ES2202449T3 - Inhibidor de edema cerebral. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION TRATA DE UNA COMPOSICION PARA TRATAR O PREVENIR EDEMAS CEREBRALES, QUE INCLUYE UN ANTAGONISTA DE LA ENDOTELINA COMO PRINCIPIO ACTIVO, POR EJEMPLO EL COMPUESTO DE FORMULA (I): O LAS SALES O HIDRATOS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO, BOSENTANO, CICLO[D - ASPARTIL - L - [3 - (4 - FENILPIPERAZIN 1 - ILCARBONIL)] - ALANIL - L - ASPARTIL - D - [2 - (2 TIENIL)]GLICIL - L - LEUCIL - D - TRIPTOFIL]DISODIO O CICLO[D ASP - L - PRO - D - VAL - L - LEU - D - TRP]. ADEMAS, LA PRESENTE INVENCION DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA TRATAR O PREVENIR EDEMAS CEREBRALES, QUE INCLUYE ADMINISTRAR UNA CANTIDAD EFICAZ DE UN ANTAGONISTA DE LA ENDOTELINA Y EL USO DE UN ANTAGONISTA DE LA ENDOTELINA PARA LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PARA TRATAR O PREVENIR EDEMAS CEREBRALES. UN ANTAGONISTA DE LA ENDOTELINA MUESTRA UN EFECTO INHIBIDOR EN TODOS LOS EDEMAS CEREBRALES, INDEPENDIENTEMENTE DEL MECANISMO DE PRODUCCION Y POR TANTO RESULTA MUY UTIL EN EL TRATAMIENTO O LA PREVENCION DE EDEMAS CEREBRALES.
Description
Inhibidor de edema cerebral.
La presente invención se refiere a uso de un
antagonista de la endotelina en la preparación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de edemas cerebrales.
Edema cerebral significa un estado del cerebro
tal que, en un organismo vivo, se acumula agua de forma inusual
dentro del parénquima cerebral de tal forma que se incrementa el
volumen de los tejidos del cerebro. En cuanto a los factores que
inducen edemas cerebrales, por ejemplo, trastornos
cerebrovasculares tales como derrame cerebral, lesiones de cabeza,
tumor cerebral, hipertensión, insuficiencia respiratoria,
envenenamiento por CO, hiponatremia, nefropatía aguda, síndrome de
desequilibrio causado por hemodiálisis, hiperglicemia,
hipoglucemia, insuficiencia suprarrenal, trastornos de colágeno, y
envenenamiento por estaño, plomo o arsénico son ejemplos.
Particularmente, un tratamiento de edemas cerebrales que han sido
causados en una fase aguda o derrame cerebral o por lesión de
cabeza es un problema muy importante a resolver. Además, los edemas
cerebrales probablemente causan, por ejemplo, una hernia cerebral,
un dolor de cabeza, nauseas, vómitos, agitación, convulsiones o
enturbiamiento de la consciencia. Particularmente, un deterioro de
una hernia cerebral causa a veces la muerte de los pacientes.
Los edemas cerebrales se clasifican, por ejemplo,
en edemas citotóxicos y edemas vasogénicos de acuerdo con los
mecanismos que los han producido, pero estos tipo de edemas
frecuentemente aparecen juntos, y por ello la etiología de los
edemas cerebrales no esta suficientemente clara. Es deseable
realizar una clarificación de la etiología y establecer un
tratamiento.
En la actualidad, se usan tratamientos tales como
medicamentos hiperosmóticos o esteroides adrenocorticales para el
tratamiento de los edemas cerebrales.
Como medicamento hiperosmótico puede
ejemplificarse en 10% de glicerina, suero fisiológico salino al que
se ha añadido fructosa al 5% y 15% o 20% de manitol. La
administración intravenosa de estos medicamentos hipertónicos elevan
la presión osmótica de la sangre de tal forma que producen una
diferencia de presión entre los tejidos del parénquima cerebral y
la sangre; como resultado, el agua acumulada en los tejidos del
cerebro pasa a la corriente sanguínea y así mejoran los edemas
cerebrales. Además, estos medicamentos se caracterizan por sus
leves efectos secundarios ya que apenas atraviesan la barrera
hematoencefálica para llegar a los tejidos del parénquima cerebral.
