算値：C 43.77 H 2.71 N 2.69 実測値：C 44.15 H 2.84 N 2.59 MS(CI)m／e 521 実施例23 ２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−４−（3,4, 5−トリメトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチル２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1 ,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルを、トルエン／DMF（10ml／２ml ）にとりそして（3,4,5−トリメトキシ）フェニルボロン酸（0.35g、1.65ミリモル）、炭酸カリウム（0.23g、1.67ミリモル）、およびPd^o(PPh₃)₄(0.19g、0.16ミリモル)で処理した。反応混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチルでうすめ、飽和水性NaHCO₃、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を蒸発した。残留物を、溶離剤として１：１のヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた油をジエチルエーテルで処理し、沈澱した固体を集めそして乾燥して灰白色の固体として生成物を得た。 C₂₇H₂₅N₁O₉S₁に対する分析値：計算値：C 59.42 H 4.41 N 2.67 実測値：C 59.04 H 4.42 N 2.48 MS(CI)m／e 539、融点182〜183℃。実施例24 ２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−４−（3,4, 5−トリメトキシフェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸 THF／メタノール／水（10ml／３ml／３ml）中の２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）− 1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチル（ 0.28g、0.05ミリモル）の溶液を、水酸化リチウム（0.33g、7.78ミリモル）で処理しそして反応混合物を、室温で一夜撹拌した。溶液を、酢酸エチルでうすめ、 1N HCl、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を蒸発した。フォーム状物質を塩化メチレン／イソプロピルエーテルから結晶化した。MS(C I)m／e 525。実施例25 ４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−メチル−1,1−ジオキソ−1,2 −ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例23の方法によって、２−メチル−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例24の方法によって鹸化した。 C₁₇H₁₃NO₆Sに対する分析値：計算値：C 56.82 H 3.65 N 3.90 実測値：C 56.68 H 3.69 N 3.79 MS(CI)m／e 359、融点204.0〜205.0℃。実施例26 ４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール− ５−イルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例23の方法によって、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル −1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例24の方法によって鹸化した。 MS(CI)m／e 479、融点229〜230℃。実施例27 ４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−ベンジル−1,1−ジオキソ−1, 2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例23の方法によって、２−ベンジル−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例24の方法によって鹸化した。MS(CI)m／e 435。実施例28 ４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−（４−メトキシ−ベンジル） −1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３− カルボン酸実施例23の方法によって、２−（４−メトキシ−ベンジル）−1,1−ジオキソ −４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例24の方法によって鹸化した。 MS(CI)m／e 465、融点200〜201℃。実施例29 ４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−1,1−ジオキソ−２−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン− ３−カルボン酸実施例23の方法によって、1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２−（3,4,5−トリメトキシ−ベンジル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例24の方法によって鹸化した。 C₂₆H₂₃NO₉Sに対する分析値：計算値：C 59.42 H 4.41 N 2.67 実測値：C 56.23 H 4.38 N 2.40；H₂O 4.42 MS(CI)m／e 525、融点211.0〜212.0℃。実施例30 ４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−（２−カルボキシメトキシ− ４−メトキシベンジル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例23の方法によって、２−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシベンジル）−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例24の方法によって鹸化した。 C₂₆H₂₁NO₁₀Sに対する分析値：計算値：C 57.88 H 3.92 N 2.60 実測値：C 57.62 H 3.90 N 2.54 MS(CI)m／e M-C₁₀H₁₁O₄＝345、融点192.0〜192.0℃。実施例31 ４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−（６−クロロ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例23の方法によって、２−（６−クロロ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール− ５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例24の方法によって鹸化した。 MS(CI)m／e 513 実施例32 ４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−（７−メトキシ−ベンゾ〔1,3 〕ジオキソール−５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶− ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例23の方法によって、２−（７−メトキシ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール −５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例24の方法によって鹸化した。 MS(CI)m／e 509、融点181〜182℃。実施例33 ２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例23の方法によって、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸を使用して２− （ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1 ,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例24の方法によって鹸化した。 MS(CI)m／e 495、融点267〜268℃。実施例34 ４−ベンゾ〔2,3〕ジオキソール−５−イル−２−（２−クロロ−ベンジル）−1 ,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例23の方法によって、２−（２−クロロ−ベンジル）−1,1−ジオキソ− ４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例24の方法によって鹸化した。 