TW460286B - A cerebral edema inhibitory composition - Google Patents

Description

46028b A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( / ) 1 技 術 領 域 1 本 發 明 為 有 m Μ 内 皮 素 拮 抗 物 質 為 有 效 成 分 之 腦 浮 腫 1 I 抑 制 劑 0 請- 1 1 ! 背 景 技 術 閲 讀 ί 腦 浮 腫 為 活 體 內 之 水 異 常 蓄 積 於 腦 實 質 内 部 而 使 腦 組 t ： ιέ 1 Ι 之 1 織 容 積 增 大 之 狀 態 0 誘 發 腦 浮 腫 之 要 因 有 如 腦 中 風 等 腦 注- 意 1 1 血 管 障 礙 * 頭 部 外 傷 腦 腫 瘤 > 高 血 壓 呼 吸 不 全 9 C0 事 項. 1 1 ι 中 毒 t 低 納 血 症 急 性 臀 障 礙 1 血 液 透 析 時 之 不 均 衡 填 本 浪 候 群 高 血 糖 » 低 血 糖 腎 上 腺 機 能 不 全 * 膠 原 病 1 錫 頁 1 Ι > 铅 或 砷 中 毒 等 〇 尤 其 在 腦 中 風 Μ 性 期 及 頭 部 外 傷 時 t 1 1 腦 浮 腫 之 治 療 成 為 槿 重 要 之 課 題 〇 又 腦 浮 腫 也 成 為 腦 突 I 1 出 頭 痛 9 噁 心 » 嘔 吐 9 不 穩 狀 態 * 痙 孿 > 意 識 障 礙 等 1 訂 之 原 因 1 尤 其 腦 突 出 - 進 行 則 可 能 至 死 〇 1 腦 浮 腫 由 於 發 生 櫬 制 可 分 為 细 胞 毒 性 浮 睡 » 血 管 原 性 i i 浮 腫 等 > 但 這 各 種 腦 浮 腫 組 合 而 出 琨 較 多 > 腦 浮 腫 之 1 1 原 因 未 必 明 白 〇 目 刖 仍 股 望 其 原 因 之 解 明 及 治 療 法 之 確 1 立 0 I Μ 往 腦 浮 腫 之 治 療 用 高 滲 透 壓 m 劑 及 腎 上 腺 皮 質 類 固 1 \ 酵 等 〇 1 1 高 滲 透 壓 藥 劑 用 10¾ 甘 油 9 5¾果 糖 加 生 理 食 鹽 水 t 15 i i 或 20¾ 甘 露 醇 液 等 〇 將 這 些 高 滲 透 壓 m 劑 投 予 靜 脈 内 ， 1 1 則 血 液 滲 透 壓 上 昇 > 腦 實 質 組 織 與 血 液 之 間 產 生 滲 透 壓 1 i 差 * 故 貯 留 在 腦 霣 質 組 嫌 内 之 水 分 移 行 至 血 中 而 得 腦 浮 1 I 腫 之 改 善 效 果 〇 又 因 這 些 藥 劑 為 較 難 通 過 血 液 腦 關 門 之 1 1 I -3 — 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210 X 公釐） 46 0286 at ____ B7 五、發明説明（> ) 物質，故難移行至腦茛質組繡，有不易發生副作用之特 激。但雖為這些槩劑，若大量投予而血中濃度上昇高， 則難免多少蓄積腦内。又若有血液腦關門陣礙時，易發 生_劑之腦内移行，中止投予後，藥劑之血中濃度下降 ,刖發生腦實質組缅與血液間之滲透壓差之逆轉，血中 之水分血腦實質組绷逆行而有浮腫再現之情形。此外， 瑄些槩劑也有電解質異常或腎障礙等副作用。 腎上腺皮質類固醇有dexamethazone,皮質酵等。瑄 些聚上腺皮質類固醇對腦腫癯周邊之腦浮睡雖有減輕之 效果，但對絕血性及外傷性腦浮腫幾乎無效果，有消化 管出血，感染症增惡，糖尿病惡化等副作用等間題。 作為對腦浮腫之其他治療等，最近rUmodipine, nicardipine, NC-1100等鈣拮抗藥頗受喔目。瑄些鈣括 抗藥之前投予已知有使细胞性腦浮睡之進行延遲之效果 。又麩胺酸拮抗槩HK-801也有腦浮腫抑制作用。