CN1180351A

CN1180351A - 作为内皮素拮抗剂的苯并噻嗪二氧化物

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Publication number: CN1180351A
Application number: CN96192042A
Authority: CN
Inventors: K·A·伯里曼; A·M·邦克; A·M·多尔蒂; J·J·埃德蒙兹
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1995-02-21
Filing date: 1996-01-26
Publication date: 1998-04-29
Anticipated expiration: 2016-01-26
Also published as: EP0811001B1; FI973380A0; ZA961342B; US5599811A; PL321866A1; CN1071327C; EE03564B1; JPH11501013A; ATE207911T1; RO116898B1; MX9706024A; CZ260797A3; NO973822D0; NZ302116A; DK0811001T3; CA2211027A1; EE9700147A; FI973380A; GEP20001969B; AU720036B2

Abstract

本发明公开了作为内皮素拮抗剂的新的苯并噻嗪二氧化物,以及用于制备该化合物的新中间体,含有该化合物的药物组合物,该化合物可用于治疗内皮素升高,实质性肾血管损伤和肺压力过高,脑血栓,大脑局部缺血,充血性心力衰竭和蛛网膜下出血。

Description

作为内皮素拮抗剂的苯并噻嗪二氧化物

发明背景

本发明涉及用作药物的新的内皮素拮抗剂，其制备方法，含有这些化合物和可药用载体的药物组合物，及药物治疗方法。具体而言，本发明化合物是用于治疗下列疾病的内皮素拮抗剂，这些疾病包括内皮素水平升高，急性和慢性肾衰竭，主肾血管损伤和肺压力过高，脑血栓和大脑局部缺血，大脑血管痉挛，硬变，败血症性休克，充血性心力衰竭，内毒素休克，蛛网膜下出血，心律失常，哮喘，子痫前期，包括雷诺病和再狭窄的动脉粥样硬化，咽峡炎，癌症，良性修复术增生，局部缺血疾病，胃粘膜损伤，出血性休克，局部缺血性肠疾病和糖尿病。

本发明化合物还可用于治疗由如血栓栓塞或出血性休克，大脑血管痉挛，头损伤，低血糖，心动停止，癫痫，产期窒息，缺氧症如淹溺，肺外科，和大脑损伤引起的大脑局部缺血或脑血栓。

已经报道几项研究表明，肽和非肽ET拮抗剂在各种蛛网膜下出血(SAH)模型中是有效的。例如，BQ-123在各种大鼠SAH模型(ClozelM等人，《生命科学》(Life Sci.1993；52：825)和兔SHA模型(Lee KS，等人，《大脑血管痉挛》(Cerebral Vasospasm)1993：217；和《神经外科》(Neurosurgery)1994；34：108)中预防早期大脑血管痉挛。FR 139317在犬SAH的二个出血模型中，7天后明显抑制基底动脉的血管收缩(Nirei H等人，《生命科学》(Life Sci.1993；52：1869)。BQ485在犬SAH的二个出血模型中，7天后也明显抑制基底动脉的血管收缩(Yano.等人，《生物化学与生物物理研究通讯》(Biochem Biophys.Res.Commun.1993；195：969)。Ro 46-2005(Clozel M等人，《自然》(Nature)1993；365：759)已经显示在大鼠SAH模型中预防早期脑血栓，而且对系统动脉血压没有明显作用。用Ro47-0203＝Bosentan(Clozel等人，《循环》( Circulation)1993；88(4)第2部分：0907)在SAH中对兔治疗比对非(sham)兔治疗减少基底动脉横截面36±7％。所有这些研究表明内皮素拮抗剂在体内对由SAH引起的脑血栓的效果。

有效的血管收缩药内皮素-1(ET-1)为21氨基酸双环肽，该肽从培养的猪主动脉内皮素细胞中首先被分离。内皮素-1是一族结构类似的双环肽之一，这族双环肽包括ET-2，ET-3，血管活性肠收缩肽(VIC)，和角蝰毒素(SRTXs)。

内皮素涉及许多人体疾病症状。

已经报道几项体内研究涉及ET抗体用于疾病模型。在大鼠心脏进行左冠状动脉结扎和再灌注诱发心肌梗塞，引起内生内皮素水平增加4-7倍。据报道以剂量依赖方式ET抗体给药减少了梗塞面积(Watanabe T等人，“心肌梗塞中的内皮素”，《自然》(Nature)(Lond.)1990；344：144)。因此，ET可参与充血性心力衰竭和心肌局部缺血的发病机理(MarguliesKB等人，“在心力衰竭实验中增加内皮素”，《循环》(Circulation)1990；82：2226)。

Kon及其同事们用抗ET抗体在肾局部缺血模型中进行内生ET的去活化研究表明，该肽参与急性肾缺血性损伤(Kon V等人，“体内内皮素对肾小球的作用”，《临床研究杂志》(J Clin Invest)1989；83：1762)。对于剥离的肾，预曝露于特定抗内皮素抗体，然后用环孢霉素激发，肾再灌注液流速和肾小球梗塞率增加，同时与预暴露于非免疫的兔血清的剥离的肾比较，肾的抵抗力降低。抗内皮素抗体的有效性和特异性已经通过其预防由合成的ET的单一团剂量(150pmol)(但不是通过在剥离的肾中再灌注血管紧张肽II，去甲肾上腺素，或血栓烷A2模拟U-46619证实)引起的肾衰竭的能力所证实(Perico N等人，“内皮素介导环孢霉素诱发大鼠肾血管收缩”，J Am Soc Nephrol 1990；1：76)。

已有报道的其它研究是用ET-1的单克隆抗体抑制ET-1或ET-2诱发的剥离的大鼠胸主动脉收缩(Koshi T等人，“用抗-ET-1单克隆抗体抑制内皮素(ET)-1和ET-2诱发血管收缩”，《药物化学通讯》(Chem Pharm Bull)1991；39：1295)。

将ET-1和ET-1抗体联合给药于兔明显显示对血压(BP)和肾血流响应的抑制(Miyamori I等人，“内皮素对兔全身和局部的效果：内皮素抗体的作用”，《临床药理和生理学实验》(Clin Exp Pharmacol Physiol)1990；17：691)。

其它研究者已经报道，将ET特异性抗体灌注到自生高血压大鼠(SHR)中降低了平均动脉压(MAP)，并且增加了肾小球梗塞率和肾血流。在一个对照研究中，用血压正常的Wistar-Kyoto大鼠(WKY)，结果这些参数没有明显的变化(Ohno A，“内皮素特异性抗体和内皮素对自生高血压大鼠的作用”，《东京女子医学院杂志》(J Tokyo Women s Med Coll)1991；61：951)。

另外，已经报道在几种疾病症状中内皮素水平升高(参见下表1)。

Burnet t及其同事最近证明将ET(2.5ng/kg/M1)外原性灌注到麻醉的狗中(产生双倍循环浓度)的确具有生物作用(Lerman A等人，“内皮素在病理生理学浓度具有生物作用”，《循环》(Circulation)1991；83：1808)。因此，心律和心输出量的降低与肾和系统血管抵抗力和尿钠排泄抑制的增加有关。这些研究说明了内皮素对心血管调节、肾和内分泌功能的作用。

据报道，在充血性心力衰竭的狗和人中循环ET水平明显升高2-3倍(Rodeheffer RJ等人，“循环血浆内皮素与人充血性心脏损伤严重程度的相互关系”，《高血压会志》(Am J Hypertension)，1991；4：9A)。

已经广泛研究了二个克隆受体亚型，即ET_A和ET_B的分布(Arai H等人，《自然》(Nature)1990；348：730，Sakurai T等人，《自然》(Nature)1990；348：732)。ET_A或血管平滑肌受体广泛分布于心血管组织和大脑的某些区域(Lin HY等人，Proc Natl Acad Sci 1991；88：3185)。人们已经发现最初从大鼠肺克隆的ET_B受体在大鼠小脑和内皮细胞中存在，尽管还不知道ET_B受体与这些源是否相同。人体ET受体亚型已经被克隆和表达(Sakamoto A等人，《生物化学与生物物理研究化学》(Biochem BiophysRes Chem)1991；178：656，Hosoda K等人，FEBS Lett 1991；287：23)。很明显，ET_A受体介导血管收缩并且有几篇报道暗示ET_B受体在初始血管舒张中响应ET(Takayanagi R等人，FEBS Lett 1991；282：103)。但是，最近一些数据显示ET_B受体也可在某些组织床中介导血管收缩(Panek RL等人，《生物化学与生物物理研究通讯)》(Biochem Biophys.Res.Commun.1992；183(2)：566)。

最近一项研究显示，选择性ET_B激动剂可能通过从内皮(ibid)中释放EDRF，仅在主动脉环中引起血管紧张。因此，报道的选择性ET_B激动剂，例如，线性类似物ET[1，3，11，15-Ala]和截面类似物ET[6-21，1，3，11，15-Ala]，ET[8-21，11，15-Ala]和N-乙酰基-ET[10-21，11，15-Ala]在剥离的无损内皮猪肺主动脉中引起血管松弛(Saeki T等人，《生物化学与生物物理研究通讯》(Biochem Biophvs.Res.Commun.1991；179：286)。然而，某些ET类似物在兔肺主动脉中是有效的血管收缩剂，这种组织似乎具有EI_B，非选择性受体类型(ibid)。

在恶性血管内皮瘤的患者中血浆内皮素-1水平显著增加(Nakagawa K等人，Nippon Hifuka Gakkai Zasshi 1990；100：1453-1456)。

