JP2003535061A - エンドセリン受容体拮抗剤および疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物または鎮痛剤の複合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は疼痛軽減有効量のエンドセリン拮抗剤または製薬上許容しうるその塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮痛剤および製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群から独立して選択される化合物１〜３種を含有する疼痛の軽減のために有効な新しい複合物、および、それを含有する医薬組成物である。これらの新しい複合物中でエンドセリン受容体拮抗剤を投与することにより、疼痛の頻度と重症度の低減を改善することができる。同じ治療効果を得るために用いられるより高用量の単一の薬剤投与と比較して、上記の新しい複合物では望ましくない副反応の発生率を低減できる。本発明はまたヒトを含む哺乳類における疼痛の治療のための新しい複合物およびその医薬組成物の有効量の使用方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は疼痛軽減有効量のエンドセリン受容体拮抗剤または製薬上許容しうる
その塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮痛剤よりなる群か
ら選択される化合物１種または２種を含有する疼痛を軽減するために有効な新し
い複合物、および、疼痛の治療の必要なヒトを含む哺乳類に上記複合物の有効量
を投与することを包含する疼痛の治療または軽減の方法に関する。本発明はまた
、上記複合物を含有する医薬組成物にも関する。

【０００２】

【技術分野】

単一の薬剤の投与を行なう多くの治療方法が現在疼痛緩解のために推奨されて
いる。オピオイドおよび非オピオイド鎮痛剤の単回投与により疼痛軽減特性が示
されることは良く知られている。一部の抗癲癇化合物、例えばガバペンチンおよ
びプレガバリンもまた疼痛軽減特性を有することがわかっている。

【０００３】 ニューロキニン１（NK₁）受容体拮抗剤はタキキニン、とりわけ疼痛の伝達に
おける重要な神経伝達物質である物質Ｐの過剰または不均衡に関わる多くの生理
学的疾患の治療のために開発されている。選択的NK₁受容体拮抗剤、［２−（１
Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバ
モイル）エチル］−カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステルはラッ
トにおけるストレプトゾシン誘発静的異痛の維持をブロックすることがわかって
いる（Field等、J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998；285：1226-1232）。

【０００４】 最近、エンドセリン受容体拮抗剤ABT-627が糖尿病性神経障害のラットモデル
において疼痛を減衰させることがわかった（Jarvis M.F.等、Eur. J. Pharmacol
. 2000；388：29-35）。抗痛覚過敏作用は長期投与の後にも維持される。この作
用は恐らくは神経血管血流と神経伝導速度における不全をもたらす内因性エンド
セリン−１により活性化されたETA受容体のブロッキングの結果と考えられる。
最近別のエンドセリン受容体拮抗剤であるBQ-123が炎症および痛覚過敏のマウス
モデルにおいて疼痛を軽減することがわかった（Piovezan A.P.等、Brit. J. Ph
armacol. 2000；129；961-968）。

【０００５】 より最近ではエンドセリンＡ受容体およびエンドセリンＢ受容体はともにそれ
ぞれ疼痛、即ち急性または神経障害性の疼痛および慢性の炎症性疼痛のシグナリ
ングに関与していることが研究によりわかっている（Pomonis J.D.等、J. Neuro
sci, 2001; 21(3)：999-1006）。

【０００６】 強力な血管収縮剤であるエンドセリン−１（ET−1）は、これは培養ブタ大動
脈内皮細胞から最初に単離された21アミノ酸の２環式ペプチドである。エンドセ
リン−１はET−2、ET−3、血管作用性腸収縮物質（VIC）およびサラフォトキシ
ン（SRTXs）を含む構造的に類似した２環式ペプチドのファミリーの１つである
。

【０００７】 本発明において使用できる特定のエンドセリン受容体拮抗剤は以下の文献に開
示されている。 米国特許5,599,811号は参照により組み込まれる。 米国特許5,482,960号は参照により組み込まれる。 更にまた、以下の米国特許も特定のエンドセリン拮抗剤を記載しており、これ
らも参照により組み込まれる。

【０００８】 米国特許番号： 5,382,569; 5,773,414; 5,641,752; 5,260,276; 5,922,681; 5,691,373; 6,01
7,916; 5,610,177; 5,658,943; 5,922,759; 6,051,599; 6,043,265; 6,043,241;
6,040,309; 6,017,951; 5,998,468; 6,030,991; 6,030,970; 6,022,886; 6,020
348; 6,017,952; 6,017,945; 6,017,939; 6,013,655; 6,008,224; 6,004,965; 5
,986,103; 5,985,886; 5,977,117; 5,977,075; 5,969,151; 5,968,971; 5,965,7
32; 5,962,682; 5,962,490; 5,958,968; 5,958,905; 5,948,754; 5,942,516; 5,
939,446, 5,929,116; 5,929,106; 5,925,731; 5,916,907; 5,888,972: 5,883,09
2; 5,883,090; 5,883,075; 5,866,568; 5,861,401; 5,856,509; 5,856,484; 5,8
46,990; 5,846,985; 5,840,722; 5,834,483; 5,834,469; 5,827,869; 5,821,256
; 5,817,693; 5,817,683; 5,817,653; 5,804,585; 5,780,498; 5,780,473; 5,76
7,144; 5,760,038; 5,739,333; 5,736,564; 5,731,434; 5,731,321; 5,728,706;
5,726,194; 5,719,183; 5,719,182; 5,716,985; 5,716,984; 5,714,479; 5,703
,106; 5,700,807; 5,693,637; 5,691,315; 5,686,481; 5,686,478; 5,668,176;
5,668,137; 5,658,902; 5,656,604; 5,654,309; 5,641,793; 5,639,860; 5,631,
222; 5,622,971; 5,616,684; 5,614,498; 5,614,497; 5,612,359; 5,594,021; 5
,591,761; 5,589,478; 5,587,505; 5,576,439; 5,571,821; 5,565,485; 5,559,1
35; 5,559,105; 5,550,138; 5,550,110; 5,538,991; 5,538,950; 5,514,696; 5,
514,691; 5,496,928; 5,494,897; 5,492,917; 5,492,892; 5,470,833; 5,464,85
3; 5,463,107; 5,444,152; 5,430,022; 5,420,133; 5,420,123; 5,401,745; 5,3
91,566; 5,389,620; 5,380,921; 5,378,715; 5,374,638; 5,352,659; 5,334,598
; 5,248,807; 5,240,910; 5,187,195; および5,114,918。

【０００９】 更にまた以下のPCT特許出願も特定のエンドセリン拮抗剤を記載しており、こ
れらも参照により組み込まれる。 WO公開番号： 00／09489; 00／01389; 99／63936; 99／56761; 99／49866; 99／48530; 99／
45002; 99／44988; 99／42453; 99／37639; 99／36408; 99／29685; 99／27934;
99／25701; 99／23078; 99／20623; 99／12916; 99／11629; 99／06397; 99／0
5132; 99／02519; 98／58916; 98／57938; 98／57933; 98／49162; 98／42709;
98／42702; 98／41521; 98／41515; 98／33780; 98／27091; 98／27077; 98／27
070; 98／09953; 98／08836; 97／37987; 97／37986; 97／37985; 97／30046; 9
7／30045; 97／28158; 97／28154; 97／25321; 97／19077; 97／17340; 97／137
58; 96／04905; 95／26360; 94／21255; 94／02474; 93／23404; および93／087
99。

【００１０】 特定の疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物が参照により組み込まれ、下記文献
： 米国特許4,024,175号； 米国特許4,087,544号； 米国特許4,960,931号； 米国特許5,563,175号；および WO公開番号WO92／09560； WO93／23383； WO98／17627； WO99／31057； WO99／31074；および WO99／31075、 に開示されている。

【００１１】 PCT／US98／23991号は参照により組み込まれる。 疼痛または疼痛要素を示す疾患の治療にこれまで用いられていたカプサイシン
のようなNK₁受容体拮抗剤を本発明において使用できる。本発明で使用できる特
定のNK₁受容体拮抗剤は米国特許3,862,114, 3,912,711, 4,472,305, 4,481,139,
4,680,283, 4,839,465, 5,102,667, 5,162,339, 5,164,372, 5,166,136, 5,232
,929, 5,242,944, 5,300,648, 5,310,743, 5,338,845, 5,340,822, 5,378,803,
5,410,019, 5,411,971, 5,420,297, 5,422,354, 5,446,052, 5,451,586, 5,525,
712, 5,527,811, 5,536,737, 5,541,195, 5,594,022, 5,561,113, 5,576,317, 5
,604,247, 5,624,950, および 5,635,510; 国際特許出願番号WO90／05525, WO91
／09844, WO91／12266, WO92／06079, WO92／12151, WO92／15585, WO92／20661
, WO92／20676, WO92／21677, WO92／22569, WO93／00330, WO93／00331, WO93
／01159, WO93／01160, WO93／01165, WO93／01169, WO93／01170, WO93／06099
, WO93／10073, WO93／14084, WO93／19064, WO93／21155, WO94／04496, WO94
／08997, WO94／29309, WO95／11895, WO95／14017, WO97／19942, WO97／24356
, WO97／38692, WO98／02158, および WO98／07694; ヨーロッパ特許出願番号28
4942, 327009, 333174, 336230, 360390, 394989, 428434, 429366, 443132, 44
6706, 484719, 499313, 512901, 512902, 514273, 514275, 515240, 520555, 52
2808, 528495, 532456, および 591040 に開示されている。

【００１２】 米国特許5,800,385号およびWO96／19233号は（１）セロトニン受容体拮抗剤；
（２）セロトニン受容体アゴニスト；（３）ヒスタミン受容体拮抗剤；（４）ブ
ラディキニン受容体拮抗剤；（５）カリクレイン阻害剤；（６）タキキニン受容
体拮抗剤、例えばニューロキニン₁およびニューロキニン₂受容体サブタイプの拮
抗剤；（７）カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体拮抗剤；（８）イ
ンターロイキン受容体拮抗剤；（９）アラキドン酸代謝のための合成経路におい
て活性名酵素の阻害剤、例えば（ａ）ホスホリラーゼ阻害剤、例えばPLA₂イソフ
ォーム阻害剤およびPLCγイソフォーム阻害剤、（ｂ）シクロオキシゲナーゼ阻
害剤、および（ｃ）リポキシゲナーゼ阻害剤；（10）プロスタノイド受容体拮抗
剤、例えばエイコサノイドEP−1およびEP−4受容体サブタイプの拮抗剤およびト
ロンボキサン受容体サブタイプの拮抗剤；（11）ロイコトリエン受容体拮抗剤、
例えばロイコトリエンＢ４受容体サブタイプの拮抗剤およびロイコトリエンＤ４
受容体サブタイプの拮抗剤；（12）オピオイド受容体拮抗剤、例えばmu−オピエ
ート、デルタオピエートおよびカッパオピエートの受容体サブタイプの拮抗剤；
（13）プリノセプターアゴニストおよび拮抗剤、例えばＰ_2X受容体拮抗剤および
P_2Y受容体アゴニスト；（14）アデノシントリホスフェート（ATP）−感受性カリ
ウムチャンネルオープナー；および（15）カルシウムチャンネル拮抗剤から選択
される抗疼痛／抗炎症剤を含有する灌流溶液に関するものでありこれを記載して
いる。更に記載されているものとしては、上記した抗疼痛／抗炎症剤、および、
抗痙攣剤としても作用する抗疼痛／抗炎症剤、例えばセロトニン受容体拮抗剤、
タキキニン受容体拮抗剤、ATP−感受性カリウムチャンネルオープナーおよびカ
ルシウムチャンネル拮抗剤、および、その抗痙攣特性のために特異的に利用され
ている薬剤、例えばエンドセリン受容体拮抗剤および窒素酸化物ドナー（酵素活
性化剤）から選択される抗痙攣剤を含有する灌流溶液が挙げられる。

【００１３】 WO96／35453号は妊娠促進剤（プロゲスチン）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤
および／または窒素酸化物（NO）ドナーおよび／またはNO基質と組み合わせて使
用して良いエンドセリン拮抗剤および／またはエンドセリンシンターゼ（ECE）
阻害剤を利用した早産分娩、切迫流産、月経困難、月経障害（即ち機能不全性子
宮出血、月経過多、突破出血）、妊娠子癇前症の予防／治療の方法を記載してい
る。更に記載されているものとしては、エンドセリン拮抗剤および／またはエン
ドセリンシンターゼ阻害剤をステロイドホルモンと、および／または、NOドナー
および／またはNO基質と、そして場合によりシクロオキシゲナーゼ阻害剤と組み
合わせたものを用いたアテローム性動脈硬化症血管疾患および高血圧の予防／治
療の方法が挙げられる。

【００１４】 現在の単一の薬剤の疼痛緩解方法により得られる利点とは異なり、上記した治
療法には難点がある。１つの問題点は今日使用できる疼痛治療方の多くにより誘
発される望ましくない副作用の発生率に関わるものである。モルヒネのようなオ
ピオイド鎮痛剤は、よく知られた中毒作用および顕著な中枢神経系（CNS）の副
作用および胃腸の副作用のため、疼痛に対して処方されることは少ない。疼痛の
治療のために単独で使用されることが多い非オピオイド薬のうち、イブプロフェ
ンおよびナプロキセンのような非ステロイドの抗炎症薬（NSAIDs）はそれらが胃
腸管を刺激することから批判されている。