Pero incluso para estos medicamentos, no se puede evitar
completamente su acumulación en el cerebro en cierto grado, cuando
la concentración en sangre alcanza un nivel alto por administración
de una gran cantidad. En el caso en que la barrera hematoencefálica
se lesione, los medicamentos pasan fácilmente al cerebro; si la
concentración en sangre de los medicamentos disminuye después de
cesar en la administración de los medicamentos y la presión osmótica
en los tejidos del cerebro se hace mayor que la de la sangre, el
agua de la sangre puede pasar a las tejidos del parénquima cerebral
y pueden aparecer de nuevo edemas cerebrales. Estos medicamentos
también tienen efectos secundarios como aberración electrolítica y
nefropatía.
En cuanto a los esteroides adrenocorticales, son
ejemplos dexametasona e hidrocortisona. Estos esteroides
adrenocorticales presentan efectos de mejoría en edemas cerebrales
relacionados con tumores cerebrales, pero tienen un pequeño efecto
sobre edemas cerebrales isquémicos o traumáticos y presentan efectos
secundarios tales como hemorragia del tracto digestivo,
exacerbación de trastornos infecciosos, y exacerbación de
diabetes.
Recientemente, antagonistas del calcio tales como
Nimopidina, Nicarpidina y NC1100 han atraido la atención como
medicamentos alternativos para el tratamientos de edemas
cerebrales. Se ha descrito que el pretratamiento con estos
antagonistas del calcio retrasa el progreso de edemas de células
cerebrales. El MK-801, un antagonista del glutamato,
también es conocido por presentar un efecto inhibidor sobre edemas
cerebrales. Estos antagonistas del calcio y antagonistas del
glutamato que tienen efectos inhibidores sobre edemas cerebrales,
sin embargo, no se han usado aún clínicamente.
En situaciones como las anteriores, los presentes
inventores han estudiado intensivamente el desarrollo de
medicamentos que tienen efectos inhibidores mejores sobre edemas
cerebrales, y han encontado que antagonistas de la endotelina
inhiben edemas cerebrales
De acuerdo con la presente invención, se aporta
el uso de una cantidad efectiva de un antagonista de la endotelina
en la preparación de un medicamento para tratamiento o prevención
de edemas cerebrales.
Así, la presente invención se refiere a una
composición para tratamiento o prevención de edemas cerebrales que
comprende un antagonista de la endotelina como un ingrediente
activo.
En la actualidad, los antagonistas de la
endotelina han sido descritos sólo por la posibilidad de ser
medicamentos para el tratamiento o prevención de trastornos cusados
por la endotelina, por ejemplo, vasoconstricción cerebral tras
hemorragia subaracnoidea, hipertensión, desórdenes isquémicos,
desórdenes circulatorios cerebrales, insuficiencia renal y asma.
Véase, por ejemplo, EP-A-O 628.569;
Neurological Research 1995, 17(4),
259-264; Drugs 1996, 51(1),
12-27; Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics 1994, 268(3), 1122-1128;
Peptides 1994, 15(3), 467-469; Br.
J. Pharmacol. 1994, 112(3), 963-971;
Journal of Cardiovascular Pharmacol. 1995, 26(nº supl.
3), 5404-5407.
