SK284275B6 - Benzotiazíndioxidy, spôsob ich výroby a použitia, medziprodukty, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky - Google Patents

Benzotiazíndioxidy, spôsob ich výroby a použitia, medziprodukty, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky Download PDF

Info

Publication number
SK284275B6
SK284275B6 SK1146-97A SK114697A SK284275B6 SK 284275 B6 SK284275 B6 SK 284275B6 SK 114697 A SK114697 A SK 114697A SK 284275 B6 SK284275 B6 SK 284275B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
benzo
dioxol
dioxo
dihydro
carboxylic acid
Prior art date
Application number
SK1146-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK114697A3 (en
Inventor
Kent Alan Beryman
Amy Mae Bunker
Annette Marian Doherty
Jeremy John Edmunds
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK114697A3 publication Critical patent/SK114697A3/sk
Publication of SK284275B6 publication Critical patent/SK284275B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Abstract

Benzotiazíndioxidy vzorca (I), kde R2 je H, (CH2)n-(Rc- substituovaný fenyl), alebo (CH2)n-cykloalkyl s 3 až 8 C; Ra a Rc predstavuje každý 1 až 5 substituentov a Rb predstavuje 1 až 4 substituenty nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho H, alkyl s 1 až 7 C, alkenylskupinu s 2 až 7 C, alkinyl s 2 až 7 C, cykloalkyl s 3 až 8 C, fenyl, C(O)-fenyl, metyléndioxy, etyléndioxy, OR, NRR1, SR1, NO2, N3, COR, CO2R, Cl, Br, F, I, CONRR1, SO2NRR1, SO2R, CN, CF3, CF2CF3, CHO, OCOR, B(OH)2, NH(CH2)pCO2R, S(CH2)pCO2R, O(CH2)pCO2R, O(CH2)pOR, NH(CH2)nOR a S(CH2)pOR, kde R a R1 je nezávisle H, alkyl s 1 až 6 C, alkenyl s 2 až 7 C, alkinyl s 2 až 7 C, cykloalkyl s 3 až 8 C, fenyl alebo benzyl, kde fenylový alebo benzylový kruh je substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho H, metoxy a metyléndioxy; Rd je H alebo CO2R, CO3R, PO4H, O(OH)2, CONRR1, SO2NRR1, C(O)NHSO2R1, alebo zvyšok odvodený od tetrazolu; n je 0 až 2; p je 1 až 4; ---- je prídavná väzba; a X je (CH2)n, O, NR alebo S(O)n; a ich farmaceuticky vhodné adičné soli s kyselinami alebo bázami; spôsob ich výroby a použitia, medziprodukty, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových antagonistov endotelínu, ktorými sú určité benzotiazíndioxidy. Ďalej sa vynález týka spôsobu ich výroby a farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny a farmaceutický vhodný nosič. Vynález sa tiež týka ich použitia na liečbu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú, ako antagonisty endotelínu, užitočné najmä pri znižovaní zvýšenej hladiny endotelínu, pri liečbe akútneho a chronického zlyhania obličiek, esenciálnej renovaskulámej malígnej a pulmonárnej hypertenzie, cerebrálneho infarktu a cerebrálnej ischémie, cerebrálneho vazospazmu, cirhózy, septického šoku, hromadivého srdcového zlyhania, endotoxického šoku, subarachnoidového krvácania, arytmií, astmy, preeklampsie, aterosklerotických porúch vrátane Raynaudovej choroby a restenózy, angíny, rakoviny, benígnej hyperplázie prostaty, ischemickej choroby, poškodenia žalúdočnej sliznice, hemoragického šoku, ischemickej choroby čriev a diabetes.
Tieto zlúčeniny sú tiež užitočné pri liečbe cerebrálnej ischémie alebo cerebrálneho infarktu, ktorý je dôsledkom radu stavov, ako tromboembolickej alebo hemoragickej mŕtvice, cerebrálnych vazospazmov, úrazov hlavy, hypoglykémie, srdcovej zástavy, status epilepticus, perinatálnej asfyxie, anoxie, napríklad anoxie vyvolanej tonutím, pľúcnym chirurgickým zásahom a úrazom mozgu. Vynález sa tiež týka určitých medziproduktov a spôsobov výroby.
Doterajší stav techniky
Bolo už publikovaných niekoľko štúdii, v ktorých bola dokumentovaná účinnosť peptidových a nepeptidových ET antagonistov pri rôznych modeloch subarachnoidového krvácania (SAH). Tak napríklad látka BQ-123 zabraňuje vzniku časných cerebrálnych vazospazmov po SAH pri rôznych modelových zvierat, tzn. potkana (Clozel M. ct al., Life Sci. 1993; 52: 825), králika (Lee K. S. et al., Cerebral Vasospasm 1993: 217; a Neurosurgery 1994; 34: 108). Látka FR 139317 významne inhibuje vazokonstrikciu bazilámej artcric po 7 dňoch pri psom modele (dve krvácania SAH) (Nirei H. et al., Life Sci. 1993; 52:1869). Látka BQ485 tiež významne inhibuje vazokonstrikciu bazilámej artérie po 7 dňoch pri psom modele (dve krvácania SAH) (Yano et al., Biochem Biophys. Res Commun. 1993; 195:969). Látka Ro 46-2005 (Clozel M. et al., Náture 1993, 365:759) bráni časným cerebrálnym vazospazmom po SAH u potkana bez toho, aby významne ovplyvňovala systemický arteriálny krvný tlak. Liečba Ro 47-0203 (=Bosentan) (Clozel et al., Circulation 1993; 88(4) časť 2:0907) králikov postihnutých SAH mala 36 ± 7 % zníženie prierezu bazilámej artérie v porovnaní s kontrolnými králikárni. Všetky tieto štúdie potvrdzujú in vivo účinnosť antagonistov endotelínu pri cerebrálnych vazospazmoch vzniknutých v dôsledku SAH.
Endotelín-1 (ET-1), čo je silný vazokonstriktor, je bicyklický peptid, skladajúci sa z 21 aminokyselín, ktorý bol prvýkrát izolovaný z kultivovaných buniek endotelu aorty ošípaných. Endotelín-1 je jedným zo skupiny štruktúrne podobných bicyklických peptidov, ktorá zahŕňa ET-2, ET-3, vazoaktívny intestinálny kontraktor (VIC) a sarafotoxíny(SRTX).
Endotelín sa podieľa na mnohých chorobných stavoch u ľudí.
Bolo publikovaných niekoľko štúdií in vivo s ET protilátkami na modelových chorobách. Ligácia ľavej koronárnej artérie a reperfúzia s cieľom indukcie infarktu myo kardu srdca potkana spôsobuje štvornásobné až sedemnásobné zvýšenie hladiny endogénneho endotelínu. Podanie ET protilátky údajne znižuje veľkosť infarktu v rozsahu, ktorý je závislý od dávky (Watanabe, T. et al., „Endothelin in Myocardial Infarction“, Náture (Londýn) 344: 114 (1990)). ET sa teda môže podieľať na patogenéze kongestívneho srdcového zlyhania a ischémii myokardu (Margulies, K. B. et al., „Increased Endothelin in Experimental Heart Failure“, Circulation 82: 2226 (1990)).
Štúdie, ktoré uskutočnil Kon a jeho kolegovia pri použití anti-ET protilátok pri modelovej ischemickej chorobe obličiek s cieľom dezaktivácie endogénneho ET ukázali, že sa tento peptid podieľa na akútnom renálnom ischemickom poškodení (Kon, V. et al., „Glomerular Actions of Endothelin In Vivo“, J. Clin. Invest. 1989; 83: 1762). Pri izolovaných obličkách, ktoré boli predbežne vystavené pôsobeniu špecifickej antiendotelínovej protilátky a potom provokované cyklosporínom, došlo k zvýšeniu toku renálneho perfuzátu a rýchlosti glomerulámej filtrácie, zatiaľ čo renálna rezistencia poklesla v porovnaní s izolovanými obličkami, ktoré boli vopred vystavené pôsobeniu neimunizovaného králičieho séra. Účinnosť a špecifícita anti-ET protilátky bola potvrdená na základe jej schopnosti zabrániť zhoršeniu stavu obličiek, ku ktorému by došlo podaním jedného bolu (150 pmol) syntetického ET, ale nie infúziou angiotenzinu II, norepinefrínu alebo látky U-46619 imitujúcej tromboxan Ä2 do izolovaných obličiek (Perico, N. et al., „Endothelin Mediates the Renal Vasoconstriction Induced by Cyclosporine in the Rat“, J. Am. Soc. Nephrol. 1: 76 (1990)).
Iní autori publikovali správy týkajúce sa inhibície vazokonstrikcie izolovanej toraxovej aorty potkana indukovanej ET 1 alebo ET 2 pri použití monoklonálnej protilátky proti ET 1 (Koshi, T. et al., „Inhibition of Endothelin (ET)-1 and (ET)-2 Induced Vaconstriction by Anti-ET-1 Monoclonal Antibody“, Chem. Pharm. Bull., 39: 1295 (1991)).
Kombinované podanie ET-1 a ET-1 protilátky králikom má podstatnú inhibíciu krvného tlaku a renálneho krvného toku (Miyamori, I., et al., Systemic and Regional Effects of Endothelin in Rabbits: Effects of Endothelin Antibody“, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 17: 691 (1990)).
Iní vedci oznámili, že infúzia ET-špecifických protilátok spontánne hypertenzným potkanom (SHR) mala za následok zníženie stredného arteriálneho tlaku (MAP) a zvýšenie rýchlosti glomerulámej filtrácie a renálneho krvného toku. Pri kontrolnej štúdii s použitím normotenzívnych potkanov Wistar-Kyoto (WKY) nedošlo k žiadnym podstatným zmenám týchto parametrov (Ohno, A. „Effects of Endothelin-Specifíc Antibodies and Endothelin in Spontaneously Hypertensive Rats“, J. Tokyo Women's Med. Coli., 61:951 (1991)).
Okrem toho bola zvýšená hladina endotelínu oznámená tiež pri niekoľkých chorobných stavoch (pozri tabuľku I, ďalej).
Bumett so spolupracovníkmi nedávno ukázali, že exogénna infúzia ET (2,5 ng/kg/ml) anestetizovaným psom, ktorá má za následok zdvojnásobenie jeho koncentrácie v krvnom obehu, sa skutočne prejavila biologickými účinkami (Lerman, A. et al., „Endothelin has Biological Actions at Pathopfysiological Concentrations“, Circulation 83: 1808 (1991)). Srdcové frekvencie a srdcový výkon teda klesajú v spojení so zvýšenou renálnou a systemickou vaskulámou odolnosťou a antinatriuréziou. Tieto štúdie podporujú predpoklad, že sa endotelín podieľa na regulácii kardiovaskulárnej, renálnej a endokrinnej funkcie.
U psa a človeka s kongestívnym srdcovým zlyhaním dochádza, ako to bolo oznámené, k významnému dvoj- až trojnásobnému zvýšeniu hladiny ET v krvnom obehu (Rodeheffer, R. J. et al., „Circulating Plasma Endothelin Correlates with the Severity of Congestive Heart Failure in Humans“, Am. J. Hypertension 4: 9A (1991)).
V širokom rozsahu bola tiež študovaná distribúcia dvoch klonovaných podtypov receptora, označených ETA a ETb (Arai, H. et al., Náture 348: 730 (1990), Sakurai, T. et al., Náture 348: 732 (1990)). ETA, vaskulámy receptor hladkého svalu, je značne rozšírený v kardiovaskulárnych tkanivách a v niektorých oblastiach mozgu (Lin, H. Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 88: 3185 (1991)). Receptor ETB, pôvodne klonovaný z pľúc potkana, bol nájdený v cerebele a endotelových bunách potkana napriek tomu, že nie je známe, či receptory ETB z týchto zdrojov sú rovnaké. Tiež boli klonované a exprimované podtypy humánneho ET receptora (Sakamoto, A., et al., Biochem. Biophys. Res. Chem. 178: 656 (1991), Hosoda, K., et al., FEBS Lett. 287: 23 (1991)). Receptor ETA je jasne mediátorom vazokonstrikcie a existuje niekoľko správ, ktoré spojujú receptor ETb s počiatočnou vazodilatačnou odpoveďou na ET (Takayanagi, R. et al., FEBS Lett. 282: 103 (1991)). Nedávno uverejnené údaje však ukazujú, že receptor ETB môže tiež mediovať vazokonstrikciu v niektorých tkanivách (Panek, R. L. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 183(2): 566 (1992)).
Nedávna štúdia ukázala, že selektívne ETB agonisty spôsobujú len vazodilatáciu aortového prstenca potkana, pravdepodobne uvoľňovaním EDRF z endotelu (pozri uvedené citácie). Selektívne ETB agonisty, napríklad lineárny analóg ET[ 1,3,11,15-Ala] a obmedzené analógy ET[6-21,1,3,11,15-Ala], ET[8-21,11,15-Ala] aN-acetyl-ET[10-21,11,15-ala] spôsobujú vazorelaxáciu pri izolovaných pulmonámych artériách ošípaných s intaktným endotelom (Saeki, T. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun, 179: 286 (1991)). Niektoré analógy ET sú však účinné vazokonstriktory pulmonámej artérie králika, čo je tkanivo, ktoré zrejme obsahuje neselektívny typ receptora ETB (pozri predchádzajúce citácie).
Hladina endotelínu-1 v plazme pri pacientovi s malígnym hemangioendoteliómom sa dramaticky zvýši (Nagawa, K. et al., Nippon Hifuka Gakkay Zasshi, 1990, 100, 1453 až 1456).
Ukázalo sa, že antagonista BQ-123 receptora ET inhibuje bronchokonstrikciu a kontrakciu tracheálneho hladkého svalu pri alergickej ovci, ktoré sú indukované ET-1, čo predstavuje dôkaz očakávanej účinnosti pri bronchopulmonámych chorobách, ako je astma (Noguchi et al., Am. Rev. Rcspir. Dis, 1992,145 (4 časť 2), A858).
Hladina cirkulujúceho endotelínu je zvýšené pri ženách s preeklampsiou a dobre koreluje s hladinou kyseliny močovej v sére, takže je meradlom disfunkcie obličiek. Tieto pozorovania ukazujú, že ET má svoju úlohu pri renálnej konstrikcii pri preeklampsii (Clark, B. A. et al., Am. J. Obstet. Gyne-col., 1992,166, 962 až 968).
Imunoreaktívna koncentrácia endotelínu-1 v plazme sú zvýšené pri pacientoch so sepsou a korelujú so stupňom choroby a znížením srdcového výkonu (Pittett, J. et al., Ann. Surg., 1991,213(3),262).
Antagonista BQ-123 endotelínu-1 bol tiež vyhodnocovaný pri modelovom endotoxickom šoku u myši. Tento antagonista ET, podstatne zvyšuje pomer prežitia tohto modelu (Toshiaki, M. et al., 20.12.90, EP 0 436 189 Al).
Endotelin je silným agonistom v pečeni, kde vyvoláva tak dlhodobú vazokonstrikciu hepatickej vaskulatúry, ako i podstatné zvýšenie produkcie glukózy v pečeni (Gandhi, C. B. et al., Joumal of Biological Chemistry, 1990, 265(29), 17432). Zvýšená hladina ET-1 v plazme bola tiež pozoro vaná pri pacientoch, ktorí trpia mikroalbuminurickým inzulin-dependentným diabetes mellitus, čo ukazuje, že ET má svoju úlohu pri endokrinných poruchách, ako je diabetes (Collier, A. et al., Diabetes Čare, 1992,15(8), 1038).