【００１５】 現在の疼痛治療方の他の問題点はその有効性に関するものである。現在の疼痛
緩解法おいて用いられている多くの単独で活性を示す成分は一部の重度の疼痛状
態においては治療上認可されているその最高用量で使用された場合でも十分な疼
痛軽減を達成することができない。十分な疼痛軽減が達成できないことに加えて
、用量を増加することにより認識障害、吐き気および便秘のような望ましくない
副作用も増大する。

【００１６】 上記問題点に鑑み、進歩した治療上の利点（即ち疼痛の低減された重症度およ
び／または頻度）を提供し、そして／または、現在の方法の多くにより誘発され
ている望ましくない副作用の発生率を低下させる進歩した疼痛治療法が必要とさ
れている。

【００１７】 エンドセリン受容体拮抗剤を含む疼痛軽減化合物と疼痛軽減特性を有する抗癲
癇化合物および鎮痛剤よりなる群から選択される知られた化合物１種、２種また
は３種との複合物は、同等の治療利点を達成するための何れかの単一の化合物の
より高い用量の投与によって、或いは、エンドセリン受容体拮抗剤を含まなかっ
た２種以上の疼痛軽減化合物の組み合わせによっては得られない疼痛軽減療法を
必要とする患者に利点を与えるものである。

【００１８】 本発明者等は今回意外にも、エンドセリン受容体拮抗剤が、疼痛軽減特性を有
する抗癲癇化合物または鎮痛剤よりなる群から選択される化合物と共投与された
場合に、予測されなかった進歩した疼痛緩解をもたらすことを発見した。この発
見が意外である理由は、疼痛を治療するために血管要素を有する疾患を調節する
エンドセリン拮抗剤と疼痛軽減剤を組み合わせることは、発明が行なわれた時点
においては医療分野の当業者にとって自明なものではない組み合わせであるため
である。

【００１９】 本発明を実施するために必要とされることは、疼痛軽減治療の必要のある患者
に１日１〜６回本発明の複合物の治療有効量を投与することのみである。以下に
論じる通り、剤型、本発明の複合物の量、および、投与経路の決定、本発明の複
合物に含める化合物の選択、および、治療の必要な患者の発見は医療および製薬
分野の当業者の知る通りである。

【００２０】

【発明の開示】

本発明は疼痛を軽減するための複合物である。複合物は疼痛軽減有効量のエン
ドセリン受容体拮抗剤または製薬上許容しうるその塩、および、疼痛軽減特性を
有する抗癲癇化合物および鎮痛剤および製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群
から独立して選択される化合物１〜３種を含有する。疼痛軽減特性を有する抗癲
癇化合物の非限定的な冷はガバペンチンおよびプレガバリンである。鎮痛剤はオ
ピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤から選択される。非オピオイド鎮痛剤
の非限定的な例はNSAIDs、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）受容体拮抗
剤、および、ニューロキニン１（NK₁）受容体拮抗剤を包含する。

【００２１】 本発明の好ましい実施態様においては、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物は
下記式：

【化１１】 ［式中R₁は水素または低級アルキルであり；ｎは４〜６の整数であり；そして環
は低級アルキルまたは低級シクロアルキルにより場合により置換されている］を
有するものおよび製薬上許容しうるその塩を包含する。低級アルキルという用語
は炭素原子８個以下を有する直鎖または分枝鎖の鎖状アルキル基を包含する。特
に好ましい実施態様はR₁が水素であり、ｎが５である式Ｉの化合物、即ち、一般
的にガバペンチンとして知られている１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢
酸を利用する。

【００２２】 上記式Ｉの他の好ましい化合物は、例えばエチル１−アミノメチル−１−シク
ロヘキサン−アセテート、１−アミノメチル−１−シクロヘプタン−酢酸、１−
アミノメチル−１−シクロペンタン−酢酸、メチル−１−アミノメチル−１−シ
クロヘキサン−アセテート、ｎ−ブチル １−アミノメチル−１−シクロヘキサ
ン−アセテート、メチル １−アミノメチル−１−シクロヘプタン−アセテート
、ｎ−ブチル １−アミノメチル−１−シクロヘプタン−アセテート、トルエン
スルホネート、１−アミノメチル−１−シクロペンタン−アセテート、ベンゼン
スルホネート、およびｎ−ブチル １−アミノメチル−１−シクロペンタンアセ
テートを包含するがこれらに限定されない。

【００２３】 環が例えばメチルまたはエチルのようなアルキルで置換されている上記式Ｉの
他の好ましい化合物は、（１−アミノメチル−３−メチルシクロヘキシル）酢酸
、（１−アミノメチル−３−メチルシクロペンチル）酢酸および（１−アミノメ
チル−3,4−ジメチルシクロペンチル）−酢酸を包含するがこれらに限定されな
い。

【００２４】 本発明の別の好ましい実施態様においては、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合
物は下記式II：

【化１２】 ［式中R₁₁は炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、フェニル
または炭素原子３〜６個を有するシクロアルキルであり；R₁₂は水素またはメチ
ルであり；そしてR₁₃は水素、メチルまたはカルボキシルである］に包含される
もの；またはその個々のジアステレオマーまたはエナンチオマー；または製薬上
許容しうるその塩を包含する。

【００２５】 最も好ましい式IIの化合物は、(Ｒ）、(Ｓ）または（R,S）異性体としてのR₁₂ およびR₁₃が共に水素であり、そしてR₁₁が−(CH₂)_0-2−iC₄H₉であるものである
。本発明のより好ましい実施態様は３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸、
特にプレガバリンとして現在一般的に知られている（Ｓ）−３−(アミノメチル)
−５−メチルヘキサン酸を利用する。プレガバリンは「CI−1008」および「S−(
＋)−IBG」としても知られている。他の好ましい化合物は３−（１−アミノエチ
ル）−５−メチルヘキサン酸である。

【００２６】 本発明の他の好ましい実施態様は下記式：

【化１３】 ［式中、ｎは０〜２の整数であり； ｍは０〜３の整数であり； Ｒはスルホンアミド、 アミド、 ホスホン酸、 ヘテロ環、 スルホン酸、または ヒドロキサム酸であり； A′は下記基：

【化１４】 ｛式中、

【化１５】 は結合位置であり； Z₁〜Z₄は各々独立して水素およびメチルから選択され； ｏは１〜４の整数であり；そして ｐは０〜２の整数である｝から選択される架橋された環である］ の疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物たは製薬上許容しうるその塩を包含する。

【００２７】 上記式（１）において、ｍが２でありｎが１である場合はＲはスルホン酸では
ない（Suman-Chaulan N.等、European Journal of Pharmacology, 1993；244：2
93-301）。

【００２８】 本発明の別の好ましい実施態様は下記： （１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−ホスホン酸； （１Ｒ−トランス）(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル)
−ホスホン酸； （トランス）(１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチル）−
ホスホン酸； （１Ｒ−トランス）(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)
−ホスホン酸； （１Ｓ−シス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−
ホスホン酸； （１Ｓ−トランス）(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)
−ホスホン酸； （１Ｒ−シス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−
ホスホン酸； （1α,3α,4α）(１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチル)
−ホスホン酸； （1α,3β,4β）(１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチル)
−ホスホン酸； （Ｒ）（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル）−ホス
ホン酸； （Ｓ）（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル）−ホス
ホン酸；

【００２９】 (１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチルメチル）−ホスホン酸； ２−(１−アミノメチル−シクロヘキシル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド; （１Ｓ−トランス）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）
−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド； （トランス）２−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル）−
Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド； （１Ｓ−シス）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ
−ヒドロキシ−アセトアミド； （１Ｒ−トランス）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)
−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド； （１Ｒ−シス）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ
−ヒドロキシ−アセトアミド； （１Ｓ−トランス）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)
−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド； （1α,3α,4α）２−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル）
−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド； （1α,3β,4β）２−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル）
−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド； （Ｓ）２−（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−アセトアミド； （Ｒ）２−（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−アセトアミド； ２−（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル）−Ｎ−ヒドロキシ
−アセトアミド； Ｎ−［２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−エチル］−メタンスルホ
ンアミド； （１Ｓ−シス）Ｎ−［２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル)
−エチル］−メタンスルホンアミド；

【００３０】 （トランス）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチ
ル）−エチル］−メタンスルホンアミド； （１Ｓ−シス）Ｎ−［２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)
−エチル］−メタンスルホンアミド； （１Ｒ−トランス）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペン
チル)−エチル］−メタンスルホンアミド； （１Ｒ−シス）Ｎ−［２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)
−エチル］−メタンスルホンアミド； （１Ｓ−シス）Ｎ−［２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)
−エチル］−メタンスルホンアミド； （1α,3α,4α）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン
チル）−エチル］−メタンスルホンアミド； （1α,3β,4β）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン
チル）−エチル］−メタンスルホンアミド； （Ｓ）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル）−
エチル］−メタンスルホンアミド； （Ｒ）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル）−
エチル］−メタンスルホンアミド； Ｎ−［２−(１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル）−エチル］−
メタンスルホンアミド； ３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサ
ジアゾール−５−オン； ３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサ
ジアゾール−５−オン塩酸塩； （１Ｓ−シス）３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル)
−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン； （トランス）３−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチ
ル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン；

【００３１】 （１Ｓ−シス）３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)
−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン； （１Ｒ−トランス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメ
チル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン； （１Ｒ−シス）３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)
−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン； （１Ｓ−トランス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメ
チル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン； （1α,3α,4α）３−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメ
チル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン； （1α,3β,4β）３−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメ
チル］−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン； （Ｓ）３−（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル）−
４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン； （Ｒ）３−（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル）−
４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン； ３−（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチルメチル）−４Ｈ−［1
,2,4］オキサジアゾール−５−オン； ３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサ
ジアゾール−５−チオン； （１Ｓ−シス）３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル)
−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−チオン； （トランス）３−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチ
ル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−チオン； （１Ｓ−シス）３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)
−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−チオン； （１Ｒ−トランス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメ
チル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−チオン；

【００３２】 （１Ｒ−シス）３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)
−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−チオン； （１Ｓ−トランス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメ
チル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−チオン； （1α,3α,4α）３−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメ
チル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−チオン； （1α,3β,4β）３−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメ
チル］−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−チオン； （Ｓ）３−（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル）−
４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−チオン； （Ｒ）３−（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル）−
４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−チオン； ３−（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチルメチル）−４Ｈ−［1
,2,4］オキサジアゾール−５−チオン； Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘキシル］−メ
チルアミン； （１Ｓ−シス）Ｃ−［３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−シクロヘキシル］−メチルアミン； （トランス）Ｃ−［3,4−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメ
チル）−シクロペンチル］−メチルアミン； （１Ｓ−シス）Ｃ−［３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−シクロペンチル］−メチルアミン； （１Ｒ−トランス）Ｃ−［３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
メチル）−シクロペンチル］−メチルアミン； （１Ｒ−シス）Ｃ−［３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−シクロペンチル］−メチルアミン； （１Ｓ−トランス）Ｃ−［３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
メチル）−シクロペンチル］−メチルアミン；

【００３３】 （1α,3α,4α）Ｃ−［3,4−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
メチル）−シクロペンチル］−メチルアミン； （1α,3β,4β）Ｃ−［3,4−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
メチル）−シクロペンチル］−メチルアミン； （Ｓ）Ｃ−［3,3−ジメチル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−
シクロペンチル］−メチルアミン； （Ｒ）Ｃ−［3,3−ジメチル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−
シクロペンチル］−メチルアミン； Ｃ−［3,3−ジメチル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロ
ブチル］−メチルアミン； Ｎ−［２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−エチル］−C,C,C−トリ
フルオロ−メタンスルホンアミド； （１Ｓ−シス）Ｎ−［２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル)
−エチル］−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド； （トランス）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチ
ル）−エチル］−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド； （１Ｒ−シス）Ｎ−［２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)
−エチル］−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド； （１Ｓ−トランス）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペン
チル）−エチル］−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド； （１Ｓ−シス）Ｎ−［２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)
−エチル］−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド； （１Ｒ−トランス）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペン
チル）−エチル］−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド； （1α,3α,4α）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン
チル）−エチル］−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド； （1α,3β,4β）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペン
チル）−エチル］−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；

【００３４】 （Ｓ）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル）−
エチル］−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド； （Ｒ）Ｎ−［２−（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル）−
エチル］−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド； Ｎ−［２−(１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル）−エチル］−
C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド； ３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］チアジ
アゾール−５−オン； （１Ｓ−シス）３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル)
−４Ｈ−［1,2,4］チアジアゾール−５−オン； （トランス）３−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチ
ル)−４Ｈ−［1,2,4］チアジアゾール−５−オン； （１Ｒ−シス）３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)
−４Ｈ−［1,2,4］チアジアゾール−５−オン； （１Ｓ−トランス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメ
チル)−４Ｈ−［1,2,4］チアジアゾール−５−オン； （１Ｓ−シス）３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)
−４Ｈ−［1,2,4］チアジアゾール−５−オン； （１Ｒ−トランス）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメ
チル)−４Ｈ−［1,2,4］チアジアゾール−５−オン； （1α,3α,4α）３−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメ
チル)−４Ｈ−［1,2,4］チアジアゾール−５−オン； （1α,3β,4β）３−（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメ
チル)−４Ｈ−［1,2,4］チアジアゾール−５−オン； （Ｓ）３−（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル)−４
Ｈ−［1,2,4］チアジアゾール−５−オン； （Ｒ）３−（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル)−４
Ｈ−［1,2,4］チアジアゾール−５−オン；