但這些 鈣拮抗槩及麩胺酸拮抗槩之腦浮腫抑制作用仍未在臨床 上實用。 (請先鬩讀背面之注意事項再填苟本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 作拮 腫浮皮 制素 浮腦内 抑皮 腦治用 睡内 之防使 浮現 分來而 腦發 成質藥 異. 效物醫 優果 有抗之 有結 為拮腫 具之 質素浮 製究 物皮腦 創研 抗内治 M力 拮量防 ，致 素效造 狀複。皮有製 琨反腫内予為 此，浮以投闞 鑑的腦供供有 們目制提提又 示者為抑明又 。 揭明物能發，法 之發藥質本劑方 明本之物即制之 發用抗 抑睡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!〇X297公釐） 460286 五、發明説明（々） 素拮抗物質。 内皮素拮抗物質以往只知能防治起因於内皮素作用之 疾病，如蜘蛛膜下出血後之腦血管孿縮，高血壓，绝血 性心疾病，腦循環障礙，腎衰竭，氣喘等。 本發明中「内皮素拮抗物質」包括具有内皮素拮抗作 用之所有化合物，只要具有内皮素拮抗作用之化合物皆 可適用。代表性具體例為如下式（I)化合物

〔式中R1為Η或代謝性酯殘基，R2為Η或-R3 -R4而 R 3 為-S03 -, -CH 2 COO- , -C0C00-或-COR 5 COO- (R 5 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 為C i - s伸烷基或（：2 - e伸烯基），R4為H或（^ - 6 烷基〕（以下稱化合物（1))，其製藥容許鹽（國際公 開W 0 9 2 /l2"l,待開平7~ 5 3 4 8 4號公報），或這些之水合 物，Bosentan (對第三丁基- N- [6-(2 -羥乙氧基）-5-(鄰 甲氣苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶基I-苯磺醯胺 (British Journal of Pharmacology, 1994年 11 月， 113(3)卷，845~852頁），環[0-天冬胺醯基-[-3-(4-苯基哌阱-卜基羰基）卜丙胺醯基天冬胺醯基- -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐} 4 6 0286 a? B7 五、發明説明（+ ) (2-喀盼基）]甘胺醢基-L-白胺醯基-D-色胺醢基]-2Na (Μ 下稱 TA-044)(Life Science 1 994, 55 (4 )卷，301 〜 310頁，環[D-Asp-L-Pr〇 D-V a 1 -L-Leu-D-Trp-] (W 下稱 BQ-123)(Life Science, 1992年，50卷，247〜255頁）， 2(R}-[2(R)-[2(S)-[[l-(六氫-1H-吖庚因基）]羰基]胺 基-4-甲基戊醢基]胺基-3-[3-(l-甲基-1H-吲呤基）]丙 醢基]胺基-3-(2-吼啶基）丙酸（FR139317; Pharmacology ,1994年，49(5)卷，319〜324頁），（lS,2R,3S)-3-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基）-1-(3 ,4-亞甲二氧苯基）-5-(丙~ 1- 基氧基滿-2梭酸（SB-209670; Biochen丨stry, 1994 年 12月，33(48)卷，14543 〜14 5 49 頁），3 -笨駢-[1,3]-二噚茂-5-基-5-羥基- 5-(4-甲氧苯基）-4-(2,3,4 -三甲氧苄基）-5H-呋喃-2-酮（PD-156123;國際公開W0 95/05376號），及（-卜N-(4-異丙苯磺酿基）-α-(4-羧基- 2- 正丙苯氧基）-3,4-亞甲二氧苯甲酸醚胺（L-754142;