C₂₃H₁₆N₁O₆S₁Cl₁に対する分析値：計算値：C 58.79 H 3.43 N 2.84 実測値：C 58.53 H 3.61 N 2.84 MS(CI)m／e 470 実施例35 Ｎ−（４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔 1,2〕チアジン−３−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド塩化メチレン（５ml）中の４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２− ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ −１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸(0.25g、0.56ミリモル) の溶液に、ベンゼンスルホンアミド（0.10g、0.65ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.12g、0.65ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（0.05g）を加えた。混合物を、３日間撹拌しそしてそれから、酢酸エチル（50ml）および水（20ml）でうすめた。有機相を、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥しそして真空中で蒸発した。溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィー処理して標記化合物（0.15g、46％）を得た。 MS(CI)m／e 618 実施例36 ２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−４−（３−メトキシフェニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン −３−カルボン酸実施例23の方法によって、３−メトキシフェニルボロン酸を使用して、２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2 〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例24の方法によって鹸化した。本化合物の分析値：計算値：C 61.93 H 4.11 N 3.01 実測値：C 61.50 H 4.40 N 2.90 MS(CI)m／e 465 実施例37 ４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール− ５−イルメチル−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例23の方法によって、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル −6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例24の方法によって鹸化した。 C₂₆H₂₁N₁O₁₀S₁に対する分析値：計算値：C 57.88 H 3.92 O 2.60 実測値：C 57.64 H 3.94 O 2.51 MS(CI)m／e 539 実施例38 ４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール− ５−イルメチル−６−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例23の方法によって、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル −６−メトキシ−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例24の方法によって鹸化した。 C₂₅H₁₉N₁O₉S₁に対する分析値：計算値：C 58.94 H 3.76 N 2.75 実測値：C 58.63 H 3.86 N 2.64 MS(CI)m／e 509 実施例39 ８−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−６−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール− ５−イルメチル−5,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−1,3−ジオキサ−５λ⁶−チア −６−アザ−シクロペンタ〔b〕ナフタレン−７−カルボン酸実施例23の方法によって、６−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル −5,5−ジオキソ−８−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−5,6−ジヒドロ−1,3−ジオキサ−５λ⁶−チア−６−アザ−シクロペンタ〔b〕ナフタレン −７−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例24の方法によって鹸化した。 C₂₅H₁₇N₁O₁₀S₁に対する分析値：計算値：C 57.36 H 3.27 N 2.68 実測値：C 56.95 H 3.52 N 2.53 MS(CI)m／e 523 実施例40 ２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルジクロロメタン（６ml）およびピリジン（0.65ml、7.75ミリモル）中の２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ− 1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.32ml、1.71ミリモル）を加えた。この混合物を、室温で30分撹拌した。酢酸エチル（100ml）でうすめ、1N HCl（２×50ml）、ブライン（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそしてそれから真空中で蒸発して粗製の２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。DMF（３ml）中のこのエステルの溶液を、DMF（３ml）中のナトリウム1,3−ベンゾジオキソール−５−チオレート（0.31g、2.0 ミリモル）｛1,3−ベンゾジオキソール−５−チオール（0.31g、2.0ミリモル）をDMF（３ml）に溶解しそして水素化ナトリウム（0.081g、2.0ミリモル）と一緒に５分撹拌することによって製造した｝に加えた。室温で16時間撹拌した後に、混合物を酢酸エチル(100ml)でうすめ、1N NaOH（２×50ml）、ブライン（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空中で蒸発した。溶離剤としてヘキサン中の25％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理してフォーム状物質として標記化合物（0.64g、79％）を得た。 C₂₅H₁₉N₁O₈S₂に対する分析値：計算値：C 57.14 H 3.64 N 2.67 実測値：C 56.93 H 3.93 N 2.51 MS(CI)m／e 525 実施例41 ４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−メチル−1,1− ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例40の方法によって、４−ヒドロキシ−２−メチル−1,1−ジオキソ−1,2 −ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例42の方法によって鹸化した。 C₁₇H₁₃N₁O₆S₂に対する分析値：計算値：C 52.17 H 3.35 N 3.58 実測値：C 51.94 H 3.34 N 3.60 MS(CI)m／e 391 実施例42 ２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸 THF：メタノール：水（５ml：２ml：２ml）中の２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル )−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３− カルボン酸メチルエステル（0.467g、0.89ミリモル）に、LiOH（0.46g、19ミリモル）を加えた。室温で５時間撹拌し、水（8 0ml）および50％HCl（10ml）でうすめ、それからクロロホルム（３×80ml）で抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶剤を除去してフォーム状物質として標記化合物（0.4g、88％）を得た。 C₂₄H₁₇N₁O₈S₂に対する分析値：計算値：C 56.35 H 3.35 N 2.74 実測値：C 55.78 H 3.43 N 2.58 MS(CI)m／e 511 実施例43 ４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−ベンジル−1 ,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例40の方法によって、２−ベンジル−４−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1 ,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例42の方法によって鹸化した。 