【００３５】 ３−（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチルメチル)−４Ｈ−［1,
2,4］チアジアゾール−５−オン； Ｃ−［１−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−２λ⁴−［1,2,3,5］オキサチアジ
アゾール−４−イルメチル）−シクロヘキシル］−メチルアミン； （１Ｓ−シス）Ｃ−［３−メチル−１−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−２λ⁴ −［1,2,3,5］オキサチアジアゾール−４−イルメチル）−シクロヘキシル］−
メチルアミン； （トランス）Ｃ−［3,4−ジメチル−１−(２−オキソ−2,3−ジヒドロ−２λ⁴ −［1,2,3,5］オキサチアジアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］−
メチルアミン； （１Ｓ−シス）Ｃ−［３−メチル−１−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−２λ⁴ −［1,2,3,5］オキサチアジアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］−
メチルアミン； （１Ｒ−トランス）Ｃ−［３−メチル−１−(２−オキソ−2,3−ジヒドロ−２
λ⁴−［1,2,3,5］オキサチアジアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］
−メチルアミン； （１Ｒ−シス）Ｃ−［３−メチル−１−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−２λ⁴ −［1,2,3,5］オキサチアジアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］−
メチルアミン； （１Ｓ−トランス）Ｃ−［３−メチル−１−(２−オキソ−2,3−ジヒドロ−２
λ⁴−［1,2,3,5］オキサチアジアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］
−メチルアミン； （1α,3α,4α）Ｃ−［3,4−ジメチル−１−(２−オキソ−2,3−ジヒドロ−２
λ⁴−［1,2,3,5］オキサチアジアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］
−メチルアミン； （1α,3β,4β）Ｃ−［3,4−ジメチル−１−(２−オキソ−2,3−ジヒドロ−２
λ⁴−［1,2,3,5］オキサチアジアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］
−メチルアミン；

【００３６】 （Ｓ）Ｃ−［3,3−ジメチル−１−(２−オキソ−2,3−ジヒドロ−２λ⁴−［1,
2,3,5］オキサチアジアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］−メチル
アミン； （Ｒ）Ｃ−［3,3−ジメチル−１−(２−オキソ−2,3−ジヒドロ−２λ⁴−［1,
2,3,5］オキサチアジアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］−メチル
アミン； Ｃ−［3,3−ジメチル−１−(２−オキソ−2,3−ジヒドロ−２λ⁴−［1,2,3,5]
オキサチアジアゾール−４−イルメチル）−シクロブチル］−メチルアミン; （１−アミノメチル−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド； （１Ｒ−トランス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−メ
タンスルホンアミド； （トランス）（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル）−メタ
ンスルホンアミド； （１Ｓ−トランス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メ
タンスルホンアミド； （１Ｒ−シス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタン
スルホンアミド； （１Ｒ−トランス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メ
タンスルホンアミド； （１Ｓ−シス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタン
スルホンアミド； （1α,3β,4β）(１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル）−メ
タンスルホンアミド； （1α,3α,4α）(１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル）−メ
タンスルホンアミド； （Ｒ）（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスル
ホンアミド；

【００３７】 （Ｓ）（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスル
ホンアミド； （１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル）−メタンスルホンアミ
ド； （１−アミノメチル−シクロヘキシル）−メタンスルホン酸； （１Ｒ−トランス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−メ
タンスルホン酸； （トランス）（１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル）−メタ
ンスルホン酸； （１Ｓ−トランス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メ
タンスルホン酸； （１Ｓ−シス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタン
スルホン酸； （１Ｒ−トランス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メ
タンスルホン酸； （１Ｒ−シス）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタン
スルホン酸； （1α,3β,4β）(１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル）−メ
タンスルホン酸； （1α,3α,4α）(１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル）−メ
タンスルホン酸； （Ｒ）（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスル
ホン酸； （Ｓ）（１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスル
ホン酸； (１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル）−メタンスルホン酸;

【００３８】 （１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸； ２−(１−アミノメチル−シクロペンチル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド; Ｎ−［２−（１−アミノメチル−シクロペンチル）−エチル］−メタンスルホ
ンアミド； ３−（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサ
ジアゾール−５−オン； ３−（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサ
ジアゾール−５−チオン； Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロペンチル］−メ
チルアミン； Ｎ−［２−（１−アミノメチル−シクロペンチル）−エチル］−C,C,C−トリ
フルオロ−メタンスルホンアミド； ３−（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］チアジ
アゾール−５−オン； Ｃ−［１−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−２λ⁴−［1,2,3,5］オキサチアジ
アゾール−４−イルメチル）−シクロペンチル］−メチルアミン； （１−アミノメチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド； （１−アミノメチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸； （９−アミノメチル−ビシクロ［3.3.1］ノン−９−イルメチル）−ホスホン
酸； ２−（９−アミノメチル−ビシクロ［3.3.1］ノン−９−イル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−アセトアミド； Ｎ−［２−（９−アミノメチル−ビシクロ［3.3.1］ノン−９−イル）−エチ
ル］−メタンスルホンアミド； ３−（９−アミノメチル−ビシクロ［3.3.1］ノン−９−イルメチル）−４Ｈ
−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン； ３−（９−アミノメチル−ビシクロ［3.3.1］ノン−９−イルメチル）−４Ｈ
−［1,2,4］オキサジアゾール−５−チオン；

【００３９】 Ｃ−［９−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ビシクロ［3.3.1］ノ
ン−９−イル］−メチルアミン； Ｎ−［２−（９−アミノメチル−ビシクロ［3.3.1］ノン−９−イル）−エチ
ル］−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド； ３−（９−アミノメチル−ビシクロ［3.3.1］ノン−９−イルメチル）−４Ｈ
−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン； Ｃ−［９−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−２λ⁴−［1,2,3,5］オキサチアジ
アゾール−４−イルメチル）−ビシクロ［3.3.1］ノン−９−イル］−メチルア
ミン； （９−アミノメチル−ビシクロ［3.3.1］ノン−９−イル）−メタンスルホン
アミド； （９−アミノメチル−ビシクロ［3.3.1］ノン−９−イル）−メタンスルホン
酸； （２−アミノメチル−アダマンタン−２−イルメチル）−ホスホン酸； ２−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセ
トアミド； Ｎ−［２−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−イル）−エチル］−メタ
ンスルホンアミド； ３−(２−アミノメチル−アダマンタン−２−イルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］
オキサジアゾール−５−オン； ３−(２−アミノメチル−アダマンタン−２−イルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］
オキサジアゾール−５−チオン； Ｃ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アダマンタン−２−イ
ル］−メチルアミン； Ｎ−［２−(２−アミノメチル−アダマンタン−２−イル）−エチル］−C,C,C
−トリフルオロ−メタンスルホンアミド； ３−(２−アミノメチル−アダマンタン−２−イルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］
チアジアゾール−５−オン；

【００４０】 Ｃ−［２−(２−オキソ−2,3−ジヒドロ−２λ⁴−［1,2,3,5］オキサチアジア
ゾール−４−イルメチル）−アダマンタン−２−イル］−メチルアミン; （２−アミノメチル−アダマンタン−２−イル）−メタンスルホンアミド； （２−アミノメチル−アダマンタン−２−イル）−メタンスルホン酸； （１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−ホスホン酸； ２−(１−アミノメチル−シクロヘプチル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド; Ｎ−［２−（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−エチル］−メタンスルホ
ンアミド； ３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサ
ジアゾール−５−オン； ３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサ
ジアゾール−５−チオン； Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メ
チルアミン； Ｎ−［２−（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−エチル］−C,C,C−トリ
フルオロ−メタンスルホンアミド； Ｃ−［１−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−２λ⁴［1,2,3,5］オキサチアジア
ゾール−４−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン； （１−アミノメチル−シクロヘプチル）−メタンスルホンアミド；および （１−アミノメチル−シクロヘプチル）−メタンスルホン酸 から選択される式III、IIIC、IIIF、IIIGまたはIIIHの化合物を包含する。

【００４１】 本発明の別の好ましい実施態様は好ましい化合物はＲが−NHSO₂R¹⁵または−SO₂ NHR¹⁵、ただしR¹⁵が直鎖または分枝鎖のアルキルまたはトリフルオロメチルで
あるものから選択されるスルホンアミドであるものである式III、IIIC、IIIF、I
IIGまたはIIIHの化合物を包含する。

【００４２】 本発明の別の好ましい実施態様は特に好ましい化合物は特に好ましいものがＮ
−［２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−エチル］−メタンスルホンア
ミドである式III、IIIC、IIIF、IIIGまたはIIIHの化合物を包含する。 本発明の別の好ましい実施態様は特に好ましい化合物は別の好ましい化合物が
Ｒがホスホン酸、−PO₃H₂であるものである式III、IIIC、IIIF、IIIGまたはIIIH
の化合物を包含する。

【００４３】 本発明の別の好ましい実施態様は特に好ましい化合物は特に好ましいものが（
１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−ホスホン酸および（２−アミノメ
チル−４−メチル−ペンチル）ホスホン酸である式III、IIIC、IIIF、IIIGまた
はIIIHの化合物を包含する。

【００４４】 本発明の別の好ましい実施態様は特に好ましい化合物は別の好ましい化合物が
Ｒが下記：

【化１６】 から選択される複素環であるものである式III、IIIC、IIIF、IIIGまたはIIIHの
化合物を包含する。

【００４５】 本発明の別の好ましい実施態様は特に好ましい化合物は特に好ましいものがＣ
−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）シクロヘキシル］−メチルア
ミノおよび４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ペンチ
ルアミンである式III、IIIC、IIIF、IIIGまたはIIIHの化合物を包含する。

【００４６】 本発明の特に好ましい実施態様は、 ｍが０〜２の整数であり； ｐが整数２であり；そして Ｒが下記基：

【化１７】 である式IIIの化合物を包含する。

【００４７】 本発明の更に別のより好ましい実施態様は、３−（１−アミノメチル−シクロ
ヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オンと命名された
式IIIの化合物および製薬上許容しうるその塩を包含する。更に別の好ましいも
のは、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オ
キサジアゾール−５−オン塩酸塩である。

【００４８】 別の好ましい本発明の実施態様は下記式IV：

【化１８】 ［式中、 R¹は水素、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルで
あり； R²は炭素原子１〜８個の直鎖または分枝鎖のアルキル、 炭素原子２〜８個の直鎖または分枝鎖のアルケニル、 炭素原子３〜７個のシクロアルキル、 炭素原子１〜６個のアルコキシ、 − アルキルシクロアルキル、 − アルキルアルコキシ、 − アルキルＯＨ、 − アルキルフェニル、 − アルキルフェノキシ、 − フェニルまたは置換フェニルであり；そして R²がメチルである場合、R¹は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキル
またはフェニルである］の化合物または製薬上許容しうるその塩を包含する。

【００４９】 好ましいものはR¹が水素であり、R²がアルキルである式IVの化合物を包含する
実施態様である。 別の好ましい実施態様はR¹がメチルであり、R²がアルキルである式IVの化合物
を包含する。 更に別の好ましい実施態様はR¹がメチルであり、R²がメチルまたはエチルであ
る式IVの化合物を包含する。

【００５０】 特に好ましいものは、下記： ３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸； ３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−シクロヘキシルル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（３−クロロフェニル）−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（２−メトキシフエニル）−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（３−メトキシフエニル）−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（４−メトキシフエニル）−ヘキサン酸；および ３−アミノメチル−５−（フェニルメチル）−ヘキサン酸 から選択される式IVの化合物を包含する。

【００５１】 別の特に好ましい実施態様は、下記： （3R,4S）−３−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸； （3R,4S）−３−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸MP； （3S,4S）−３−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸； （3R,4R）−３−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸MP； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−デカン酸；および ３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸 から選択される化合物を包含する。

【００５２】 別の好ましい実施態様は、下記： （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−tert−ブトキシ−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ヘキサン
酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−（3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ）−
ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン
酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン
酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン
酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサ
ン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサ
ン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサ
ン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサ
ン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサ
ン酸；

【００５３】 （3S,5S）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサ
ン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン
酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン
酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン
酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸； （3S,5S)−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸; （3S,5S)−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸; （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサン
酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−tert−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン
酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサ
ン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチ
ル−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（3,3,3−トリフルオロ−プ
ロポキシ）−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘキサン酸；

【００５４】 （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メ
チル−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メ
チル−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メ
チル−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メ
チル−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メ
チル−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メ
チル−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−トリフルオロメチル−
フェノキシ）−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−トリフルオロメチル−
フェノキシ）−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−トリフルオロメチル−
フェノキシ）−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−ニトロ−フェノキシ）
−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−ニトロ−フェノキシ）
−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−ニトロ−フェノキシ）
−ヘキサン酸；