在过敏羊中已经显示，ET受体拮抗剂BQ-123阻断ET-1诱发支气管收缩和气管平滑肌收缩，这提供了对支气管肺疾病如哮喘的预期效果的证据(Noguchi等人，Am Rev Respir Dis 1992；145(4部分2)：A858)。

在子痫前期的妇女中，循环内皮素水平提高并且与血清尿酸水平和肾机能障碍程度密切相关。这些研究说明ET对子痫前期的肾收缩作用(ClarkBA等人，Am J Obstet Gynecol，1992；166：962-968)。

脓毒病患者的血浆免疫反应内皮素-1浓度提高并且与疾病程度和心输出量的降低有关(Pittett J等人，Ann Surg 1991；213(3)：262)。

另外，在内毒素性休克的小鼠模型中已经评价了ET-1拮抗剂BQ-123。这种ET_A拮抗剂明显增加了这种模型中的存活率(Tosshiaki M等人，20.12.90.EP 0 436 189 A1)。

内皮素是肝诱发肝脉管系统的持续性血管收缩和诱发肝葡萄糖输出量明显增加的有力的激动剂(Gandi CB等人，《生物化学杂志》1990；265(29)：17432)。另外，已经观察到在微蛋白尿胰岛素依赖糖尿病患者中血浆ET-1水平增加，这说明ET对内分泌失调如糖尿病的作用(CollierA等人，《糖尿病护理》Diabetes Care 1992；15(8)：1038)。

已经发现ET_A拮抗剂受体阻断剂经过一段时间类似于ET-1增压响应的抑制作用，产生抗高血压作用从而降低肾模型高血压(Basil MK等人，《高血压杂志》(J Hypertension)1992；10(Suppl 4)：S49)。已经显示内皮素可产生心律不齐，并且具有阳性变时性和收缩力作用，因此ET受体阻断剂预期可用于心律失常和其它心血管疾病(Han S-P等人，《生命科学》(Life Sci.1990；46：767)。

已有阐述，内皮素及其受体广泛分布于中枢神经系统和脑血管循环中(Nikolov RK等人，《当代药物》(Drugs of Today)1992；28(5)：303-310)。已经显示在大鼠脑内血管给药ET-1可引起几种行为效果。这些因素有力地说明ET_S在神经病学障碍中的作用。ET_S对剥离的脑主动脉的有效血管收缩作用说明这些肽在脑血管紧张性的调节中的重要性。已有报道在一些CNS疾病中，即蛛网膜下出血患者的CSF中和子痫前期妇女的血浆中ET水平增加。已经显示在低血糖条件下由于细胞外钙的流入，ET-3刺激可加速纹状体损伤的发展。已经表明，循环和局部产生的ET通过对脉络丛和CSF产生的作用有助于脑液平衡的调节。在一个新的大脑局部缺血模型中ET-1诱发损伤的发展已有描述。

在晚期动脉粥样硬化患者中循环和组织内皮素免疫反应活性增加2倍多(Lerman A等人，《新英国医药杂志》(New England J Med)1991；325：997-1001)。增加内皮素免疫反应活性也与血栓栓塞性脉管炎(KannoK等人，《美国药学会志》J Amer Med Assoc 1990；264：2868)和雷诺现象有关(Zamora MR等人，Lancet 1990；336：1144-1147)。

在实施经皮透照冠状血管成形术(PTCA)的患者中观察到循环内皮素水平增加(Tahara A等人，Metab Clin Exp 1991；40：1235-1237)。

已经检测到在患肺高血压的大鼠和人中内皮素血浆水平增加(StewartDJ等人，《国际医学年度报告》Ann Internal Medicine 1991；114：464-469)。

也检测到在患局部缺血心脏病患者(Yasuda M等人，《美国心脏病杂志》Amer Heart J 1990；119：801-806)和稳定或不稳定咽峡炎的患者(Stewart JT等人，《英国心脏病杂志》Br Herat J 1991；66：7-9)中，内皮素水平升高。

将内皮素抗体在肾局部缺血前1小时和60分钟后1小时灌注，与对照组比较导致肾功能变化。另外，肾小球中血小板活化因子的增加是由于内皮素造成的(Lopez-Farre A等人，《生理学杂志》(J Physiology)1991；444：513-522)。对于慢性肾衰竭以及进行常规血液透析治疗的患者，其平均血浆内皮素水平明显增加(Stockenhuber F等人，《临床科学》(ClinSci(Lond)) 1992；82：255-258)。

已经显示，用剂量依赖方式在大鼠局部主动脉内进行内皮素给药诱发小肠粘膜损伤(Mirua S等人，《消化》(Digestion)1991；48：163-172)。此外，已经证明，抗ET-1抗体以浓度依赖方式降低了乙醇诱发的血管收缩(Masuta E等人，《美国生理学会志》(Am J Physiol)1992；262：G785-G790)。在节段性回肠炎和溃疡性结肠炎的患者中已经观察到内皮素水平升高(Murch SH等人，Lancet 1992；339：381-384)。

最近在第三次内皮素国际会议(Houston，Texas，1993年2月)上，已有报道非肽内皮素拮抗剂RO 46-2005在大鼠急性肾局部缺血和蛛网膜下出血模型中是有效的(Clozel M等人，“由首次口服活性内皮素受体拮抗剂揭示的内皮素的病理生理学作用”《自然》(Natuer)1993；365：759)。还证明相关的苯磺胺类药，即Bosentan对于治疗充血性心脏衰竭是有用的(“Role of endothel in in the maintenance of blood prssure inconscious rats with chronic heart failure cute effects of Bernd M，Hess P，Maire J-P，Clozel M，Clozel J-P”《循环》(Circulation)1994；90(5)：2510-2518)。另外，已经显示ET_A拮抗剂BQ-123可预防蛛网膜下出血后的脑血栓(Clozel M等人，《生命科学》(Life Sci)1993；52：825-834)。

最近证明，ET_A选择性拮抗剂显示出口服的抗高血压作用(Stein PD等人，“磺胺类内皮素拮抗剂的发现和口服活性拮抗剂5-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-1-萘磺酰胺的开发”《药物化学会志》(J Med Chem) 1994；37：329-331)。

而且已经证明，特异性ET_A/ET_B受体拮抗剂(参见WO 93 08799A1和Elliott JD等人，《药物化学会志》(J Med Chem)1994；37：1553-7)减少血管成形术后新内膜的形成(Douglas SA等人，《循环研究》(Cir Res)1994；75：190-7)。

已经证明，这种特异性ET_A/ET_B受体拮抗剂SB209670对局部缺血诱发的急性肾衰竭是有益的(Brooks DP等人，“非肽内皮素受体拮抗剂III，SB209670和BQ123对麻醉狗的急性肾衰竭的作用”《药理学实验与治疗杂志》(J Pharmacol Exp Ther)1994；271(2)：769-957)。

美国专利4,533,664包括下式化合物：

其中R₁是H，Me，MeO，F，或Cl；和

R₂是H，Me，Et，或n-Pr。这些化合物可以用作抗血栓形成剂。

未决申请-美国申请号08/339,381，申请日1994年11月14日，包括下式内皮素拮抗剂及其可药用酸或碱加成盐

其中：

---代表任意键；

n为0-4；

R_a是氢，1-4个碳原子的烷基或环烷基，苯基或萘基，其中苯基或萘基被亚甲二氧基取代并且进一步为未取代或被一个或多个选自以下取代基取代：卤素，1-6个碳原子的烷基，OR，NRR¹，SR，NO₂，N₃，COR，CO₂R，CONRR¹，SO₂NRR¹，SO₂R，CN，CF₃，CF₂CF₃，CHO，OCOCH₃，B(OH)₂，苯基，NH(CH₂)_mCO₂R，S(CH₂)_mCO₂R，O(CH₂)_mCO₂R，O(CH₂)_mOR，NH(CH₂)_mOR和S(CH₂)_mOR，其中m为1，2或3，及R和R¹各自独立地为氢，1-4个碳原子的烷基，苯基或苄基；

R_b是氢，CO₂R²，

SO₃R，PO₃H，B(OH)₂，CONR¹R²，SO₂NRR¹，或

其中R¹如上定义，R²是氢，1-6个碳原子的烷基，CF₃，CF₂CF₃，苯基或苄基，其中苯基或苄基的苯基部分为未取代或被以上所述取代基取代；

R_c是S(O)_p-苯基，其中p是0，1或2，及苯基为未取代的或被一个或多个选自以下取代基取代：卤素，OR，NRR¹，SR，NO₂，N₃，COR，CO₂R，CONRR¹，SO₂NRR¹，SO₂R，CN，CF₃，CF₂CF₃，CHO，OCOCH₃，B(OH)₂，亚甲二氧基，NH(CH₂)_mCO₂R，S(CH₂)_mCO₂R，O(CH₂)_mCO₂R，O(CH₂)_mOR，NH(CH₂)_mOR和S(CH₂)_mOR，其中m，R和R¹如上定义，及

R_d为1-4个选自如下的独立取代基：氢，1-7个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，环烷基，苯基，C(O)-苯基，X(CH₂)_n-苯基，X(CH₂)_n-萘基，其中X为O，NH或S(O)_p，亚甲二氧基，OR，NRR¹，SR，NO₂，N₃，COR，CO₂R，CONRR¹，SO₂NRR¹，SO₂R，CN，CF₃，CF₂CF₃，CHO，OCOCH₃，B(OH)₂，苯基，NH(CH₂)_mCO₂R，S(CH₂)_mCO₂R，O(CH₂)_mCO₂R，O(CH₂)_mOR，NH(CH₂)_mOR，S(CH₂)_mOR，其中m为1，2或3，R和R¹各自独立地为氢，1-4个碳原子的烷基，苯基或苄基，其中n和p如上定义，苯基为未取代的或被如上定义取代基取代。