En la presente memoria descriptiva, la expresión
"antagonista de la endotelina" incluye todos los compuestos
que tienen actividad antagonista de la endotelina, y cualquiera de
los compuestos que tenga actividad antagonista de la endotelina
puede usarse preferiblemente para la presente invención. Ejemplos
típicos de tales compuestos, por ejemplo incluyen compuestos de la
siguiente fórmula (I):
donde R^{1} es hidrógeno o un resto ester
metabolizable; R^{2} es hidrógeno o -R^{3} -R^{4}, donde
R^{3} es -SO_{3}-, -CH_{2}COO-, -COCOO-, o -COR^{5}COO-,
donde R^{5} es un alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
o un alquenileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y R^{4} es
hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (a partir
de este momento nos referiremos a él como Compuesto (I)), sales
farmacéuticamente aceptables (WO92/12991, JP-A
753484) o sus hidratos, bosentan
(p-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida;
(British Journal of Pharmacology, 1994. Nov., 113(3)
845-852),
ciclo[D-aspartil-L-[3-(4-fenilpiperacin-1-ilcarbonil)]-alanil-L-aspartil-D-[2-(2-tienil)]glicil-L-leucil-D-triptofil]
disódico (a partir de este momento nos referiremos a él como
TAK-044; Life Sciences 1994, 55(4),
301-310), ciclo
[D-Asp-L-Pro-D-Val-L-Leu-D-Trp]
(a partir de este momento nos referiremos a él como
BQ-123; Life Sciences 1992, 50,
247-255), ácido
2(R)-[2(R)-[2(S)[[1-(hexahidro-1H-azepinil]carbonil]amino-4-metilpentanoil]amino-3-[3-(1-metil-1H-indolil)]propionil]amino-3-(2-piridil)propiónico
(FR139317; Pharmacology 1994, 49(5),
319-324), ácido
(1S,2R,3S)3-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)1-(3,4-metilendioxifenil)-5-(prop-1-iloxi)-indan-2-carboxílico
(SB-209670; Biochemistry 1994, Dic.,
33(48), 14543-14549),
3-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-5-hidroxi-5-(4-metoxifenil)-4-(2,3,
4-trimetoxibencil)-5H-furan-2-ona
(PD-156123; Publicación Internacional No.
WO95/05376) y
(-)-N-(4-isopropilbencenosulfonil)-\alpha-(4-carboxi-2-n-propilfenoxi)-3,4-metilendioxifenilacetamida
(L-754142; The Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics 1995, 275(3),
1518-1526).
La figura 1 muestra el efecto del Compuesto
(I-Na) sobre edemas cerebrales. En la ordenada se
representa el contenido de agua (%) en el cerebro y en la abscisa
se representa las partes del cerebro. "ACA", "MCA" y
"Caudado putamen" significan una corteza cerebral
regada por una arteria cerebral anterior y una corteza cerebral
regada por una arteria cerebral media y un estriado,
respectivamente. Las barras, desde la izquierda, representan
respectivamente un grupo de operación placebo (N=5), un grupo al que
se le ha administrado el vehículo (N=13), un grupo al que se le ha
administrado un pre-isquémico (N=6) y un grupo al
que se le ha administrado un post-isquémico (N=7).
Los datos se han representado por medio de error estándar. La
diferencia significativa con un valor de P<0,05 con respecto al
grupo al que se le ha administrado vehículo se representa por un
asterisco.
La figura 2, muestra los efectos dependientes de
la dosis del Compuesto (I-Na) sobre edemas
cerebrales. En la ordenada se representa el contenido de agua(%)
en el cerebro y en la abscisa se representan las partes del cerebro.
"ACA", "MCA" y "Caudado putamen" tienen los
mismos significados que los descritos anteriormente. Las barras,
desde la izquierda, representan respectivamente un grupo (N=5) de
operación placebo, un grupo(N=13) al que se le ha
administrado el vehículo, un grupo (N=6) al que se le ha
administrado el Compuesto (I-Na) una dosis de 0,03
mg/kg/h, un grupo (N=7) al que se ha administrado el Compuesto
(I-Na) a una dosis de 0,1 mg/kg/h, un grupo (N=6)
al que se le ha administrado el Compuesto (I-Na) a
una dosis de 0,3 mg/kg/h y un grupo (N=6) al que se le ha
administrado el Compuesto (I-Na) a una dosis de 1,0
mg/kg/h. Los datos se representan por medio de error estándar. Las
diferencias significativas con valores de P< 0,05 y 0,01 con
respecto al grupo al que se administró vehículo se representan por
un solo asterisco y por dos asteriscos.