【００５５】 （3S,5S）−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキサン
酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸； （3S,5S)−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸; （3S,5S)−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸; （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプタン
酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−７−tert−ブトキシ−５−メチル−ヘプタン
酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタ
ン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチ
ル−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（3,3,3−トリフルオロ−プ
ロポキシ）−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタン
酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘプタン酸；

【００５６】 （3S,5S）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メ
チル−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メ
チル−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メ
チル−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メ
チル−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メ
チル−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メ
チル−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル
−フェノキシ）−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル
−フェノキシ）−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメチル
−フェノキシ）−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ)
−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ)
−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ)
−ヘプタン酸； （3S,5S)−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸; （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル
−ヘキサン酸；

【００５７】 （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル
−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル
−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチ
ル−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチ
ル−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチ
ル−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチ
ル−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチ
ル−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチ
ル−ヘキサン酸； （3S,5R)−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸; （3S,5R）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル
−ヘプタン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル
−ヘプタン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル
−ヘプタン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フエニル）−５−メチ
ル−ヘプタン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フエニル）−５−メチ
ル−ヘプタン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フエニル）−５−メチ
ル−ヘプタン酸；

【００５８】 （3S,5R）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フエニル）−５−メチ
ル−ヘプタン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フエニル）−５−メチ
ル−ヘプタン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フエニル）−５−メチ
ル−ヘプタン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−７−エン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン−８−エン酸； （Ｅ）−（3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸； （Ｚ）−（3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸； （Ｚ）−（3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン−６−エン酸； （Ｅ）−（3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン−６−エン酸； （Ｅ）−（3S,5R）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン−７−エン酸； （Ｚ）−（3S,5R）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン−７−エン酸； （Ｚ）−（3S,5R）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸； （Ｅ）−（3S,5R)−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ−７−エン酸; （3S,5S）−３−アミノメチル−5,6,6−トリメチル−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−5,6−ジメチル−ヘプタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；および （3S,5S）−３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸 から選択される化合物を包含する。

【００５９】 更に別の特に好ましい実施態様は、下記： （3S,5R）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−5,9−ジメチル−デカン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−5,7−ジメチル−オクタン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−5,8−ジメチル−ノナン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン
酸； （3S,5R)−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸; （3S,5R）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン
酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン
酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン
酸； （3S,5R)−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸; （3S,5R）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン
酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン
酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン
酸； （3S,5R)−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸; （3S,5R）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン
酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン
酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−7,7,7−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン
酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−8,8,8−トリフルオロ−５−メチル−オクタン
酸； （3S,5R）−３−アミノメチル−５−メチル−８−フェニル−オクタン酸； （3S,5S）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；お
よび （3S,5R）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸 から選択される式IVの化合物を包含する。

【００６０】 好ましいものはET_AおよびET_Bの受容体サブタイプの双方に拮抗するエンドセリ
ン拮抗剤を包含する。 好ましいものはET_A受容体サブタイプに対して選択的であるエンドセリン拮抗
剤を包含する本発明の複合物である。 好ましいものはET_B受容体サブタイプに対して選択的であるエンドセリン拮抗
剤を包含する本発明の複合物である。

【００６１】 好ましいものは、下記式Ｖ：

【化１９】 ［式中、R₂はＨ、

【化２０】 炭素原子１〜７個のアルキル、炭素原子３〜８個の(CH₂)_n−シクロアルキルであ
り；

【００６２】 R_aおよびR_cは各々１〜５置換基であり、そしてR_bは１〜４置換基であり、それ
らは独立して下記： 水素、 炭素原子１〜７個のアルキル、 炭素原子２〜７個のアルケニル、 炭素原子１〜７個のアルキニル、 炭素原子３〜８個のシクロアルキル、 フェニル、 C(O)−フェニル、 メチレンジオキシ、 エチレンジオキシ、 OR、 NRR₁、 SR₁、 NO₂、 N₃、 COR、 CO₂R、 Cl、 Br、 Ｆ、 Ｉ、 CONRR₁、 SO₂NRR₁、 SO₂R、 CN、 CF₃、 CF₂CF₃、 CHO、 OCOR、 B(OH)₂、 NH(CH₂)_pCO₂R、 S(CH₂)_pCO₂R、 O(CH₂)_pCO₂R、 O(CH₂)_pOR、 NH(CH₂)_pOR、 S(CH₂)_pOR から選択されるものであり、または

【００６３】 ここでＲおよびR₁は各々独立して、下記： 水素、 炭素原子１〜７個のアルキル、 炭素原子２〜７個のアルケニル、 炭素原子１〜７個のアルキニル、 炭素原子３〜８個のシクロアルキル、 フェニルまたはベンジルただしフェニルまたはベンジル環は１個以上の水素、
メトキシおよびメチレンジオキシ置換基で置換されているもの、 から選択され；

【００６４】 R_dはＨ、CO₂R、 SO₃R、 PO₃R、 B(OH)₂、CONRR₁、SO₂NRR₁、C(O)NHSO₂R₁、

【化２１】 であり、 ｎは０〜２の整数であり； ｐは１〜４の整数であり； ---は単結合または二重結合であり；そして Ｘは(CH₂)_n、Ｏ、NRまたはS(O)_nである］ である化合物または製薬上許容しうるその塩であるエンドセリン拮抗剤を含有す
る本発明の複合物である。

【００６５】 また好ましいものは、下記式VI：

【化２２】 ［式中、 ---は任意の結合であり； ｎは０〜４であり； R_aは水素、炭素原子１〜４個のアルキルまたはシクロアルキル、フェニルまた
はナフチルであり、ここでフェニルまたはナフチル基はメチレンジオキシで置換
されており、そしてそれ以上は未置換であるかまたはハロゲン、炭素原子１〜６
個のアルキル、OR、 NRR¹、SR、 NO₂、N₃、COR、 CO₂R、 CONRR¹、SO₂NRR¹、SO₂R、 CN、 CF₃、 CF₂CF₃、CHO、 OCOCH₃、B(OH)₂、フェニル、 NH(CH₂)_mCO₂R、 S(CH₂)_mCO₂R、 O(CH₂)_m CO₂R、 O(CH₂)_mOR、 NH(CH₂)_mORおよびS(CH₂)_mOR、ただしここでｍは１、２また
は３であり、そしてＲおよびR¹は各々独立して水素、炭素原子１〜４個のアルキ
ル、フェニルまたはベンジルであるもの、よりなる群から選択される置換基１個
以上で更に置換されており；

【００６６】 R_bは水素、CO₂R²、

【化２３】 SO₃R、 PO₃H、 B(OH)₂、CONR¹R²、SO₂NR¹R²または−C(O)NHSO₂R₂、ただしここでR¹は
前述の通り定義され、そしてR²は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、CF₃、−C
F₂CF₃、フェニルまたはベンジルであり、ここでフェニルまたはベンジル基のフ
ェニル部分は未置換であるか、前述した置換基１個以上で置換されているもの、
であり； R_cはS(O)_p−フェニル、ただしここでｐは０、１または２であり、フェニルは
未置換であるかまたはハロゲン、OR、 NRR¹、SR、 NO₂、N₃、COR、 CO₂R、 CONRR¹、SO₂N
RR¹、SO₂R、 CN、 CF₃、CF₂CF₃、CHO、 OCOCH₃、B(OH)₂、メチレンジオキシ、 NH(CH₂)_mCO₂ R、 S(CH₂)_mCO₂R、 O(CH₂)_mCO₂R、 O(CH₂)_mOR、 NH(CH₂)_mORおよびS(CH₂)_mOR、 ただ
しここでｍ、ＲおよびR¹は前述の通り定義されるもの、よりなる群から選択され
る置換基１個以上で置換されているものであり； R_dは水素、炭素原子１〜７個のアルキル、炭素原子２〜７個のアルケニル、炭
素原子２〜７個のアルキニル、シクロアルキル、フェニル、C(O)−フェニル、X(
CH₂)_n−フェニル、X(CH₂)_n−ナフチルただしＸは０、ＮＨまたはS(O)pであるも
の、メチレンジオキシ、OR、 NRR¹、SR、 NO₂、N₃、COR、 CO₂R、 CONRR¹、SO₂NRR¹、SO₂R
、 CN、 CF₃、CF₂CF₃、CHO、 OCOCH₃、B(OH)₂、フェニル、 NH(CH₂)_mCO₂R、 S(CH₂)_mCO₂R、
O(CH₂)_mCO₂R、 O(CH₂)_mOR、 NH(CH₂)_mOR、 S(CH₂)_mOR、ただしここでｍは１、２ま
たは３であり、そしてＲおよびR¹は各々独立して水素、炭素原子１〜４個のアル
キル、フェニルまたはベンジルであり、そしてｎおよびｐは前述の通り定義され
、そしてフェニルは未置換であるかまたは前述の置換基により置換されているも
の、よりなる群から選択される独立した置換基１〜４個である］の化合物または
製薬上許容しうるその酸付加塩または塩基塩であるエンドセリン拮抗剤を含有す
る本発明の複合物である。

【００６７】 より好ましいものは、下記： ４−（3,5−ジメチル−フエニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フエニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ）［1,2］チアジン−
３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸，1,1−ジオキシド； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸，1,1−ジオキシド，カリウム塩； ４−ベンゾ[1,3］ジオキソール−５−イル−２−メチル−1,1−ジオキソ−1,2
−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ［1,3］ジオキソール
−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］[1,2]
チアジン−３−カルボン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−ベンジル−1,1−ジオキソ−
1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−（４−メトキシ−ベンジル)
−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−
カルボン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−1,1−ジオキソ−２−（3,4,5−
トリメトキシ−ベンジル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チア
ジン−３−カルボン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−（２−カルボキシメトキシ
−４−メトキシ−ベンジル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ
［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−（６−クロロ−ベンゾ[1,3]
ジオキソール−５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベ
ンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸；

【００６８】 ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−（７−メトキシ−ベンゾ［1
,3］ジオキソール−５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶
−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（3,4−ジメトキシ−
フェニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チア
ジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−４−（3,
4,5−トリメトキシ−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］
チアジン−３−カルボン酸； Ｎ−（４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ［1,3］ジオキ
ソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ]
［1,2］チアジン−３−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（３−メトキシ−フ
ェニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジ
ン−３−カルボン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ［1,3］ジオキソール
−５−イルメチル−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−
ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ［1,3］ジオキソール
−５−イルメチル−６−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベ
ンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ８−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−６−ベンゾ［1,3］ジオキソール
−５−イルメチル−5,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−1,3−ジオキサ−５λ⁶−チ
ア−６−アザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−７−カルボン酸； ４−(ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル)−２−メチル−1,1
−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カル
ボン酸；

【００６９】 ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（ベンゾ［1,3］ジオ
キソール−５−イルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−
ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−ベンジル
−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−
カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−(４−メト
キシ−ベンジル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ]［1,2]
チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−1,1−ジオキソ
−２−（3,4,5−トリメトキシ−ベンジル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［
ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−(カルボキ
シメトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−（６−ク
ロロ−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2−
ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−（７−メ
トキシ−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2
−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（3,4−ジメトキシ−
フェニルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ]
［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−４−（3,
4,5−トリメトキシ−フェニルスルファニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ
［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； Ｎ−（４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル−２−ベンゾ
［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ［ｅ］[1,2］チアジン−３−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド;

【００７０】 ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（３−メトキシ−フ
ェニルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］
［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（ベンゾ［1,3］ジオ
キソール−５−イルスルファニル）−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−
ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（ベンゾ［1,3］ジオ
キソール−５−イルスルファニル）−６−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒ
ドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ６−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−８−（ベンゾ［1,3］ジオ
キソール−５−イルスルファニル）−5,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−1,3−ジ
オキサ−５λ⁶−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｂ］−ナフタレン−７−カル
ボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−イソブチ
ル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３
−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（ベンゾ［1,3］ジオ
キソール−５−イルスルファニル）−７−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒ
ドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（2,3−ジヒドロ−ベ
ンゾ［1,4］ジオキシン−６−イルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒ
ドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−（2,3−ジ
ヒドロ−ベンゾ［1,4］ジオキシン−６−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2−
ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−シクロヘ
キシルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チ
アジン−３−カルボン酸；

【００７１】 ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−４−（ベンゾ［1,3］ジオキソー
ル−５−イルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ
［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−４−（ベンゾ［1,3］ジオキソー
ル−５−イルスルファニル）−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒド
ロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； 2,4−ビス−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−1,1−ジオキソ−1,2−ジ
ヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； 2,4−ビス−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−6,7−ジメトキシ−1,1−
ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボ
ン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−（２−クロロ−ベンジル）
−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−
カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（４−クロロ−2,6−
ジメトキシ−フェニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ]
［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−（２−ク
ロロ−ベンジル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］[1,2]
チアジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（４−クロロ−2,6−
ジメトキシ−フェニルスルファニル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−
ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル）−２−イソブチル−1,1−ジオ
キソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］[1,2］チアジン−３−カルボン酸; ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（ベンゾ［1,3］ジオ
キソール−５−イル）−７−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶
−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸；