Blokáda receptora antagonistu ETA má za následok antihypertenzný účinok pri normálnych až nízkoreninových modelov hypertenzie, pričom časový priebeh je podobný ako pri inhibičnej odpovedi ET-1 presora (Basil, M. K. et al., J. Hypertension, 1992, 10(Suppl.4), S49). Bolo tiež zistené, že endotelíny majú arytmogénny účinok a pozitívny chronotropický a inotropický účinok. Je možné teda očakávať, že zablokovanie receptora ET môže byť užitočné pri arytmii a iných kardiovaskulárnych chorobách (Han, S.P. et al., Life Sci. 1990,46, 767).
Bolo tiež konštatované značné rozšírenie endotelinov a ich receptorov v centrálnom nervovom systéme a cerebrovaskulámom obehu (Nikolov, R. K., et al., Drugs of Today, 1992, 28(5), 303 až 310). Intraccrcbrovcntrikuláme podanie ET-1 potkanom vyvoláva niekoľko účinkov na ich správanie. Tieto faktory silne podporujú predpoklad, že endoteliny majú svoju úlohu pri neurologických poruchách. Silný vazokonstrikčný účinok endotelinov na izolované cerebrálne arterioly podporuje predpoklad, že sú tieto peptidy dôležité pri regulácii cerebrovaskulámeho tonu. Pri niektorých poruchách centrálneho nervového systému, tzn. pri CSF pacientov so subarachnoidovým krvácaním a tiež v plazme žien s preeklampsiou boli oznámené zvýšené hladiny ET. Stimulácia pomocou ET-3 za podmienok hypoglykémie urýchľuje vznik striatálneho poškodenia v dôsledku influxu extracelulámeho vápnika. Existuje predpoklad, že cirkulácia lokálne produkovaného ET prispieva k regulácii rovnováhy mozgovej tekutiny tým, že pôsobí na choroidný plexus a ovplyvňuje produkciu CSF. Bol tiež opísaný vývoj lézií indukovaných ET-1 pri novom modeli lokálnej ischémie mozgu.
Pri pacientoch s pokročilou aterosklerózou je cirkulačná a tkanivová imunoreaktivita endotelínu zvýšená viac ako dvojnásobne (Lerman, A. et al., New England J. Med., 1991, 325, 997-1001). Zvýšená imunoreaktivita endotelínu je tiež spojovaná s Buergerovou chorobou (Kanno, K. et al., J. Amer. Med. Assoc. 1990, 264,2868) a Raynaudovou chorobou (Zamora, M. R. et al., Lancet, 1990, 336, 1144 -1147).
Zvýšenie hladiny cirkulujúceho endotelínu bolo tiež pozorované pri pacientoch, ktorým bola urobená perkutánna transluminálna koronárna angioplastika (PTCA) (Tahara, A., et al., Metab. Clin. Exp., 1991,40,1235 až 1237).
Zvýšená hladina endotelínu v plazme bola nameraná tiež pri potkanoch a človeku (Stewart, D. J. et al., Ann. Intemal Medicíne, 1991, 114 464-469) s pulmonámou hypertenziou.
Zvýšená hladina endotelínu bola ďalej tiež zistená pri pacientoch, ktorí trpí ischemickou chorobou srdca (Yasuda, M. et al., Amer. Heart J., 1990, 119, 801 až 806) a buď stabilnou alebo nestabilnou angínou (Stewart, J. T. et al., Br. Heart J., 1991, 66, 7 až 9).
Bolo zistené, že infúzia endotelínovej protilátky jednu hodinu pred a jednu hodinu po 60 minútovom období renálnej ischémie spôsobuje zmeny funkcie obličiek v porovnaní s kontrolou. Okrem toho sa endotelínu pripisuje zvýšenie glomerulámeho faktora aktivujúceho krvné doštičky (Lopez-Farre, A. et al., J. Physiology, 1991, 444, 513 až 522). Pri pacientoch s chronickým zlyhaním obličiek a tiež pri pacientoch, ktorí potrebujú pravidelnú hemodialýzu, je tiež stredná hladina endotelínu v plaze podstatne zvýšená (Stockenhuber, F. et al., Clin. Sci (Londýn), 1992, 82, 255 až 258).
Lokálne intraarteriálne podávanie endotelínu indukuje poškodenie sliznice tenkého čreva potkana, ktoré je úmerné veľkosti dávky (Mirua, S. et al., Digestion, 1991, 48, 163 až 172). Ďalej bolo ukázané, že anti-ET-1 protilátka znižuje vazokonstrikciu vyvolanú etanolom spôsobom, ktorý je závislý od koncentrácie (Masuda, E. et al., Am. J. Physiol., 1992, 262, G785-G790). Zvýšená hladina endotelínu bola tiež pozorovaná pri pacientoch, ktorí trpí Crohnovou chorobou a vredovou kolitídou (Murch, S. H. et al., Lancet, 1992,339,381 až 384).
Nedávno bolo na 3. medzinárodnej konferencii o endoteline, Houston, Texas, február 1993, oznámené, že nepeptidový antagonista endotelínu označený názvom RO 46 2005, je účinný pri modeloch akútnej renálnej ischémie a subarachnoidového krvácania potkana (Closel M. et al., „Pathophysiological Role of Endothelin Revealed by the First Orally Activ Endothelin Receptor Antagonist“, Náture, 1993; 365: 759). Podobný benzénsulfónamid, totiž Bosentan, sa ukázal byť tiež užitočný pri liečení hromadivého srdcového zlyhania („Role of Endothelin in the Maintenance of Blood Pressure in Con-scious Rats with Chronic Heart Failure Cute Effects“, Bemd, M., Hess, P., Maire, J-P., Clozel, M., Clozel J.-P., Circulation 1994; 90(5): 2510 až 25518). Okrem toho bolo publikované, že ETA antagonista BQ-123 zabraňuje časnému cerebrálnemu vazospazmu po subarachnoidovom krvácaní (Clozel, M. a Watanabe, H., Lifc Sci, 52: 825 až 834 (1993)).
Veľmi nedávno bolo zistené, že selektívny antagonista ETA má orálny antihypertenzný účinok (Stein P. D. et al., „The Discovery of Sulfonamide Endothelin Antagonists and tne Development of the Orally Active ET, Antagonist 5-(Dimetylamino)-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-l-naphtalenesulfonamide“, J. Med. Chem., 1994; 37:329 až 331.
Okrem toho špecifický antagonista receptora ETA/ETB (pozri WO 93 08799A1 a Elliot J. D., et al., J. Med. Chem. 1994; 37:1553 až 1557) sa prejavil zníženou tvorbou neointima po angioplastike (Douglas S. A. et al., Circ. Res. 1994,75: 190 až 197).
Tento špecifický antagonista receptora ETA/ETB, SB 209670, má prospešné účinky na ischemický indukované renálne zlyhanie (Brooks D. P. et al., „Nonpeptide endothelin receptor antagonists. III. Effect of Sb 209670 and BQ123 on acute renal failure in anesthetized dogs“, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271 (2): 769 až 975).
Predmetom US patentu č. 4 533 664 sú zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R1 predstavuje vodík, metylskupinu, metoxyskupinu, fluór alebo chlór a R2 predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu alebo n-propylskupinu. Tieto zlúčeniny sú užitočné ako antitrombotické činidlá.
Súvisiaca US patentová prihláška č. 08/339 381 podaná 14. novembra 1994 zahŕňa antagonisty endotelínu všeobecného vzorca kde — predstavuje pripadnú väzbu; n predstavuje číslo 0 až 4;
Ra predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu, fenylskupinu alebo naftylskupinu, pričom fenylskupina alebo naftylskupina je substituovaná metyléndioxyskupinou a ďalej nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, OR, NRR1, SR, NO2, N3, COR, CO2R, CONRR1, so2nrr‘, SO2R, CN, CF3, cf2cf3, CHO, OCOCH3, B(OH)2> fenylskupinu, NH(CH2)mCO2R, O(CH2)mCO2R, O(CH2)mOR, NH(CH2)raOR a S(CH2)raOR, kde m predstavuje číslo 1, 2 alebo 3 a R a R1 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo benzylskupinu;
Rb predstavuje atóm vodíka, skupinu CO2R2,
SO3R, PO3H, B(OH)2, CONR'R2, SO^R'R2 alebo o
II 2 i t
-cnhso2r , kde R má uvedený význam a R predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, -CF2CF3, fenylskupinu alebo benzylskupinu, kde fenylskupina alebo fenylová časť benzylskupiny je nesubstiutovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi uvedenými skôr;
Rc predstavuje skupinu vzorca S(O)p-fenyl, kde p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2 a fenylskupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, OR, NRR1, SR, NO2, N3, COR, CO2R, CONRR1, SO2NRR', SO2R, CN, CF3, CF2CF3, CHO, OCOCH,, B(OH)2, metyléndioxyskupinu, NH(CH2)mCO2R, S(CH2)mCO2R, O(CH2)mCO2R, O(CH2)mOR, NH(CH2)mOR a S(CH2)nlOR, kde m, R a R1 majú uvedený význam;
Rd predstavuje jeden až štyri substituenty nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu, fenylskupinu, C(O)-fenylskupinu, X(CH2)n-fenylskupinu, X-(CH2)n-naftylskupinu, kde X predstavuje O, NH alebo S(O)„, metyléndioxy, OR, NRR1, SR, NO2, N3, COR, CO2R, CONRR1, SOjNRR1, SO2R, CN, CF3, CF,CF3, CHO, OCOCH3, B(OH)2, fenvl, NH(CH2)mCO2R, S(CH2)mCO2R, O(CH2)mCO2R, O(CH2)mOR, NHjCH^OR a S(CH2)mOR, kde m predstavuje číslo 1, 2 alebo 3 a R a R1 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo benzylskupinu, n a p majú uvedený význam a fenylskupina je nesubstituovaná alebo substituovaná uvedenými substituentmi;
a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo bázami.
Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú ďalej schopné tvoriť farmaceutický vhodné adičné soli s kyseli4 nami a/alebo soli s bázami. Všetky tieto formy patria do rozsahu opísaného vynálezu.
Farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami zahŕňajú soli netoxických anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina fosforečná apod. a soli netoxických organických kyselín, ako napríklad alifatických monokarboxylových a dikarboxylových kyselín, fenylsubstituovaných alkánových kyselín, hydroxyalkánových kyselín, alkándiových kyselín, aromatických kyselín, alifatických a aromatických sulfónových kyselín atď. Tieto soli teda zahŕňajú sulfáty, disulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafos-fáty, difosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, trifluóracetáty, propionáty, kapryláty, izobutyráty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlórbenzoáty, metylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzénsulfonáty, toluénsulfonáty, fenylacetáty, citráty, laktáty, maleáty, tartráty, metánsulfonáty a pod. Do rozsahu soli patria tiež soli odvodené od aminokyselín, ako sú argináty a pod. a glukonáty a galakturonáty (pozri napríklad Berge, S. M. et al. „Pharmaceutical Salts“, Joumal of Pharmaceutical Science, 66, strana 1 až 19 (1977)).
Adičné soli s kyselinami odvodené od týchto bázických zlúčenín sa pripravujú obvyklým spôsobom, tzn. tak, že sa zlúčenina vo forme voľnej bázy uvedie do styku s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny, aby vznikla soľ.
Farmaceutický vhodné adičné soli s bázami vznikajú s kovmi alebo amínmi, ako napríklad s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemín alebo organickými amínmi. Ako príklady kovov, ktoré sa môžu používať ako katióny, je možné uviesť sodík, draslík, horčík, vápnik a pod. Ako príklady vhodných amínov je možné uviesť N,N'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, dicyklohexylamín, etyléndiamin, N-metylglukamín a prokaín (pozri napríklad Berge, S. M. et al. „Pharmaceutical Salts“, Joumal of Pharmaceutical Science, 66, strana 1 až 19 (1977)).
Adičné soli s bázami odvodené od týchto kyslých zlúčenín sa pripravujú obvyklým spôsobom, tzn. tak, že sa zlúčenina vo forme voľnej kyseliny uvedie do styku s dostatočným množstvom požadovanej bázy, aby vznikla soľ.
Niektoré zo zlúčenín podľa uvedeného vynálezu môžu existovať v nesolvátovaných formách i v solvátovaných formách, ako sú napríklad hydrátované formy. Všeobecne sú solvátované formy vrátane hydrátovaných foriem, ekvivalentné nesolvátovaným formám a patria do rozsahu uvedeného vynálezu.
V Chemical Abstracts, zv. 117, č. 7 zo 17. augusta 1992, abstrakt číslo 69873 sú genericky opísané 1,4- a 1,2-benzotiazíny. Zlúčeniny tu opísané sa však štruktúrne líšia od zlúčenín podľa vynálezu a nemajú novú endotelínantagonistickú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu.
V US patente č. 5 389 620 sú opísané zlúčeniny majúce aktivitu proti endotelínovým izopeptidom. Heteroaromatické cyklopenténové deriváty podľa tohto patentu sa však rovnako štruktúrne odlišujú od zlúčenín podľa vynálezu.
V Chemical Abstracts, zv. 177, č. 23 z 7. decembra 1992, abstrakt číslo 233955 je opísaná syntéza určitých 3-amino-1,2-benzotiazín-1,1-dioxidov. Tiež tieto zlúčeniny sa štruktúrne odlišujú od zlúčenín podľa vynálezu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú benzotiazindioxidy všeobecného vzorca (I)
kde
R2 predstavuje atóm vodíka, skupinu všeobecného vzorca
alebo (CH2)ncykloalkylskupmu s 3 až 8 atómami uhlíka; Ra a Rc predstavuje každý 1 až 5 substituentov a Rb predstavuje 1 až 4 substituenty nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylskupinu, skupinu C(O)-fenyl, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, skupinu vzorca OR, NRR1, SR1, NO2, N3, COR, CO2R, Cl, Br, F, I, CONRR1, SO2NRR', SO2R, CN, CF3, CF2CF3, CHO, OCOR, B(OH)2, NH(CH2)pCO2R, S(CH2)pCO2R, O(CH2)PCO2R, O(CH2)POR, NH(CH2)POR a S(CH2)POR, kde
R a R1 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupmu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo benzylskupinu, kde fenylový alebo benzylový kruh jc substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, metoxyskupinu a metyléndioxyskupinu;
Rd predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca CO2R, SO3R, PO3R, B(OH)2, CONRR1, SO2NRR', C(O)NHSO2Rr,
H alebo ľJ \ !' c (o) k?: b
n predstavuje celé číslo 0 až 2; p predstavuje celé číslo 1 až 4;
— predstavuje prípadnú prídavnú väzbu; a
X predstavuje skupinu (CH2)B, O, NR alebo S(O)n; a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo bázami.
Ako už bolo uvedené, zvýšené hladiny endotelínu majú za následok rad patofyziologických stavov zahŕňajúcich choroby spojené s kardiovaskulárnym systémom, ako tiež rôzne metabolické a endokrinologické poruchy. Ako antagonisty endotelínu, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) užitočné pri liečbe esenciálnej renovaskulámej, malígnej a pulmonámej hypertenzie, cerebrálneho infarktu, diabetes, cerebrálneho vazospazmu, cirhózy, septického šoku, hromadivého srdcového zlyhania, endotoxického šoku, subarachnoidového krvácania, arytmií, astmy, chronického a akútneho renálneho zlyhania, preeklampsie, aterosklerotických porúch vrátane Raynaudovej choroby a restenózy, an giny, rakoviny, benígnej hyperplázie prostaty, ischemickej choroby, poškodenia žalúdočnej sliznice, hemoragického šoku a ischemickej choroby čriev. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú najmä užitočné na liečbu subarachnoidového krvácania, hypertenzie, hromadivého srdcového zlyhania a cerebrálnej ischémie a/alebo cerebrálneho infarktu, ktoré sú následkom radu stavov, ako je tromboembolický alebo hemoragický šok, cerebrálny vazospazmus, poranenie hlavy, hypoglykémia, zástava srdca, epileptický stav, perinatálna asfyxia, anoxia, ako je napríklad anoxia vyvolaná tonutím, pľúcny chirurgický zásah a úraz mozgu.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky na podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v zmesi s farmaceutický vhodným nosičom v jednotkovej forme pri liečbe uvedených chorôb.