La figura 3 muestra el efecto del bosentan sobre
edemas cerebrales. En la ordenada se representa el contenido de
agua(%) del cerebro y en la abscisa se representan las partes del
cerebro. "ACA", "MCA" y "Caudado putamen"
tienen los mismos significados que los descritos anteriormente. Las
barras, desde la izquierda, representan respectivamente un grupo
(N=5) al que se le ha administrado el vehículo y un grupo (N=5) al
que se le ha administrado un post- isquémico. Los datos se
representan por medio de un error estándar. La diferencia
significativa con un valor de P<0,05 con respecto al grupo al que
se administro el vehículo se representa por un asterisco.
La figura 4 muestra el efecto del
TAK-044 sobre edemas cerebrales. En ordenadas se
representa el contenido el contenido de agua (%) en el cerebro y en
la abscisa se representa las partes del cerebro. "ACA",
"MCA" y "Caudado putamen" tienen los mismos
significados que los descritos anteriormente. Las barras desde la
izquierda, representan respectivamente un grupo (N=7) al que se le
ha administrado el vehículo y un grupo (N=7) al que se le ha
administrado un post-isquémico. Los datos se han
representado mediante un error estándar. Las diferencia
significativa con un valor de P<0,05 con respecto al grupo al que
se suministró vehículo están representadas por un asterisco.
La figura 5 muestra un efecto del
BQ-123 sobre edemas cerebrales. En la ordenada se
representa el contenido de agua (%) en el cerebro y en la abscisa se
representa las partes del cerebro. "ACA", "MCA" y
"Caudado putamen" tienen los mismos significados que
los descritos anteriormente. Las barras, desde la izquierda,
representan respectivamente un grupo (N=8) al que se le ha
administrado el vehículo y un grupo (N=7) al que se le ha
administrado post- isquémico. Los datos se representan por medio de
un error estándar. La diferencia significativa con un valor de
P<0,05 con repecto al grupo al que se le ha administrado el
vehículo se representa por un asterisco.
En la presente invención, cualquier compuesto que
tenga actividad antagonista de la endotelina puede usarse
preferiblemente como antagonista de la endotelina. Específicamente
ilustrativos son el Compuesto (I), sus sales farmacéuticamente
aceptables e hidratos y bosentan, TAK-044 y
BQ-123. Son preferidos el compuesto (I) sus sales
farmacéuticamente aceptables e hidratos y particularmente
preferidos el Compuesto (I) en el que R^{1} es hidrógeno y
R^{2} es -COCH=CHCOOH, y sus sales farmacéuticamente aceptables e
hidratos.
En la presente memoria, "residuo éster
metabolizable" significa un residuo éster que es hidrolizado en
el organismo vivo para producir un grupo ácido carboxílico
biológicamente activo.
Ejemplos de los residuos éster metabolizables
citados anteriormente incluyen grupos alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono tales como metilo, etilo y terc-butilo;
grupos arilo tales como fenilo; grupos
(1-aciloxi)alquilo tal como
pivaloiloximetilo, acetoximetilo y 1-acetoxietilo;
grupos 1-(alquiloxicarboniloxi)alquilo tales como
1-(etoxicarboniloxi)etilo; y
1-(isopropoxicarboniloxi)etilo; y
(5-metil-1,3-dioxolen-4-il)metilo.
La expresión "grupo alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono" significa un grupo alquilo lineal o ramificado, y se
ilustra con metilo, etilo, propilo y terc-butilo.
El término "alquilo" significa lo mismo que antes.
En cuanto a "grupo alquenileno con 2 a 6 átomos
de carbono", son preferiblemente grupos definidos por la fórmula
-(CH=CH)_{m}- (m representa un número entero de
1-3).