C₂₃H₁₇N₁O₆S₂に対する分析値：計算値：C 59.09 H 3.67 N 3.00 実測値：C 58.74 H3.91 N 2.68 MS(CI)m／e 467 実施例44 ４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−(４−メトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例40の方法によって、４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例42の方法によって鹸化した。 C₂₄H₁₉N₁O₇S₂に対する分析値：計算値：C 57.94 H 3.85 N 2.82 実測値：C 57.97 H 4.12 N 2.59 MS(CI)m／e 498 実施例45 ４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔 1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例40の方法によって、４−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−２−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン− ３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例42の方法によって鹸化した。 C₂₆H₂₃N₁O₉S₂に対する分析値：計算値：C 56.01 H 4.16 N 2.51 実測値：C 55.97 H 4.47 N 2.36 MS(CI)m／e 557 実施例46 ４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−（６−クロロ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例40の方法によって、２−（６−クロロ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル）−４−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ− １λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例42の方法によって鹸化した。 C₂₄H₁₆N₁O₈S₂Clに対する分析値：計算値：C 52.80 H 2.95 N 2.57 実測値：C 52.91 H 2.87 N 2.42 MS(CI)m／e 544、融点203〜204℃。実施例47 ４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−（７−メトキシ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2− ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例40の方法によって、２−（７−メトキシ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール −５−イルメチル）−４−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例42の方法によって鹸化した。 MS(CI)m／e 541 実施例48 ２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（3,4−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔 1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例40の方法によって、４−ヒドロキシ−２−(3,4−ジメトキシ−ベンジル )−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３− カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例42の方法によって鹸化した。 C₂₅H₂₁N₁O₈S₂に対する分析値：計算値：C 56.92 H 4.01 N 2.65 実測値：C 57.02 H 4.10 N 2.59 MS(CI)m／e 527 実施例49 ２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（３−メトキシフェニルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2 〕チアジン−３−カルボン酸実施例40の方法によって、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル −４−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2 〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例42の方法によって鹸化した。 C₂₄H₁₉N₁O₇S₂に対する分析値：計算値：C 57.93 H 3.85 N 2.82 実測値：C 57.73 H 4.02 N 2.63 MS(CI)m／e 497 実施例50 ２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル)−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例40の方法によって、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル −４−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶− ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例42の方法によって鹸化した。 C₂₇H₂₃N₁O₁₀S₂に対する分析値：計算値：C 54.64 H 3.70 N 2.45 実測値：C 54.96 H 4.08 N 2.09 MS(CI)m／e 571 実施例51 ２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル)−６−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例40の方法によって、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル −４−ヒドロキシ−６−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例42の方法によって鹸化した。 MS(CI)m／e 541 実施例52 ６−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−８−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル)−5,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−1,3−ジオキサ−５λ⁶−チア−６−アザ−シクロペンタ〔b〕ナフタレン−７−カルボン酸実施例40の方法によって、６−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル −８−ヒドロキシ−5,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−1,3−ジオキサ−５λ⁶−チア−６−アザ−シクロペンタ〔b〕ナフタレン−７−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例42の方法によって鹸化した。 MS(CI)m／e 555 実施例53 ４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−（２−クロロ−ベンジル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸実施例40の方法によって、２−（２−クロロ−ベンジル）−1,1−ジオキソ− ４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルから製造しそして実施例42の方法によって鹸化した。 C₂₃H₁₆N₁O₆S₂Cl₁に対する分析値：計算値：C 55.03 H 3.21 N 2.79 実測値：C 54.82 H 3.85 N 2.46 MS(CI)m／e 501 実施例54 ２−（２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル）−４−（ベンゾ〔1,3 〕ジオキソール−５−イルスルフィニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１ λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メタ−クロロ過安息香酸（1.1当量）を、塩化メチレン中の２−（２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル）−４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール− ５−イルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルの溶液に加えそして10分撹拌して、処理後、２−（２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル）−４ −（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルフィニル）−1,1−ジオキソ−1, 2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステルを得、この化合物を、実施例42の操作によって鹸化した。 