The Journal of Phariacology and Exeper inienta 1 T h e r a p e n t i c s , 1 9 9 5 年，2 7 5 ( 3 )卷，1 5 1 8 頁〜1 5 2 6 頁） 等内皮素拮抗物質。 經濟部中央標隼局—工消費合作社印製 (請先閱讀背而之泣意事項再填寫本頁) 圖面之說明 第1圖乃示化合物（I-Na)對腦浮腫之作用，縱軸表 示腦含水量U),横袖表示腦之部位，ACA為前大腦動 脈支配下之大腦皮質，MCA為中大腦動脈支配下之大腦 皮質，Caudate putamen為紋狀體。各柱從左從分別為 偽手術群（H = 5),僅媒液投予群（N = 13),前投予群（N = 6) -6 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 6 0 2 8 6 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（Γ ) ，後投予群（ϊ) = 7)。數據以標準偏差表示。*乃示對僅 媒液投予群顯著性差異撿定為Ρ<0.05。 .第2圖乃示化合物（I -Na)對腦浮腫之用量依賴性。 縱軸乃示腦含水量（％)，橫軸乃示腦之部位。ACA , MCA及Caudate pntamen同前。各柱從左起分別為偽手 術群（N = 5 )，僅媒液投予群（N = 8 ),化合物（I - N a ) 0 . ϋ 3 m g / k g /小時投予群（Ν = 6 ),化合物（I - N a ) 0 . 1 in g / k g /小時 投予群（N = 6),化合物（I -Na)G.3mg/kg /小時投予群 (N = 6 ),化合物（I - N a ) 1 · 0 in g / k g / 小時投予群（N = 6 ),數 據以標準偏差表示。*為對僅媒液投予群為P<0.G5, ** 為對僅媒液投予群為P < 0 . 01。 第3圈乃示波先巨Bos en tan對腦浮腫之作用。縱軸乃 示腦含水量（％ )，橫軸乃示腦之部位^ A C A ，M C A及 C a u d a t e p u t a in e n同前。各柱從左起分別為僅媒液投予 群（Ν = 5),後投予群（Ν = 5)β數據以標準偏差表示^ *乃 示對僅媒汶投予群為Ρ < Q . 01 第4画乃示TAK-(H4對腦浮腫之作用。縱軸乃示腦含 水量（¾)，横軸乃示腦之部位。ACA , MCA及Caudate P u t a m e n同前。各柱從左起分別為僅媒液投予群（N = 7 ), 後投予群（N = 7)。數據以標準偏差表示。*乃示對僅媒 汶投予群為P < 〇 . G 5 ^ 第5圖乃示BQ-123對腦浮腫之作用。縱軸乃示腦含水 量（3；)，横軸乃示腦之部位。A C A , M C A及C a u d a t e putamen同前。各柱從左起分別為僅媒液投予群（N = 8), n^i B^^if vm ^^^^1 ^^^^1 BEl· n^n 1' ^ 突 i -''. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 460286 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( y ) 1 後 投 予 群 (N = 7) ;數據Μ標準偏差表示c % 乃示 對 僅 媒 1 汶 投 予 群 為 P<0 . 