El compuesto (I) puede formar sales
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, con ácidos minerales
tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido
fosfórico, ácido fluorhídrico y ácido bromhídrico; con ácidos
orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido tartárico,
ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
succínico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido naftalensulfónico y
ácido canforsulfónico; con bases orgánicas tales como amoníaco,
trimetilamonio y trietilamonio, con metales alcalinos tales como
sodio y potasio; o con metales alcalinotérreos tales como calcio y
magnesio.
El compuesto (I) puede formar hidratos y puede
coordinarse con una o más moléculas de agua por molécula del
compuesto (I).
La composición para tratamiento o prevención de
edemas cerebrales de la presente invención tiene el efecto de
disminuir la presión intracraneal y presenta un efecto inhibidor en
todos los tipo de edemas cerebrales independientemente del
mecanismo de aparición y es muy útil para el tratamiento de edemas
cerebrales isquémicos y traumáticos. Además, tiene un efecto de
mejoría sobre el infarto.
La composición para edemas cerebrales de la
presente invención es efectiva para el tratamiento o prevención de
edemas cerebrales cuando se administra en la situación en que los
edemas cerebrales han sido causados o pueden ser causados, por
ejemplo, por trastornos cerebrovasculares tales como derrame
cerebral, lesión de cabeza o tumor cerebral. Además, la composición
para edemas cerebrales de la presente invención es también efectiva
para el tratamiento o prevención de hernia cerebral y el
enturbiamiento de la consciencia causados por edemas cerebrales. Es
también efectivo para el tratamiento de edemas cerebrales causados
en la fase aguda del derrame cerebral y lesión de cabeza.
Cuando la composición para edemas cerebrales de
la presente invención se aplica como composición farmacéutica,
puede administrarse con toda seguridad tanto oralmente como
parenteralmente. En caso de una administración oral, puede serlo en
cualquiera de las formas usuales de administración tales como
comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, píldoras, soluciones,
suspensiones, jarabes, comprimidos bucales y comprimidos
sublinguales. Cuando la composición se administra parenteralmente,
cualquier forma de las usuales es preferida, por ejemplo,
inyecciones tales como inyecciones intravenosas o inyecciones
intramusculares, supositorios, agentes endodérmicos e inhalaciones e
inyecciones intravenosas son particularmente preferidos.
Una composición farmacéutica de la presente
invención puede prepararse, si es necesario, mezclando una
cantidad efectiva del ingrediente activo con varios ingredientes
farmacéuticos apropiados para la forma de administración final,
tales como excipientes, aglomerantes, agentes humectantes,
disgregantes, lubricantes, y diluyentes. Cuando la composición es
para inyección, el ingrediente activo puede esterilizarse con un
vehículo apropiado para proporcionar una composición
farmacéutica.
Específicamente, ejemplos de excipientes incluyen
lactosa, sacarosa, glucosa, almidón, carbonato cálcico y celulosa
cristalina, ejemplos de aglomerantes incluyen metilcelulosa,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, gelatina y
polivinilpirrolidona, ejemplos de disgregantes incluyen
carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, almidón,
alginato sódico, agar y lauril sulfato sódico, y ejemplos de
lubricantes incluyen talco, estearato magnésico y macrogol. Pueden
usarse como materiales básicos de supositorios el aceite de cacao,
macrogol y metilcelulosa. Cuando la composición se prepara como una
solución, inyección emulsificada o inyección de suspensión, pueden
añadirse aceleradores de disolución, agentes de suspensión,
emulsificantes, estabilizantes, conservantes y agentes isotónicos, y
cuando se prepara para administración oral, pueden añadirse agentes
edulcorantes y aromas.
Aunque la dosificación del compuesto como
inhibidor del edema cerebral puede establecerse teniendo en cuenta
la edad del paciente, peso corporal, vía de administración, tipo y
extensión del trastorno, el compuesto puede administrarse
habitualmente en dosis única o dividida de 1 \mug - 200 mg/kg/día
para un adulto. Cuando se administra parenteralmente, aunque la
dosis depende ampliamente de la vía de administración, el compuesto
puede administrarse en dosis única o dividida de 0,1 \mug - 20
mg/kg/día.