式I的一些化合物能进一步形成可药用酸和/或碱加成盐。所有这些形式均在本发明范围之内。

式I化合物的可药用酸加成盐包括从无毒无机酸如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，氢氟酸，亚磷酸等衍生的盐，以及从无毒有机酸如脂肪族单和二羧酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸，链烷双酸，芳香酸，脂肪和芳香磺酸等衍生的盐。因此，这种盐包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，丙酸盐，辛酸盐，异丁酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐等。还包括氨基酸盐如精氨酸盐等，及葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge SM等人，“药用盐”《药物科学杂志》(J PharmaceuticalSciece)1977；66：1-19)。

用常规方法通过游离碱形式化合物与足量所需酸接触产生盐制备所述碱性化合物的酸加成盐。

可药用碱加成盐通过与金属或胺类，如碱金属和碱土金属或有机胺形成。作为阳离子的金属实例为钠，钾，镁，钙等。适当的胺的实例为N，N-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，二环己胺，乙二胺，N-甲基葡萄糖胺，和普鲁卡因(参见，例如，Berge SM等人，“药用盐”《药物科学杂志》(J Pharmaceutical Sciece)1977；66：1-19)。

用常规方法通过游离酸形式化合物与足量所需碱接触产生盐制备所述酸性化合物的碱加成盐。

本发明些化合物可存在非溶剂化物及其溶剂化物形式，包括水合物形式。一般地，包括水合物形式的溶剂化物形式相当于非溶剂化物形式并且包括在本发明范围之内。

发明概述

本发明为下式化合物

或其可药用酸或碱加成盐，其中：

R₂是H，

1-7个碳原子的烷基，3-8个碳原子的(CH₂)_n-环烷基，

R_a和R_c分别为1-5个独立选自以下取代基的取代基及R_b为1-4个独立选自以下取代基的取代基：

氢，

1-7个碳原子的烷基，

2-7个碳原子的烯基，

2-7个碳原子的炔基，

3-8个碳原子的环烷基，

苯基，

C(O)-苯基，

亚甲二氧基，

亚乙二氧基，

OR，

NRR₁，

SR₁，

NO₂，

N₃，

COR，

CO₂R，

Cl，

Br，

F，

I，

CONRR₁，

SO₂NRR₁，

SO₂R，

CN，

CF₃，

CF₂CF₃，

CHO，

OCOR，

B(OH)₂，

NH(CH₂)_pCO₂R，

S(CH₂)_pCO₂R，

O(CH₂)_pCO₂R，

O(CH₂)_pOR，

NH(CH₂)_pOR，

S(CH₂)_pOR，或

其中R和R₁各自独立选自

氢，

1-6个碳原子的烷基，

2-7个碳原子的烯基，

2-7个碳原子的炔基，

3-8个碳原子的环烷基，

苯基或苄基，其中苯基或苄环被一个或多个氢，甲氧基，和亚甲二氧基取代基取代；

R_d是H，CO₂R，SO₃R，PO₃R，B(OH)₂，CONRR₁，SO₂NRR₁，C(O)NHSO₂R₁，或

n为0-2的整数；

p为1-4的整数；

---表示单键或双键；及

X为(CH₂)_n，O，NR，或S(O)_n。

已经假定内皮素水平升高涉及许多包括心血管系统疾病以及各种代谢和内分泌学失调的病理生理学症状。式I化合物作为内皮素拮抗剂用于治疗实质性肾血管损伤和肺压力过高，脑血栓，糖尿病，大脑血管痉挛，硬变，败血症性休克，充血性心力衰竭，内毒素休克，蛛网膜下出血，心律失常，哮喘，慢性和急性肾衰竭，子痫前期，包括雷诺病和再狭窄的动脉粥样硬化，咽峡炎，癌症，良性修复术增生，局部缺血疾病，胃粘膜损伤，出血性休克，局部缺血性肠疾病。特别地，式I化合物用于治疗蛛网膜下出血，高血压，心脏充血性衰竭，和大脑局部缺血和/或由血栓栓塞或出血性休克，大脑血管痉挛，头损伤，低血糖，心动停止，癫痫，产期窒息，缺氧症如淹溺，肺外科，和大脑损伤引起的脑血栓。

本发明另一方面为药物组合物，即包括在上述治疗方法中以单位剂量形式使用的治疗有效量的式I化合物及与其混合的可药用载体。

最后，本发明涉及用于制备式I化合物的新的中间体。

发明详述

本发明为新的上述式I苯并噻嗪二氧化物衍生物。

本发明优选的化合物为以下定义的式I化合物，其中

R₂是

R_a和R_c分别为1-5个选自以下取代基的取代基及R_b为1-4个独立选自以下取代基的取代基：

氢，

1-3个碳原子的烷基，

亚甲二氧基，

亚乙二氧基，

OH，

甲氧基，

丙氧基，

苄氧基，

Cl，Br，F，I，

3-8个碳原子的O(CH₂)_n-环烷基，

O(CH₂)_pCO₂H，

R_d是CO₂H，

n为0-1的整数，

p为1-4的整数；

---表示双键，及

X为(CH₂)_n，NH，S，SO，或SO₂。

本发明更优选的化合物为以下定义的式I化合物，其中

R₂是

R_a和R_c各自独立为1-5个选自氢，甲氧基，OH，和Cl的取代基；

R_b独立为1-5个选自氢，甲氧基，丙氧基，OH，和Cl的取代基；

R_a，R_b，R_c还独立地为0-2个亚甲二氧基或亚乙二氧基取代基，

R_d是CO₂H，

n为0或1，

---表示双键，及

X为(CH₂)_n或S。

特别优选的化合物为以下的式I化合物：

4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苄基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1，1-二氧代-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(2-羧甲氧基-4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(7-甲氧基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

N-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-羰基)苯磺酰胺，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-5，5-二氧代-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ⁶-噻-6-氮杂-环戊烷[b]萘-7-甲酸，

4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷(sulfanyl)基)-2-甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-苄基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-1，1-二氧代-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(羧甲氧基-4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(7-甲氧基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3，4-二甲氧基-苯硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4-(3，4，5-三甲氧基-苯硫烷基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

N-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-羰基)苯磺酰胺，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-甲氧基-苯硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-5，5-二氧代-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ⁶-噻-6-氮杂-环戊烷[b]-萘-7-甲酸，

4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-异丁基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(2，3-二氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-7-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-环己基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

2，4-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

2，4-二苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(2-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(4-氯-2，6-二甲氧基-苯基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(2-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(4-氯-2，6-二甲氧基-苯硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-异丁基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-7-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，

4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，和

4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-环己基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸。

用于制备终产物的新的中间体为：

2-甲基-1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-苄基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-(4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-(2-乙氧羰基-甲氧基-4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-(7-甲氧基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-5，5-二氧代-8-(三氟-甲磺酰氧基)-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ⁶-噻-6-氮杂-环戊烷[b]萘-7-甲酸甲酯，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-7-甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-丙氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-7-丙氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-7-苄氧基-6-甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-苄氧基-7-甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6，7，8-三甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-5，6，7，8-四甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-环己基甲基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-环戊基甲基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-(2-氯-苄基)-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氧-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-丙氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-丙氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5，5-二氧代-8-(三氟-甲磺酰氧基)-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ⁶-噻-6-氮杂-环戊烷[b]萘-7-甲酸甲酯，

2-异丁基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，

(5，6，7-三甲氧基-1，1，3-三氧代-1，3-二氢-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-2-基)-乙酸甲酯，

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5，6-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-酮，和

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-酮。

在式I化合物中，术语“烷基”(除非另有说明)指具有1-12个碳原子的直链或支链烃基，并且包括例如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，仲-丁基，异丁基，叔-丁基，烯丙基，正-戊基，正-己基，正-庚基，正-辛基，正-壬基，正-癸基，十一烷基，和十二烷基。

术语“烯基”指(除非另有说明)具有2-12个碳原子的直链或支链的烃基并且至少在碳链上有一个双键，并且包括例如1-乙烯，1-丙烯，2-甲基-1-丙烯，1-丁烯，2-丁烯，1-戊烯，2-甲基-1-丁烯，3-甲基-1-丁烯，3-甲基-1-丁烯，3-甲基-2-丁烯，1-己烯，1-庚烯，1-辛烯，1-壬烯，1-癸烯，1-十一烯，1-十二烯等。

术语“炔基”(除非另有说明)指具有2-12个碳原子的直链或支链的烃基并且至少在碳链上有一个三键，并且包括例如1-乙炔，1-丙炔，1-丁炔，3-甲基-1-丁炔，1-戊炔，2-戊炔，1-己炔等。

术语“环烷基”(除非另有说明)指含有3-12个碳原子的饱和的烃环，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和金刚烷基。“卤素”指氟，氯，溴或碘。

式I化合物的可药用酸加成盐包括从无毒无机酸如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，氢氟酸，亚磷酸等衍生的盐，以及从无毒有机酸如脂肪族单和二羧酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸，链烷双酸，芳香酸，脂肪和芳香磺酸等衍生的盐。因此，这种盐包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸-氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，丙酸盐，辛酸盐，异丁酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐等。还包括氨基酸盐如精氨酸盐等，及葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge SM等人，“药用盐”《药物科学杂志》(J PharmaceuticalSciece)1977；66：1-19)。

可药用碱加成盐可通过与金属或胺类，如碱金属和碱土金属或有机胺形成。作为阳离子的金属实例为钠，钾，镁，钙等。适当的胺的实例为N，N-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，二环己胺，乙二胺，N-甲基葡萄糖胺，和普鲁卡因(参见，例如，Berge SM等人，“药用盐”《药物科学杂志》(J Pharmaceutical Sciece)1977；66：1-19)。