Ďalej sú predmetom vynálezu tiež nové medziprodukty, ktoré sa používajú pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (I)·
Zlúčeniny podľa vynálezu sú nové benzotiazíndioxidy všeobecného vzorca (I) uvedeného skôr.
Prednostnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde
R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
Ra a Rc predstavuje každý 1 až 5 substituentov a Rb predstavuje 1 až 4 substituenty nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, propyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, atóm chlóru, brómu, fluóru a jódu, skupinu 0(CH2)n-cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka a O(CH2)DCO2H; Rd predstavuje skupinu CO2H;
n predstavuje celé číslo od 0 do 1; p predstavuje celé číslo od 1 do 4;
— označuje prídavnú väzbu; a
X predstavuje skupinu (CH2)m NH, S, SO alebo SO2.
Väčšia prednosť sa venuje zlúčeninám podľa vynálezu všeobecného vzorca (I), kde
R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH2)r—'
Ra a Rc predstavuje každý 1 až 5 substituentov nezávisle zvolených zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a atóm chlóru;
Rb predstavuje 1 až 5 substituentov nezávisle zvolených zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, metoxyskupinu, propyloxyskupinu, hydroxyskupinu a atóm chlóru;
Ra, Rb a Rc môže každý nezávisle tiež predstavovať 0 až 2 metyléndioxylové alebo etyléndioxylové substituenty;
Rd predstavuje skupinu CO2H;
n predstavuje celé číslo 0 alebo 1;
— označuje prídavnú väzbu; a
X predstavuje skupinu (CH2)n alebo atóm síry.
Osobitne prednostnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zvolené zo súboru zahŕňajúceho:
4-benzo[ 1,3] -dioxol-5 -yl-2-metyl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-l, 1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-benzyl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-bcnzo[c] [ 1,2] tiazín-3 -karboxylovú kyselinu, 4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-(4-metoxybenzyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
4-benzo[ 1,3] dioxoI-5-yl -1,1 -dioxo-2-(3,4,5-trimetoxy-benzyl)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-(2-karboxymetoxy-4-metoxybenzyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
4-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-(6-chlórbenzo[l,3]dioxol-5-yl-metyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] -tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
4-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-(7-metoxybenzo[l,3]dioxol-5-yl-metyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [1,2]-tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
2-benzo[ 1,3] dioxol-5-ylmetyl-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,1dioxo-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
2-benzo[ 1,3] dioxol-5-ylmetyl-1,1 -dioxo-4-(3,4,5 -trimetoxyfenyl)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
N-(4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-1,1 -dioxo-l,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] tiazín-3-karbonyljbenzénsulfónamid,
2-benzo[ 1,3] dioxol-5-ylmetyl-4-(3-metoxyfenyl)-1,1 -dioxo- 1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3 -karboxylovú kyselinu,
4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-6,7-dimetoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [1,2]-tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-6-metoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]-tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
8-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-6-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-5,5-dioxo-5,6-dihydro-l,3-dioxa-51ambda6-tia-6-azacyklopenta-[b]naňalén-7-karboxylovú kyselinu,
4-(benzo[l ,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-metyl-l, 1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
4-(benzo[l ,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-benzyl-l ,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
4-(benzo[l ,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-(4-metoxybenzyl)-1,1-dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2] tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-l,l-dioxo-2-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-(karboxymetoxy-4mc-toxybcnzyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-l lambda6-benzo[e]-[1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
4-(benzo[l ,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-(6-chlórbenzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambdab-benzo[e]-[l,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-(7-mctoxybcnzo[l,3]-dioxol-5-ylmetyl)-l,l-dioxo-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(3,4-dimetoxyfenylsulfanyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
2-benzo[l ,3]dioxol-5-ylmetyl-l, 1 -dioxo-4-(3,4,5-trimetoxyfenylsulfanyl)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [1,2] -tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
N-(4-benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl-2-benzo[l,3]dioxol-5-yl-metyl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [1,2]tiazin-3 -karbonyl)bcnzénsulfónamid,
2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(3-metoxyfenylsulfanyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambdaó-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3 -karboxylovú kyselinu, 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-6,7-dimetoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo-[e] [ 1,2] tiazín-3 -karboxylovú kyselinu, 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-6-metoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]-[l ,2]tiazin-3-karboxylovú kyselinu, 6-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-8-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-5,5-dioxo-5,6-dihydro-l,3-dioxa-51ambdaĎ-tia-6-aza-cyklopenta[b]naftalén-7-karboxylovú kyselinu, 4-(benzo[l ,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-izobutyl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
2-benzo[ 1,3]dioxol-5 -ylmetyl-4-(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-7-metoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-6-ylsulfanyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]-[ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]-dioxín-6-ylmetyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]-[l,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-cyklohexylmetyl-l,l-dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 2-benzo[l,3]dioxol-5-yl-4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2] tiazín-3 -karboxylovú kyselinu, 2-benzo[l,3]dioxol-5-yl-4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-6,7-dimetoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]- [1,2]-tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
2.4- bisbenzo[l ,3]dioxol-5-yl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
2.4- bisbenzo[l,3]dioxol-5-yl-6,7-dimetoxy-l,l-dioxo-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-(2-chlórbenzyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(4-chlór-2,6-dimetoxyfenyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-(2-chlórbenzyl)-l,l-dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]tiazín-3 -karboxylovú kyselinu,
2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(4-chlór-2,6-dimetoxyfenylsulfanyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]- [1,2]-tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
4-(benzo[ 1,3]dioxol-5-yl)-2-izobutyl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(benzo[ 1,3]dioxol-5-yl)-7-metoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] ti azín-3-karboxylovú kyselinu,
2-benzo[ 1,3]dioxol-5 -ylmetyl-4-(2,3 -dihydrobenzo[ 1,4] di οχίη-6-yl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l ,2]-tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
4-(benzo[ 1,3]dioxol-5-yl)-2-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]di-oxín-6-ylmetyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]-[ 1,2]tiazin-3-karboxylovú kyselinu a
4-(benzo[l,3]dioxol-5-yl)-2-cyklohexylmetyl-l,l-dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu.
Novými medziproduktmi užitočnými na výrobu finálnych produktov sú zlúčeniny zvolené zo súboru zahŕňajúceho:
metylester 2-metyl-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l ,3]dioxol-5-ylmetyl-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] - [1,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzyl-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambdas-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-(4-metoxybenzyl)-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l ,2]tiazin-3-karboxylovej kyseliny, metylester 1 ,l-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-2-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e]-[l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-(2-etoxykarbonylmetoxy-4-metoxybenzyl)-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-(6-chlórbenzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl)-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-(7-metoxybenzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-l,l-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-6,7-dimetoxy-1,1-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-6-metoxy-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 6-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-5,5-dioxo-8-(trifluórmetánsulfonyloxy)-5,6-dihydro-l,3-dioxa-51ambda5-tia-6-azacyklopenta[b]naftalén-7-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l ,3]dioxol-5-ylmetyl-7-metoxy-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsuIfonyloxy)-1,2-dihydro-1 iambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-6-propyloxy-l,l-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmctyl-7-propyloxy-l,l-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-7-benzyloxy-6-metoxy-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro- 1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-6-benzyloxy-7-metoxy-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-6,7,8-trimetoxy-l,l-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-5,6,7,8-tetrametoxy-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-cyklohexylmetyl-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny,
SK 284275 Β6 metylester 2-cyklopentylmetyl-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-(2-chlórbenzyl)-l, 1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] tiazín-3 -karboxylovej kyseliny, metylester 2-(2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxin-6-ylmetyl)-1,1-dioxo-4-(trifluórmetánsulfbnyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]tiazin-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l ,3]dioxol-5-yl-l,l-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-6,7-dimetoxy-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l,3]dioxol-5-yl-6-metoxy-l,l-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e]-[l,2]tiazin-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l,3]dioxol-5-yl-7-metoxy-l,l-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e]-[ 1,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l,3]dioxol-5-yl-6-propyloxy-l,l-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l ,2-dihydro-l lambda6-benzo[e]-[l ,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l ,3]dioxol-5-yl-7-propyloxy-l ,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e]-[l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 6-benzo[l,3]dioxol-5-yl-5,5-dioxo-8-(trifluórmetánsulfonyloxy)-5,6-dihydro-1,3 -dioxa-5 lambda6-tia-6-azacyklopenta[b]naftalén-7-karboxylovej kyseliny, metylester 2-izobutyl-l,l-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester (5,6,7-trimetoxy-1,1,3-trioxo-1,3-dihydro-1 lambda6-benzo[d] izotiazol-2-yl)octovej kyseliny,
2-benzo[ 1,3 ] di oxo 1 -5-y 1-5,6-dimetoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[d]izotiazol-3-ón a 2-benzo[l ,3 ] di oxol-5-yl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[d]izotiazol-3-ón.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) sa pod označením „alkylskupina“, pokiaľ to nie je uvedené inak, rozumie uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka, napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.butyl, izobutyl, terc.butyl, alyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, undecyl a dodecyl.
Pod označením „alkenylskupina“ sa rozumie, pokiaľ to nie je uvedené inak, uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 2 až 12 atómov uhlíka a aspoň jednu dvojitú väzbu, napríklad zvyšok odvodený od uhľovodíka, ako je 1-etén, 1-propén, 2-metyl-l-pro-pén, 1-butén, 2-butén, 1-pentén, 2-pentén, 2-metyl-l-butén, 3metyl-l-butén, 3-metyl-2-butén, 1-hexén, 1-heptén, 1-oktén, 1-nonén, 1-decén, 1-undecén, 1-dodecén a pod.
Pod označením „alkinylskupina“ sa rozumie, pokiaľ to nie je uvedené inak, uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 2 až 12 atómov uhlíka a aspoň jednu trojitú väzbu, napríklad zvyšok odvodený od uhľovodíka, ako je 1-etín, 1-propin, 1-butín, 3-metyl-1-butín, 1-pentín, 2-pentín, 1-hexín, a pod.
Pod označením „cykloalkylskupina“ sa, pokiaľ to nie je uvedené inak, rozumie nasýtený uhľovodíkový cyklický zvyšok obsahujúci 3 až 12 atómov uhlíka, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a adamantyl.
Pod pojmom „halogén“ sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú ďalej schopné tvoriť farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a/alebo bázami. Všetky tieto formy patria do rozsahu tohto vynálezu.
Farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami zahŕňajú soli netoxických anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina fosforečná a pod. a soli netoxických organických kyselín, ako napríklad alifatických monokarboxylových a dikarboxylových kyselín, fenylsubstituovaných alkánových kyselín, hydroxyalkánových kyselín, alkándiových kyselín, aromatických kyselín, alifatických a aromatických sulfónových kyselín atď. Tieto soli teda zahŕňajú sulfáty, disulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, difosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, trifluóracetáty, propionáty, kapryláty, izobutyráty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlórbenzoáty, metylbenzoáty, dinitrobenz.oáty, ftaláty, benzénsulfonáty, toluénsulfonáty, fenylacetáty, citráty, laktáty, maleáty, tartráty, metánsulfonáty a pod. Do rozsahu solí patria tiež soli odvodené od aminokyselín, ako sú argináty a pod. a glukonáty a galakturonáty (pozri napríklad Berge, S. M. et al. „Pharmaceutical Salts“, Joumal of Pharmaceutical Science, 66, strana 1 až 19 [1977]).
Adičné soli s kyselinami odvodené od týchto bázických zlúčenín sa pripravujú obvyklým spôsobom, tzn. tak, že sa zlúčenina vo forme voľnej bázy uvedie do styku s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny, aby vznikla soľ.
Farmaceutický vhodné adičné soli s bázami vznikajú s kovmi alebo amínmi, ako napríklad s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemín alebo organickými amínmi. Ako príklady kovov, ktoré sa môžu používať ako katióny, je možné uviesť sodík, draslík, horčík, vápnik a pod. Ako príklady vhodných amínov je možné uviesť N,N'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, dicyklohexylamin, etyléndiamín, N-metylglukamín a prokaín (pozri napríklad Berge, S. M. et al. „Pharmaceutical Salts“, Joumal of Pharmaceutical Science, 66, strana 1 až 19 [1977]).
Adičné soli s bázami odvodené od týchto kyslých zlúčenín sa pripravujú obvyklým spôsobom, tzn. tak, že sa zlúčenina vo forme voľnej kyseliny uvedie do styku s dostatočným množstvom požadovanej bázy, aby vznikla soľ.
Niektoré zo zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu existovať v nesolvátovaných formách i v solvátovaných formách, ako sú napríklad hydrátované formy. Všeobecne sú solvátované formy vrátane hydrátovaných foriem, ekvivalentné nesolvátovaným formám a patria do rozsahu tohto vynálezu.
Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu obsahujú jedno alebo viaceré centrá chirality a každé z týchto center môže existovať v konfigurácii R alebo S. Do rozsahu tohto vynálezu patria všetky enantioméme a epiméme formy, ako tiež príslušné diastereomerické zmesi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú cenné antagonisty endotelínu. Endotelín-antagonistickú účinnosť týchto zlúčenín je možné preukázať biologickými testami. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) boli skúšané na svoju schopnosť, inhibovať väzbu [l25I]-ET-l ([l25I]-endotelín-1) pri receptorových skúškach. Zvolené zlúčeniny boli tiež skúšané na svoju antagonistickú účinnosť na základe inhibície ET-1-stimulovaného uvoľňovania arachidónovej kyseliny a ET-1-stimulovanej vazokonstrikcie. Boli použité skúšobne postupy uvedené v publikácii Doherty, A. M. et al., „Design of C-Terminal Peptide Antagonists of Endotelin: StructureActivity Relationships of ET-1 [16-21, D-His16]“, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1993; 3:497 - 502.
Skúška väzby s rádioligandom
Pri väzbových experimentoch sa ako kultivované bunky používajú bunky králičieho renálneho arteriálneho vaskulámeho hladkého svalu (ERBA-A), Ltk-bunky exprimujúce rekombinantný ľudský ETAR (HERBA-A) a bunky CHO-K1 exprimujúce rekombinantný ľudský ETBR (HERBA-B).
Membrány sa pripravia tak, že sa kultivované bunky lyžujú v chladnom lyzačnom tlmivom roztoku (5mM HEPES, 2mM EDTA, pH 7,4) a homogenizujú v homogenizéri Dounce „A“. Homogenát sa 20 minút centrifuguje pri 30 000 x g pri 4 °C.
Peletizované membrány sa suspendujú v chladnom tlmivom roztoku obsahujúcom 20 mM Tris, 2 mM EDTA, 200 μΜ Pefabloc, 10 μΜ fosforamidón, 10 μΜ leupeptid, μΜ pepstatín s pH 7,4, zmrazia a až do použitia uchovávajú pri -80 °C. Membrány sa rozmrazia, homogenizujú pri použití zariadenia Brinkmann Polytron a potom zriedia tkanivovým tlmivým roztokom, ktorý obsahuje 20 mM Tris, 2mM EDTA, 200 μΜ Pefabloc a 100 μΜ baci-tracín (pH 7,4). Rádioligand a konkurenčné ligandy sa pripravia vo väzbovom tlmivom roztoku obsahujúcom 20 mM Tris, mM EDTA a 0,1 % BSA.