La presente invención se describe además con los
siguientes ejemplos y experimentos, que no pretenden limitar el
alcance de la presente invención.
Se sometieron ratas macho Wistar de 12 semanas
(270 g a 320 g, Japan SLC, Inc.)a pre-alimentación
durante al menos una semana y se usaron para el experimento.
Se prepararon modelos de isquemia con reperfusión
cerebral focal modificando el método de Longa et al. (Stroke 1989,
vol.20 págs. 84-91). Se anestesiaron las ratas con
halotano al 2% y se dejó al descubierto la arteria carótida común
derecha y se seccionó cuidadosamente la arteria carótida externa
derecha, se ligó y se cortó. Se dobló la arteria carótida externa
derecha y se insertó un hilo de nylon 4-0
recubierto con silicona (18 mm) desde la arteria carótida externa
derecha a la arteria carótida interna derecha para ocluir el origen
de la arteria media derecha cerebral. El extremo del hilo se ligó a
la arteria carótida externa para impedir el retroceso de flujo
sanguíneo y se suspendió la anestesia. Después de suspender la
anestesia, se mantuvo la temperatura del cuerpo de la rata a 37ºC y
las ratas que presentaban hemiparesis en la pata anterior del lado
izquierdo durante 15 minutos se usaron en los siguientes
experimentos como modelos de isquemia producida. Después de 60
minutos de oclusión de la arteria cerebral media, se anestesiaron de
nuevo las ratas y se retiraron los hilos para permitir la
reperfusión del área isquémica mediante la arteria carótida
común.
Después de 24 horas de la isquemia con
reperfusión, se decapitaron las ratas bajo anestesia con
pentobarbital y se extrajeron los cerebros. Los cerebros se
separaron con pinzas en un humidificador en tres partes: (a) corteza
cerebral regada por la arteria cerebral anterior (corteza contigua
a la isquemia; ACA); (b) corteza cerebral regada por arteria
cerebral media (corteza isquémica; MCA) y (c) caudado putamen
(núclo isquémico). Después de comprobar el peso húmedo de cada
muestra, se secaron a 105ºC durante 24 horas para comprobar el peso
seco. El contenido de agua se calculo de acuerdo con la siguiente
fórmula y se usó como un índice del edema cerebral.
Contenido de agua del cerebro
(%) = ((peso húmedo - peso seco) / peso húmedo) x
100
\newpage
Experimento
1
Un compuesto representado por la fórmula (I) en
el que R^{1} es Na y R^{2} es -COCH=CHCOONa (desde este momento
nos referiremos a él como compuesto (I-Na)) se
disolvió en suero fisiológico salino y se usó como un antagonista de
la endotelina.
En el grupo de administración
pre-isquémico, una bomba de presión osmótica llena
con el compuesto (I-Na) conectada subcutáneamente
en el dorso de la rata 24 horas antes de la oclusión de la arteria
cerebral media (carga isquémica)y el compuesto
(I-Na) se administró por administración continua
hipodérmica (12 mg/kg/día) durante 24 horas antes de la carga
isquémica hasta 24 horas después de la reperfusión. En el grupo de
administración post-isquémico, el compuesto
(I-Na) se administró por una inyección intravenosa
(12 mg/kg) inmediatamente después de la reperfusión en la vena de
cola (administración por bolo) y además se administró por
administración continua hipodérmica (12 mg/kg/día) durante 10
minutos a 24 horas después de la reperfusión.
Veinticuatro horas después de la reperfusión, el
contenido de agua del cerebro en la zona isquémica aumentó
significativamente en el grupo al que se administró vehículo
comparado con el grupo de operación placebo. Esto significa la
formación de edemas cerebrales en el grupo anterior.