本发明某些化合物可存在非溶剂化物及其溶剂化物形式，包括水合物形式。一般地，包括水合物形式的溶剂化物形式相当于非溶剂化物形式并且包括在本发明范围之内。

本发明的一些化合物具有一个或多个手性中心，每个手性中心可以存在R或S构型。本发明包括所有的对映体和差向异构体形式以及它们的适当的非对映体化合物。

式I化合物是有价值的内皮素拮抗剂。使用的试验表明本发明化合物具有内皮素拮抗剂活性。因此，在受体试验中测试该类化合物抑制[¹²⁵I]-ET-1([¹²⁵I]-内皮素-1)结合的能力。同时通过抑制ET-1刺激的花生四烯酸释放和ET-1刺激的血管收缩测试所选择的化合物的拮抗剂活性。使用下列的测试方法(Doherty AM等人，“内皮素的C-末端肽拮抗剂的设计：ET-1[16-21，D-His¹⁶]的结构-活性关系”，《生物有机和药物化学通讯》，1993；3：479-502)。放射性配体测定法

使用下列培养的细胞进行结合实验：兔肾动脉血管平滑肌细胞(ERBA-A)，表达重组人体ET_AR的Ltk-细胞(HERBA-A)，和表达重组人体ET_BR的CHO-K1细胞(HERBA-B)。

由培养的细胞通过在冷的溶解缓冲剂(5mM HEPES，2mM EDTA，pH7.4)中溶解细胞和用Dounce“A”匀浆器匀化制备膜。匀化物在4℃于30000×g离心20分钟。膜小丸悬浮于冷的pH为7.4的含有20mM Tris，2mM EDTA，200μM Pefabloc，10μM氨基磷酸酯(phosphoramidon)，10μM亮肽酶素，1μM胃蛋白酶抑制素的缓冲剂中，并在-80℃冷冻直到使用。膜用Brinkmann Polytron解冻和均匀化，然后在含有20mM Tris，2mM EDTA，200μM Pefabloc，和100μM杆菌肽的组织缓冲剂(pH7.4)中稀释。在含有20mM Tris，2mM EDTA，和0.1％BSA的结合缓冲剂中制备放射性配体和竞争配体。

通过在最终250μL体积中结合膜，[125I]-ET-1(40pM)和竞争配体并在37℃孵化2小时开始进行竞争结合试验。通过使用Whatman GF/B滤器(其用pH7.4的含有0.2％BSA和100μM杆菌肽的50mMTris预浸透)过滤终止试验。非特异性结合定义为在100nM ET-1存在下的结合。

在体外试验中用本发明化合物在培养的兔血管平滑肌细胞(ET_A)中对ET-1刺激的花生四烯酸释放(AAR)的抑制

拮抗剂活性通过加入的化合物在培养的血管平滑肌细胞中降低内皮素刺激的花生四烯酸释放的能力测定。[³H]花生四烯酸负荷介质(LM)是DME/F12+0.5％FCS×0.25mCi/mL[3H]花生四烯酸(Amersham)。培养的兔肾动脉血管平滑肌细胞群集单层物在37℃在5％CO₂及0.5毫升LM中孵化18小时。吸出LM，细胞用测试缓冲剂(Hanks BSS+10mM HEPES+没有脂肪酸的BAS(1毫克/毫升))洗涤一次，用1毫升预温热的测试缓冲剂孵化5分钟。吸出该溶液，接着加入1毫升预温热的测试缓冲剂，再孵化5分钟。最后的5分钟孵化以类似的方式进行。用10μL测试化合物(1nM至1μM)和10μL ET-1(0.3nM)的包含物重复相同的步骤，孵化延长30分钟。然后收集溶液，加入10毫升闪烁混合物，在液体闪烁计数器中测定[³H]花生四烯酸的数量。

在体外试验中在兔股骨动脉(ET_A)中ET-1刺激的血管收缩(VERA-A)的拮抗作用和在兔肺动脉(ET_B)中的角蝰毒素6c刺激的血管收缩的拮抗作用

通过颈脱位和驱血法将雄性新西兰兔杀死。剥离出股骨动脉和肺动脉，除去相连的组织，切成4毫米环。通过放置该环在皮下导管上(股骨环32规，和肺环28规，Small Parts，Inc.，Miami，Florida)剥露内皮素并轻轻滚动它们。剥露的环固定在20毫升含有Krebs-bicarbonate缓冲剂(以nM为单位的组合物：氯化钠，118.2；碳酸氢钠，24.8；氯化钾，4.6；七水硫酸镁，1.2；磷酸二氢钠，1.2；二水氯化钙；Ca-Na₂ EDTA，0.026；葡萄糖，10.0)的器官浴中，保持在37℃，连续充入在氧气中的5％二氧化碳(pH7.4)。调节静止张力至股骨动脉为3.0g和肺动脉为4.0g；放置环90分钟至平衡。测试血管环功能内皮的不足(即，在接触环的去甲肾上腺素(0.03nM)中应答卡巴胆碱(1.0nM)的内皮依赖松弛的不足)。激动剂肽，ET-1(股骨)，和S6c(肺)以10分钟间隔渐增地加入。在加入激动剂之前30分钟加入ET拮抗剂。

下面的表I中的数据显示本发明代表性化合物的内皮素受体结合活性。表 I

实施例

HERBAA AAR VERAA HERBAB

(IC₅₀，μM) (IC₅₀，μM) (pA2) (IC₅₀，μm)

24 11 ＞25

25 1.7 ＞25

26 0.3 3.1

27 0.16 4.6

29 0.17 4.7

30 1.8 4.9

31 0.055 1.3 0.38

32 0.3 4.7

33 0.72 3.6

35 3 ＞25

41 0.1 25

42 0.066 1.2 ＜5.0 5.4

43 0.12 12

44 0.4 2.3

45 0.2 12

46 0.51 22

48 0.23 8.2

49 0.51 8.7

50 0.3 3.5

式I化合物可以通过数种方法制备。这些方法通过反应路线1至12和通过说明书的实施例部分的更详细的方式描述说明。

路线1说明用于制备烷氧基取代的糖精的方法。将1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(Burri KF.与异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物[4+2]加成，《瑞士化学会志》，1990；73：69-80)用烷基卤化物，典型的是丙基碘化物，在碱存在下，典型的是在碳酸铯存在下，在偶极性非质子传递溶剂中在室温下进行烷基化。在回流条件下用酸，典型的是三氟乙酸处理数天得到6-丙氧基糖精中间体。

路线2概括地描述了通过相应的氨茴酸制备适当取代的苯并噻嗪二氧化物的方法。在酸中的苯胺的重氮化典型地通过用亚硝酸钠水溶液处理进行。然后加入二氧化硫和氯化铜(II)，混合物在室温下搅拌数天此时O，O-二硫代二苯甲酸甲酯沉淀出来(Meerwein Chem Ber 1957；90：847)。制备取代的O，O-二硫代二苯甲酸的另一种方法包括如在(Katz，Karger LS，Scroeder w，Cohen M.肼衍生物，I Benzalthio-和二亚苄基二硫-水杨酸酰肼，《有机化学会志》，1953；18：1380-1402)中描述的用黄原酸乙酯钾处理重氮化的氨茴酸，碱水解和空气氧化。将二硫化物通过用磺酰氯和硝酸钾在室温下处理转化成磺酰氯(ParkYJ，Shin HH，Kim YH，使用磺酰氯和金属硝酸盐从硫醇合成磺酰基氯的方便的一釜式方法，《化学通讯》，1992：1483-1486)。加入甘氨酸甲酯和碱。典型的是三乙胺，数小时之后得到相应的磺酰胺。用在DMF中的甲醇钠处理该加合物用盐酸酸化得到所需的苯并噻嗪二氧化物中间体。

路线3说明将糖精衍生物转化成相应的苯并噻嗪二氧化物使用的方法。简单地说，将糖精衍生物在DMF中使用氢化钠作为碱用溴代乙酸甲酯N-烷基化。加合物通过在DMF中用甲醇钠在室温下处理重排得到相应的苯并噻嗪二氧化物。

路线4说明制备所需的苯并噻嗪二氧化物中间体的另一种方法。在该方法中用适当取代的苯胺处理磺酰基氯得到磺酰胺，加热得到N-取代的糖精。加入氯代乙酸甲酯和氢化钠，分离得到苯并噻嗪二氧化物中间体。

路线5说明在DMF中在碱典型的是氢化钠存在下用(3，4-亚甲二氧基)苄基氯典型地将苯并噻嗪二氧化物中间体苄基化。室温下将N-苄基化加合物在二氯甲烷中用三氟甲基磺酸酐和吡啶处理约1小时。该中间体直接用于下一步反应。

路线6说明用于合成4-芳基硫烷基苯并噻嗪二氧化物的方法。典型的是将(3，4-亚甲二氧基)苯基硫化钠加入三氟甲基磺酸乙烯基酯在DMF中的溶液中。加合物通过色谱分离和用氢氧化锂水溶液皂化。

路线7说明用于合成4-芳基苯并噻嗪二氧化物的方法。该方法在与相应的三氟甲基磺酸乙烯基酯的钯介导的交联反应中典型地使用(3，4-亚甲二氧基)苯基硼酸。加合物通过色谱分离和用氢氧化锂水溶液皂化。