Kompetitívna väzbová skúška sa začne tak, že sa zmiešajú membrány, [125I]-ET-1 (40 pM) a konkurenčný ligand v konečnom objeme 250 μΐ a vzniknutá zmes sa inkubuje 2 hodiny pri 37 °C. Skúška sa ukončí filtráciou cez filtre Whatman GF/B, ktoré boli namočené v 50 mM Tris, pH 7,4, obsahujúcom 0,2 % BSA a 100 μΜ bacitracínu. Nešpecifická väzba sa definuje ako väzba v prítomnosti 100 nM ET-1.
In vitro inhibícia ET-1-stimulovaného uvoľňovania arachidónovej kyseliny (AAR) v kultivovaných bunkách králičieho vaskulámeho hladkého svalu (ETA) pomocou zlúčenín podľa vynálezu
Antagonistická účinnosť sa meria na základe schopnosti pridaných zlúčenín znižovať uvoľňovanie arachidónovej kyseliny (AAR), ktoré je stimulované endotelínom v kultivovaných bunkách vaskulámeho hladkého svalu. Ako médium [3H] Arachidonic Acid Loading Média (LM) sa použije DME/F12 + 0,5 % FCS x 0,25 mCi/ml [3H] arachidónovej kyseliny (Amersham). Konfluentné monovrstvy kultivovaných buniek králičieho renálneho arteriálneho vaskulámeho hladkého svalu sa inkubujú v 0,5 ml média LM počas 18 hodín pri 37 °C v atmosfére obsahujúcej 5 % oxidu uhličitého. LM sa odsaje a bunky sa raz premyjú skúškovým tlmivým roztokom (Hankov BSS + 10 mM Hepes + BSA bez mastných kyselín (1 mg/ml)) a prípravok sa inku-buje 5 minút s 1 ml predhriateho skúškového tlmivého roztoku. Tento roztok sa odsaje a pridá sa ďalší 1 ml predhriateho skúškového tlmivého roztoku a potom nasleduje inkubácia počas ďalších 5 minút. Záverečná päťminútová inkubácia sa vykonáva podobným spôsobom. Rovnaký postup sa opakuje s tým rozdielom, že sa pridá 10 μΐ skúšanej zlúčeniny (1 nM až 1 μΜ) a 10 μΐ ET-1 (0,3 nM), pričom inkubácia sa predĺži na 30 minút. Tento roztok sa zhromaždí, pridá sa 10 μΐ scintilačného koktailu a množstvo [3H] arachidónovcj kyseliny sa stanoví v kvapalinovom scintilačnom počítači.
In vitro antagonizmus proti ET-1-stimulovanej vazokonstrikcii (VERA-A) králičej femorálnej artérie (ETA) a proti sarafotoxínom 6c-stimulovanej vazokonstrikcii králičej pulmonámej artérie (ETB)
Samce novozélandského králika sa usmrtia cervikálnou dislokáciou a exsanguináciou. Izoluje sa femorálna a pulmonáma artéria, očistí sa od spojivového tkaniva a nareže sa na 4 mm krúžky. Endotelium sa obnaží umiestnením vzniknutých krúžkov na hypodermické rúrky (s veľkosťou 32 v prípade femorálnych krúžkov a 28 v prípade pulmonámych krúžkov, Small Parts Inc., Miami, Florida, USA) a jemne sa zrolujú. Obnažené krúžky sa upevnia v 20 ml kúpeľoch pre orgány s obsahom Krebs-hydrogenuhličitanového tlmivého roztoku (zloženie v mM: chlorid sodný, 118,2; hydrogenuhličitan sodný, 24,8; chlorid draselný, 4,6; heptahydrát síranu horečnatého, 1,2; dihydrogenfosforečnan draselný, 1,2; dihydrát chloridu vápenatého; vápenatá a dvojsodná soľ EDTA, 0,026; dextróza, 10,0), udržovaného pri teplote 37 °C a kontinuálne zaplynovaného 5 % oxidom uhličitým v kyslíku (pH 7,4). Pokojové napätie sa nastaví na 3,8 g v prípade femorálnej artérie a na 4,0 g v prípade pulmonámej artérie. Krúžky sa nechajú ekvilibrovať 90 minút. Vaskuláme krúžky sa skúšajú na stratu funkčného endotelia (tzn. stratu relaxačnej odpovede, závislej od endotelia, od karbacholu (1,0 nM) pri krúžkoch s kontrakciou vyvolanou norepinefrinom (0,03 nM). Peptidové agonisty, ET-1 (femorálny) a S6c (pulmonámy) sa kumulatívne pridávajú v 10-minútových intervaloch. ET antagonisty sa pridajú 30 minút pred prídavkom agonistu.
Údaje uvedené v tabuľke I ukazujú väzbovú aktivitu reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu k receptoru endotelínu.
Tabuľka 1
Príklad HERBAA ΑΛΒ VERAA HERBAB (IC50, μΜ) (IC50, μΜ) (pA2) (IC50, μΜ)
24 11 >25
25 1,7 >25
26 0,3 3,1
27 0,16 4,6
29 0,17 4,7
30 1/8 4,9
31 0 ,055 1,3 0,33
32 0,3 4,7
33 0,72 3,6
35 3 >25
41 0,1 25
42 0,066 1,2 <5,0 5,4
43 0,12 12
44 0 ,4 2,3
45 0,2 12
46 0,51 22
48 0,23 8,2
49 0,51 8,7
50 0,3 3,5
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu vyrábať niekoľkými spôsobmi. Tieto spôsoby sú ilustrované v schémach 1 až 12 a podrobne opísané v príkladoch rozpracovania vynálezu.
V schéme 1 je ilustrovaný spôsob výroby alkoxysubstituovaných sacharínov. l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón (Burri K. F., [4+2] Additions with Isotiazol-3(2H)-one 1,1-dioxide, Helv. Chim. Acta 1990, 73.69-80) sa alkyluje alkylhalogenidom, napríklad propyljodidom, v prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu cézneho v dipolámom aprotickom rozpúšťadle pri teplote miestnosti. Reakciou s kyselinou, napríklad trifluóroctovou kyselinou, pri teplote spätného toku sa po niekoľkých dňoch získa intermediámy 6-propyloxysacharín.
V schéme 2 je znázornený spôsob výroby vhodne substituovaných benzotiazíndioxidov cez zodpovedajúcu antranilovú kyselinu. Diazotácia anilínu v kyseline sa obyčajne vykonáva reakciou s vodným dusitanom sodným. Po
SK 284275 Β6 prídavku oxidu siričitého a chloridu meďnatého sa vzniknutá zmes mieša niekoľko dni pri teplote miestnosti, pričom sa vyzráža metylester o,o'-ditiodibenzoovej kyseliny (Meerwein Chem. Ber., 1957, 90: 847). Alternatívny postup výroby substituovanej o,o'-ditiodibenzoovej kyseliny zahŕňa reakciu diazotovanej antranilovej kyseliny etylxantogenánom draselným, bázickou hydrolýzu a oxidáciou vzduchom, ako to opísali Katz L., Karger L. S., Scroeder W. a Cohen M. v Hydrazine Derivatives. I. Benzalthio- a Bisbenzaldithio-Salicylhydrazides, J. Org. Chem. 1953, 18: 1380 až 1402). Disulfid sa premení na sulfonylchlorid reakciou so sulfurylchloridom a dusičnanom draselným pri teplote miestnosti (Park Y. J., Shin H. H., Kim Y. H., Convenient One-Pot Synthesis of Sulfonyl Chlorides from Thiols Using Sulfuryl Chloride and Metal Nitrate, Chem. Lett. 1992: 1483 - 1486). K vzniknutej zmesi sa pridá metylester glycínu a bázy, napríklad trietylamínu a po niekoľkých hodinách sa získa zodpovedajúci sulfónamid. Reakciou tohto aduktu s metoxidom sodným v dimetylformamide a okyslením vodnou kyselinou chlorovodíkovou sa získa požadovaný benzotiazíndioxidový medziprodukt.
V schéme 3 je ilustrovaný spôsob, ktorý sa používa pri konverzii derivátu sacharínu na zodpovedajúci benzotiazíndioxid. Tento postup je možné stručne opísať takto: derivát sacharínu sa N-alkyluje reakciou s metylbrómacetátom v dimetylformamide pri použití nátriumhydridu, ako bázy. Vzniknutý adukt sa reakciou s metoxidom sodným v dimetylformamide pri teplote miestnosti prešmykne na zodpovedajúci benzotiazíndioxid.
V schéme 4 je ilustrovaný alternatívny postup výroby potrebného intermediámeho benzotiazíndioxidu. Pri tomto spôsobe sa reakciou sulfonylchloridu s vhodne substituovaným anilínom získa sulfónamid, z ktorého sa pri zahrievaní získa N-substituovaný sacharín. Po prídavku metylchlóracetátu a nátriumhydridu sa izoluje intermediámy benzotiazíndioxid.
V schéme 5 je znázornený postup, pri ktorom sa benzotiazíndioxodivý medziprodukt benzyluje, napríklad (3,4-metyléndioxy)benzylchloridom v dimetylformamide v prítomnosti bázy, napríklad nátriumhydridu. N-benzylovaný adukt sa pri teplote miestnosti nechá reagovať s anhydridom trifluórmetánsulfónovej kyseliny a pyridínom v metylénchloride počas asi 1 hodiny. Takto získaný medziprodukt sa použije priamo v nasledujúcich reakciách.
V schéme 6 je znázornený spôsob syntézy 4-arylsulfanylbenzotiazindioxidov. Tak sa napríklad (3,4-metyléndioxy)fenyltiolát sodný pridá k roztoku vinyltrifluórmetánsulfonátu v dimetylformamide. Vzniknutý adukt sa izoluje chromatografiou a zmydelní vodným hydroxidom lítnym.
V schéme 7 je znázornený spôsob syntézy 4-arylbenzotiazíndioxidov. Tak sa napríklad (3,4-metyléndioxy)-fenylborónová kyselina podrobí krížovej kopulačnej reakcii v prítomnosti paládia so zodpovedajúcim vinyltrifluórmetánsulfonátom. Vzniknutý adukt sa izoluje chromatografiou a zmydelní vodným hydroxidom lítnym.
V schéme 8 je znázornená tvorba derivátov 3-karboxylovej kyseliny rodičovského benzotiazíndioxidu. Kyselina sa aktivuje pri použití karbodiimidu, napríklad hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a podrobí kopulačnej reakcii so sulfónamidom. Získa sa zodpovedajúci karbonylarylsulfónamid. Podobne sa aktiváciou karbonyldiimidazolom a prídavkom vodného amoniaku získa zodpovedajúci amid. Tento amid sa dehydratuje pôsobením trichlóracetyl-chloridu a trietylamínu, čím sa získa zodpovedajúci nitril. Prídavkom azidu sodného a chloridu amónneho k takto získanému nitrilu v dimetylformamide sa po niekoľkých hodinách pri zvýšenej teplote, obyčajne 100 °C, získa zodpovedajúci tetrazol.
V schéme 9 je ilustrovaný alternatívny postup prípravy požadovaných benzotiazíndioxidov. Pri tomto postupe sa sacharín N-alkyluje prídavkom bázy, napríklad nátriumhydridu a alkylačného činidla, napríklad (3,4-metyléndioxy)benzylchloridu. Rozšírenie kruhu sa uskutočňuje prídavkom chlórmetylacetátu a nátriumhydridu, v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, ako dimetylsulfoxide, čím sa získa N-alkylovaný benzotiazíndioxid.
V schéme 10 je ilustrovaný alternatívny postup prípravy substituovaných sacharínov, a teda aj zodpovedajúceho benzotiazíndioxidu. Pri tomto postupe sa o-metylsulfonylchloridový produkt izoluje po reakcii rodičovského derivátu toluénu s chlórsulfónovou kyselinou. Oxidácia na zodpovedajúcu benzoovú kyselinu sa vykonáva pri použití vodného manganistanu. Reakciou s chloridom fosforečným sa vyrobí chlorid kyseliny a sulfonylchlorid. Prídavkom hydroxidu amónneho sa získa zodpovedajúci sacharín.
V schéme 11 je ilustrovaný spôsob syntézy substituovaného 2H-l,2-benzotiazín-3-karbonitrilu·, 4-hydroxy-l,l-dioxodu a následné stupne potrebné na konverziu na zlúčeninu všeobecného vzorca (1). Pri tomto postupe sa arylsulfonylchlorid premení na sulfónamid kyánooctovej kyseliny prídavkom aminoacetonitrilu. Tento sulfónamid sa nechá reagovať s metoxidom sodným a po spracovaní kyselinou sa získa požadovaný benzotiazíndioxid (alternatívny postup pozri 1,2-Benzothiazine derivative, ES 508671 Al, Foguet Ambros, Rafael, Ortiz Hemandez, Jose Alfonso). Tento medziprodukt sa benzyluje a derivatizuje za opísaných podmienok na zodpovedajúce 4-arylové a 4-arylsulfanylové produkty. Nitril sa v obidvoch prípadoch hydrolyzuje za vzniku zodpovedajúceho amidu a nakoniec až karboxylovej kyseliny. Tetrazol sa pripravuje reakciou s tributylcinazidom alebo chloridom amónnym a azidom sodným v dimetylformamide.
V schéme 12 je znázornený spôsob prípravy benzoizotiazol-3-ondioxidov, a teda aj zodpovedajúcich benzotiazíndioxidov, oxidáciou zodpovedajúcich 1,2-benzoizotiazol-3-onov (pozri Bambas L. L.: „The Chemistry of Hetcrocyclic Compounds“; Weissburger A., Wiley-Interscience: New York, 1952, 4:225 až 227 a Davis M., Adv. Heterocycl. Chem., 1972, 14: 43). Po reakcii diazotovanej antranilovej kyseliny s etylxantogenánom draselným nasleduje hydrolýza, obyčajne hydroxidom draselným, a oxidácia, obyčajne jódom, na zodpovedajúcu 2, 2'-ditiosaicylovú kyselinu. Prídavkom tionylchloridu a metylesteru glycínu sa získa zodpovedajúci amid, ktorý sa cyklizuje na l,2-benzotiazol-3-ón. Oxidáciou 1, 2-benzoizo-tiazol-3-ónu pri použití peroxooctovej kyseliny sa získa benzoizotiazol3-ón-1,1-dioxid (Gialdi F. et al., Farmaco Ed. Sci. 1961, 16: 509 až 526).
Schéma 1
Schéma 3
KíCMi
DMF, 30 r.;n
Schéma 4
o—>
Schéma 5
Schéma 6
Schéma 8
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovávať na rôzne orálne a parenterálne dávkovacie formy, ktoré je možné podávať rôznymi spôsobmi. Tak je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať vo forme injekcií, tzn. intravenózne, intramuskulárne, intrakutánne, subkutánne, intraduodenálne alebo intraperitoneálne. Tiež je ich možné podávať vo forme inhalácií, napríklad intranazálne. Okrem toho je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať tiež transdermálne. Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že ďalej uvedené dávkovacie formy môžu ako účinnú prísadu obsahovať buď zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo zodpovedajúcu farmaceutický vhodnú soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Pri výrobe farmaceutických prípravkov zo zlúčenín podľa vynálezu sa môžu používať pevné alebo kvapalné farmaceutický vhodné nosiče. Z pevných farmaceutických prostriedkov je možné uviesť prášky, tablety, piluly, kapsuly, oblátky, čapíky a dispergovateľné granuly. Ako pevný nosič sa môže používať jedna alebo viaceré látky, ktoré tiež môžu pôsobiť ako riedidlá, aromatizačne prísady, spojivá, konzervačné látky, činidlá spôsobujúce rozpad tabliet alebo zapuzdrovacie látky.