La administración pre-isquémica
del compuesto (I-Na) suprimió la formación de
edemas cerebrales significativamente en las zonas ACA y MCA pero no
en el caudado putamen (Fig. 1).
La administración post-isquémica
del compuesto (I-Na) suprimió significativamente la
formación de edemas cerebrales no sólo en las zonas ACA y MCA sino
también en el caudado putamen (Fig. 1). Este resultado significa que
incluso la administración post-isquémica del
compuesto (I-Na) suprime de forma notable la
formación de edemas cerebrales.
Experimento
2
El compuesto (I-Na) disuelto en
suero fisiológico salino se introdujo en una bomba de presión
osmótica conectada al dorso de una rata, y a continuación se
administró a través de un tubo de polietileno por la vena femoral
durante 10 minutos a 24 horas después de la isquemia con
reperfusión (0,03-1,0 mg/kg/hora). Como resultado,
el compuesto (I-Na) suprimió la formación de edemas
cerebrales dependiendo de la dosis y significativamente a dosis de
0,1-1,0 mg/kg/hora (Fig. 2). Este efecto se observó
en todas las zonas, ACA, MCA y caudado putamen.
Experimento
3
Cada uno de los compuestos Bosentan,
TAK-044 y BQ-123 disueltos en suero
fisiológico salino se introdujeron en una bomba osmótica conectada
en el dorso de una rata y se administraron a través de un tubo de
polietileno por la vena de la ingle durante 10 minutos a 24 horas
después de la isquemia con reperfusión (0,3 mg/kg/hora). Como
resultado, la formación de edema cerebral fue suprimida
significativamente en las zonas ACA y MCA y moderadamente en el
caudado putamen (Figs. 3, 4 y 5).
| Fórmulación 1 | |
| Compuesto (I-Na) | 50 mg |
| Lactosa | 46 mg |
| Almidón de maíz | 20 mg |
| Hidroxipropilcelulosa con baja sustitución | 8 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 5 mg |
| Estearato magnésico | 1 mg |
| Total | 130 mg |
Después de mezclar uniformemente todos los
ingredientes anteriores, excepto la hidroxipropilmetilcelulosa y el
estearato magnésico, se añadió a la mezcla una disolución acuosa de
hidroxipropilmetilcelulosa al 8% como un aglomerante para formar
gránulos para la formación de comprimidos por un método apropiado
de granulación en húmedo. Se mezclaron estos gránulos con estearato
magnésico y a continuación se formaron comprimidos orales (7 mm de
diámetro y 130 mg por comprimido) con una prensa de
comprimidos.
\newpage
| Formulación 2 | |
| TAK-044 | 50 mg |
| Suero fisiológico salino | 200 mL |
Se disolvió el TAK 044 en suero fisiológico
salino para formar infusiones en gotas.
La composición para edemas cerebrales de la
presente invención puede administrarse para tratar o prevenir edemas
cerebrales cuando los edemas cerebrales han sido o pueden ser
inducidos.
Claims (3)
1. Uso de un antagonista de endotelina en la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir edemas
cerebrales.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el antagonista de la endotelina es un compuesto de la siguiente
fórmula (I):
en el que R^{1} es hidrógeno o un residuo ester
metabolizable; R^{2} es hidrógeno o
-R^{3}-R^{4}, donde R^{3} es -SO_{3}-,
-CH_{2}COO-, -COCOO-, o -COR^{5}COO-, donde R^{5} es un
alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un alquenileno que
tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y R^{4} es hidrógeno o alquilo
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sus sales farmacéuticamente
aceptables o hidratos, bosentan, ciclo
[D-aspartil-L-[3-(4-fenilpiperazin-1-ilcarbonil)]-alanil-L-aspartil-D-[2-(2-tienil)]glicil-L-leucil-D-triptofil]disódico
o ciclo
[D-Asp-L-Pro-D-Val-L-Leu-D-Trp].
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que el antagonista de endotelina es el compuesto representado por
la fórmula (I), en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
-COCH=CHCOOH, o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus
hidratos.
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