路线8描述了母体苯并噻嗪二氧化物的3-羧酸的衍生方法。该酸用碳化二亚胺，典型的是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐活化，并与磺酰胺偶联得到相应的羰基-芳基磺酰胺。类似地，用羰基二咪唑活化和加入氨水得到相应的酰胺。该酰胺用三氯乙酰氯和三乙胺脱水得到相应的腈。向在DMF中的腈中加入叠氮化钠和氯化铵并且升温数小时，典型的是在100℃，得到相应的四唑。

路线9是制备所需的苯并噻嗪二氧化物的另一种方法。在该方法中，通过加入碱，典型的是氢化钠和加入烷基化试剂，典型的是(3，4-亚甲二氧基)苄基氯将糖精N-烷基化。通过加入氯代甲基乙酸酯和氢化钠，在偶极性非质子传递溶剂，如DMSO中进行环扩展得到N-烷基化苯并噻嗪二氧化物。

路线10是用于制备取代的糖精并由此得到相应的苯并噻嗪二氧化物的另一种方法。在该方法中，通过用氯代磺酸处理母体甲苯衍生物分离得到邻-甲基磺酰基氯产物。用高锰酸盐水溶液氧化相应的苯甲酸。用五氯化磷处理制备酰氯和磺酰氯。加入氢氧化铵得到相应的糖精。

路线11说明用于合成取代的4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-腈1，1-二氧化物的方法和转化成式1化合物所需的后续步骤。在该方法中，通过加入氨基乙腈将芳基磺酰氯转化成氰基乙酸磺酰胺。该磺酰胺用甲醇钠处理，然后用酸处理得到所需的苯并噻嗪二氧化物(另一种方法参见1，2-苯并噻嗪衍生物，ES 508671A1 Foguet Ambros，Rafael，Ortiz Hernandez，Jose Alfonso))。该中间体根据前面描述的条件经过苄基化和衍生得到相应的4-芳基和4-芳基硫烷基产物。然后将腈水解得到相应的酰胺和最后得到羧酸。通过在DMF中与三丁基锡叠氮化物或氯化铵和叠氮化钠反应得到四唑。

路线12描述了苯并异噻唑-3-酮二氧化物，因此也是相应的苯并噻嗪二氧化物的制备方法，该方法通过氧化相应的1，2-苯并异噻唑-3-酮进行(参见Bambas LL.“杂环化合物化学”；Weissburger A.Wiley-Interscience：New York，1952；4：225-227和Davis M.《高等杂环化学》，1972；14：43)。将重氮化的氨茴酸与黄原酸乙酯钾反应，接着水解，典型的是用氢氧化钾水解，然后氧化，典型的是用碘氧化，得到相应的2，2-二硫代水杨酸。加入亚硫酰氯和甘氨酸甲酯得到相应的酰胺，其环化成1，2-苯并噻唑-3-酮。1，2-苯并异噻唑-3-酮用过氧乙酸氧化得到苯并异噻唑-3-酮1，1-二氧化物。(GialdiF等，Farmaco Ed Sci 1961；16：509-526)。路线1

路线2路线3路线4

路线5 路线6

路线7路线8

路线9

路线10路线11 路线12

本发明化合物可以以各种口服和非肠道剂量形式制备和给药。因此，本发明化合物可以通过注射，即，静脉内，肌内，皮内，皮下，十二指肠内，或腹膜内给药。本发明化合物也可以通过吸入，例如，鼻内给药。此外，本发明化合物可以经皮给药。显然，对于本领域技术人员来说，下列剂量形式可以含有作为活性成分的式I化合物或式I化合物相应的可药用盐。

为了从本发明化合物制备药物组合物，药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂，片剂，丸剂，胶囊，扁胶囊，栓剂，和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以用作稀释剂，调味剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂，或包封材料。

在粉剂中，载体是细分的固体，其与细分的活性成分相混合。

在片剂中，活性成分与具有所需的结合性质的载体以适当的比例混合并且压成所需的形状和尺寸。

粉剂和片剂优选含有5％或10％至70％的活性化合物。适当的载体是碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，蔗糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可油等等。术语“制剂”拟包括活性化合物与作为提供胶囊的载体的包封材料的制剂，其中活性成分以及有或者没有载体被载体包裹，因此它们彼此相互联系。类似地也包括扁胶囊和锭剂。片剂，粉剂，胶囊，丸剂，扁胶囊，和锭剂可以用作适合口服给药的固体剂量形式。

为了制备栓剂，首先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物熔化，将活性化合物均匀地分散在其中，如通过搅拌。然后将熔化的均匀的混合物倒入适合尺寸的模型中，冷却，固化。

液体形式制剂包括溶液剂，悬浮剂，和乳化剂，例如，水或丙二醇水溶液。对于非肠道注射，液体制剂可在含水聚乙二醇水溶液的溶液中配制。

适合口服使用的水溶液剂可以通过在水中溶解活性成分并且如果需要的话加入适当的着色剂，调味剂，稳定剂和增稠剂制备。

适合口服使用的水悬浮剂可以通过将细分的活性成分与粘性材料，如天然或合成树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和其他公知的悬浮剂一起分散在水中制备。

被包括的还有固体形式制剂，该制剂仅在使用之前被转化成口服给药的液体制剂形式。该液体制剂形式包括溶液剂，悬浮剂，和乳化剂。这些制剂除了活性成分之外，还可以含有着色剂，调味剂，稳定剂，缓冲剂，合成或天然的甜味剂，分散剂，增稠剂，溶液化剂等等。

药物制剂优选以单位剂量形式。在这种形式中，制剂被细分成含有适当数量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，包装物含有确定数量的制剂，如小包装片剂，胶囊，和在小瓶或安瓿中的粉剂。单位剂量形式也可以是胶囊，片剂，扁胶囊，或锭剂本身，或可以是适当数量的任何这些包装形式。

在单位剂量制剂中的活性化合物的数量根据活性成分的具体使用方法和效能可以在0.1毫克至100毫克，优选0.5毫克至100毫克之间变化或调节。如果需要的话，组合物也可以含有其他可配伍的治疗剂。

在内皮素用作拮抗剂的治疗中，在本发明制药方法中使用的化合物以每日约0.01毫克至约100毫克/千克的初始剂量给药。优选的每日剂量范围是约0.01毫克至约10毫克/千克。但是，该剂量可以根据患者的需要，所治疗的症状的严重程度，和使用的化合物改变。确定具体情况的适当剂量是本领域技术人员的知识。通常，开始用低于化合物理想剂量的较小剂量治疗。因此，剂量以小增量增加直到在该情况下达到理想的效果。为了方便使用，如果需要的话，每天的总剂量可以在一天中分成数次给药。

下列非限定实施例说明制备本发明化合物的优选方法。

实施例/结构表

实施例/结构表

实施例/结构表实施例11，2-苯并异噻唑-2(3H)-乙酸，3-氧代，甲酯，1，1-二氧化物

在0℃向糖精(40克，0.218摩尔)的DMF(100毫升)溶液中加入氢化钠(8.73克，60％，0.218摩尔)。15分钟之后加入溴代乙酸甲酯(20.7毫升，0.218摩尔)，室温下搅拌混合物18小时。用二氯甲烷(250毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠(2×180毫升)、水(100毫升)、盐水(2×150毫升)洗涤。用硫酸镁干燥有机相，真空除去溶剂，从热乙醇结晶产物得到标题化合物(36.3克，65％)。C₁₀H₉N₁O₅S₁元素分析：计算值：C，47.O6；H，3.55；N，5.49；实测值：C，47.02；H，3.68；N，5.37。MS(CI)m/e 256。Svoboda J，Palecek J，Dedek V。相转移催化的2H-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮1，1-二氧化物的N-取代。《捷克化学通讯汇集》，1986；51(6)：1304-1310。实施例24-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯

在甲醇(100毫升)中分批加入钠(5.4克，0.23摩尔)。一旦钠全部溶解即将溶液在真空中浓缩，并在高真空下除去最后微量的甲醇。将甲醇钠悬浮于干燥的DMF(65毫升)中。将1，2-苯并异噻唑-2(3H)-乙酸，3-氧代-，甲酯，1，1-二氧化物(20克，0.078摩尔)溶于DMF(30毫升)中，冷却至0℃，用7分钟加入甲醇钠悬浮液中。在0℃搅拌溶液30分钟。通过滴液漏斗向反应混合物中加入1NHCl(430毫升)，收集沉淀并用水洗涤。真空下在52℃干燥沉淀过夜得到标题化合物(13.6克，68％)；C₁₀H₉N₁O₅S₁元素分析：计算值：C，47.06；H，3.55；N，5.49；实测值：C，47.11；H，3.67；N，5.16。MS(CI)m/e 256。Svoboda J，Palecek J，Dedek V。取代的2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物的合成。《捷克化学通讯汇集》，1986；51(5)：1133-1139。实施例32-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯

向在DMF(10毫升)中的4-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯(1.48克，5.84毫摩尔)中加入氢化钠(0.257克，60％，6.4毫摩尔)，混合物搅拌5分钟。加入3，4-亚甲二氧基苄基氯化物(2.2克，50wt.％在二氯甲烷中，6.4毫摩尔)，室温下搅拌混合物18小时。用乙酸乙酯(100毫升)稀释，用水(2×80毫升)、盐水(80毫升)洗涤，硫酸镁干燥，真空除去溶剂，从乙酸乙酯/庚烷结晶得到标题化合物(1.63克，72％)；C₁₈H₁₅N₁O₇S₁元素分析：计算值：C，55.52；H，3.88；N，3.60；实测值：C，55.45；H，3.72；N，3.49。MS(CI)m/e 389。实施例42-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-酮