【００７２】 ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（2,3−ジヒドロ−ベ
ンゾ［1,4］ジオキシン−６−イル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−
ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル）−２−（2,3−ジヒドロ−ベン
ゾ［1,4］ジオキシン−６−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１
λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル）−２−シクロヘキシルメチル
−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−
カルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−３−フェニルスルファニル−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−5,6−ジメトキシ−３−（
３−メトキシ−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−３−（３−メトキシ−フ
ェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−ベンジル−３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−３−（ベンゾ［1,3］ジオ
キソール−５−イルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸; ５−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−７−（３−メトキシ−フ
ェニルスルファニル）−５Ｈ−［1,3］ジオキソロ［4,5−f］−インドール−６
−カルボン酸； ５−(７−メトキシ−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル)−７−(３
−メトキシ−フェニルスルファニル）−５Ｈ−［1,3］ジオキソロ［4,5−f］イ
ンドール−６−カルボン酸； ５−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−７−（3,4−ジメトキシ−
フェニルスルファニル）−５Ｈ−［1,3］ジオキソロ［4,5−f］インドール−６
−カルボン酸；

【００７３】 ７−（3,4−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−５−（７−メトキシ−ベ
ンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル）−５Ｈ−［1,3］ジオキソロ［4,5
−f］インドール−６−カルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−３−（３−メトキシ−フ
ェニルスルファニル）−６−プロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸; 5,6−ジメトキシ−１−（７−メトキシ−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ルメチル）−３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸； 5,6−ジメトキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−
フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−５−ベンジルオキシ−６
−メトキシ−３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−5,6−ジメトキシ−３−（
3,4,5−トリメトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−３−（ベンゾ［1,3］ジオ
キソール−５−イルスルファニル）−６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸； １−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−5,6−ジメトキ
シ−３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−３−（ベンゾ［1,3］ジオ
キソール−５−イルスルファニル）−5,6−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−３−（3,4,5−トリメトキ
シ−フェニルスルファニル）−６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸；

【００７４】 ５−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−７−（3,4,5−トリメトキ
シ−フェニルスルファニル）−５Ｈ−［1,3］ジオキソロ［4,5−f］インドール
−６−カルボン酸； ５−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−７−（ベンゾ［1,3］ジオ
キソール−５−イルスルファニル）−５Ｈ−［1,3］ジオキソロ［4,5−f］イン
ドール−６−カルボン酸； ［２Ｓ−（２アルファ,３ベータ,４アルファ）−４−（1,3−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）−１−［２−（ジブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−
（４−メトキシフェニル）−３−ピロリジンカルボン酸； ３−ピロリジンカルボン酸，４−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
１−［２−（ジブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェ
ニル）−，ナトリウム塩，（2R,3R,4S）−rel−； Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジニル］−４−ピリミ
ジニル］−５−（１−メチルエチル）−２−ピリジンスルホンアミド； ５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
１−ナフタレンスルホンアミド； ４−（1,1−ジメチルエチル）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５
−（２−メトキシフェノキシ）［2,2′−ピリミジン］−４−イル］ベンゼンス
ルホンアミド； ベンゼンスルホンアミド，４−（1,1−ジメチル）−Ｎ−［６−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−５−（３−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］−; ［Ｎ−シス−2,6−ジメチルピペリジノカルボニル−Ｌ−ガンマ−メチルロイ
シル−Ｄ−１−メトキシカルボニルトリプトファニル−Ｄ−ノルロイシン］；

【００７５】 ［５Ｓ−［５アルファ,６ベータ,７アルファ(R^*)]]−５−（1,3−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−２−ブチル−７−［２−（２−カルボキシプロピル）−
４−メトキシフェニル］−6,7−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
−６−カルボン酸； （５Ｓ−（５アルファ,６ベータ,７アルファ（R^*))）−２−ブチル−５−（1,
3−ベンゾジオキソ−オール−５−イル）−７−（（２−カルボキシプロピル)−
４−メトキシフェニル）−６−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−
６−カルボン酸（J-104120）； ［５Ｓ−［５アルファ,６ベータ,７アルファ（R^*)]]−５−（1,3−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−２−ブチル−７−［２−（２−カルボキシプロピル）−
４−メトキシフェニル］−6,7−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
−６−カルボン酸（L-753037）； （Ｓ）−アルファ−［（４,６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］−
ベータ−メトキシ−ベータ−フェニルベンゼンプロパン酸； アルファ−（（4,6−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ）−ベータ−メ
トキシ−ベータ−フェニル−ベンゼンプロパン酸（LU-127043）； ２−（4,6−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）−３−エトキシ−3,3−
ジフェニルプロピオン酸； Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジニル］−４−ピリミ
ジニル］−５−メチル−２−ピリジンスルホンアミド； ２−ピリジンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
４−ピリジニル］−４−ピリミジニル］−５−メチル； ２７−Ｏ−３−［２−（３−カルボキシ−アクリロイルアミノ）−５−ヒドロ
キシフェニル］−アクリロイルオキシミリセロン； Ｎ−［６−［２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ］−
５−（４−メチルフェニル）−４−ピリミジニル］−４−(２−ヒドロキシ−1,1
−ジメチルエチル）−ベンゼンスルホンアミド一モノナトリウム；

【００７６】 ４−tert−ブチル−Ｎ−（５−（４−メチルフェニル）−６−（２−(５−(３
−チエニル）ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ）ピリミジン−４−イル）
−ベンゼンスルホンアミド（T-0115）； シクロ［４−オキソ−４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−Ｌ−２−ア
ミノブタノイル−Ｌ−アルファ−アスパルチル−Ｄ−２−（２−チエニル）グリ
シル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−アルファ−アスパルチル］二ナ
トリウム塩； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（６−メチ
ル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）アセチル］−３−チオフェンスルホ
ンアミド； ２Ｒ−（４−メトキシフェニル）−４Ｓ−（1,3−ベンゾジオキソール−５−
イル）−１−（N,N−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル−メチル）−ピロリジ
ン−３Ｒ−カルボン酸（ABT-627）； ３−チオフェンスルホンアミド，Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（６−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）ア
セチル］−（IPI-1040）； ３−チオフェンスルホンアミド，Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（６−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）ア
セチル］−（IPI-1251）；および ３−チオフェンスルホンアミド，Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（６−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）ア
セチル］−（TBC-11241） から選択される化合物であるエンドセリン拮抗剤を含有する本発明の複合物であ
る。

【００７７】 より好ましいものはエンドセリン受容体拮抗剤が４−（７−エチル−1,3−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−(トリフルオロメチル）フェニル]−
２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジオキシ
ドまたは製薬上許容しうるその塩である本発明の複合物である。

【００７８】 更により好ましいものはエンドセリン受容体拮抗剤が４−（７−エチル−1,3
−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジ
オキシド、カリウム塩である本発明の複合物である。

【００７９】 また更に好ましいものは、エンドセリン受容体拮抗剤が４−（3,5−ジメチル
−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2
−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸または製薬
上許容しうるその塩である本発明の複合物である。

【００８０】 更により好ましいものは、エンドセリン受容体拮抗剤が４−(3,5−ジメチル−
フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−1,2
−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸である本発
明の複合物である。

【００８１】 ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩と命名された化合物は、以下に
示す式（１）の化合物である。

【化２４】

【００８２】 本化合物は４−(７−エチル−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル)−1,1−
ジオキソ−２−(２−トリフルオロメチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶
−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸カリウム塩としても知られて
いる。

【００８３】 更にまた好ましいものは、エンドセリン拮抗剤が、下記： ２Ｒ−（４−メトキシフェニル）−４Ｓ−（1,3−ベンゾジオキソール−５−
イル）−１−（N,N−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル−メチル）−ピロリジ
ン−３Ｒ−カルボン酸（ABT-627）、 から選択される本発明の新しい複合物である。

【００８４】 本発明の好ましい実施態様において、複合物は式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を
含有する。本発明のより好ましい実施態様においては、複合物は、化合物ガバペ
ンチン、プレガバリンまたは３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）
−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩を含有する。 また好ましいものは、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物がガバペンチンおよ
びプレガバリンである本発明の新しい複合物である。

【００８５】 より好ましいものは、エンドセリン受容体拮抗剤が下記： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、 から選択され；そして 疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物がガバペンチン、プレガバリンおよび３−
（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾ
ール−５−オン塩酸塩から選択される本発明の新しい複合物である。

【００８６】 また更に好ましいものは、エンドセリン受容体拮抗剤が４−(７−エチル−1,3
−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジ
オキシドカリウム塩であり、そして、鎮痛剤がガバペンチンと命名された疼痛軽
減特性を有する抗癲癇化合物である本発明の新しい複合物である。

【００８７】 また更に好ましいものは、エンドセリン受容体拮抗剤が４−(７−エチル−1,3
−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジ
オキシドカリウム塩であり、そして、鎮痛剤がプレガバリンと命名された疼痛軽
減特性を有する抗癲癇化合物である本発明の新しい複合物である。

【００８８】 また更に好ましいものは、エンドセリン受容体拮抗剤が４−(７−エチル−1,3
−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジ
オキシドカリウム塩であり、そして、鎮痛剤が３−（１−アミノメチル−シクロ
ヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩と命名
された疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物である本発明の新しい複合物である。

【００８９】 好ましいものは鎮痛剤がオピオイド鎮痛剤である、疼痛軽減有効量のエンドセ
リン受容体拮抗剤または製薬上許容しうるその塩、および、疼痛軽減特性を有す
る抗癲癇化合物および鎮痛剤および製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群から
独立して選択される化合物１〜３種の新しい組み合わせである。

【００９０】 より好ましいものは、鎮痛剤が下記： コデイン； モルヒネ； ヒドロモルホン； レボルファノール； メタドン； オキシコドン； ヒドロコドン； ペンタゾシン； ナルブフィン； ブトルファノール； ヒドロモルホン；および ナロキソン、 から選択されるオピオイド鎮痛剤である本発明の新しい複合体である。

【００９１】 更により好ましいものは、エンドセリン受容体拮抗剤が下記： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、 から選択され；そして 鎮痛剤が下記： コデイン； モルヒネ； ヒドロモルフィン； レボルファノール； メタドン； オキシコドン； ヒドロコドン； ペンタゾシン； ナルブフィン； ブトルファノール； ヒドロモルホン；および ナロキソン、 から選択されるオピオイド鎮痛剤である本発明の新しい複合体である。

【００９２】 好ましいものは鎮痛剤が非オピオイド鎮痛剤である、疼痛軽減有効量のエンド
セリン受容体拮抗剤または製薬上許容しうるその塩、および、疼痛軽減特性を有
する抗癲癇化合物および鎮痛剤および製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群か
ら独立して選択される化合物１〜３種の新しい組み合わせである。 好ましいものは鎮痛剤がNSAIDである本発明の新しい複合体である。

【００９３】 より好ましいものは、鎮痛剤が下記： ナプロキセン； ナプロキセンナトリウム； イブプロフェン； アセトアミノフェン； アスピリン； スリンダック； トルメチン； ピロキシカム； メフェナミン酸； フェニルブタゾン； フェノプロフェン； ケトプロフェン； スプロフェン； ジフルニサール； セレコキシブ； メロキシカム；および （Ｚ）−５−[[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル]
メチレン］−２−イミノ−４−チアゾリジノンメタンスルホネート（１：１）、
から選択されるNSAIDである本発明の新しい複合体である。

【００９４】 更により好ましいものは、エンドセリン受容体拮抗剤が下記： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、 から選択され；そして 鎮痛剤が下記： ナプロキセン； ナプロキセンナトリウム； イブプロフェン； アセトアミノフェン； アスピリン； スリンダック； トルメチン； ピロキシカム； メフェナミン酸； フェニルブタゾン； フェノプロフェン； ケトプロフェン； スプロフェン； ジフルニサール； セレコキシブ； メロキシカム；および （Ｚ）−５−[[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル]
メチレン］−２−イミノ−４−チアゾリジノンメタンスルホネート（１：１）、
から選択されるNSAID非オピオイド鎮痛剤である本発明の新しい複合物である。 好ましいものは鎮痛剤がNMDA受容体拮抗剤である本発明の新しい複合物である
。

【００９５】 より好ましいものは、鎮痛剤が下記： １Ｈ−インドール−２−カルボン酸、4,6−ジクロロ−３−［３−オキソ−３
−（フェニルアミノ）−１−プロペニル］−，（Ｅ）−（GV−150526）； １−ピペリジンエタノール、アルファ−（４−ヒドロキシフェニル）−、ベー
タ、−メチル−４−（フェニルメチル）−（イフェンプロジル）； ACEA1168；および （１Ｓ,２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジン）−１−プロパノール、 から選択されるNMDA受容体拮抗剤である本発明の新しい複合物である。

【００９６】 更により好ましいものは、エンドセリン受容体拮抗剤が下記： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、 から選択され；そして 鎮痛剤が下記： １Ｈ−インドール−２−カルボン酸、4,6−ジクロロ−３−［３−オキソ−３
−（フェニルアミノ）−１−プロペニル］−，(Ｅ）−（GV−150526)； １−ピペリジンエタノール、アルファ−（４−ヒドロキシフェニル）−、ベー
タ、−メチル−４−（フェニルメチル）−（イフェンプロジル）； ACEA1168；および （1S,2S）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジン）−１−プロパノール、 から選択されるNMDA受容体拮抗剤非オピオイド鎮痛剤である本発明の新しい複合
物である。 好ましいものは鎮痛剤がNK₁受容体拮抗剤である本発明の新しい複合物である
。