V práškoch sa ako nosič používajú jemne rozdelené pevné látky, ktorá sa zmiešajú s jemne rozdelenou účinnou zložkou.
V tabletách je účinná zložka zmiešaná vo vhodnom pomere s nosičom, ktorý má potrebné väzbové vlastnosti a výsledná zmes je zlisovaná do požadovaného tvaru a veľkosti.
Prášky a tablety prednostne obsahujú 5 alebo 10 až asi 70 % účinnej zlúčeniny. Ako vhodné nosiče je možné uviesť uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor, laktózu, pektín, dextrín, škrob, želatínu, tragant, metylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, nízko sa topiaci vosk, kakaové maslo a pod. Pod pojmom „prostriedok“ sa v tomto opise rozumie tiež taká forma, v ktorej je účinná zlúčenina obalená zapuzdrovacim materiálom, ako nosičom, za vzniku kapsuly, v ktorej môžu byť okrem účinnej zložky prítomné tiež nosiče. Podobne sa do rozsahu týchto prostriedkov zahŕňajú tiež oblátky a pastilky. Tablety, prášky, kapsuly, piluly, oblátky a pastilky sú pevné dávkovacie formy, ktoré sa hodia na orálne podávanie.
Pri výrobe čapíkov sa najskôr roztopí nízko sa topiaci vosk, ako je napríklad zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo a potom sa v tejto tavenine homogénne disperguje (napríklad miešaním) účinná zložka. Vzniknutá roztopená homogénna zmes sa potom naleje do foriem vhodnej veľkosti a nechá schladnúť, čím dôjde k jej stuhnutiu.
Prostriedky v kvapalnej forme zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad roztoky vo vode alebo v zmesi vody a propylénglykolu. Pre parenterálne injekčné kvapalné prostriedky sa môžu používať roztoky vo vodnom polyetylénglykole.
Vodné roztoky, ktoré sa hodia na orálne podávanie, je možné pripravovať rozpustením účinnej zložky vo vode a prípadným pridaním vhodných farbiacich činidiel, aromatizačných prísad, stabilizátorov a zahusťovadiel.
Vodné suspenzie, ktorc sa hodia na orálne podávanie, je možné vyrábať dispergáciou jemne rozdelenej účinnej zložky vo vode v prítomnosti viskóznej látky, ako sú prírodné alebo syntetické živice, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy a iné dobre známe suspenzné činidlá.
Do rozsahu pevných prostriedkov patria tiež prostriedky, ktoré sa krátko pred použitím premieňajú na kvapalnú formu vhodnú na orálne podávanie. Také kvapalné formy zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prostriedky môžu obsahovať okrem účinnej prísady farbiace látky, aromatizačné prísady, stabilizátory, tlmivé roztoky, umelé a prírodné sladidlá, dispergačné prostriedky, zahusťovadlá, solubilizačné činidlá a pod.
Farmaceutické prostriedky sa prednostne vyrábajú v podobe jednotkových dávkovacích foriem. Také prostriedky sú rozdelené do jednotkových dávok, ktoré obsahujú vhodné množstvo účinnej zložky. Jednotkovou dávkovacou formou môže byť zabalený prípravok, tzn. balenie obsahujúce oddelené množstvá prostriedku, ako je napríklad balenie tabliet, kapsúl alebo práškov vo fľaštičkách alebo ampulách. Jednotkovou dávkovacou formou však tiež môže byť samotná kapsula, tableta, oblátka alebo pastilka alebo hocijaký počet takých foriem zabalených dohromady.
Množstvo účinnej zložky v jednotkovej dávkovacej forme prostriedku sa môže meniť a môže sa napríklad nastaviť v rozmedzí od 0,1 do 100 mg, prednostne od 0,5 do 100 mg, v závislosti od konkrétnej aplikácie a účinnosti účinnej zložky. Prostriedok môže prípadne obsahovať tiež iné kompatibilné terapeutické činidlá.
Pri terapeutickom použití, ako antagonistov endotelínu sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávajú v počiatočnej dávke asi 0,01 až asi 100 mg/kg za deň. Prednosť sa venuje dennej dávke v rozmedzí od asi 0,01 do asi 10 mg/kg. Dávkovanie sa však môže meniť v závislosti od požiadaviek pacienta, závažnosti liečenej choroby a použitej zlúčeniny. Stanovenie vhodného dávkovania pri každej konkrétnej situácii je v rozsahu skúseností odborníka v tomto odbore. Obyčajne sa liečba začína s nižšími dávkami zlúčeniny, ktoré sú menšie ako dávky optimálne. Potom sa dávkovanie po malých prírastkoch zvýši až do dosiahnutia optimálneho efektu za daných podmienok. Celkovú dennú dávku je možné účelne deliť a podávať v niekoľkých čiastkových dávkach v priebehu dňa.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady, ktoré opisujú prednostné spôsoby výroby zlúčenín podľa vynálezu, majú výhradne ilustratívny charakter a vynález v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcej tabuľke A je znázornená štruktúra niektorých zlúčenín podľa vynálezu.
Tabuľka A
Príklad R“ R* ------Ŕ’----- R* y? R1 R·4
24 r<! Ô f COnH OH· 4* H H H K
25 Me CCnH /-O o / H H H H
26 CO,H <A, y H H H H
27 q J COjH 0 L H H H H
28 Ot-.e 0 f CtXH r-ó 0 H H H H
29 u Ct>H E E H H
30 CM S v CO-H /-t ° y*-» y E H K H
Príklad R* R* ------ä”------ Rl R* R' “rT-
31 COjH r-o y K H H H
32 Λ*ο y COjM Λ-ο y K H H H
33 í COjH -y H H H H
34 y COjK y H H H H
35 Ý CONH SOjPh y H H « H
36 r‘ 4 COnH y X5 H H H H
37 Ý CO»H r-o y H MeO HeC K
33 r-o CO;H r-o y H MeO H K
Príklad R‘ R* -----Ŕ9----- R* R‘ “V“ R<
47 Λ-ο ΫΓ CCWi 7-0 y x5 H H H H
48 /“Q O-^L COýi OHe Η'°Ίφ xs H H H H
49 7-0 4 COnH xs H H K H
50 r-o CO,» Λ-ο y xs H MeO MeO H
51 CCnH 7-0 y xs H MeO K H
52 COjH y xs K -0CH;0· H
53 a. COýí y xs H H H H
54 7-o ? COjH /“0 y xso H H K K
Príklad R‘ R· R” R’ R’ | R* pF“
39 /-o 4 CCjH y H -OCHjO- H
40 4 CCXHe y xs H H H H
41 Me COjH y xs H H H H
42 /-o CCHH 7“® y xs H H H K
43 0 CCAK Γη y x5 H K H K
44 ? CCAH /-o y xs H H H K
45 CC-.H 7-0 y xs H K H H
4ζ r© n CCkH r-o y xs H H H H
Príklad 1
1,2-Benzizotiazol-2(3H)-octová kyselina, 3-oxo-, metylester, 1,1-dioxid
K roztoku sacharínu (40 g, 0,218 mol) v dimetylformamide (100 ml) sa pri 0 °C pridá roztok nátriumhydridu (8,73 g, 60 %, 0,218 mol). Po 15 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá metylbrómacetát (20,7 ml, 0,218 mol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, zriedi dichlórmetánom (250 ml) a premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (2 x 180 ml), vodou (100 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (2 x 150 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Produkt sa nechá vykryštalizovať z horúceho etanolu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (36,3 g, 65 %).
Analýza pre C^HgNiOsSp vypočítané: C 47,06, H 3,55, N 5,49 nájdené: C 47,02, H 3,68, N 5,37
MS (CI) m/e 256
Svoboda J., Paleček J., Dedek V., Phase transfer catalysed N-substitution of 2H-l,2-benzoizothiazolin-3-one 1,1-dioxide, Collection Czech Chem. Commun. 1986, 51(6): 1304 až 1310
Príklad 2
Metylester 4-hydroxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo-[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny
K metanolu (100 ml) sa po častiach pridá sodík (5,4 g, 0,23 mol). Ako náhle sa všetok sodík rozpusti, vzniknutý roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku a posledné stopy metanolu sa odstránia za vysokého vákua.
Metoxid sodný sa suspenduje v suchom dimetylformamide (65 ml). l,2-Benzizotiazol-2(3H)-octová kyselina, 3-ΟΧΟ-, metylester, 1,1-dioxid (20 g, 0,078 mol) sa rozpustí v dimetylformamide (30 ml), výsledný roztok sa ochladí na 0 °C a behom 7 minút pridá k čerstvo pripravenej suspenzii metoxidu sodného. Vzniknutý roztok sa mieša 30 minút pri
O °C. Potom sa k reakčnej zmesi kvapkacim lievikom pridá IN kyselina chlorovodíková (430 ml). Vylúčená zrazenina sa zhromaždí, premyje vodou a vysuší cez noc za vákua pri 52 °C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (13,6 g, 68 %).
Analýza pre C^NAS,: vypočítané: C 47,06, H 3,55, N 5,49 nájdené: C 47,11, H 3,67, N 5,16
MS (CI) m/e 256
Svoboda J., Paleček J., Dedek V., The Synthesis of substituted 2H-l,2-benzothiazines 1,1-dioxides, Collection Czech Chem. Commun. 1986,51(5): 1133 až 1139.
Príklad 3
Metylester 2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-4-hydroxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-l lambda6-benzo[e][l, 2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny
K metylesteru 4-hydroxy-1,1-dioxo-1,2-dihydro1 lamb-da6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny (1,48 g, 5,84 mmol) v dimetylformamide (10 ml) sa pridá nátriumhydrid (0,257 g, 60 %, 6,4 mmol). Výsledná zmes sa 5 minút mieša a pridá sa k nej 3,4-metyléndioxybenzylchlorid (2,2 g, 50 % (hmotnostné) v dichlórmetáne (6,4 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, zriedi etylacetátom (100 ml), premyje vodou (2 x 80 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (80 ml), vysuší síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetátu a heptánu, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (1,63 g, 72 %).
Analýza pre C18H, 5N, O7S,: vypočítané: C 55,52, H 3,88, N 3,60 nájdené: C 55,45, H 3,72, N 3,49
MS (Cl) m/e 389
Príklad 4
2-Benzo[ 1,3]dioxol-5 -ylmetyl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[d]izotiazol-3-on
K sacharínu (5,0 g, 0,0273 mol) v dimetylformamide (10 ml) sa za chladenia v ľadovom kúpeli pridá nátriumhydrid (1,15 g, 60 % v oleji, 0,0288 mol). Vzniknutá zmes sa 10 minút mieša a pridá sa k nej roztok 3,4-metyléndioxybenzylchloridu v metylénchloride (50 % (hmotnostne), 10 g, 0,0293 mol). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša a zriedi etylacetátom (200 ml) obsahujúcom 10 % metylénchloridu a premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x x 100 ml). Organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Výsledná zmes sa koncentruje až do vzniku kryštálov a potom nechá 16 hodín stáť. Titulný produkt sa zhromaždí filtráciou (4,2 g, 49%).
Analýza pre C^HnN.OsS,: vypočítané: C 56,78, H 3,49, N 4,41 nájdené: C 56,26, H 3,50, N 4,56
MS (CI) m/e 317
Príklad 5
Metylester 2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-4-hydroxy-1,1 -dioxo- 1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny (alternatívny postup)
K 2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-1,1 -dioxo-1,2-di-hydrollambda6-benzo[d]izotiazol-3-onu (1,115 g, 3,517 mmol) v dimetylsulfoxide (6 ml) sa pridá metyl-2-chlóracetát (0,61 ml, 6,96 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 40 °C a počas 1 hodiny sa k nej pomaly pridá nátriumhydrid (0,562 g, 60 % v oleji, 14 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny udržuje pri 40 °C, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi
IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Okyslená zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Po chromatografii na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného činidla a prekryštalizovaní zo zmesi metylénchloridu a hexánu sa získa požadovaný produkt (0,596 g, 44 %).
Analýza pre Ci8H|5N|O7Si: vypočítané: C 55,52, H 3,88, N 3,60 nájdené: C 55,62, H 3,85, N 3,52
MS(CI) m/e 389
Príklad 6
2-terc.Butyl-1,1 -dioxo-6-propyloxy-1,2-dihydro-l lambda6-benzo[d]izotiazol-3-ón
K roztoku 2-terc.butyl-6-hydroxy-1,1-dioxo-1,2-di-hydrollambda6-benzo[d]izotiazol-3-onu (0,454 g, 1,78 mmol) v dimetylformamide (10 ml) sa pridá uhličitan cézny (1,16 g, 3,56 mmol). Vzniknutá zmes sa 10 minút mieša, pridá sa k nej 1-jódpropán (0,26 ml, 2,67 mmol) a v miešaní sa pokračuje 16 hodín. K výslednej zmesi sa pridá etylacetát (100 ml) a voda (50 ml). Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa požadovaný produkt (0,526 g, 99 %). Časť získaného produktu sa prekryštalizuje zo zmesi éteru a hexánu, čím sa získajú dlhé bezfarbé ihličky.
Analýza pre C14H19N1O4S|: vypočítané: C 56,55, H 6,44, N 4,71 nájdené: C 56,72, H 6,46, N 4,66
MS (CI) m/e 298
Príklad 7
1,1 -Dioxo-6-propyloxy-1,2-dihydro-l lambda6-benzo[d]-izotiazol-3-on
Roztok 2-terc.butyl-l,l-dioxo-6-propyloxy-l,2-di-hydro-llambda6-benzo[d]izotiazol-3-ónu (0,346 g, 1,165 mmol) v trifluóroctovej kyseline (10 ml) sa 48 hodín zahrieva k spätnému toku. NMR reakčnej zmesi ukáže, že deprotekcia jc kvantitatívna. Potom sa reakčná zmes skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje z metylénchloridu, metanolu a hexánu. Získa sa požadovaný produkt (0,130 g, 46%).
Analýza pre C14H19N1O4Si: vypočítané: C 49,78, H 4,60, N 5,81 nájdené: C 49,61, H 4,49, N 5,80
MS (CI) m/e 242
Príklad 8 5-Metoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-l lambda6-benzo[d]izotiazol-3-όη
Analýza pre C8H7N1O4S1: vypočítané: C 45,07, H 3,31, N 6,57 nájdené: C 45,23, H 3,31, N 6,52
MS(CI) m/e 213
Titulná zlúčenina sa vyrobí podľa schémy 10 a spôsobom, ktorý opísali Hawort R. B. a Lapwort A, „Sulphonation of m-cresol and its metyl ether“, J. Chem. Soc, 1924, 1299.
Príklad 9
2-Benzo[ 1,3]dioxol-5 -ylmetyl-5 -metoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-llambda6-benzo[d]izotiazol-3-ón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 3.
Analýza pre C16H13N]O6Si:
vypočítané: C 55,33, H 3,77, N 4,03 nájdené: C 55,31, H 3,81, N 3,89
MS (Cl) m/e 347
Príklad 10
Metylester (5 -metoxy-1,1,3-trioxo-1,3 -dihydro-1 lambda6-benzo[d]izotiazol-2-yl)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1.