C₂₄H₁₇N₁O₉S₂に対する分析値：計算値：C 54.64 H 3.25 N 2.66 実測値：C 54.75 H 3.38 N 2.61 MS(CI)m／e 527 実施例55 ２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ− １λ⁶−ベンゾ〔d〕イソチアゾール−３−オン０℃のクロロホルム（20ml）中の3,4−メチレンジオキシアニリン（9.5g、36. 5ミリモル）およびピリジン（3.53ml、43.6ミリモル）の溶液に、90％２−（クロロスルホニル）安息香酸メチル（9.5g、36.5ミリモル）を、45分にわたって６回に分けて加えた。室温で３日間撹拌した。酢酸エチルでうすめそして1N HClで洗浄した。MgSO₄上で乾燥した後、粗製スルホンアミドをキシレン（100ml）に溶解しそしてピリジン（0.61ml、7.64ミリモル）およびDMAP（0.93g、7.64ミリモル）で処理しそして18時間加熱還流した。反応混合物を真空中で蒸発しそして1N HClと一緒にすりつぶした。固体を集め、水で洗浄しそして乾燥して標記化合物を得た。 C₁₄H₉N₁O₅Sに対する分析値：計算値：C 55.44 H 2.99 N 4.62 実測値：C 55.43 H 3.08 N 4.70 MS(CI)m／e 303 実施例56 ２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−４−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ− 1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル DSMO（11ml）中の２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−1,1−ジオキソ −1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔d〕イソチアゾール−３−オン（２g、6.59ミリモル）の溶液に、２−クロロ酢酸メチル（1.16ml、13.2ミリモル）を加えそして混合物を、40℃に加熱した。これに、60％NaH（1.05g、26.4ミリモル）を１時間にわたり小量ずつ加えた。反応を、40℃でさらに３時間維持し、1N HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄しそしてMgSO₄上で乾燥した。クロマトグラフィー処理によって、必要な生成物を得た。 C₁₇H₁₃N₁O₇Sに対する分析値：計算値：C 54.40 H 3.49 N 3.73 実測値：C 54.11 H 3.66 N 3.60 MS(CI)m／e 375

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/54 ＡＥＤＡ６１Ｋ 31/54 ＡＥＤＣ０７Ｄ 417/04 ３１７Ｃ０７Ｄ 417/04 ３１７ 417/06 ３１７ 417/06 ３１７ 417/12 417/12 417/14 417/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＵＡ，ＵＺ (72)発明者ドウハーテイ，アネツト・メアリアンアメリカ合衆国ミシガン州 48103．アンアーバー．チユーリツプツリーコート106 (72)発明者エドマンズ，ジエリミー・ジヨンアメリカ合衆国ミシガン州 48197．イプシランテイ．ビーチドライブ3957

Claims

【特許請求の範囲】１．式の化合物またその医薬的に許容し得る酸付加塩または塩基塩。上記式において、〜８個の炭素の(CH₂)n−シクロアルキルであり；独立して、R_aおよびR_cは、それぞれ、水素、１〜７個の炭素のアルキル、２〜７個の炭素のアルケニル、２〜７個の炭素のアルキニル、３〜８個の炭素のシクロアルキル、フェニル、 C(O)−フェニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、 OR、 NRR₁、 SR₁、 NO₂、 N₃、 COR、 Cl、 Br、Ｆ、Ｉ、 CO₂R、 CONRR₁、 SO₂NRR₁、 SO₂R、 CN、 CF₃、 CF₂CF₃、 CHO、 OCOR、 B(OH)₂、 NH(CH₂)_pCO₂R、 S(CH₂)_pCO₂R、 O(CH₂)_pCO₂R、 O(CH₂)_pOR、 NH(CH₂)_pOR、および S(CH₂)_pOR から選択された１〜５個の置換分でありそしてR_bは、これらの群から選択された１〜４個の置換分であり；ＲおよびR₁は、それぞれ独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニルまたはベンジル環は、１個またはそれ以上のＨ、メトキシおよびメチレンジオキシ置換分によって置換されている）から選択されたものであり； R_dは、Ｈ、CO₂R、CO₃R、PO₄H、B(OH)₂、CONRR₁、SO₂NRR₁、ｎは、０〜２の整数であり；ｐは、１〜４の整数であり； ----は、単一または二重結合を示し；そしてＸは、(CH₂)_n、Ｏ、NRまたはS(O)_nである。個の炭素の(CH₂)_m−シクロアルキルであり； R_aおよびR_cが、それぞれ水素、１〜３個の炭素のアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、 OH、メトキシ、プロピルオキシ、ベンジルオキシ、 Cl、Br、Ｆ、Ｉ、３〜８個の炭素原子のO(CH₂)_n-シクロアルキル、 O(CH₂)_pCO₂H から選択された１〜５個の置換分でありそしてR_bが、これらの群から選択された１〜４個の置換分であり； R_dが、CO₂Hであり；ｎが、０〜１の整数であり；ｐが、１〜４の整数であり； ----が、二重結合を示し、そしてＸが、(CH₂)_n、NH、Ｓ、SOまたはSO₂である請求項１記載の化合物。個の炭素の(CH₂R)_n-シクロアルキルであり； R_aおよびR_cが、それぞれ独立して水素、メトキシ、OHおよびClから選択された１〜５個の置換分であり； R_bが、独立して水素、メトキシ、プロピルオキシ、OHおよびClから選択された１〜５個の置換分であり； R_a、R_b、R_cが、また独立して０〜２個のメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ置換分であってもよく； R_dが、CO₂Hであり；ｎが、０または１であり； ----が、二重結合を示し、そしてＸが、(CH₂)_nまたはＳである請求項１記載の化合物。４．４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−メチル−1,1−ジオキソ− 1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1, 2〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−ベンジル−1,1−ジオキソ −1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−(４−メトキシ−ベンジル )−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３− カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−1,1−ジオキソ−２−（3,4,5 −トリメトキシ−ベンジル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−(２−カルボキシメトキシ −４−メトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔 e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−(６−クロロ−ベンゾ〔1, 3〕ジオキソール−５−イルメチル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶− ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−(７−メトキシ−ベンゾ〔 1,3〕ジオキソール−５−イルメチル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（3,4−ジメトキシ −フェニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−４−(3 ,4,5−トリメトキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、Ｎ−(４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ−〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボニル)−ベンゼンスルホンアミド、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−(３−メトキシ−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン −３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−６−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶− ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、８−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−６−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−5,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−1,3−ジオキサ−５λ⁶− チア−６−アザ−シクロペンタ〔b〕ナフタレン−７−カルボン酸、 