05 〇 1 1 實 豳 發 明 之 最 佳 形 態 請 1 先 ：I 本 發 明 中 内 皮 素 拮 抗 物 質 只 要有 内 皮 素 拮 抗作 用 之 化 閲 讀 合 物 均 可 適 用 〇 具 體 而 A,. α 可 為化 合 物 (1 ) 其製 m 容 許 背 * | I 之 1 鹽 或 這 之 水 合 物 波 先 旦 Bo sent a η ， ΤΑΚ- 044或 BQ- 123 意 1 事 1 等 内 皮 素 拮 抗 物 質 〇 宜 化 合 物 f I ), 其 製 槩 容許 鹽 或 這 項 | 些 之 水 合 物 尤 宜 式 (] :) 中 R 1 為Η • R 2 為 -C00H= CHC00H 再 填 寫 本 取 之 化 合 物 9 其 製 藥 容 許 鹽 或 其 水合 物 〇 頁 1 1 本 說 明 書 中 > 厂 代 謝 性 酯 殘 基j 乃 指 可 在 活體 内 水 解 1 I 而 能 產 生之生物活 性 之 羧 酸 之 酯 殘基 〇 ί [ 上 述 代 謝 性 酯 殘 基 可 為 如 甲 基， 乙 基 » 第 三丁 基 等 i 訂 C -ί ;烷基； 如笨基等芳基： 如特戊醢氧甲基， 乙釀 ί 氧 甲 基 1- 乙 酺 氧 乙 基 等 1- (醚氧基）烷 基 畢 t 如1- (乙氣 i 1 羰 氧 基 )乙基， 1 -( 異 丙 氧 羰 氧 基）乙基等1 -( 烷氧 羰 氧 基） 1 I Μ 基 (5 -甲基- 1， 3- 二 茂 烯 -4-基）甲 基 等 〇 1 1 上 述 厂 C L - f ;烷基」 可為直或分枝烷基， 如甲基， 1 基 r 丙 基 9 第 三 丁 基 等 〇 僅 為「 烷 基 J 時 也同 ύ 1 上 述 厂 C 1 - f 5伸烷基j 可為如亞甲基， 伸乙基， 三 1 亞 甲 基 等 » 尤 宜 -f CH =CH ) m -( m為 1〜3 之 整 數） > ' 1 j 化 合 物 (I ) 也 包 括 其 製 藥 容 許鹽 ， 如 鹽 酸 ,硫 酸 * 硝 :[ 【 酸 • 磷 酸 ， 氫 氟 酸 * 氫 溴 酸 等 礦酸 之 豔 如 甲酸 乙 酸 1 1 1 酒 石 酸 9 乳 酸 f 檸 m 酸 > 富 馬酸 * 馬 來 酸 ,丁 二 酸 f I 甲 磺 酸 乙 磺 酸 ， 苯 磺 酸 > 甲 苯 磺酸 » # 磺 酸 ,莰 磺 酸 等 1 -8 1 I 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 46028 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明 ( 7 ) 1 有 機 酸 之 鹽 1 数 » 7ΖΓ 甲 基 銨 9 nr 乙 基 銨 等 有 機 鹼 之 麵 • 1 如 納 鉀 等 m 金 鼷 之 嫌 t 或 如 鈣 鎂 等 m 土 金 m 之 鹽 等。 i ! 化 合 物 (I ) 也 包 括 其 水 合 物 9 對 化 合 物 (] ) 1 分 子 可 讀 1 先' ! 結 合 — Μ 上 之 水 分 子 〇 閱 讀' i 本 發 明 之 腦 浮 腫 抑 制 劑 具 有 頭 蓋 内 壓 下 降 作 用 ， 不 拘 背- 1 1 之 1 發 生 機 制 » 對 所 有 的 腦 浮 腫 有 抑 制 作 用 尤 其 對 絕血 性 注- 意 i I 及 外 傷 性 腦 浮 腫 有 效 〇 也 有 使 梗 塞 之 病 灶 縮 小 之 作 用 0 項- 1 1 再 1 本 發 明 之 腦 浮 賊 m 抑 制 劑 乃 在 腦 中 Μ 等 腦 血 管 障 礙 1 頭 填 本 '衣 部 外 傷 * 腦 腫 瘤 等 之 誘 發 或 能 誘 發 腦 浮 睡 之 狀 態 時 投 予 頁 S_ 1 I 而 可 防 治 腦 浮 腫 * 又 可 防 治 腦 浮 腫 為 原 因 所 引 起 之 腦 1 1 突 出 及 意 m 障 礙 等 嘗 尤 其 在 腦 中 風 急 性 期 及 頭 剖 外 傷 時 1 1 腦 浮 腫 之 治 療 有 效 0 1 訂 以 本 發 明 之 腦 浮 腫 抑 制 劑 為 醫 藥 投 予 時 可 經 口 或 1 非 經 口 之 任 何 方 法 均 可 安 全 地 投 予 〇 經 P 投 予 可 依 常 法 1 I 調 製 成 錠 劑 » 顆 粒 ♦ 散 劑 ♦ 膠 囊 9 丸 劑 ， 液 劑 ♦ 懋 浮 劑 1 I ， 糖 漿 劑 ， □ 含 劑 或 舌 下 劑 等 常 用 劑 型 來 投 予 〇 非 經 □ 