Analýza pre CnHuNjOeSp vypočítané: C 46,31, H 3,89, N 4,91 nájdené: C 45,93, H 3,90, N 4,78
MS (Cl) m/e 286
Príklad 11
Benzoová kyselina, 2,2'-ditiobis[4,5-dimetoxy-, dimetylester
K suspenzii metyl-2-amino-4,5-dimetoxybenzoátu (1,50 g, 7,11 mmol) v kyseline octovej (10 ml) a koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (13 ml) s vnútornou teplotou 1 až 3 °C sa pomaly pridá roztok dusitanu sodného (0,55 g, 7,97 mmol) vo vode (5 ml). Pevná látka prejde do roztoku vzápätí po poslednom prídavku vodného dusitanu sodného. Výsledný roztok sa mieša ďalších 30 minút. Potom sa chladným roztokom nechá prebublávať oxid siričitý počas 30 minút a k roztoku sa pridá dihydrát chloridu meďnatého (0,471 g, 2,76 mmol) vo vode (5 ml). Zelená zmes sa počas 48 hodín nechá ohriať na teplotu miestnosti, prefiltruje a filtračný koláč sa premyje vodou (3 x 100 ml). Získa sa požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky (0,800 g, 49 %).
Analýza pre C20H22O8S2: vypočítané: C 52,85, H 4,88 nájdené: C 52,64, H 4,89
MS (Cl) m/e 454
Príklad 12
1,3-Benzodioxol-5-karboxylová kyselina, 6,6'-ditiobis-, dimetylester
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 6-aminobenzo[l,3]dioxol-5-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 11 po prekryštalizovaní zo zmesi metylénchloridu a hexánu.
Analýza pre C18H14O8S2: vypočítané: C 51,18, H 3,34 nájdené: C 51,04, H 3,33
MS (Cl) m/e 422
Príklad 13
Metylester 2-chlórsulfonyl-4,5-dimetoxybenzoovej kyseliny
K suspenzii benzoovej kyseliny, 2,2'-ditiobis-4,5-dimetoxy-, dimetylesteru (0,170 g, 0,374 mmol) v acetonitrile (4 ml) sa pri 0 °C pridá dusičnan draselný (0,095 g, 0,940 mmol) a potom prikvapká sulfurylchlorid (0,075 ml, 0,934 mmol). Na krátky čas vznikne žltý roztok, aby vzápätí vznikla ťažká zrazenina. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a potom 4 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a etylacetát (50 ml). Organická frakcia sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa požadovaný produkt (0,119 g, 54 %).
Analýza pre CioHii06SiC1i: vypočítané: C 40,76, H 3,76 nájdené: C 40,79, H 3,74
MS (Cl) m/e 294
Príklad 14
Metylester 6-chlórsulfonylbenzo[l,3]dioxol-5-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 1,3-benzodioxol-5-karboxylovej kyseliny, 6,6'-ditiobis, dimetylesteru, spôsobom opísaným v príklade 13.
Analýza pre C^O^CÚ: vypočítané: C 38,79, H 2,53 nájdené: C 48,19, H 2,42
MS (Cl): m/e 287
Príklad 15
Metylester 4,5-dimetoxy-2-(metoxykarbonylmetyl-sulfamoyl)benzoovej kyseliny
K roztoku metylesteru 2-chlórsulfonyl-4,5-di-metoxybenzoovej kyseliny (0,100 g, 0,339 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa pridá trietylamín (0,28 ml, 2,012 mmol) a hydrochlorid metylglycinátu (0,128 g, 1,02 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša a potom zriedi etylacetátom (50 ml) a IN kyselinou chlorovodíkovou (50 ml). Organická frakcia sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Po prekryštalizovaní z metylénchloridu a hexánu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (0,092 g, 78 %).
Analýza pre C^HpN^S]: vypočítané: C 44,95, H 4,93, N 4,03 nájdené: C 44,91, H 4,81, N 4,09
MS (Cl) m/e 347
Príklad 16
Metylester 6-(metoxykarbonylmetylsulfamoyl)benzo[ 1,3]-dioxol-5-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 6-chlórsulfonylbenzo[ 1,3]dioxol-5-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 15.
Analýza pre Ci2H13N|O8Si: vypočítané: C 43,51, H 3,96, N 4,23 nájdené: C 43,41, H 3,71, N 3,99 MS (Cl) m/e 331
Príklad 17
Metylester 4-hydroxy-6,7-dimetoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3 -karboxylovej kyseliny
K roztoku metylesteru 4,5-dimetoxy-2-(metoxy-karbonylmetylsulfamoyljbenzoovcj kyseliny (0,555 g, 1,6 mmol) v suchom dimetylformamide (3 ml) sa pridá suchý a čerstvo pripravený metoxid sodný (0,345 g, 6,39 mmol). Počas prídavku metoxidu sodného vznikne červené zafarbenie. Reakčná zmes sa 45 minút mieša a zriedi IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Vyzrážaná svetložltá pevná látka sa zhromaždí a premyje vodou (0,341 g, 68 %). Analýza pre CuHbNiOjSi: vypočítané: C 45,71, H 4,16, N 4,44 nájdené: C 45,67, H 4,14, N 4,40
MS(CI) m/e 316
Príklad 18
Metylester 8-hydroxy-5,5-dioxo-5,6-dihydro-l ,3-dioxa-51ambdal’-tia-6-azacyklopenta[b]naftalén-7-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 6-(metoxykarbonylmetylsulfamoyl)benzo[ 1,3]dioxol-5-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 17. Analýza pre C1]H9N1O7S1: vypočítané: C 44,15, H 3,03, N 4,68 nájdené: C 44,14, H 2,87, N 4,24
MS (Cl) m/e 299
Príklad 19
Metylester 2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmety]-4-hydroxy-6,7-dimetoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambdas-benzo[e] [ 1,2] -tiazín-3-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 4-hydroxy-6,7-dimetoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 3.
Analýza pre CjoH^NjC^Sf vypočítané: C 53,45, H 4,26, N 3,12 nájdené: C 53,27, H 4,23, N 3,01
MS (CI) m/e 449
Príklad 20
Metylester 6-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-8-hydroxy-5,5-di-oxo-5, 6-dihydro-l ,3-dioxa-51ambda6-tia-6-azacyklopenta[b]-naftalén-7-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 8-hydroxy-5,5-dioxo-5,6-dihydro-l,3-dioxa-51ambdač-tia-6-azacyklopenta[b]nafialén-7-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 3.
Analýza pre C19HI5N,O9SI: vypočítané: C 52,66, H 3,49, N 3,23 nájdené: C 52,93, H 3,81, N 3,17
MS (CI) m/e 433
Príklad 21
Metylester 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-hydroxy-6-metoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2] -tiazín-3-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 4-hydroxy-6-metoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 3.
Analýza pre C19H,7N! OgS i: vypočítané: C 54,41, H 4,09, N 3,34 nájdené: C 54,22, H 4,15, N 3,26
MS (CI) m/e 419
Príklad 22
Metylester 2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny
Roztok metylesteru benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-hydroxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [1,2]-ti azín-3-karboxylovej kyseliny (0,40 g, 1,03 mmol) a pyridínu (0,42 ml, 5,14 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka zmieša s anhydridom trifluórmetánsulfónovej kyseliny (0,21 ml, 1,23 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri 0 °C. Výsledný roztok sa zriedi etylacetátom, premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x) a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa vysuší cez noc za vysokého vákua. Získaný surový trifluórmetánsulfonát sa nechá prejsť cez vrstvu silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla, odparí a vysuší za vysokého vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
Analýza pre C19HI4NO9S2F3: vypočítané: C 43,77, H 2,71, N 2,69 nájdené: C 44,15, H 2,84, N 2,59
MS (CI) m/e 521
Príklad 23 Metyl-2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-l,l-dioxo-4-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]-tiazín-3-karboxylát
Metylester 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-l,l-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny sa vyberie do zmesi toluénu a dimetylformamidu (10 ml/2 ml) a vzniknutý roztok sa zmieša s (3,4,5-trimetoxy)fenylborónovou kyselinou (0,35 g, 1,65 mmol), uhličitanom draselným (0,23 g, 1,67 mmol) a tetrakis(trifenylfosfm)paládiom(0) (0,19 g, 0,16 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi etylacetátom. Zriedená zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získaný olej sa zmieša s dietyléterom. Vylúčená zrazenina sa zhromaždi a vysuší. Získa sa produkt vo forme špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia 182 až 183 °C.
Analýza pre C^H^NjOgSp vypočítané: C 59,42, H 4,41, N 2,67 nájdené: C 59,04, H 4,42, N 2,48
MS (CI) m/e 539
Príklad 24
2-Benzo[l ,3]dioxol-5-ylmetyl-1,1 -dioxo-4-(3,4,5-tri-metoxyfenyl)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l ,2]-tiazín-3-karboxylová kyselina
Roztok metyl-2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-l,1-dioxo-4-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo-[e]- [l,2]-tiazín-3-karboxylátu (0,28 g, 0,05 mmol) v zmesi tetrahydrofuránu, metanolu a vody (10 ml/3 ml/3 ml) sa zmieša s hydroxidom lítnym (0,33 g, 7,78 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa zriedi etylacetátom, premyje IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Získaná pena sa nechá vykryštalizovať zo zmesi metylénchloridu a izopropyléteru. MS (CI) m/e 525.
Príklad 25
4-Benzo[ 1,3 ] -dioxol-5 -yl-2-metyl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]tiazin-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 2-metyl-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 23 a zmydelnením podľa príkladu 24.
Analýza pre C17H|3NOsS: vypočítané: C 56,82, H 3,56, N 3,90 nájdené: C 56,68, H 3,69, N 3,79
MS (CI) m/e 359
Teplota topenia: 204,0 až 205,0 °C
Príklad 26
4-Benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-1,1 -dioxo- 1,2-dihydro-l lambda6-benzo[e][l, 2]tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 2-benzofl ,3]dioxol-5-ylmetyl-l, 1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-! ,2-dihydro-l lambda6-benzo[e][l ,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 23 a zmydelnením podľa príkladu 24.
MS (CI) m/e 479 teplota topenia: 229 až 230 °C
Príklad 27
4-Benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-benzyl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 2-benzyl-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 23 a zmydelnenim podľa príkladu 24.
MS (Cl) m/e 435
Príklad 28
4-Benzo[ 1,3]dioxol-5 -yl-2-(4-metoxybenzyl)-1,1 -dioxo-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 2-(4-metoxybenzyl)-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetán-sulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 23 a zmydelnením podľa príkladu 24. MS (Cl) m/e 465 teplota topenia: 200 až 201 °C
Príklad 29
4-Benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-1,1 -dioxo-2-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-2-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 23 a zmydelnenim podľa príkladu 24.
Analýza pre C26H23NO9S: vypočítané: C 59,42, H 4,41, N 2,67 nájdené: C 56,23, H 4,38, N 2,30, H2O 4,42
MS (Cl) m/e 525 teplota topenia: 211,0 až 212,0 °C
Príklad 30
4-Benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-(2-karboxymetoxy-4-metoxybenzyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 2-(2-etoxykarbonylmetoxy-4-metoxybenzyl)-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 23 a zmydelnenim podľa príkladu 24. Analýza pre C26H21NO10S: vypočítané: C 57,88, H 3,92, N 2,60 nájdené: C 57,62, H 3,90, N 2,54
MS (Cl) m/e M-C10HnO4 = 345 teplota topenia: 192,0 až 192,0 aC
Príklad 31
4-Benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-(6-chlórbenzo[ 1,3] dioxol-5-yl-metyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2] -tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 2-(6-chlórbenzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl)-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] -tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 23 a zmydelnenim podľa príkladu 24. MS (Cl) m/e 513
Príklad 32
4-Benzo[ 1,3]dioxol-5-y]-2-(7-metoxybenzo[ 1,3]dioxol-5-yl-metyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [1,2]-tiazin-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 2-(7-metoxybenzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl)-1,1 -di-oxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] - [1.2] -tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 23 a zmydelnenim podľa príkladu 24.
MS (Cl) m/e 509 teplota topenia: 181 až 182 °C
Príklad 33
2-Benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,1-dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí reakciou metylesteru 2-(bcnzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl)-l, 1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo-[e] [1,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny a 3,4-dimetoxy-fenylborónovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 23 a zmydelnením podľa príkladu 24.
MS (Cl) m/e 495 teplota topenia 267 až 268 °C
Príklad 34
4-Benzo[2,3]dioxol-5-yl-2-(2-chlórbenzyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 2-(2-chlórbenzyl)-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 23 a zmydelnenim podľa príkladu 24.
Analýza pre ^Η^Ν,Ο^,ΟΙ,: vypočítané: C 58,79, H 3,43, N 2,84 nájdené: C 58,53, H 3,61, N 2,84
MS (Cl) m/e 470
Príklad 35
N-(4-Benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-l lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karbonyl)benzénsulfónamid
K roztoku 4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-benzo[ 1,3]-dioxol-5-ylmetyl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo-[e] - [1.2] tiazín-3-karboxylovej kyseliny (0,25 g, 0,56 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa pridá benzénsulfónamid (0,10 g, 0,65 mmol), hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,12 g, 0,65 mmol) a dimctylaminopyridín (0,05 g). Reakčná zmes sa 3 dni mieša a potom zriedi etylacetátom (50 ml) a vodou (20 ml). Organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi metylénchloridu a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,15 g, 46 %).
MS (Cl) m/e 618
Príklad 36
2-Benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-4-(3-metoxyfenyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazin-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí reakciou metylesteru 2-(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl)-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]ti azín-3-karboxylovej kyseliny a 3-metoxyfenylborónovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 23 a zmydelnením podľa príkladu 24.
Analýza pre C?H?N?O?S?: vypočítané: C 61,93, H 4,11, N 3,01 nájdené: C 61,50, H 4,40, N 2,90
MS (Cl) m/e 465
Príklad 37 4-Benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-6,7-dimetoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [1,2]-tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-6,7-dimetoxy-1 ,l-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]- [l,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 23 a zmydelnením podľa príkladu 24. Analýza pre C^HjAOmSi: vypočítané: C 57,88, H 3,92, N 2,60 nájdené: C 57,64, H 3,94, N 2,51
MS (Cl) m/e 539
Príklad 38 4-Benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-6-metoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [1,2] -tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-6-metoxy-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] -tiazin-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 23 a zmydelnením podľa príkladu 24.
Analýza pre C25H19NiO9Si: vypočítané: C 58,94, H 3,76, N 2,75 nájdené: C 58,63, H 3,86, N 2,64
MS (Cl) m/e 509
Príklad 39 8-Bcnzo[l,3]dioxol-5-yl-6-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-5,5-dioxo-5,6-dihydro-1,3-dioxa-51ambda6-tia-6-azacyklopenta-[b]naftalén-7-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 6-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-5,5-dioxo-8-(trifluórmetánsulfonyloxy)-5,6-dihydro-l,3-dioxa-51ambda6-tia-6-azacyklopenta[b]naftalén-7-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 23 a zmydelnením podľa príkladu 24. Analýza pre C25H17N10,oS1: vypočítané: C 57,36, H 3,27, N 2,68 nájdené: C 56,95, H 3,52, N 2,53
MS (Cl) m/e 523
Príklad 40 2-Benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [1,2]tiazín-3-karboxylová kyselina
K metylesteru 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-hydroxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] tiazín-3-karboxylovej kyseliny v dichlórmetáne (6 ml) a pyridínu (0,65 ml, 7,75 mmol) sa pridá anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny (0,32 ml, 1,71 mmol). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti, zriedi etylacetátom (100 ml), premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x x 50 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa surový metylester 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-6,7-dimetoxy-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro- 1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny. Roztok tohto esteru v dimetylformamide (3 ml) sa pridá k l,3-benzodioxol-5-tiolátu sodnému (0,31 g, 2,0 mmol) (ktorý sa pripraví tak, že sa l,3-benzodioxol-5-tiol (0,31 g, 2,0 mmol) rozpustí v dimetylformamide (3 ml) a vzniknutý roztok sa 5 minút mieša s nátriumhydridom (0,081 g, 2,0 mmol) v dimetylformamide (3 ml). Vzniknutá zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, zriedi etylacetátom (100 ml), premyje IN hydroxidom sodným (2 x 50 ml) a roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 25 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (0,64 g, 79 %).