在冰浴冷却下向在DMF(10毫升)中的糖精(5.0克，0.0273摩尔)中加入氢化钠(1.15克，60％在油中，0.0288摩尔)。搅拌10分钟之后，加入3，4-亚甲二氧基苄基氯化物(10克，0.0293摩尔)在二氯甲烷中的50％(重量)的溶液，混合物搅拌16小时。混合物用含有10％二氯甲烷的乙酸乙酯(200毫升)稀释，用1NHCl(2×100毫升)洗涤。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩混合物直到出现结晶。放置16小时之后过滤收集产物(4.2克，49％)；C₁₅H₁₁N₁O₅S₁元素分析：计算值：C，56.78；H，3.49；N，4.41；实测值：C，56.26；H，3.50；N，4.56。MS(CI)m/e 317。实施例52-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯(另一种方法)

向在DMSO(6毫升)中的2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-酮(1.115克，3.517毫摩尔)中加入2-氯代乙酸甲酯(0.61毫升，6.96毫摩尔)。混合物加热至40℃，用1小时慢慢加入氢化钠(0.562克，60％在油中，14毫摩尔)。混合物在40℃保持3小时，然后冷却至室温，用1NHCl(100毫升)稀释，有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥。硅胶色谱提纯，氯仿洗脱，从二氯甲烷/己烷结晶得到所需产物(0.596克，44％)；C₁₈H₁₅N₁O₇S₁元素分析：计算值：C，55.52；H，3.88；N，3.60；实测值：C，55.62；H，3.85；N，3.52。MS(CI)m/e 389。实施例62-叔丁基-1，1-二氧代-6-丙氧基-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-酮

向2-叔丁基-6-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-酮(0.454克，1.78毫摩尔)的DMF(10毫升)溶液中加入碳酸铯(1.16克，3.56毫摩尔)，搅拌10分钟之后。加入1-碘代丙烷(0.26毫升，2.67毫摩尔)，混合物搅拌16小时。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)。有机层用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空浓缩得到所需的产物(0.526克，99％)。部分产物从乙醚/己烷结晶得到无色长针状结晶；C₁₄H₁₉N₁O₄S₁元素分析：计算值：C，56.55；H，6.44；N，4.71；实测值：C，56.72；H，6.46；N，4.66。MS(CI)m/e 298。实施例71，1-二氧代-6-丙氧基-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-酮

将2-叔丁基-1，1-二氧代-6-丙氧基-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-酮(0.346克，1.165毫摩尔)在三氟乙酸(10毫升)中的溶液回流48小时。反应混合物的NMR显示定量去保护。真空浓缩混合物，从二氯甲烷、甲醇和己烷结晶得到所需产物(0.130克，46％)；C₁₀H₁₁N₁O₄S₁元素分析：计算值：C，49.78；H，4.60；N，5.81；实测值：C，49.61；H，4.49；N，5.80。MS(CI)m/e 242。实施例85-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-酮C₈H₇N₁O₄S₁元素分析：计算值：C，45.07；H，3.31；N，6.57；实测值：C，45.23；H，3.31；N，6.52。MS(CI)m/e 213。根据反应路线10和Haworth PB，Lapworth A的方法制备。“间-甲酚及其甲醚的磺化”，《英国化学会志》，1924-1299。实施例92-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-5-甲氧基-1，1二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-酮

根据实施例3制备；C₁₆H₁₃N₁O₆S₁元素分析：计算值：C，55.33；H，3.77；N，4.03；实测值：C，55.31；H，3.81；N，3.89。MS(CI)m/e 347。实施例10(5-甲氧基-1，1，3-三氧代-1，3-二氢-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-2-基)-乙酸甲酯

根据实施例1制备；C₁₁H₁₁N₁O₆S₁元素分析：计算值：C，46.31；H，3.89；N，4.91；实测值：C，45.93；H，3.90；N，4.78。MS(CI)m/e 286。实施例112，2-二硫代双[4，5-二甲氧基]苯甲酸二甲酯

在内部温度为1-3℃的条件下，向2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(1.50克，7.11毫摩尔)在乙酸(10毫升)和浓盐酸(13毫升)中的悬浮液中慢慢加入亚硝酸钠(0.55克，7.97毫摩尔)在水中的溶液；当最后加入亚硝酸钠水溶液时固体溶解在溶液中。溶液再搅拌30分钟。然后在冷溶液中鼓入二氧化硫30分钟。加入在水(5毫升)中的氯化铜二水合物(0.471克，2.76毫摩尔)，将绿色混合物温热至室温48小时。过滤并用水洗涤(3×100毫升)得到所需产物为白色固体(0.800克，49％)。C₂₀H₂₂O₈S₂元素分析：计算值：C，52.85；H，4.88；实测值：C，52.64；H，4.89。MS(CI)m/e 454。实施例126，6-二硫代双-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸二甲酯

根据实施例11的方法从6-氨基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯制备。从二氯甲烷/己烷结晶；C₁₈H₁₄O₈S₂元素分析：计算值：C，51.18；H，3.34；实测值：C，51.04；H，3.33。MS(CI)m/e 422。实施例132-氯磺酰基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯

在0℃向2，2-二硫代双4，5-二甲氧基-苯甲酸二甲酯(0.170克，0.374毫摩尔)在乙腈中的悬浮液中加入硝酸钾(0.095克，0.940毫摩尔)，然后滴入磺酰氯(0.075毫升，0.934毫摩尔)。很快形成黄色溶液，然后迅速生成大量沉淀。混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)和乙酸乙酯(50毫升)。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。从乙酸乙酯/己烷结晶得到所需产物(0.119克，54％)；C₁₀H₁₁O₆S₁Cl₁元素分析：计算值：C，40.76；H，3.76；实测值：C，40.79；H，3.74。MS(CI)m/e 294。实施例146-氯磺酰基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸二甲酯

根据实施例13的方法从6，6-二硫代双-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸二甲酯制备。C₉H₇O₆S₁Cl₁元素分析：计算值：C，38.79；H，2.53；实测值：C，39.19；H，2.42。MS(CI)m/e 287。实施例154，5-二甲氧基-2-(甲氧羰基甲基-氨磺酰)-苯甲酸甲酯

向2-氯磺酰基-4，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯(0.100克，0.339毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中加入三乙胺(0.28毫升，2.012毫摩尔)和甘氨酸甲酯盐酸盐(0.128克，1.02毫摩尔)。混合物搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(50毫升)和1NHCl(50毫升)稀释。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。从二氯甲烷和己烷结晶得到标题化合物(0.092克，78％)；C₁₃H₁₇N₁O₈S₁元素分析：计算值：C，44.95；H，4.93；N，4.03；实测值：C，44.91；H，4.81；N，4.09。MS(CI)m/e 347。实施例166-(甲氧羰基甲基-氨磺酰)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯

根据实施例15的方法，从6-氯磺酰基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸二甲酯制备；C₁₂H₁₃N₁O₈S₁元素分析：计算值：C，43.51；H，3.96；N，4.23；实测值：C，43.41；H，3.71；N，3.99。MS(CI)m/e 331。实施例174-羟基-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯

向4，5-二甲氧基-2-(甲氧羰基甲基-氨磺酰)-苯甲酸甲酯(0.555克，1.60毫摩尔)在干燥的DMF(3毫升)中的溶液中加入干燥的且新制备的甲醇钠(0.345克，6.39毫摩尔)。加入甲醇钠之后溶液变成红色。搅拌混合物45分钟。用1NHCl(100红色)稀释。收集沉淀的浅黄色固体并用水洗涤(0.341克，68％)；C₁₂H₁₃N₁O₇S₁元素分析：计算值：C，45.71；H，4.16；N，4.23；实测值：C，45.67；H，4.14；N，4.40。MS(CI)m/e 316。实施例188-羟基-5，5-二氧代-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ⁶-硫杂-6-氮杂-环戊二烯并[b]萘-7-甲酸甲酯

根据实施例17，从6-(甲氧羰基甲基-氨磺酰)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯制备；C₁₁H₉N₁O₇S₁元素分析：计算值：C，44.15；H，3.03；N，4.68；实测值：C，44.14；H，2.87；N，4.24。MS(CI)m/e 299。实施例192-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-羟基-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯

根据实施例3的方法，从4-羟基-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯制备；C₂₀H₁₉N₁O₉S₁元素分析：计算值：C，53.45；H，4.26；N，3.12；实测值：C，53.27；H，4.23；N，3.01。MS(CI)m/e 449。实施例206-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-羟基-5，5-二氧代-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ⁶-硫杂-6-氮杂-环戊二烯并[b]萘-7-甲酸甲酯

根据实施例3的方法，从8-羟基-5，5-二氧代-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ⁶-硫杂-6-氮杂-环戊二烯并[b]萘-7-甲酸甲酯制备；C₁₉H₁₅N₁O₉S₁元素分析：计算值：C，52.66；H，3.49；N，3.23；实测值：C，52.93；H，3.81；N，3.17。MS(CI)m/e 433。实施例212-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-羟基-6-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯

根据实施例3的方法，从4-羟基-6-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯制备；C₁₉H₁₇N₁O₈S₁元素分析：计算值：C，54.41；H，4.09；N，3.34；实测值：C，54.22；H，4.15；N，3.26。MS(CI)m/e 419。实施例222-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯

在0℃和氮气下，将苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯(0.40克，1.03毫摩尔)和吡啶(0.42毫升，5.14毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液用三氟甲磺酸酐(0.21毫升，1.23毫摩尔)处理，反应混合物在0℃搅拌2小时。溶液用乙酸乙酯稀释，用1NHCl(2×)和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发溶剂。高真空下干燥过夜得到粗品三氟甲磺酸酯。将该粗品通过硅胶垫并用己烷/乙酸乙酯1∶1洗脱；高真空下蒸发和干燥得到标题化合物；C₁₉H₁₄N₁O₉S₂F₃元素分析：计算值：C，43.77；H，2.71；N，2.69；实测值：C，44.15；H，2.84；N，2.59。MS(CI)m/e 521。实施例232-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯

将2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯溶于甲苯/DMF(10毫升/2毫升)中，并用(3，4，5-三甲氧基)苯基硼酸(0.35克，1.65毫摩尔)、碳酸钾(0.23克，1.67毫摩尔)和Pd°(PPh₃)₄(0.19克，0.16毫摩尔)处理。将反应混合物加热回流2小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯1∶1洗脱。得到的油状物用乙醚处理，收集固体沉淀，干燥得到灰白色固体产物；C₂₇H₂₅N₁O₉S₁元素分析：计算值：C，59.42；H，4.41；N，2.67；实测值：C，59.04；H，4.42；N，2.48。MS(CI)m/e 539，熔点：182-183℃。实施例242-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸

将2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯(0.28克，0.05毫摩尔)在THF/甲醇/水(10毫升/3毫升/3毫升)中的溶液用氢氧化锂(0.33克，7.78毫摩尔)处理，反应混合物在室温下搅拌过夜。溶液用乙酸乙酯稀释，用1NHCl和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发溶剂。泡沫状物从二氯甲烷/异丙醚结晶；MS(CI)m/e 525。实施例254-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-2-甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸

根据实施例23的方法，从2-甲基-1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例24的方法皂化制备；C₁₇H₁₃N₁O₆S₁元素分析：计算值：C，56.82；H，3.65；N，3.90；实测值：C，56.68；H，3.69；N，3.79。MS(CI)m/e 359，熔点：204.0-205.0℃。实施例264-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸

根据实施例23的方法，从2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例24的方法皂化制备；MS(CI)m/e 479，熔点：229-230℃。实施例274-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-2-苄基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸

根据实施例23的方法，从2-苄基-1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例24的方法皂化制备；MS(CI)m/e 435。实施例284-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-2-(4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸

根据实施例23的方法，从2-(4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例24的方法皂化制备；MS(CI)m/e 456，熔点：200-201℃。实施例294-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-1，1-二氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸

根据实施例23的方法，从1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例24的方法皂化制备；C₂₆H₂₃N₁O₉S₁元素分析：计算值：C，59.42；H，4.41；N，2.67；实测值：C，56.23；H，4.38；N，2.40；H₂O，4.42。MS(CI)m/e 525，熔点：211.0-212.0℃。实施例304-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-2-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸

根据实施例23的方法，从2-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苄基)-1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例24的方法皂化制备；C₂₆H₂₁N₁O₁₀S₁元素分析：计算值：C，57.88；H，3.92；N，2.60；实测值：C，57.62；H，3.90；N，2.54。MS(CI)m/e M-C10H1104＝345，熔点：192.0-192.0℃。实施例314-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-2-(6-氯-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸

根据实施例23的方法，从2-(6-氯-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例24的方法皂化制备；MS(CI)m/e 513。实施例324-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-2-(7-甲氧基-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸

根据实施例23的方法，从2-(7-甲氧基-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[c][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例24的方法皂化制备；MS(CI)m/e 509，熔点：181-182℃。实施例332-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸

根据实施例23的方法，从2-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯和3，4-二甲氧基苯基硼酸开始，并且根据实施例24的方法皂化制备；MS(CI)m/e 495，熔点：267-268℃。实施例344-苯并[2，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-2-(2-氯苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸

根据实施例24的方法，从2-(2-氯苄基)-1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例24的方法皂化制备；C₂₃H₁₆N₁O₆S₁Cl₁元素分析：计算值：C，58.79；H，3.43；N，2.84；实测值：C，58.53；H，3.61；N，2.84。MS(CI)m/e 470。实施例35N-(4-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-羰基)-苯磺酰胺

向4-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸(0.25克，0.56毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中加入苯磺酰胺(0.10克，0.65毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.12克，0.65毫摩尔)和二甲氨基吡啶(0.05克)。混合物搅拌3天，然后用乙酸乙酯(50毫升)和水(20毫升)稀释。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空下蒸发。用硅胶色谱提纯，二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(0.15克，46％)。MS(CI)m/e 618。实施例362-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-4-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸

根据实施例23的方法，从2-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯和3-甲氧基苯基硼酸开始，并且根据实施例24的方法皂化制备；C_?H_?N_?O_?S_?元素分析：计算值：C，61.93；H，4.11；N，3.01；实测值：C，61.50；H，4.40；N，2.90。MS(CI)m/e 465。实施例374-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸

根据实施例23的方法，从2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[c][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例24的方法皂化制备；C₂₆H₂₁N₁O₁₀S₁元素分析：计算值：C，57.88；H，3.92；N，2.60；实测值：C，57.64；H，3.94；N，2.51。MS(CI)m/e 539。实施例384-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸

根据实施例23的方法，从2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例24的方法皂化制备；C₂₅H₁₉N₁O₉S₁元素分析：计算值：C，58.94；H，3.76；N，2.75；实测值：C，58.63；H，3.86；N，2.64。MS(CI)m/e 509。实施例398-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-6-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-5，5-二氧代-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ⁶-硫杂-6-氮杂-环戊二烯并[b]萘-7-甲酸

根据实施例23的方法，从6-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-5，5-二氧代-8-(三氟甲磺酰氧基)-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ⁶-硫杂-6-氮杂-环戊二烯并[b]萘-7-甲酸甲酯开始，并且根据实施例24的方法皂化制备；C₂₅H₁₇N₁O₁₀S₁元素分析：计算值：C，57.36；H，3.27；N，2.68；实测值：C，56.95；H，3.52；N，2.53。MS(CI)m/e 523。实施例402-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯

向2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯在二氯甲烷(6毫升)和吡啶(0.65毫升，7.75毫摩尔)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.32毫升，1.71毫摩尔)。室温下搅拌该混合物30分钟。用乙酸乙酯(100毫升)稀释，用1NHCl(2×50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，硫酸镁干燥，然后真空中蒸发得到粗品2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯。将该酯在DMF(3毫升)中的溶液加入到在DMF(3毫升)中的1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-硫醇钠中(0.31克，2.0毫摩尔){通过将1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-硫醇(0.31克，2.0毫摩尔)溶于DMF(3毫升)并与氢化钠(0.081克，2.0毫摩尔)搅拌5分钟制备}。室温下搅拌16小时之后，混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀释，用1N氢氧化钠(2×50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，硫酸镁干燥，真空中蒸发。用硅胶柱色谱提纯并用25％在己烷中的乙酸乙酯洗脱得到泡沫状的标题化合物(0.64克，79％)；C₂₅H₁₉N₁O₈S₂元素分析：计算值：C，57.14；H，3.64；N，2.67；实测值：C，56.93；H，3.93；N，2.51。MS(CI)m/e 525。实施例414-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸

根据实施例40的方法，从4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例42的方法皂化制备；C₁₇H₁₃N₁O₆S₂元素分析：计算值：C，52.17；H，3.35；N，3.58；实测值：C，51.94；H，3.34；N，3.60。MS(CI)m/e 391。实施例422-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸

向在THF∶甲醇∶水(5毫升∶2毫升∶2毫升)中的2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯(0.467克，0.89毫摩尔)中加入氢氧化锂(0.46克，19毫摩尔)。室温下搅拌5小时，用水(80毫升)和50％盐酸(10毫升)稀释，然后用氯仿(3×80毫升)萃取。硫酸镁干燥，除去溶剂得到泡沫状的标题化合物(0.4克，88％)；C₂₄H₁₇N₁O₈S₂元素分析：计算值：C，56.35；H，3.35；N，2.74；实测值：C，55.78；H，3.43；N，2.58。MS(CI)m/e 511。实施例434-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-苄基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸

根据实施例40的方法，从2-苄基-4-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例42的方法皂化制备；C₂₃H₁₇N₁O₆S₂元素分析：计算值：C，59.09；H，3.67；N，3.00；实测值：C，58.74；H，3.91；N，2.68。MS(CI)m/e 467。实施例444-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(4-甲氧基苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸

根据实施例40的方法，从4-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例42的方法皂化制备；C₂₄H₁₉N₁O₇S₂元素分析：计算值：C，57.94；H，3.85；N，2.82；实测值：C，57.97；H，4.12；N，2.59。MS(CI)m/e 498。实施例454-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸

根据实施例40的方法，从4-羟基-1，1-二氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例42的方法皂化制备；C₂₆H₂₃N₁O₉S₂元素分析：计算值：C，56.01；H，4.16；N，2.51；实测值：C，55.97；H，4.47；N，2.36。MS(CI)m/e 557。实施例464-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(6-氯-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸

根据实施例40的方法，从2-(6-氯-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例42的方法皂化制备；C₂₄H₁₆N₁O₈S₂Cl₁元素分析：计算值：C，52.80；H，2.95；N，2.57；实测值：C，52.91；H，2.87；N，2.42。MS(CI)m/e 544，熔点：203-204℃。实施例474-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(7-甲氧基-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸

根据实施例40的方法，从2-(7-甲氧基-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例42的方法皂化制备；MS(CI)m/e 541。实施例482-苯并[1，3］-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸

根据实施例40的方法，从4-羟基-2-(3，4-二甲氧基苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例42的方法皂化制备；C₂₅H₂₁N₁O₈S₂元素分析：计算值：C，56.92；H，4.01；N，2.65；实测值：C，57.02；H，4.10；N，2.59。MS(CI)m/e 527。实施例492-苯并[1，3］-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-甲氧基苯基硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸

根据实施例40的方法，从2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例42的方法皂化制备；C₂₄H₁₉N₁O₇S₂元素分析：计算值：C，57.93；H，3.85；N，2.82；实测值：C，57.73；H，4.02；N，2.63。MS(CI)m/e 497。实施例502-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸

根据实施例40的方法，从2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-羟基-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例42的方法皂化制备；C₂₇H₂₃N₁O₁₀S₂元素分析：计算值：C，54.64；H，3.70；N，2.45；实测值：C，54.96；H，4.08；N，2.09。MS(CI)m/e 571。实施例512-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸

根据实施例40的方法，从2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-羟基-6-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-羧酸甲酯开始，并且根据实施例42的方法皂化制备；MS(CI)m/e 541。实施例526-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-5，5-二氧代-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ⁶-硫杂-6-氮杂-环戊二烯并[b]萘-7-甲酸

根据实施例40的方法，从6-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-羟基-5，5-二氧代-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ⁶-硫杂-6-氮杂-环戊二烯并[b]萘-7-甲酸甲酯开始，并且根据实施例42的方法皂化制备；MS(CI)m/e 555。实施例534-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(2-氯苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸

根据实施例40的方法，从2-(2-氯苄基)-1，1-二氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]-噻嗪-3-甲酸甲酯开始，并且根据实施例42的方法皂化制备；C₂₃H₁₆N₁O₆S₂Cl₁元素分析：计算值：C，55.03；H，3.21；N，2.79；实测值：C，54.82；H，3.85；N，2.46。MS(CI)m/e 501。实施例542-(2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基亚磺酰基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸

将间-氯过苯甲酸(1.1当量)加入2-(2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯在二氯甲烷中的溶液中并且搅拌10分钟，经过后处理得到2-(2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，其根据实施例42的方法进行皂化；C₂₄H₁₇N₁O₉S₂元素分析：计算值：C，54.64；H，3.25；N，2.66；实测值：C，54.75；H，3.38；N，2.61。MS(CI)m/e 527。实施例552-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[d]异噻嗪-3-酮

在0℃用45分钟向3，4-亚甲二氧基苯胺(9.5克，36.5毫摩尔)和吡啶(3.53毫升，43.6毫摩尔)在氯仿(20毫升)中的溶液中分6批加入90％2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(9.5克，36.5毫摩尔)。室温下搅拌3天。用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸洗涤。硫酸镁干燥之后，将粗品氨磺酰溶于二甲苯(100毫升)中，并用吡啶(0.61毫升，7.64毫摩尔)和DMAP(0.93克，7.64毫摩尔)处理，加热回流18小时。反应混合物在真空中蒸发并用1N盐酸研制。收集固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物；C₁₄H₉N₁O₅S₁元素分析：计算值：C，55.44；H，2.99；N，4.62；实测值：C，55.43；H，3.08；N，4.70。MS(CI)m/e 303。实施例562-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-4-羟基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯

向2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-酮(2克，6.59毫摩尔)在DMSO(11毫升)中的溶液中加入2-氯代乙酸甲酯(1.16毫升，13.2毫摩尔)，混合物加热至40℃。用1小时分批向其中加入60％氢化钠(1.05克，26.4毫摩尔)。保持在40℃再反应3小时，用1N盐酸酸化，萃取入乙酸乙酯中，用盐水洗涤，硫酸镁干燥。色谱分离得到所需产物；C₁₇H₁₃N₁O₇S₁元素分析：计算值：C，54.40；H，3.49；N，3.73；实测值：C，54.11；H，3.66；N，3.60。MS(CI)m/e 375。

Claims

1.下式化合物

或其可药用酸或碱加成盐，其中：R₂是H，1-7个碳原子的烷基，3-8个碳原子的(CH₂)_n-环烷基；R_a和R_c分别为1-5个独立选自以下取代基的取代基及R_b为1-4个独立选自以下取代基的取代基：氢，1-7个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，3-8个碳原子的环烷基，苯基，C(O)-苯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，OR，NRR₁，SR₁，NO₂，N₃，COR，Cl，Br，F，I，CO₂R，CONRR₁，SO₂NRR₁，SO₂R，CN，CF₃，CF₂CF₃，CHO，OCOR，B(OH)₂，NH(CH₂)_pCO₂R，S(CH₂)_pCO₂R，O(CH₂)_pCO₂R，O(CH₂)_pOR，NH(CH₂)_pOR，和S(CH₂)_pOR；其中R和R₁各自独立选自氢，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基，2-7个碳原子的炔基，3-8个碳原子的环烷基，苯基或苄基，其中苯基或苄环被一个或多个H，甲氧基，和亚甲二氧基取代基取代；R_d是H，CO₂R，CO₃R，PO₄H，B(OH)₂，CONRR₁，SO₂NRR₁，C(O)NHSO₂R₁，或

n为0-2的整数；p为1-4的整数；---表示单键或双键；及X为(CH₂)_n，O，NR，或S(O)_n。

2.根据权利要求1的化合物，其中R₂是1-5个碳原子的烷基，或5-7个碳原子的(CH₂)_n-环烷基，R_a和R_c分别为1-5个选自以下取代基的取代基及R_b为1-4个独立选自以下取代基的取代基：氢，1-3个碳原子的烷基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，OH，甲氧基，丙氧基，苄氧基，Cl，Br，F，I，3-8个碳原子的O(CH₂)_n-环烷基，O(CH₂)pCO₂H，R_d是CO₂H，n为0-1的整数，p为1-4的整数；---表示双键，及 X为(CH₂)_n，NH，S，SO，或SO₂。

3.根据权利要求1的化合物，其中R₂是1-5个碳原子的烷基，或5-7个碳原子的(CH₂)_n-环烷基，R_a和R_c各自独立为1-5个选自氢，甲氧基，OH，和Cl的取代基，R_b独立为1-5个选自氢，甲氧基，丙氧基，OH，和Cl的取代基；R_a，R_b，R_c还独立地为0-2个亚甲二氧基或亚乙二氧基取代基，R_d是CO₂H，n为0或1，---表示双键，及X为(CH₂)_n或S。

4.根据权利要求1的化合物，它们选自：4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苄基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1，1-二氧代-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(7-甲氧基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，N-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-羰基)苯磺酰胺，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-5，5-二氧代-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ⁶-噻-6-氮杂-环戊烷[b]萘-7-甲酸，2，4-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2，4-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸， 4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(2-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(4-氯-2，6-二甲氧基-苯基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-异丁基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-7-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5，5-二氧代-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ⁶-噻-6-氧杂-环戊烷[b]萘-7-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-环己基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸。

5.根据权利要求1的化合物，它们选自：4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸， 4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-苄基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-1，1-二氧代-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(羧基甲氧基-4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(7-甲氧基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3，4-二甲氧基-苯硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4-(3，4-二甲氧基-苯硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4-(3，4-二甲氧基-苯硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4-(3，4，5-三甲氧基-苯硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，N-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-羰基)苯磺酰胺，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-甲氧基-苯硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-5，5-二氧代-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ⁶-噻-6-氧杂-环戊二烯[b]萘-7-甲酸，4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-异丁基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基亚磺酰基)-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基亚磺酰基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基亚磺酰基)-7-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基亚磺酰基)-5，5-二氧代-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ⁶-噻-6-氧杂-环戊二烯[b]萘-7-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-环己基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，和2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(2-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(4-氯-2，6-二甲氧基-苯硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-亚磺酰基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸。

6.以下命名的化合物：2-甲基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-苄基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-(4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-(2-乙氧羰基-甲氧基-4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-(7-甲氧基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-5，5-二氧代-8-(三氟-甲磺酰氧基)-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ⁶-噻-6-氮杂-环戊二烯[b]萘-7-甲酸甲酯，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-7-甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-丙氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-7-丙氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-7-苄氧基-6-甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-苄氧基-7-甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6，7，8-三甲氧基1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-5，6，7，8-四甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-环己基甲基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-环戊基甲基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-(2-氯-苄基)-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-甲氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-丙氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-丙氧基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5，5-二氧代-8-(三氟-甲磺酰氧基)-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ⁶-噻-6-氮杂-环戊二烯[b]萘-7-甲酸甲酯，2-异丁基-1，1-二氧代-4-(三氟-甲磺酰氧基)-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸甲酯，(5，6，7-三甲氧基-1，1，3-三氧-1，3-二氢-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-2-基)-乙酸甲酯，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5，6-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-酮，或2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-酮。

7.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物及与其混合的可药用载体。

8.顷一种抑制内皮素水平升高的方法，包括给需要的宿主以单位剂量形式使用治疗有效量的权利要求1的化合物。

9.一种治疗蛛网膜下出血的方法，包括给患者以单位剂量形式使用治疗有效量的权利要求1的化合物。

10.一种治疗实质性肾血管损伤和肺压力过高的方法，包括给患者以单位剂量形式使用治疗有效量的权利要求1的化合物。

11.一种治疗心力衰竭的方法，包括给患者以单位剂量形式使用治疗有效量的权利要求1的化合物。

12.一种治疗大脑局部缺血或脑血栓的方法，包括给患者以单位剂量形式使用治疗有效量的权利要求1的化合物。

13.一制备关键中间体的方法

该方法包括用三氟甲磺酸酐和吡啶在二氯甲烷中于室温下处理下式化合物1小时。

14.制备下式化合物的方法该方法包括将(3，4-亚甲二氧基)苯基硫醇钠加到下式化合物的DMF中

用色谱法分离加成物，并且用氢氧化锂皂化该产物。

15.制备下式化合物的方法该方法包括将下式化合物与(3，4-亚甲二氧基)苯基硼酸在钯中偶合并且用色谱法分离产生的加成物，然后用氢氧化锂皂化该产物。