1 I 投 予 可 如 靜 脈 或 肌 肉 内 等 注 射 劑 t 坐 劑 經 皮 吸 收 劑 f | 吸 人 劑 等 常 用 之 任 何 劑 型 均 可 > 尤 宜 靜 脈 内 投 予 0 1 I 本 發 明 之 醫 藥 組 成 物 可 於 有 效 成 分 之 有 效 量 將 適 合 最 1 1 後 投 予 劑 型 之 賦 形 劑 f 黏 合 劑 » 濕 潤 劑 崩 散 劑 1 滑 澤 1 I 劑 及 稀 釋 劑 等 各 種 醫 藥 用 添 加 劑 應 須 要 而 混 合 來 調 製 〇 : 1 1 注 射 劑 時 * 可 與 適 當 載 體 — 起 滅 菌 處 理 來 調 製 〇 1 1 具 體 而 曰 賦 形 劑 可 用 乳 糖 » 白 糖 » 葡 萄 糖 f m 粉 t 1 碳 酸 鈣 或 结 晶 繼 維 素 等 » 黏 合 劑 可 用 甲 基 級 維 素 羧 甲 1 C - 1 1 1 I 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規格（210 X 297公釐） 460286 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 8 ; 1 基 纖 維 素 羥 丙 基 缴 維 素 明 膠 或 聚 乙 烯 吡 咯 啶 醑 等 > 1 崩 散 劑 可 用 羧 甲 基 纖 維 素 * 羧 甲 基 m 維 素 納 澱 粉 9 精 1 [ 胺 酸 納 ， 洋 菜 粉 或 硫 酸 十 二 酯 納 等 » 滑 澤 劑 可 用 滑 石 ， r、· 請、 1 I 硬 II 酸 鎂 或 聚 乙 二 醇 等 0 坐 劑 之 基 劑 可 用 可 可 脂 9 聚 乙 无 閱. 1 | 讀 1 I 二 酵 或 甲 基 m 維 素 等 〇 若 欲 調 製 為 液 劑 或 乳 液 或 懸 浮 性 h， ιέ 1 I 之 1 注 射 劑 時 可 適 當 添 加 常 用 之 肋 溶 劑 * 懸 浮 化 劑 ， 乳 化 劑 注 意 1 | t 安 定 劑 * 保 存 劑 » 等 張 劑 等 « P 眼 時 也 可 加 矯 味 劑 ， 事 項- 1 I 再 1 .-Λ 芳 番 劑 等 〇 4 ..¾ 本 策 當 作 腦 浮 睡 抑 制 劑 之 投 予 量 宜 考 量 病 人 之 年 齡 體 重 頁 1 I ， 投 予 途 徑 V 病 之 種 類 及 程 度 來 設 定 > 對 人 口 眼 時 成 1 1 人 一 般 可 將 lug mg /k g/ 曰 分 1 λ 數 次 投 予 〇 非 經 口 投 1 I 予 時 視 投 予 途 徑 而 大 為 不 同 9 —. 般 可 將 0 . 1 u g 20 ffi g / 1 訂 kg /日分1 -敝次投予 > 1 實 m 例 1 1 kk 下 舉 試 驗 及 製 劑 例 來 詳 述 t 但 本 發 明 不 限 於 此 Ο 1 1 I 試 Κώ- 媒 方 法 1 1 (1) 實 驗 動 物 I 將 12週 舲 W ί s t a r 雄 鼠 (270 <^w 320 克， 靜岡實驗動物公 1 1 司 )預備飼養1 遇Μ上後， 供簧驗使用 5 1 1 ⑵ 局 部 腦 絕 血 再 灌 流 模 式 之 作 成 方 法 1 I 局 部 腦 絕 血 再 灌 流 模 式 係 將 L 〇 n g a等 1989 )之方法 乂 1 1 (S t r 〇 k e , 1 989 年， 20卷， 84- -9 1頁） 改 良 來 作 成 0 老 鼠 1 1 在 2%鹵 院 廄 醉 下 η 出 右 總 頸 動 脈 0 小 心 剝 離 右 外 頸 動 脈 1 (ECA) 结 紮 而 切 斷 後 翻 轉 而 將 經 S夕 嗣 處 理 之 4- 0 耐 ! -1 0 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 公釐） 4 6 028 6 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（ ?) 