Analýza pre Cj.H^NiOgSi: vypočítané: C 57,14, H 3,64, N 2,67 nájdené: C 56,93, H 3,93, N 2,51
MS (Cl) m/e 525
Príklad 41 4-(Benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-metyl-l,l-dioxo-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 4-hydroxy-2-metyl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 40 a zmydelnením podľa príkladu 42. Analýza pre C17Hi3N|O6S2: vypočítané: C 52,17, H 3,35, N 3,58 nájdené: C 51,94, H 3,34, N 3,60
MS (Cl) m/e 391
Príklad 42 2-Benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(benzo[l,3]dioxol-5-yl-sulfanyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [1,2]-tiazín-3-karboxylová kyselina
K metylesteru 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(benzo[ 1,3]dioxol-5 -ylsulfanyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny (0,467 g, 0,89 mmol) v zmesi tetrahydrofuránu, metanolu a vody (5 ml : 2 ml : 2 ml) sa pridá hydroxid lítny (0,46 g, 19 mmol). Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti, zriedi vodou (80 ml) a 50 % kyselinou chlorovodíkovou (10 ml). Okyslená zmes sa extrahuje chloroformom (3 x 80 ml). Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odstráni sa z nich rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (0,4 g, 88 %). Analýza pre ΑΗ,,Ν,ΟΑ'.
vypočítané: C 56,35, H 3,35, N 2,74 nájdené: C 55,78, H 3,43, N 2,58
MS (Cl) m/e 511
Príklad 43 4-(Benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-benzyl-l,l-dioxo-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 2-benzyl-4-hydroxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 40 a zmydelnením podľa príkladu 42. Analýza pre C23Hi7N]O6S2: vypočítané: C 59,09, H 3,67, N 3,00 nájdené: C 58,74, H 3,91, N 2,68
MS (Cl) m/e 467
Príklad 44
4-(Benzo[ 1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-(4-metoxybenzyl)-1,1-dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 4-hydroxy-2-(4-metoxybenzyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 40 a zmydelnením podlá príkladu 42. Analýza pre C24H19N1O7S2: vypočítané: C 57,94, H 3,85, N 2,82 nájdené: C 57,97, H 4,12, N 2,59
MS (Cl) m/e 498
Príklad 45
4-(Benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 4-hydroxy-1,1 -dioxo-2-(3,4,5 -trimetoxybenzyl)-1,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 40 a zmydelnením podľa príkladu 42.
Analýza pre C2flH23NAS2: vypočítané: C 56,01, H 4,16, N 2,51 nájdené: C 55,97, H 4,47, N 2,36
MS (Cl) m/e 557
Príklad 46 4-(Benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-(6-chlórbenzo[l,3]di-oxol-5-ylmetyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]-[ 1,2]tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 2-(6-chlórbenzo[ 1,3]dioxol-5 -ylmetyl)-4-hydroxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 40 a zmydelnením podľa príkladu 42.
Analýza pre C24H|6N|O8S2C1|: vypočítané: C 52,80, H 2,95, N 2,57 nájdené: C 52,91, H 2,87, N 2,42
MS (Cl) m/e 544 teplota topenia 203 až 204 °C
Príklad 47
4-(Benzo[ 1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-(7-metoxybenzo[l ,3]dioxol-5-ylmetyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]-[ 1,2]tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 2-(7-metoxybenzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl)-4-hydroxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-l lambda6-benzo[e][l,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 40 a zmydelnením podľa príkladu 42.
MS (Cl) m/e 541
Príklad 48 2-Benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(3,4-dimetoxyfenylsulfanyl)-l ,1 -dioxo-1,2-dihydro-l lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 4-hydroxy-2-(3,4-dimetoxybenzyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 40 a zmydelnením podľa príkladu 42.
Analýza pre C25H2INIO8S2: vypočítané: C 56,92, H 4,01, N 2,65 nájdené: C 57,02, H 4,10, N 2,59
MS (Cl) m/e 527
Príklad 49
2-Benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(3-metoxyfenylsulfanyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambdas-benzo[e][ 1,2] tiazín-3 -karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 2-benzo[l ,3]dioxol-5-ylmetyl-4-hydroxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 40 a zmydelnením podľa príkladu 42.
Analýza pre C24H|9N1O7S2: vypočítané: C 57,93, H 3,85, N 2,82 nájdené: C 57,73, H 4,02, N 2,63
MS (Cl) m/e 497
Príklad 50
2-Benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(benzo[l ,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-6,7-dimetoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo-[e][l ,2]tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 2-benzo[l ,3]dioxol-5-ylmetyl-4-hydroxy-6,7-dimetoxy-1,1-dioxo-1,2-dihydro-l lambda6-benzo[e][l,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 40 a zmydelnením podľa príkladu 42.
Analýza pre C27H23N1O10S2: vypočítané: C 54,64, H 3,70, N 2,45 nájdené: C 54,96, H 4,08, N 2,09
MS (Cl) m/e 571
Príklad 51 2-Benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-6-metoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]-[l ,2]tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-hydroxy-6-metoxy-l, 1 -dioxo- 1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 40 a zmydelnením podľa príkladu 42.
MS (Cl) m/e 541
Príklad 52
6-Benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-8-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-5,5-dioxo-5,6-dihydro-l,3-dioxa-51ambda6-tia-6-azacyklopenta[b]naftalén-7-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 6-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-8-hydroxy-5,5-dioxo-5,6-dihydro-1,3-diox-5-lambda6-tia-6-azacyklopenta[b]-naftalén-7-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 40 a zmydelnením podľa príkladu 42.
MS (Cl) m/e 555
Príklad 53
4-(Benzo[ 1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-(2-chlórbenzyl)-1,1-dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z metylesteru 2-(2-chlórbenzyl)-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 40 a zmydelnením podľa príkladu 42.
Analýza pre C23Hi6N1O6S2Cli: vypočítané: C 55,03, H 3,21, N 2,79 nájdené: C 54,82, H 3,85, N 2,46
MS (Cl) m/e 501
Príklad 54 2-(2-Benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)-4-(benzo[l,3]dioxol-5-yl sulfinyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-bcnzo[c][ 1,2] -tiazín-3-karboxylová kyselina
Meta-chlórperoxobenzoová kyselina (1,1 ekvivalentu) sa pridá k roztoku metylesteru 2-(2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)-4-(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-1,1 -dioxo-1,2-di hydro-llambda6-benzo[e][l,2]-tiazín-3-karboxylovej kyseliny v metylénchloride. Reakčná zmes sa 10 minút mieša. Po spracovaní sa získa metylester 2-(2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)-4-(benzo[l ,3]dioxol-5-ylsulfmyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, ktorý sa zmydelni spôsobom opísaným v príklade 42.
Analýza pre C^H^OÄ: vypočítané: C 54,64, H 3,25, N 2,66 nájdené: C 54,75, H 3,38, N 2,61
MS (Cl) m/e 527
Príklad 55 2-Benzo[ 1,3 ]d ioxol-5 -y 1 -1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[d]izotiazol-3-ón
K roztoku 3,4-metyléndioxyanilínu (9,5 g, 36,5 mmol) a pyridínu (3,53 ml, 43,6 mmol) v chloroforme (20 ml) sa pri 0 °C v 6 dávkach počas 45 minút pridá 90 % metyl-2-(chlórsulfonyl)bcnzoát (9,5 g, 36,5 mmol). Vzniknutá zmes sa 3 dni mieša pri teplote miestnosti, zriedi etylacetátom a premyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Surový sulfónamid sa vysuší síranom horečnatým a rozpustí v xylénoch (100 ml). Výsledný roztok sa zmieša s pyridínom (0,61 ml, 7,64 mmol) a DMAP (0,93 g, 7,64 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s IN kyselinou chlorovodíkovou. Zhromaždená pevná látka sa premyje vodou a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise. Analýza pre C|.HBNO5S: vypočítané: C 55,44, H 2,99, N 4,62 nájdené: C 55,43, H 3,08, N 4,70
MS (Cl) m/e 303
Príklad 56
Metylester 2-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-4-hydroxy-1,1 -dioxo-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny
K roztoku 2-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-1,1 -dioxo- 1,2-dihydro-llambda6-benzo[d]izotiazol-3-ónu (2 g, 6,59 mmol) v dimetylsulfoxidu (11 ml) sa pridá metyl-2-chlóracetát (1,16 ml, 13,2 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 40 °C a po častiach počas 1 hodiny sa k nej pridá 60 % nátriumhydrid (1,05 g, 26,4 mmol). Reakčná zmes sa udržuje pri 40 °C ďalšie 3 hodiny, okysli IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Chromatografiou sa získa požadovaný produkt. Analýza pre C^H^N^S: vypočítané: C 54,40, H 3,49, N 3,73 nájdené: C 54,11, H 3,66, N 3,60

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzotiazíndioxidy-všeobecného vzorca (I) kde
    R2 predstavuje atóm vodíka, skupinu všeobecného vzorca alebo (CHjVcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka;
    Ra a Rc predstavuje každý 1 až 5 substituentov a Rb predstavuje 1 až 4 substituenty nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylskupinu, skupinu C(O)-fenyl, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, skupinu vzorca OR, NRR1, SR', NO2, N3, COR, Cl, Br, F, I, CO2R, CONRR1, SO2NRR', SO2R, CN, CF3, CF2CF3, CHO, OCOR, B(OH)2, NH(CH2)PCO2R, S(CH2)pCO2R, O(CH2)pCO2R, O(CH2)pOR, NH(CH2)pOR a S(CH2)pÓR, kde
    R a R1 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo benzylskupinu, kde fenylový alebo benzylový kruh je substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, metoxyskupinu a metyléndioxyskupínu;
    Rd predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca CO2R, CO3R, PO4H, B(OH)2, CONRR1, SO2NRR‘, C(O)NHSO2R', h g
    N''’*'
    V 'N alebo ii \ n predstavuje celé číslo 0 až 2;
    p predstavuje celé číslo 1 až 4;
    — predstavuje pripadnú prídavnú väzbu; a
    X predstavuje skupinu (CH2)n, O, NR alebo S(O)„;
    a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo bázami.
  2. 2. Benzotiazíndioxidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde
    R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca alebo skupinu (CH2)„-cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka;
    Ra a Rc predstavuje každý 1 až 5 substituentov a Rb predstavuje 1 až 4 substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, propyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, atóm chlóru, brómu, fluóru a jódu, skupinu O(CH2)n-cykloalkyl- s 3 až 8 atómami uhlíka a O(CH2)„CO2H;
    Rd predstavuje skupinu CO2H;
    n predstavuje celé číslo od 0 do 1; p predstavuje celé číslo od 1 do 4;
    — označuje prídavnú väzbu; a
    X predstavuje skupinu (CH2)n, NH, S, SO alebo SO2.
  3. 3. Benzotiazíndioxidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde
    R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca alebo skupinu (CH2)n-cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka;
    Ra a Rc predstavuje každý 1 až 5 substituentov nezávisle zvolených zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, metoxyskupinu, hydroxyskupinu a atóm chlóru;
    Rb predstavuje 1 až 5 substituentov nezávisle zvolených zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, metoxyskupinu, propyloxyskupinu, hydroxyskupinu a atóm chlóru;
    Ra, Rb a Rc môže každý nezávisle tiež predstavovať 0 až 2 metyléndioxylové alebo etyléndioxylové substituenty;
    Rd predstavuje skupinu CO2H;
    n predstavuje celé číslo 0 alebo 1;
    — označuje prídavnú väzbu; a
    X predstavuje skupinu (CH2)n alebo atóm síry.
  4. 4. Benzotiazíndíoxidy podľa nároku 1, zvolené zo súboru zahŕňajúceho 4-benzo[l,3]-dioxol-5-yl-2-metyl-l,l-dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-bcnzo[e] [ 1,2] tiazín-3 -karboxylovú kyselinu, 4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-1,1-dioxo-1,2-dihydro-llambdaĎ-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-benzyl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-(4-metoxybenzyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambdas-benzo[e][ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 4-benzo[l,3]dioxol-5-yl-l,l-dioxo-2-(3,4,5-trimetoxy-benzyl)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-(2-karboxymetoxy-4-metoxy-benzyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] ti aζίη-3-karboxylovú kyselinu, 4-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-(6-chlórbenzo[l,3]dioxol-5-yl-metyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [1,2]-tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 4-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-(7-metoxybenzo[l,3]dioxol-5-yl-metyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-l lambda6-benzo[e][ 1,2]-tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    2-benzo[l ,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l, 1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-l,l-dioxo-4-(3,4,5-trimetoxy-fenyl)-1,2-dihydro-l lambda6-benzo[e] [1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    N-(4-benzo[ 1,3]dioxol-5 -yl-2-benzo[ 1,3 ]dioxol-5-ylmetyl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] tiazín-3 -karbonyljbenzénsulfónamid,
    2-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-4-(3-metoxyfenyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-bcnzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-6,7-dimetoxy-1,1-dioxo-1,2-dihydro-llambda6-benzo[e][ 1,2]-tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 4-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-6-metoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [1,2]-tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    8-benzo[l,3]dioxol-5-yl-6-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-5,5-dioxo-5,6-dihydro-1,3-dioxa-51ambda6-tia-6-azacyklopenta-[b]naftalén-7-karboxylovú kyselinu,
    2.4- bis-benzo[l ,3]dioxol-5-yl-1,1 -dioxo- 1,2-dihydro-l lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    2.4- bisbenzo[ 1,3]dioxol-5-yl-6,7-dimetoxy-1,1 -dioxo-1,2
    -dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-(2-chlórbenzyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(4-chlór-2,6-dimetoxyfenyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-l lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    4-(benzo[ 1,3]dioxol-5-yl)-2-izobutyl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 2-benzo[l ,3]dioxol-5-yl-4-(benzo[l ,3]dioxol-5-yl)-6-metoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] tiazin-3 -karboxylovú kyselinu, 2-benzo[l,3]dioxol-5-yl-4-(benzo[l,3]dioxol-5-yl)-7-metoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]-[ 1,2] tiazin - 3 -karboxylovú kyselinu,
    6-benzo[ 1,3]dioxol-5 -yl-8-(benzo[ 1,3]dioxol-5 -yl)-5,5 -dioxo-5,6-dihydro-l,3-dioxa-51ambda6-tia-6-azacyklopenta[b]nafta-lén-7-karboxylovú kyselinu, 2-(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)-4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]-dioxín-6-yl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] - [1.2] -tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 4-(benzo[l,3]dioxol-5-yl)-2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]-dioxm-6-ylmetyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [1,2]-tiazín-3-karboxylovú kyselinu a
    4-(benzo[l ,3]dioxol-5-yl)-2-cyklohexylmetyl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-11 ambda6-bcnzo[c] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu.