【００９７】 より好ましいものは、鎮痛剤が下記： ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−
エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチル
エステル、 と命名されたNK₁受容体拮抗剤である本発明の新しい複合物である。

【００９８】 更により好ましいものはエンドセリン受容体拮抗剤が下記： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、 から選択され；そして 鎮痛剤が下記： ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−
エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチル
エステル、 と命名されたNK₁受容体拮抗剤非オピオイド鎮痛剤である本発明の新しい複合物
である。

【００９９】 好ましいものは１つの化合物が疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物であり、も
う１つの化合物が鎮痛剤である、疼痛軽減有効量のエンドセリン受容体拮抗剤ま
たは製薬上許容しうるその塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物およ
び鎮痛剤および製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群から独立して選択される
化合物１〜３種の新しい組み合わせである。 より好ましいものは、１つの化合物が疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物であ
り、もう１つの化合物がオピオイド鎮痛剤である本発明の新しい複合物である。

【０１００】 更により好ましいものは、エンドセリン受容体拮抗剤が下記： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、 から選択され；そして 疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物がガバペンチン、プレガバリンおよび３−
（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾ
ール−５−オン塩酸塩から選択され；そして 鎮痛剤が下記： コデイン； モルヒネ； ヒドロモルホン； レボルファノール； メタドン； オキシコドン； ヒドロコドン； ペンタゾシン； ナルブフィン； ブトルファノール； ヒドロモルホン；および ナロキソン、 から選択される非オピオイド鎮痛剤である本発明の新しい複合物である。 より好ましくは１つの化合物が疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物でありもう
１つの化合物が非オピオイド鎮痛剤である本発明の新しい複合物である。

【０１０１】 更により好ましいものは、エンドセリン受容体拮抗剤が下記： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、 から選択され；そして 疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物がガバペンチン、プレガバリンおよび３−
（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾ
ール−５−オン塩酸塩から選択され；そして

【０１０２】 鎮痛剤が下記： ナプロキセン； ナプロキセンナトリウム； イブプロフェン； アセトアミノフェン； アスピリン； スリンダック； トルメチン； ピロキシカム； メフェナミン酸； フェニルブタゾン； フェノプロフェン； ケトプロフェン； スプロフェン； ジフルニサール； セレコキシブ； メロキシカム；および （Ｚ）−５−[[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル]
メチレン］−２−イミノ−４−チアゾリジノンメタンスルホネート(１：１)、 ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−
エチルカルバモイル）エチル］−カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエ
ステル； １Ｈ−インドール−２−カルボン酸、4,6−ジクロロ−３−［３−オキソ−３
−（フェニルアミノ）−１−プロペニル］−，（Ｅ）−（GV-150526)； １−ピペリジンエタノール、アルファ−（４−ヒドロキシフェニル）−、ベー
タ、−メチル−４−（フェニルメチル）−（イフェンプロジル）； ACEA1168；および （1S,2S）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジン）−１−プロパノール、 から選択される非オピオイド鎮痛剤である本発明の新しい複合物である。

【０１０３】 好ましいものは１つの化合物がオピオイド鎮痛剤でありもう１つの化合物が非
オピオイド鎮痛剤である、疼痛軽減有効量のエンドセリン受容体拮抗剤または製
薬上許容しうるその塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮痛
剤および製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群から独立して選択される化合物
１〜３種の新しい組み合わせである。

【０１０４】 更により好ましいものは、エンドセリン受容体拮抗剤が下記： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、 から選択され；そして

【０１０５】 オピオイド鎮痛剤が下記： コデイン； モルヒネ； ヒドロモルホン； レボルファノール； メタドン； オキシコドン； ヒドロコドン； ペンタゾシン； ナルブフィン； ブトルファノール； ヒドロモルホン；および ナロキソン、 から選択され；そして

【０１０６】 非オピオイド鎮痛剤が下記： ナプロキセン； ナプロキセンナトリウム； イブプロフェン； アセトアミノフェン； アスピリン； スリンダック； トルメチン； ピロキシカム； メフェナミン酸； フェニルブタゾン； フェノプロフェン； ケトプロフェン； スプロフェン； ジフルニサール； セレコキシブ； メロキシカム；および （Ｚ）−５−[[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル]
メチレン］−２−イミノ−４−チアゾリジノンメタンスルホネート（１：１）、 ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−
エチルカルバモイル）エチル］−カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエ
ステル； １Ｈ−インドール−２−カルボン酸、4,6−ジクロロ−３−［３−オキソ−３
−（フェニルアミノ）−１−プロペニル］−，（Ｅ）−（GV-150526)； １−ピペリジンエタノール、アルファ−（４−ヒドロキシフェニル）−、ベー
タ、−メチル−４−（フェニルメチル）−（イフェンプロジル）； ACEA1168；および （1S,2S）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジン）−１−プロパノール、 から選択される本発明の新しい複合物である。

【０１０７】 本発明の別の実施態様は、エンドセリン拮抗剤または製薬上許容しうるその塩
、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮痛剤および製薬上許容し
うるそれらの塩よりなる群から独立して選択される化合物１〜３種の組み合わせ
の疼痛軽減有効量、および製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含有す
る医薬組成物である。

【０１０８】 本発明の別の実施態様は、エンドセリン拮抗剤または製薬上許容しうるその塩
、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮痛剤および製薬上許容し
うるそれらの塩よりなる群から独立して選択される化合物１〜３種の組み合わせ
の疼痛軽減有効量を投与することを包含する、疼痛を有する哺乳類における疼痛
の治療方法である。

【０１０９】 好ましいものは、治療すべき疼痛が、中枢媒介疼痛、末梢媒介疼痛、構造的疼
痛、軟組織疼痛、傷害関連疼痛、進行性疾患関連疼痛および神経障害性疼痛より
なる群から選択される、エンドセリン拮抗剤または製薬上許容しうるその塩、お
よび、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮痛剤および製薬上許容しうる
それらの塩よりなる群から独立して選択される化合物１〜３種の組み合わせの疼
痛軽減有効量を投与することを包含する、疼痛を有する哺乳類における疼痛の治
療方法である。

【０１１０】 また好ましいものは、治療すべき疼痛が糖尿病性末梢神経障害である、エンド
セリン拮抗剤または製薬上許容しうるその塩、および、疼痛軽減特性を有する抗
癲癇化合物および鎮痛剤および製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群から独立
して選択される化合物１〜３種の組み合わせの疼痛軽減有効量を投与することを
包含する、疼痛を有する哺乳類における疼痛の治療方法である。

【０１１１】 また好ましいものは、投与する複合物が４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−
1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カ
リウム塩であるエンドセリン受容体拮抗剤およびガバペンチンまたは製薬上許容
しうるその塩である疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物を含有する、エンドセリ
ン拮抗剤または製薬上許容しうるその塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇
化合物および鎮痛剤および製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群から独立して
選択される化合物１〜３種の組み合わせの疼痛軽減有効量を投与することを包含
する、疼痛を有する哺乳類における疼痛の治療方法である。

【０１１２】 また好ましいものは、投与する複合物が４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−
1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カ
リウム塩であるエンドセリン受容体拮抗剤およびプレガバリンまたは製薬上許容
しうるその塩である疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物を含有する、エンドセリ
ン拮抗剤または製薬上許容しうるその塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇
化合物および鎮痛剤および製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群から独立して
選択される化合物１〜３種の組み合わせの疼痛軽減有効量を投与することを包含
する、疼痛を有する哺乳類における疼痛の治療方法である。

【０１１３】 また好ましいものは、投与する複合物が４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−
1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カ
リウム塩であるエンドセリン受容体拮抗剤および３−（１−アミノメチル−シク
ロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩また
は製薬上許容しうるその塩である疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物を含有する
、エンドセリン拮抗剤または製薬上許容しうるその塩、および、疼痛軽減特性を
有する抗癲癇化合物および鎮痛剤および製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群
から独立して選択される化合物１〜３種の組み合わせの疼痛軽減有効量を投与す
ることを包含する、疼痛を有する哺乳類における疼痛の治療方法である。

【０１１４】 また好ましいものは、治療すべき疼痛が糖尿病性末梢神経障害であり、そして
投与する複合物が４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベ
ンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩であるエンドセ
リン受容体拮抗剤およびガバペンチンまたは製薬上許容しうるその塩である疼痛
軽減特性を有する抗癲癇化合物を含有する、エンドセリン拮抗剤または製薬上許
容しうるその塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮痛剤およ
び製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群から独立して選択される化合物１〜３
種の組み合わせの疼痛軽減有効量を投与することを包含する、疼痛を有する哺乳
類における疼痛の治療方法である。

【０１１５】 また好ましいものは、治療すべき疼痛が糖尿病性末梢神経障害であり、そして
投与する複合物が４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベ
ンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩であるエンドセ
リン受容体拮抗剤およびプレガバリンまたは製薬上許容しうるその塩である疼痛
軽減特性を有する抗癲癇化合物を含有する、エンドセリン拮抗剤または製薬上許
容しうるその塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮痛剤およ
び製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群から独立して選択される化合物１〜３
種の組み合わせの疼痛軽減有効量を投与することを包含する、疼痛を有する哺乳
類における疼痛の治療方法である。

【０１１６】 また好ましいものは、治療すべき疼痛が糖尿病性末梢神経障害であり、そして
投与する複合物が４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベ
ンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩であるエンドセ
リン受容体拮抗剤および３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４
Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩または製薬上許容しうるその
塩である疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物を含有する、エンドセリン拮抗剤ま
たは製薬上許容しうるその塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物およ
び鎮痛剤および製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群から独立して選択される
化合物１〜３種の組み合わせの疼痛軽減有効量を投与することを包含する、疼痛
を有する哺乳類における疼痛の治療方法である。

【０１１７】 また好ましいものは、投与する複合物が４−(3,5−ジメチル−フェニル)−1,1
−ジオキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１
λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸であるエンドセリン受容体
拮抗剤およびガバペンチンまたは製薬上許容しうるその塩である疼痛軽減特性を
有する抗癲癇化合物を含有する、エンドセリン拮抗剤または製薬上許容しうるそ
の塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮痛剤および製薬上許
容しうるそれらの塩よりなる群から独立して選択される化合物１〜３種の組み合
わせの疼痛軽減有効量を投与することを包含する、疼痛を有する哺乳類における
疼痛の治療方法である。

【０１１８】 また好ましいものは、投与する複合物が４−(3,5−ジメチル−フェニル)−1,1
−ジオキソ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸であるエンドセリン受容体拮
抗剤およびプレガバリンまたは製薬上許容しうるその塩である疼痛軽減特性を有
する抗癲癇化合物を含有する、エンドセリン拮抗剤または製薬上許容しうるその
塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮痛剤および製薬上許容
しうるそれらの塩よりなる群から独立して選択される化合物１〜３種の組み合わ
せの疼痛軽減有効量を投与することを包含する、疼痛を有する哺乳類における疼
痛の治療方法である。

【０１１９】 また好ましいものは、投与する複合物が４−(3,5−ジメチル−フェニル)−1,1
−ジオキソ−２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸であるエンドセリン受容体拮
抗剤および３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4]
オキサジアゾール−５−オン塩酸塩または製薬上許容しうるその塩である疼痛軽
減特性を有する抗癲癇化合物を含有する、エンドセリン拮抗剤または製薬上許容
しうるその塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮痛剤および
製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群から独立して選択される化合物１〜３種
の組み合わせの疼痛軽減有効量を投与することを包含する、疼痛を有する哺乳類
における疼痛の治療方法である。

【０１２０】 本発明の別の実施態様は、エンドセリン拮抗剤または製薬上許容しうるその塩
、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮痛剤および製薬上許容し
うるそれらの塩よりなる群から独立して選択される化合物１〜３種、および製薬
上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物の疼痛軽減有効量
を投与することを包含する疼痛を有する哺乳類における疼痛の治療方法である。

【０１２１】図面の説明 図１はラット体重キログラム当たりの化合物のmg数で表した投与化合物の経口
用量に対してプロットした投与後１時間（各化合物のピーク活性が観察される時
点）において測定されたvon Frey毛髪の力のグラム数で表した疼痛撤退閾値（Pa
in Withdrawal Threshold：PWT）として表示した単独投与のガバペンチンおよび
単独投与の式（１）の化合物の用量応答曲線である。

【０１２２】 図２はラット体重キログラム当たりの複合物の総mg数で表した投与複合物の総
経口用量に対してプロットしたvon Frey毛髪の力のグラム数で表したPWTとして
表示したそれぞれ１：１の比（重量／重量）で投与したガバペンチンおよび式（
１）の化合物の複合物の用量応答曲線、および図１の用量応答曲線である。

【０１２３】 図３はラット体重キログラム当たりの複合物の総mg数で表した投与複合物の総
経口用量に対してプロットしたvon Frey毛髪の力のグラム数で表したPWTとして
表示したそれぞれ３：１の比（重量／重量）で投与したガバペンチンおよび式（
１）の化合物の複合物の用量応答曲線、および図１の用量応答曲線である。

【０１２４】 図４はラット体重キログラム当たりの複合物の総mg数で表した投与複合物の総
経口用量に対してプロットしたvon Frey毛髪の力のグラム数で表したPWTとして
表示したそれぞれ10：１の比（重量／重量）で投与したガバペンチンおよび式（
１）の化合物の複合物の用量応答曲線、および図１の用量応答曲線である。