1 論 栓 塞 (1 8 m m)從右 外 頸動 脈 插 人 右内頸動 脈， 使 大 中 腦 1 動 脈 之 起 始 部閉塞 〇 將栓 赛 末 端 與外頸動 鼷結 紮 防 止 1 i 血 流 逆 流 解除麻 醉 後， 老 鼠 在 熱墊上維 持37 V. 1 15分 請 1 先 :[ Μ 内 呈 現 左 前肢單 側 麻醉 之 老 鼠 當作絕血 負荷 成 功 例 * 閱 讀 ~ ! 供 其 後 實 驗 使用。 中 大腦 動 m 閉 塞60分後 ,再 於 鹵 烷 麻 背 1¾ ^ [ | 之 1 碎 下 拔 除 栓 塞，使 從 右總 頸 動 脈 至絕血部 分之 血 流 再 開。 /.-t- „ 意 1 I (3) 腦 浮 腫 (腦含水量） 之測 定 方 法 事 項 1 再 」. 絕 血 再 灌 流24小 時 後， 在 戊 基 巴比妥麻 醉下 將 老 鼠 斷 填 % 本 頭 而 取 出 腦 。在加 濕 箱内 將 腦 以 鑷子分離 為3 部 位 ； 頁 、_^ 1 I f a ) 前 大 腦 動脈支 配 下腦 皮 質 (絕血鄰接皮質； AC A), 1 1 (b ) 中 大 腦 動脈（絕血部皮質ί MCA)及（c ) 紋狀體（ 絕 血 1 1 中 心 部 ; Ca n d a t e Ρ υ tame η) 9 测 定各樣品 之濕 重 量 後 ， 1 訂 在 105C乾煉24小時， 測定乾重虽，從下式求出含水量 1 0 作 為 腦 浮 睡之指 標 〇 1 1 腦 含 水 量 (¾)=(濕重量- 乾 重 量 )/濕重量 X 100 1 I 試 驗 例 1 化合物（ I -N a ) 之 刖 投 予及後投 予之 腦 浮 腫 抑 1 1 制效果 I 作 為 内 皮 素拮抗 物 質， 將 式 (I )中 R 1 為 Ka , R 2 為 1 I -C0CH= CHCOOHa之化合物（M 下 稱 「化合物 (I - Na )」 ) 溶 1 在 生 理 食 鹽 水。 * | 投 予 群 乃 在中大 腦 動脈 閉 塞 (絕血負荷） 之24小 時 前 t ：1 I 將 充 填 化 合 物（I - Na )之滲透/ &泵埋入老鼠之背部皮下 1 1 > 從 絕 血 負 荷24小 時 前至 再 灌 流 24小時後 止持 續 皮 下 投 1 [ 予 (1 2 π 1 g / k g / 日）° 後 投予 群 則 在 絕血再灌 流即 後 將 化 合 1 -1 1 - 1 ! 1 1 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2〗0X297公釐） 4602¾¾ A 7 H7 五、發明説明（，。） 物（1-“）（121^/1^)從尾靜脈注射（1)〇丨(15投予），再灌 流10分後至24小時後止持鑛皮下投予（12mg/kg/日）。 (請先閱讀背*之注意事項再填寫本頁} 中大腦動脈閉塞再灌流24小時後，僅媒液投予群與偽 手術群相較，在絕血側之腦含水里顯著地增加，顯示腦 浮睡之形成。 由於化合物（I-Na)之前投予，腦浮腫之形成在ACA 區及MCA區顯著地被抑制，但在紋狀體則無被抑制（圔 1)。在化合物（I-Na)之後投予，ACA區及MCA區腦浮 睡之形成顯著地被抑制，又在紋狀腦浮睡之形成也被抑 制（圖1 )。 可見化合物（I -Na)即使在後投予也顯著地抑制腦浮 試驗例2對腦浮腫抑制效果之化合物（I-Na)之投予最 之影響 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