2,4−ビス−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−1,1−ジオキソ−1,2− ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、 2,4−ビス−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−6,7−ジメトキシ−1,1 −ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−２−(２−クロロ−ベンジル) −1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３− カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−(４−クロロ−2,6 −ジメトキシ−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e 〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−２−イソブチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−６−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−７−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、６−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−８−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−5,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−1,3−ジオキサ−５λ⁶チア −６−アザ−シクロペンタ〔b〕ナフタレン−７−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−(2,3−ジヒドロ− ベンゾ〔1,4〕ジオキシン−６−イル)−1,1−ジオキソ−1,2 ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−２−（2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕ジオキシン−６−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ− １λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、および４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−２−シクロヘキシルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３ −カルボン酸から選択された請求項１記載の化合物。５．４−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル)−２−メチル−1 ,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル)−２−ベンジル −1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３− カルボン酸、４−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル)−２−(４−メトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−1,1−ジオキソ−２−（3,4,5−トリメトキシ−ベンジル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２ −(カルボキシメトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−(６−クロロ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−（７−メトキシ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2 −ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（3,4−ジメトキシ −フェニルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e 〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−４−（ 3,4,5−トリメトキシ−フェニルスルファニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、Ｎ−(４−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル−２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボニル)−ベンゼンスルホンアミド、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−(３−メトキシ−フェニルスルファニル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1 ,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−６−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、６−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−８−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−5,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−1,3− ジオキサ−５λ⁶−チア−６−アザ−シクロペンタ〔b〕ナフタレン−７−カルボン酸、４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−イソブチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン− ３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−４−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルフィニル)−６−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ −１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−４−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルフィニル)−７−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ −１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、６−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−８−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルフィニル）−5,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−1,3−ジオキサ−５λ⁶チア−６−アザ−シクロペンタ〔b〕ナフタレン−７−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−（2,3−ジヒドロ− ベンゾ〔1,4〕ジオキシン−６−イルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル)−２−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕ジオキシン−６−イルメチル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−シクロヘキシルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、および２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル）−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、４−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルファニル)−２−(２−クロロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶− ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−４−(４−クロロ−2,6 −ジメトキシ−フェニルスルファニル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸、および２−（２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル）−４−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルスルフィニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸から選択された請求項１記載の化合物。