【０１２５】

【発明を実施するための最良の形態】

本発明は疼痛軽減有効量のエンドセリン受容体拮抗剤または製薬上許容しうる
その塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮痛剤よりなる群か
ら選択される化合物１種または２種を含有する疼痛を軽減するために有効な新し
い複合物、および、疼痛の治療の必要なヒトを含む哺乳類に上記複合物の有効量
を投与することを包含する疼痛の治療または軽減の方法に関する。本発明はまた
、上記複合物を含有する医薬組成物にも関する。

【０１２６】 本発明の１つの実施態様においては、単一のエンドセリン受容体拮抗剤を疼痛
軽減特性を有する抗癲癇化合物、オピオイド鎮痛剤または非オピオイド鎮痛剤、
例えばNSAIDs、NMDA受容体拮抗剤およびNK₁受容体拮抗剤よりなる群から選択さ
れる単一の化合物と組み合わせる。好ましい複合物の例は、ET拮抗剤／オピオイ
ド、ET拮抗剤／モルヒネ、ET拮抗剤／ヒドロコドン、ET拮抗剤／オキシコドン、
ET拮抗剤／イブプロフェン、ET拮抗剤／ナプロキセン、ET拮抗剤／アセトアミノ
フェン、ET拮抗剤／ガバペンチン、ET拮抗剤／プレガバリン、および、ET拮抗剤
／３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサ
ジアゾール−５−オン塩酸塩を包含するがこれらに限定されない。

【０１２７】 本発明の別の実施態様においては、単一のエンドセリン拮抗剤をNSAID、オピ
オイド鎮痛剤、NMDA受容体拮抗剤、NK₁受容体拮抗剤またはこれらの組み合わせ
よりなる群から選択される化合物２種または３種、好ましくは２種と組み合わせ
る。本明細書に開示するエンドセリン拮抗剤の何れもNSAIDs、オピオイド鎮痛剤
、NMDA受容体拮抗剤、NK₁受容体拮抗剤またはこれらの組み合わせから選択され
る何れかの２種または３種の化合物と組み合わせることができるが、好ましいET
受容体拮抗剤は、下記物質： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、 である。

【０１２８】 好ましい複合物は、例えば、下記物質： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸／モルヒネ／ナプロキセン； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
−カルボン酸、1,1−ジオキシド／モルヒネ／ナプロキセン；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩／モルヒネ／ナプロキセンを包
含する。

【０１２９】 好ましい複合物は、例えば、下記物質： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸／オピオイド／NSAID； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド／オピオイド／NSAID；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩／オピオイド／NSAIDを包含する
。

【０１３０】 好ましい複合物は、例えば、下記物質： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸／モルヒネ／イブプロフェン； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド／モルヒネ／イブプロフェン；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩／モルヒネ／イブプロフェンを
包含する。

【０１３１】 好ましい複合物は、例えば、下記物質： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸／ヒドロコドン／アセトアミノフェン； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド／ヒドロコドン／アセトアミノフェン；およ
び ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩／ヒドロコドン／アセトアミノ
フェンを包含する。

【０１３２】 好ましい複合物は、例えば、下記物質： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸／オキシコドン／アセトアミノフェン； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド／オキシコドン／アセトアミノフェン；およ
び ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩／オキシコドン／アセトアミノ
フェンを包含する。

【０１３３】 好ましい複合物は、例えば、下記物質： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸／ガバペンチンまたはプレガバリン／モルヒネ； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド／ガバペンチンまたはプレガバリン／モルヒ
ネ；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩／ガバペンチンまたはプレガバ
リン／モルヒネを包含する。

【０１３４】 好ましい複合物は、例えば、下記物質： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸／ガバペンチンまたはプレガバリン／ヒドロコドン； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド／ガバペンチンまたはプレガバリン／ヒドロ
コドン；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩／ガバペンチンまたはプレガバ
リン／ヒドロコドンを包含する。

【０１３５】 好ましい複合物は、例えば、下記物質： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸／ガバペンチンまたはプレガバリン／オキシコドン； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド／ガバペンチンまたはプレガバリン／オキシ
コドン；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩／ガバペンチンまたはプレガバ
リン／オキシコドンを包含する。

【０１３６】 好ましい複合物は、例えば、下記物質： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸／ガバペンチンまたはプレガバリン／アセトアミノフェン； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド／ガバペンチンまたはプレガバリン／アセト
アミノフェン；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩／ガバペンチンまたはプレガバ
リン／アセトアミノフェンを包含する。

【０１３７】 好ましい複合物は、例えば、下記物質： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸／ガバペンチンまたはプレガバリン／イブプロフェン; ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド／ガバペンチンまたはプレガバリン／イブプ
ロフェン；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩／ガバペンチンまたはプレガバ
リン／イブプロフェンを包含する。

【０１３８】 好ましい複合物は、例えば、下記物質： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
３−カルボン酸／ガバペンチンまたはプレガバリン／ナプロキセン; ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド／ガバペンチンまたはプレガバリン／ナプロ
キセン；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩／ガバペンチンまたはプレガバ
リン／ナプロキセンを包含する。

【０１３９】 本発明の別の実施態様においては、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物２種以
上をエンドセリン受容体拮抗剤および場合によりNSAIDs、NMDA受容体拮抗剤また
はNK₁受容体拮抗剤またはこれらの組み合わせと組み合わせる。本明細書に記載
する如何なる抗癲癇剤を如何なるエンドセリン受容体拮抗剤および場合によりNS
AIDs、NMDA受容体拮抗剤またはNK₁受容体拮抗剤またはこれらの組み合わせ殻洗
濯される１種以上と組み合わせることができるが、好ましい疼痛軽減特性を有す
る抗癲癇化合物は式Ｉ、IIおよびIIIの化合物から選択され、そして好ましいET
拮抗剤は式ＶおよびVIの化合物から選択される。好ましい複合物は、例えば、ガ
バペンチン／プレガバリン／ET拮抗剤、ガバペンチン／プレガバリン／ET拮抗剤
／NSAID、ガバペンチン／プレガバリン／ナプロキセン／ET拮抗剤、および、ガ
バペンチン／プレガバリン／ET拮抗剤／オピオイドであるが、これらに限定され
ない。

【０１４０】 本明細書に開示した複合物のいずれも、治療に用いることができる。哺乳類に
より経験される治療可能な疼痛の種類は多様であり、医療従事者の知る通りであ
る。哺乳類の疼痛の非限定的例は、中枢媒介疼痛、末梢媒介疼痛、構造的または
軟組織の傷害に関連した疼痛、進行性疾患関連疼痛（即ち癌関連）および神経障
害性疼痛症状を包含し、これらの全てが急性（即ち急性の傷害または外傷、術前
術後、偏頭痛のような頭痛）、慢性（即ち神経障害疼痛状態、例えば糖尿病性末
梢神経障害および肝臓後方神経痛）の双方、および炎症症状（即ち、骨関節炎、
関節リューマチ、急性傷害または外傷の後遺症）の疼痛状態を包含する。

【０１４１】 治療対象となる哺乳類の疼痛の非限定的例は、中枢媒介疼痛、末梢媒介疼痛、
構造的または軟組織の疼痛、傷害関連疼痛、進行性疾患関連疼痛または神経障害
性疼痛である。疼痛状態は急性（例えば急性の傷害または外傷、術前術後、偏頭
痛のような頭痛）、慢性（例えば、癌の疼痛、神経障害疼痛状態、例えば糖尿病
性末梢神経障害および肝臓後方神経痛）の双方、および炎症症状（例えば、骨関
節炎、関節リューマチ、急性傷害または外傷の後遺症）を包含する。

【０１４２】 「哺乳類」という用語はヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタおよびウマを
包含する。 本明細書においては「有効量」とは疼痛を有する哺乳類において疼痛を軽減す
るのに有効な本発明の複合物の量を意味する。「治療有効量」とは、本明細書に
おいては「有効量」と同様の意味を有する。

【０１４３】 本明細書においては、「共投与(co-administration)」とはガバペンチン、プ
レガバリン、オピオイド鎮痛剤または非オピオイド鎮痛剤、例えばNSAIDs、NMDA
受容体拮抗剤またはNK₁受容体拮抗剤のような疼痛軽減特性を示す抗癲癇剤より
なる群から選択される化合物の投与の前、その間またはその後にエンドセリン受
容体拮抗剤を投与することを包含するものとする。

【０１４４】 本明細書に記載した新しい複合物を用いることの１つの利点は、疼痛の重症度
および／または頻度が低減することである。別の潜在的利点は、疼痛抑制におけ
る全体的な改善であり、これには、同様の治療効果を達成するためにより高い用
量の単一の薬剤を使用することと比較して。用量および望ましくない副作用が低
減することが包含される。

【０１４５】 本発明は疼痛軽減のための複合的手法が２種以上の異なる薬剤の独特の性質と
作用機序を利用していることにより、価値あるものである。上記した通り、エン
ドセリン拮抗剤は新しい作用機序で疼痛を軽減する。エンドセリン拮抗剤、疼痛
軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮痛剤は各々が独立して、異なる作用機序
により疼痛軽減活性に寄与しいるため、エンドセリン拮抗剤と疼痛軽減特性を有
する抗癲癇化合物および鎮痛剤よりなる群から選択される薬剤１種以上との組み
合わせは、単独で投与される如何なる単一の薬剤よりも、同じ用量でより高い効
果を示す（即ち相乗作用を示す）。更にまた、複合物の投与は、各々個々の薬剤
のより少ない用量を使用することで単一の薬剤のより高い用量に匹敵する疼痛軽
減の特定の水準を達成できるようにし、これにより、より高い用量の投与に関わ
る副作用を低減または回避することができる。

【０１４６】 「エンドセリン受容体拮抗剤」とは本発明においては、エンドセリン拮抗剤ま
たはET拮抗剤と互換的に使用するものとし、そして、同じ意味を有するものとす
る。好ましいエンドセリン受容体拮抗剤は４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオ
ゾール−５−イル）−２−［２−(トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2
−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジオキシドおよび製
薬上許容しうるその塩である。好ましい製薬上許容しうる塩はカリウム塩である
。別の好ましいエンドセリン受容体拮抗剤は４−（3,5−ジメチル−フェニル）
−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ
−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸および製薬上許容しう
るその塩である。

【０１４７】 本発明において使用する鎮痛剤は、例えばオピオイド鎮痛剤または非オピオイ
ド鎮痛剤化合物である。非オピオイド鎮痛剤の非限定的な冷は、NSAIDs、例えば
アセトアミノフェン、NMDA受容体拮抗剤およびNK₁受容体拮抗剤を包含する。非
オピオイド鎮痛剤は典型的には非中毒性である。

【０１４８】 臨床的に有効性が確認されている鎮痛剤の非限定的な例は下記物質： オピエートmu受容体アゴニスト； シクロオキシゲナーゼ−２（COX−2）阻害剤； ナトリウム（Na⁺）チャンネルブロッカー（例えばPN3、SNS、脳III型、SCN10A
およびSCN3A）； NR1／NR2BNMDA受容体拮抗剤； 電圧ゲートカルシウム（Ca⁺²）チャンネル拮抗剤（例えばCACNA1B、CACNA1Aお
よびCACNA1E）； アルファ−２−アドレノセプターアゴニスト；および 5−HT1A受容体拮抗剤、 である。

【０１４９】 前臨床的に有効性が確認されている鎮痛剤の非限定的な例は下記物質： タキキニン−１、−２および−３受容体拮抗剤； カンナビノイド受容体拮抗剤； MAPキナーゼ酵素カスケード阻害剤（例えばMEK阻害剤）； GluR5 KA受容体拮抗剤； mGluR1およびmGluR5受容体（グループＩ代謝生成物産生グルタメート受容体）
拮抗剤； ムスカリン性Ｍ４およびＭ１の受容体拮抗剤； プロスタグランジンPGE2(P₁)受容体拮抗剤； オピエートδ受容体アゴニスト；および アデノシンキナーゼ阻害剤、 である。

【０１５０】 オピオイド鎮痛剤は一般的に疼痛を緩解し、オピオイド受容体に結合する化合
物であると定義される。オピオイドアゴニストおよびオピオイドアゴニスト−拮
抗剤はオピオイド鎮痛剤であり、疼痛に対して哺乳類を治療するために投与され
る場合には中毒性である。オピオイド拮抗剤は非中毒性である。オピオイド鎮痛
剤の非限定的な例は、オピエート、オピエート誘導体、オピオイドおよび製薬上
許容しうるその塩である。オピオイドアゴニスト鎮痛剤の特定の非限定的な例は
、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジトラミド、コデ
イン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、フェンタニル
、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン
、モルヒネ、ネペリジン、オキシコドン、フェノモルファン、フェノペリジン、
ピリトラジド、ホルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラ
セモラミド、テバコン、トリメペリジンおよび製薬上許容しうるこれらの塩を包
含する。オピオイドアゴニスト−拮抗剤鎮痛剤の特定の非限定的な例は、ペンタ
ゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、ブプレノルフィンおよび製薬上許容
しうるこれらの塩を包含する。オピオイド拮抗剤鎮痛剤の特定の非限定的な例は
、ナロキソン、ナルトレキソンおよび製薬上許容しうるこれらの塩を包含する。