將溶在生理食鹽水之化合物（I -Na)充填在埋入老鼠 背部之滲透壓泵，經聚乙烯管從股睜腺投予0.03〜1.0 ing/kg/小時（從絕血再灌流10分後至24小時為止 >。结果 0.1〜1.0ms/ks小時之化合物（I -Na)陲用最且顯著地抑 制腦浮腫之形成（圖2 )。此作用在ACA區，MCA區及紋 狀體均有圼琨，此作用在0.3 Bg/kg/小時圼最大，最低 有效量為O.lnig/ltg/小時D 試驗例3由其他内皮素拮抗物質之腦浮腫抑制效果 將溶在生理食鹽水之波先旦Bosentan, TAK-044及BQ-123分別充填在埋入背部之滲透歷泵，經聚乙烯管從股 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 460286 A7 __ B7五、發明説明（U ) 靜脈投予0.3ng/kg/小時（從絕血再灌流10分後至24小時 後為止）。结果在AC A區及MCA區顯著地抑制腦浮睡之 形成，在紋狀體雖稍弱也有抑制（圖3 ， 4及5 )。 製劑例1 化合物（I - N a ) 乳糖 玉米澱粉 低取代羥丙基纖維素 羥丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 J± 將羥丙基甲基纗維素及硬脂酸鎂除外之上述處方成分 均勻混合後，以羥丙基甲基纖維素8S；(w/W)水溶液為黏 合劑依濕式造粒法製造打錠用顆粒。此與硬脂酸鎂混合 後，用打綻機作成直徑7βππ ,每Hl30nig者為内腋錠。 製劑例2 T A K- 0 44 50mg 生理食鹽水 200mg 將TAK-044溶在生理食鹽水，作成點滴劑。 發明之效果 本發明之腦浮匯抑制劑投給已誘發或將要誘發腦浮睡 之狀態者時可防治腦浮腫。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 5 0 ra g 4 6 is g 2 0 En g 8 n g 5 n g log 1 3 0 n g 1^1 ί ί - m «m ^, m pm —^n ^^^1 ^^^1 ml 1 J. J t ~--m f · (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 修正 本年月日補充 90. 2.-5 460286 Λ8 B8 C8 D8 六、中請專利範圍 第85106558號「腦浮腿抑制用醫藥組成物」專利案 (9〇年2月s日修正） 六中請專利範圍： 1. 一種腦浮腫抑制用醫藥組成物，其當作有效成分之 內皮素掊抗物質爲選@如下式⑴化合物，其製藥容 許鹽或這些之水合物

   〔式中R1爲氫或代謝性酯殘基，R2爲-COR5COOH(R5 爲1_6伸烯基）〕； 以及波先旦（Bosentan)，環〔D-天冬胺醯基-L-〔 3-(4-苯基哌哄-1-基羰基）〕-丙胺基-L-天冬胺醯基-D-〔2-(2-噻吩基）〕甘胺醯基-1^-白胺醯基-0-色胺醯 基〕· 2Na及環〔D-天冬胺酸-L-脯氨酸-D-纈氨酸- L-白胺酸-D-色胺酸-〕。 2.如申請專利範圍第1項之腦浮腫抑制用醫藥組成物，其 中內皮素拮抗物贾爲式（I)化合物中R1爲氫，烷 基’芳基，1-(醯氧基）烷基，1-(烷氧羰氧基）烷基或（5-甲基-1,3-二噚茂烯-4-基）甲基，R2爲-C0R5C00H(其 中R5爲C2_. s伸烯基）之化合物或其製藥容許鹽或這 些之水合物。 本紙張尺度適用中阐國家標堆（CNS ) Λ4規格（21〇Χ2<?7公釐） ----------·ί.------訂------Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 460286 A 8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3.如申請專利範圍第1項之腦浮腫抑制用醫藥組成 物，其中內皮素拮抗物質爲式⑴中R 1爲氫，R2爲-COCH = CHC〇OH之化合物，其製藥容許鹽或這些之 水合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -2 、-° 本紙张汶度過用中國國家標肀（（'NS ) Λ4現格（：10X2y7公鲼）