６．２−メチル−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ )−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−４−( トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンジル−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（４−メトキシ−ベンジル）−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ− メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕−チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、 1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−２−(3,4, 5−トリメトキシ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−(２−エトキシカルボニル−メトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−1,1 −ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ− １λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（６−クロロ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル）−1,1− ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１ λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−(７−メトキシ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル)−1,1− ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１ λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−6,7−ジメトキシ−1,1 −ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ −１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−６−メトキシ−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−5,5−ジオキソ−８−( トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロ−1,3−ジオキサ−５ λ⁶−チア−６−アザ−シクロペンタ〔b〕ナフタレン−７−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−７−メトキシ −1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−６−プロピルオキシ−1 ,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−７−プロピルオキシ−1 ,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−７−ベンジルオキシ− ６−メトキシ−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ) −1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−６−ベンジルオキシ− ７−メトキシ−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ) −1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕−チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−6,7,8−トリメトキシ− 1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ −１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル−5,6,7,8−テトラ−メトキシ−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−シクロヘキシルメチル−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３− カルボン酸メチルエステル、２−シクロペンチルメチル−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３− カルボン酸メチルエステル、２−（２−クロロ−ベンジル）−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン− ３−カルボン酸メチルエステル、２−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4〕ジオキシン−６−イルメチル)−1,1− ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１ λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2 〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶− ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−６−メトキシ−1,1−ジオキソ −４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−７−メトキシ−1,1−ジオキソ −４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−６−プロピルオキシ−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−７−プロピルオキシ−1,1−ジオキソ−４−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−1,2−ジヒドロ−１ λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−5,5−ジオキソ−８−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−5,6−ジヒドロ−1,3−ジオキサ−５λ⁶− チア−６−アザ−シクロペンタ〔b〕ナフタレン−７−カルボン酸メチルエステル、２−イソブチル−1,1−ジオキソ−４−(トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン−３−カルボン酸メチルエステル、（5,6,7−トリメトキシ−1,1,3−トリオキソ−1,3−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔d〕イソチアゾール−２−イル）−酢酸メチルエステル、２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−5,6−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔d〕イソチアゾール −３−オン、および２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ〔d〕イソチアゾール−３−オンと称する化合物。７．医薬的に許容し得る担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなる医薬組成物。８．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を必要とする宿主に投与することからなるエンドセリンのレベルの上昇を阻害する方法。９．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなるクモ膜下出血の治療方法。 10．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる本態性の腎血管悪性および肺高血圧症の治療方法。 11．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなるうっ血性心不全の治療方法。 12．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる脳虚血または脳梗塞の治療方法。 13．室温で塩化メチレン中において、をトリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンで約１時間処理することからなる重要な中間体の製法。 14．ナトリウム（3,4−メチレンジオキシ）フェニルチオレートをDMF中のの溶液に加え、付加物をクロマトグラフィー処理によって単離しそれを水性水酸化リチウムでけん化することからなるの製法。 15．を、パラジウムにより媒介された(3,4−メチレンジオキシ)フェニルボロン酸とカップリングさせ、生成された付加物をクロマトグラフィーにより単離しそしてそれを水性水酸化リチウムでけん化することからなる化合物の製法。