  5. 5. Benzotiazíndíoxidy podľa nároku 1, zvolené zo súboru zahŕňajúceho
    4-(benzo[l ,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-metyl-l, 1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3 -karboxylovú kyselinu, 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanylj-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-benzyl-l,l-dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    4-(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-(4-metoxybenzyl)-1,1-dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazin-3-karboxylovú kyselinu,
    4-(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-1,1 -dioxo-2-(3,4,5-tri-metoxybenzyl)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    4-(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-(karboxymetoxy-4-metoxybenzyl)-l,l-dioxo-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e]-[l,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-(6-chlórbenzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]- [1.2] tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    4-(benzo[l ,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-(7-metoxybenzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl)-l ,1-dioxo-l ,2-dihydro-llambda6-benzo[e]-[ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(3,4-dimetoxyfenylsulfanyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-l,l-dioxo-4-(3,4,5-tri-metoxyfenylsulfanyl)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] -tiazín-3-karboxylovú kyselinu, N-(4-benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl-2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [1,2]tiazín-3-karbonyl)benzénsulfónamid, 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(3-metoxyfenylsulfanyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-6,7-dimetoxy-l,l-dioxo-l,2-dihydro-llambda6-benzo-[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-6-metoxy-1,1 -dioxo-1,2-dibydro-1 lambda6-benzo[e]-[l,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 6-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-8-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-5,5-dioxo-5,6-dihydro-l,3-dioxa-51ambda(>-tia-6-azacyklopenta[b]naftalén-7-karboxylovú kyselinu, 4-(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-izobutyl-l, 1 -dioxo-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    2-benzo[l ,3]dioxol-5-yl-4-(benzo[1,3]dioxol-5-ylsulfinyl)-6,7-dimetoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] - [1,2]-tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 2-benzo[l,3]dioxol-5-yl-4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfinyl)-6-metoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2] -tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 2-benzo[l,3]dioxol-5-yl-4-(bcnzo[l,3]dioxol-5-ylsulfmyl)-7-metoxy-l ,1-dioxo-l ,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]-tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
  6. 6-benzo[l ,3]dioxo1-5-y1-8-(benzo[1,3]dioxol-5-ylsu1finy1)-5,5-dioxo-5,6-dihydro-1,3-dioxa-51ambda6-tia-6-azacyklopenta[b]naftalén-7-karboxylovú kyselinu, 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylsulfanyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]-[l,2]tiazin-3-karboxylovú kyselinu,
    4-(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-(2,3-dihydrobenzo[1,4] -dioxin-6-ylmetylj-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]-[ 1,2]tiazin-3-karboxylovú kyselinu, 4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-cyklohexy1metyl-1,l-dioxo-1,2-dihydro-l lambda6-benzo[e][ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu, 2-benzo[l,3]dioxol-5-yl-4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanylj-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2] tiazín-3 -karboxylovú kyselinu, 2-benzo[l,3]dioxol-5-yl-4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-6,7-dimetoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]- [1,2]-tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    4-(benzo[l ,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-2-(2-chlórbenzyl)-l, 1 -dioxo- 1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu,
    2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(4-chlór-2,6-dimetoxyfenylsulfanyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] - [1.2] -tiazín-3-karboxylovú kyselinu a
    2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-4-(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylsulfinyl)-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovú kyselinu.
    6. Zlúčeniny zvolené zo súboru zahŕňajúceho: metylester 2-metyl-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfbnyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l,3]dioxol-5-y1metyl-1,l-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e]- [1.2] -tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzyl-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l,2-dihydro-llambdaô-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-(4-metoxybenzyl)-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-2-(3,4,5 -trimetoxybenzyl)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e]-[l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-(2-etoxykarbonylmetoxy-4-metoxybenzyl)-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-(6-chlórbenzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl)-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-(7-metoxybenzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazin-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-6,7-dimetoxy-1,1-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-6-metoxy-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 6-benzo[l ,3]dioxol-5-ylmetyl-5,5-dioxo-8-(trifluórmetánsulfonyloxy)-5,6-dihydro-l,3-dioxa-51ambda6-tia-6-azacyklopenta[b]naftalén-7-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-7-metoxy-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfbnyloxy)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-bcnzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl-6-propyloxy-l, 1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l ,3]dioxol-5-ylmetyl-7-propyloxy-1,1-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-11 ambda6-benzo[e][ 1,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l ,3]dioxol-5-ylmetyl-7-benzyloxy-6-metoxy-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-di-hydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l ,3]dioxol-5-ylmetyl-6-benzyloxy-7-metoxy-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-di-hydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l ,3]dioxol-5-ylmetyl-6,7,8-trimetoxy-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyIoxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-5,6,7,8-tetra-metoxy-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-di-hydro-1 lambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-cyklohexylmetyl-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-cyklopentylmetyl-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-(2-chlórbenzyl)-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l ,2-dihydro-l lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-(2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxín-6-ylmetyl)-1,1-dioxo-4-(triŕluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][l ,2]tiazín-3-karboxylovéj kyseliny, metylester 2-benzo[l ,3]dioxol-5-yl-l,l-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e][ 1,2] tiazín-3-karboxylovéj kyseliny, metylester 2-benzo[l,3]dioxol-5-yl-6,7-dimetoxy-l,l-dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l,2-dihydro-llambda6-benzo[e][l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l ,3]dioxol-5-yl-6-metoxy-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]-[l,2]tiazín-3-karboxylovéj kyseliny, metylester 2-benzo[l ,3]dioxol-5-yl-7-metoxy-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] -[ 1,2]tiazín-3 -karboxylovej kyseliny, metylester 2-benzo[l ,3]dioxol-5-yl-6-propyloxy-l, 1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]-[l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 2-bcnzo[l ,3]dioxol-5-yl-7-propyloxy-1,1-dioxo-4-(trifluórrnetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e]-[l,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester 6-benzo[l ,3]dioxol-5-yl-5,5-dioxo-8-(trifluórmetánsulfonyloxy)-5,6-dihydro-1,3 -dioxa-5 lambda6-tia-6-azacyklopenta[b]naftalén-7-karboxylovej kyseliny, metylester 2-izobutyl-1,1 -dioxo-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[e] [ 1,2]tiazín-3-karboxylovej kyseliny, metylester (5,6,7-trimetoxy-1,1,3-trioxo-1,3-dihydro-1 lambda6-behzo[d]izotiazol-2-yl)octovej kyseliny,
    2-benzo[ 1,3] dioxol-5 -yl-5,6-dimetoxy-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[d]izotiazol-3-ón a
    2-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-1,1 -dioxo-1,2-dihydro-1 lambda6-benzo[d]izotiazol-3-ón, užitočné ako medziprodukty na prípravu benzotiazíndioxidov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa terapeuticky účinné množstvo benzotiazíndioxidu podľa nároku 1 v zmesi s farmaceutický vhodným nosičom.
  8. 8. Benzotiazíndioxidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie ako liečiva na inhibíciu zvýšenej hladiny endotelínu.
  9. 9. Benzotiazíndioxidy všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 na použitie ako liečiva na liečbu subarachnoidového krvácania.
  10. 10. Benzotiazíndioxidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie ako liečiva na liečbu esenciálnej, renovaskulámej, malígnej apulmonámej hypertenzie.
  11. 11. Benzotiazíndioxidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie ako liečiva na liečbu hromadivého srdcového zlyhania.
  12. 12. Benzotiazíndioxidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie ako liečiva na liečbu cerebrálnej ischémie alebo cerebrálneho infarktu.
  13. 13. Spôsob prípravy kľúčového medziproduktu vzorca na prípravu benzotiazíndioxidov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa (3,4-metyléndioxyjfenyltiolát sodný pridá k roztoku zlúčeniny vzorca v dimetylformamide, chromatograficky sa izoluje adukt vzorca a tento adukt sa zmydelní vodným hydroxidom lítnym.
    15. Spôsob výroby benzotiazíndioxidu vzorca podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina vzorca kopuluje s (3,4-metyléndioxy)fenylborónovou kyselinou za spolupôsobenia paládia a vzniknutý adukt sa chromatograficky izoluje a zmydelní vodným hydroxidom lítnym.
    nechá reagovať s anhydridom trifluórmetánsulfónovej kyseliny a pyridínom v metylénchloride pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny.
  14. 14. Spôsob výroby benzotiazíndioxidu vzorca
SK1146-97A 1995-02-21 1996-01-26 Benzotiazíndioxidy, spôsob ich výroby a použitia, medziprodukty, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky SK284275B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/393,143 US5599811A (en) 1995-02-21 1995-02-21 Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
PCT/US1996/001093 WO1996026195A1 (en) 1995-02-21 1996-01-26 Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK114697A3 SK114697A3 (en) 1998-08-05
SK284275B6 true SK284275B6 (sk) 2004-12-01

Family

ID=23553452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1146-97A SK284275B6 (sk) 1995-02-21 1996-01-26 Benzotiazíndioxidy, spôsob ich výroby a použitia, medziprodukty, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5599811A (sk)
EP (1) EP0811001B1 (sk)
JP (1) JPH11501013A (sk)
KR (1) KR19980702358A (sk)
CN (1) CN1071327C (sk)
AT (1) ATE207911T1 (sk)
AU (1) AU720036B2 (sk)
BG (1) BG62613B1 (sk)
CA (1) CA2211027A1 (sk)
CZ (1) CZ294412B6 (sk)
DE (1) DE69616515T2 (sk)
DK (1) DK0811001T3 (sk)
EE (1) EE03564B1 (sk)
ES (1) ES2167544T3 (sk)
FI (1) FI973380A (sk)
GE (1) GEP20001969B (sk)
HU (1) HUP9800273A3 (sk)
NO (1) NO308897B1 (sk)
NZ (1) NZ302116A (sk)
PL (1) PL321866A1 (sk)
PT (1) PT811001E (sk)
RO (1) RO116898B1 (sk)
RU (1) RU2164225C2 (sk)
SK (1) SK284275B6 (sk)
UA (1) UA47424C2 (sk)
WO (1) WO1996026195A1 (sk)
ZA (1) ZA961342B (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
ATE245447T1 (de) * 1995-06-02 2003-08-15 Shionogi & Co Inhibitor von gehirnödemen
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
CA2281090C (en) 1997-04-28 2005-06-07 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamide compounds and salts for treatment of endothelin-mediated disorders
EP0995742A4 (en) 1997-06-27 2004-08-25 Fujisawa Pharmaceutical Co SULPHONAMIDE COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
DE69824863T2 (de) 1997-09-05 2005-06-30 Warner-Lambert Co. Llc Benzothiazindioxid-endothelin antagonisten und verfahren zu ihrer herstellung
GB2337048B (en) * 1998-05-05 2000-06-28 Warner Lambert Co 2,1,3-Benzothiadiazole containing endothelin antagonists
JP2003535061A (ja) * 2000-05-31 2003-11-25 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー エンドセリン受容体拮抗剤および疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物または鎮痛剤の複合物
US20020115661A1 (en) * 2000-12-07 2002-08-22 Keller Laurence Harvey Method for treating chronic obstructive pulmonary disease
CA2641952C (en) * 2006-04-13 2011-02-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Treatment of early stage idiopathic pulmonary fibrosis
FR2942797B1 (fr) * 2009-03-03 2011-04-29 Pf Medicament Derives de benzothiazines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
CN110121343B (zh) 2016-09-12 2023-11-03 整体健康 用作gpr120调节剂的双环化合物
CN114671827A (zh) * 2020-12-24 2022-06-28 杭州百新生物医药科技有限公司 邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物及其应用
CN112521384B (zh) * 2021-01-13 2021-11-02 湖北大学 溶剂热一锅法合成苯并噻嗪并环戊二烯衍生物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3237473A1 (de) * 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA2032559C (en) * 1989-12-28 2001-11-06 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic cyclic pentapeptides
JPH0441483A (ja) * 1990-06-07 1992-02-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾチアジン誘導体及びその製法
RO117847B1 (ro) * 1991-11-05 2002-08-30 Smithkline Beecham Corp Derivati de indan, procedeu de preparare, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament
US5389620A (en) * 1993-08-18 1995-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR19980702358A (ko) 1998-07-15
RU2164225C2 (ru) 2001-03-20
GEP20001969B (en) 2000-03-05
AU4770396A (en) 1996-09-11
CZ260797A3 (cs) 1998-06-17
MX9706024A (es) 1997-11-29
NZ302116A (en) 1998-06-26
NO973822L (no) 1997-08-21
WO1996026195A1 (en) 1996-08-29
FI973380A (fi) 1997-08-20
BG101867A (en) 1998-10-30
ZA961342B (en) 1996-08-26
PL321866A1 (en) 1997-12-22
CN1180351A (zh) 1998-04-29
DE69616515T2 (de) 2002-05-16
EP0811001A1 (en) 1997-12-10
US5599811A (en) 1997-02-04
SK114697A3 (en) 1998-08-05
CA2211027A1 (en) 1996-08-29
HUP9800273A2 (hu) 1999-07-28
NO308897B1 (no) 2000-11-13
EP0811001B1 (en) 2001-10-31
EE9700147A (et) 1997-12-15
DE69616515D1 (de) 2001-12-06
UA47424C2 (uk) 2002-07-15
CN1071327C (zh) 2001-09-19
EE03564B1 (et) 2001-12-17
CZ294412B6 (cs) 2004-12-15
RO116898B1 (ro) 2001-07-30
PT811001E (pt) 2002-04-29
BG62613B1 (bg) 2000-03-31
ATE207911T1 (de) 2001-11-15
FI973380A0 (fi) 1997-08-18
HUP9800273A3 (en) 1999-09-28
ES2167544T3 (es) 2002-05-16
NO973822D0 (no) 1997-08-20
DK0811001T3 (da) 2002-02-18
AU720036B2 (en) 2000-05-18
JPH11501013A (ja) 1999-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284275B6 (sk) Benzotiazíndioxidy, spôsob ich výroby a použitia, medziprodukty, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky
EP0790993A1 (en) Nonpeptide endothelin antagonists
JP3087968B2 (ja) アリールエテンスルホンアミド誘導体及びその医薬組成物
KR100842698B1 (ko) 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체
KR100771184B1 (ko) 바소프레신 수용체 길항제로서의 트리사이클릭 벤조디아제핀
KR100233689B1 (ko) 헤테로사이클 화합물, 이의 제조방법 및 용도
KR101475540B1 (ko) 혈관 신생 저해 활성을 갖는 신규 옥사디아졸 유도체 및 티아디아졸 유도체
MXPA97002687A (en) Antigonists not peptide of endotel
IE83789B1 (en) Heterocyclic compounds, their production and use as angiotensin II antagonists
SK11892000A3 (sk) Zlúčeniny a ich použitie ako pozitívnych modulátorov ampa receptora
JP2552788B2 (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗剤としての酸性官能基を有するイミダゾール誘導体
TW200815454A (en) Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-kB activity and use thereof
CA2281518A1 (en) 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepine derivatives and drug compositions containing them
TW200812970A (en) Inhibitors of AKT (protein kinase B)
HRP20030449A2 (en) Substituted 2-anilino-benzimidazoles and the use thereof as nhe-inhibitors
CA2575785A1 (en) 5-ht7 receptor antagonists
KR20050044852A (ko) 가스트린으로서의 벤조트리아제핀들 및 콜레시스토키닌수용체 리간드들
JPS6254308B2 (sk)
MXPA97006024A (en) Dioxides of benzotiazine as antagonists of laendotel
CZ448999A3 (cs) 5-substituované 1,2,4-thiadiazolylové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické kompozice
JP3412887B2 (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する複素環化合物およびその用途
RU2168510C2 (ru) Гетероциклическое соединение, фармацевтическая композиция, способ антагонизирования ангиотензина ii
WO1994003439A1 (en) Antiproliferative tricyclic compounds
ES2257167B1 (es) Inhibidores del receptor 5-ht7.
JP2588193B2 (ja) ベンゾジオキソ−ル誘導体