【０１５１】 「ニューロキニン１受容体拮抗剤」という用語はNK₁受容体サブタイプへの結
合をブロックまたは妨害する非毒性の化合物を意味する。本発明において使用で
きる好ましいNK₁受容体拮抗剤は米国特許5,594,022号に開示されている。これら
のうちより好ましいNK₁受容体拮抗剤は［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
−１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−エチル］−カルバ
ミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステルである。

【０１５２】 「Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体」とはNMDA受容体に関わる結合部位
のサブカテゴリーの全て、例えばグリシン結合部位、フェンサイクリジン（PCP
）結合部位など、並びにNMDAチャンネルを包含するものとする。本発明はNMDA受
容体結合部位をブロックするか妨害する非毒性の物質の使用を意図している。１
つの好ましい実施態様においては、新しい複合物において使用できるNMDA受容体
拮抗剤はニューロングルタメート受容体のNMDAサブクラスにおいてNMDAの作用を
ブロックまたは低減する（非限定的な例としてはデキストロルファン、デキスト
ロメトルファンおよびケタミン）またはNMDAチャンネルをブロックまたは妨害す
る（例えばマグネシウムまたはカルシウムチャンネルをブロックする物質）化合
物である。別の好ましい実施態様においては、NMDA受容体拮抗剤はNMDA受容体の
サブタイプに特異的なものであり、前脳部において発現するNR2Bサブユニットを
含むものである（非限定的な例は（1S,2S）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン）−１−プロパノール）。NMDA
受容体の別の部位で作用するその他のNMDA受容体拮抗剤は、例えば、１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸、4,6−ジクロロ−３−［３−オキソ−３−（フェニル
アミノ）−１−プロペニル］−，（Ｅ）−（GV-150526）(Glaxo Wellcomeにより
前臨床開発中の化合物）、１−ピペリジンエタノール、アルファ、−（４−ヒド
ロキシフェニル）−、ベータ、−メチル−４−（フェニルメチル）−（イフェン
プロジル）およびACEA's 1168を包含するが、これらに限定されない。

【０１５３】 本明細書において新しい複合物において使用される他の化合物を記載するため
に使用する場合の「NSAID」とは、非ステロイド性の抗炎症化合物を意図してい
る。NSAIDsはシクロオキシゲナーゼを阻害するその能力により分類される。シク
ロオキシゲナーゼ１およびシクロオキシゲナーゼ２はシクロオキシゲナーゼの２
つの主要なイソフォームであり、最も標準的なNSAIDsは２種のイソフォームの混
合阻害剤である。最も標準的なNSAIDsは以下の５種の構造分類、即ち（１）プロ
ピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフ
ェナックおよびケトプロフェン；（２）酢酸誘導体、例えばトルメチンおよびス
リンダック；（３）フェナミン酸誘導体、例えばメフェナミン酸およびメクロフ
ェナミン酸；（４）ビフェニルカルボン酸誘導体、例えば、ジフルニサルおよび
フルフェニサル；および（５）オキシカム、例えばピロキシム、ペロキシカム、
スドキシカムおよびイソキシカン、の何れか１つに属する。他の有用なNSAIDsに
はアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンおよびフェニルブタゾンが
包含される。

【０１５４】 シクロオキシゲナーゼ−２（COX−2）を選択的に阻害する他のクラスのNSAID
が最近報告されている。これらの化合物は、混合阻害剤で観察される共通の毒性
である胃粘膜の損傷を伴うことなく疼痛を低減し、炎症性応答を抑制する。

【０１５５】 （Ｚ）−５−[[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル]
メチレン］−２−イミノ−４−チアゾリジノンメタンスルホネート(１：１)； セレコキシブ； メロキシカム； COX−189（Novartis）； CS−502（Sankyo）； ピラノ［3,4−b］インドール−１−酢酸、1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒ
ドロ−（エトドラック）； ４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フル
オロベンゼンスルホンアミド（JTE−522）； ２−（3,5−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル)
−２−シクロペンテン−１−オン（L−776967）； L−791456（Merck & Co.)； MK−663（Merck & Co.)； メタンスルホンアミド； Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）−（ニメズリド）； プロパンアミド； Ｎ−（（４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル）
スルホニル）−（パラコキシブ）； ２（５Ｈ）−フラノン； ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニル−（ロフェコキシ
ブ）； ５（Ｅ）−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベンジリデン−２−エ
チル−1,2−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド（S−2474）； S−33516（Servier）； ベンゼンスルホンアミド、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾ
リル）−（バルデコキシブ）； CT3（Channel）； GR253035（Glaxo Wellcome）； Ｎ−［６−［（2,4−ジフルオロフェニル）チオ］−2,3−ジヒドロ−１−オキ
ソ−１Ｈ−インデン−５−イル］メタンスルホンアミド（L745337）； L748731（Merck & Co.）； L752860（Merck & Co.）； （Ｒ）−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−５−メトキシ−ベータ、２
−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸（L761066）； ５−［４−(メチルスルホニル）フェニル］−６−フェニルチアゾロ［3,2−b]
［1,2,4］トリアゾール（L768277）； LAS33826（Almirall Prodesfama）； Ｎ−［５−［（４−フルオロフェノキシ）−２−チエニル］メタンスルホンア
ミド（RWJ63556）； SD8381（Searle）； および製薬上許容しうるこれらの塩が選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤の例
である。

【０１５６】 「抗癲癇化合物」とは、意識不明または痙攣性の運動を伴うか伴わない運動、
感覚または精神的誤作動の反復的発作を特徴とする疾患を治療する薬学的に活性
な化合物を意味する。

【０１５７】 「疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物」とはヒトを含む哺乳類における疼痛を
軽減することもできる上記定義した抗癲癇化合物を意味する。疼痛軽減特性を有
する抗癲癇化合物の多くは例えばガンマアミノ酪酸（GABA）またはグルタミン酸
の構造的類縁体のように、知られたものである。その例はガバペンチン、プレガ
バリンおよび３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−［1,2,4]
オキサジアゾール−５−オン塩酸塩である。ガバペンチンは塩種および神経障害
疼痛の動物モデルにおいて疼痛軽減特性を有すること、そして、特に、ラットに
おいてストレプトゾトシン誘発静的異痛の維持をブロックすることがわかってい
る（Field等、J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997；282；1242-1246）。疼痛軽減の
動物モデルにおける抗癲癇化合物の疼痛軽減活性の測定は薬学分野で良く知られ
ているため、如何なる抗癲癇化合物の疼痛軽減特性を試験することも容易である
。疼痛軽減特性を有する抗癲癇剤の非限定的例は、ガバペンチン、プレガバリン
、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサ
ジアゾール−５−オン塩酸塩、カルバマゼピン、ラモトリジン、フェニトイン、
ホスフェニトインおよびこれらの類縁体を包含する。

【０１５８】 上記した通り、本発明の複合物は何れかのGABA類縁体を含んで良い。本発明の
方法で利用する好ましいGABA類縁体は式Ｉの環状アミノ酸である。これらは米国
特許4,024,175号およびその分割特許4,087,544号に記載されており、これらは参
照により本明細書に組み込まれる。別の好ましい方法では、式IIのGABA類縁体を
利用し、そしてこれらは米国特許5,563,175号に記載されており、これは参照に
より本明細書に組み込まれる。別の好ましい方法では式III、IIIC、IIIF、IIIG
およびIIIHのGABA類縁体を利用し、これらはPCT出願WO99／31075号に記載されて
おり、これは参照により本明細書に組み込まれる。別の好ましい方法では式IVの
GABA類縁体を使用する。

【０１５９】 その他の好ましいGABA類縁体はPCT出願WO99／31074号に記載されている。この
ようなGABA類縁体は下記式（１Ａ）および（１Ｂ）：

【化２５】 ［式中、ｎは０〜２の整数であり； Ｒはスルホンアミド、 アミド、 ホスホン酸、 ヘテロ環、 スルホン酸、または ヒドロキサム酸、 であり； Ａは水素またはメチルであり；そして

【０１６０】 Ｂは

【化２６】 炭素原子１〜11個の直鎖または分枝鎖のアルキル、または、−(CH₂)_1-4−Y−(CH₂ )_0-4−フェニルであり、ここで、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−NR′₃であり、ここでR
′₃は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子３〜８個のシクロアルキル、ベン
ジルまたはフェニルであり、ここでベンジルまたはフェニルは未置換であるか、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ
、トリフルオロメチルおよびニトロから独立して選択される置換基１〜３個で置
換されている］ の新しい化合物または製薬上許容しうるその塩である。

【０１６１】 他の好ましいGABA類縁体はPCT出願WO99／31057号に記載されている。このよう
なGABA類縁体は下記式（１Ｄ）および（１Ｅ）：

【化２７】 ［式中、ｎは０〜２の整数であり； Ｒはスルホンアミド、 アミド、 ホスホン酸、 ヘテロ環、 スルホン酸、または ヒドロキサム酸、 であり； Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−S(O)−、−S(O)₂−またはNR′₁であり、ここでR′₁は
水素、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキル、ベンジル、−C(O)R′₂ であり、ここでR′₂は炭素原子１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル、ベンジル
またはフェニルであるか、または−CO₂R′₃であり、ここでR′₃は炭素原子１〜
６個の直鎖または分枝鎖のアルキル、ベンジルであり、ここでベンジルまたはフ
ェニル基は未置換であるか、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびニトロから選
択される置換基１〜３個で置換されている］ の新しい化合物または製薬上許容しうるその塩である。

【０１６２】 他の好ましいGABA類縁体はPCT出願WO98／17627号に記載されている。このよう
なGABA類縁体は下記式：

【化２８】 ［式中、Ｒは水素または低級アルキルであり； R₁は水素または低級アルキルであり； R₂は

【化２９】 炭素原子７〜11個の直鎖または分枝鎖のアルキルであるか、または、−(CH₂)_{(1- 4} )−X−(CH₂)_(0-4)−フェニルであり、ここで、 Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−NR₃−であり、ここで、 R₃は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子３〜８個のシクロアルキル、ベン
ジルまたはフェニルであり；ここで フェニルおよびベンジルは未置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン
、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノお
よびニトロから独立して選択される置換基１〜３個で置換されている］ の新しい化合物または製薬上許容しうるその塩である。

【０１６３】 他の好ましいGABA類縁体はPCT出願WO99／61424号に記載されている。このよう
なGABA類縁体は下記式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、(７)
および（８）：

【化３０】 ［式中、R₁〜R₁₀は各々独立して水素または炭素原子１〜６個をの直鎖または分
枝鎖のアルキル、ベンジルまたはフェニルから選択され； ｍは０〜３の整数であり； ｎは１〜２の整数であり； ｏは０〜３の整数であり； ｐは１〜２の整数であり； ｑは０〜２の整数であり； ｒは１〜２の整数であり； ｓは１〜３の整数であり； ｔは０〜２の整数であり；そして ｕは０〜１の整数である］の新しい化合物または製薬上許容しうるその塩また
はそのプロドラッグである。

【０１６４】 国際特許出願WO99／31074、WO99／31057、WO98／17627およびWO99／61424は参
照により本明細書に組み込まれる。 ガバペンチンおよびプレガバリンのような疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物
はアルファ−２−デルタ（ガバペンチン受容体）拮抗剤である。

【０１６５】 本明細書においては一般的に「疼痛軽減特性」とは、本発明が既存の疼痛の軽
減並びに何らかの切迫した疼痛誘発事象の結果して起こる疼痛の沈静または抑制
に適用されることから、「疼痛沈静」、「疼痛低減」および「疼痛抑制」という
表現を含むものとして定義する。 疼痛軽減特性のほか、ガバペンチンは極めて高い忍容性を示し、薬剤の相互作
用が実質的に無いことがわかっている。

【０１６６】 式Ｉ〜IVの化合物において、「アルキル」いう用語は特段の記載が無い限り炭
素原子１〜12個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、アリル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシルおよびドデシルを包含する。

【０１６７】 「低級アルキル」とは、特段の記載が無い限り炭素原子１〜８個の直鎖または
分枝鎖のアルキル基を意味し、例えばメチルエチル、イソブチル、ペンチル、3,
3−ジメチルヘキシルおよび２−エチルペンチルを包含する。 「アルケニル」という用語は特段の記載が無い限り炭素原子２〜12個を有し、
そして炭素原子鎖無いに二重結合少なくとも１個を有する直鎖または分枝鎖の炭
化水素基を意味し、例えば、１−エテン、１−プロペン、２−メチル−１−プロ
ペン、１−ブテン、２−ブテン、１−ペンテン、２−ペンテン、２−メチル−１
−ブテン、３−メチル−１−ブテン、３−メチル−２−ブテン、１−ヘキセン、
１−ヘプテン、１−オクテン、１−ノネン、１−デセン、１−ウンデセン、１−
ドデセン等を包含する。

【０１６８】 「アルキニル」という用語は特段の記載が無い限り炭素原子２〜12個を有し、
そして炭素原子鎖無いに三重結合少なくとも１個を有する直鎖または分枝鎖の炭
化水素基を意味し、例えば、１−エチン、１−プロピン、１−ブチン、３−メチ
ル−１−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン等を包含する。

【０１６９】 「シクロアルキル」という用語は特段の記載が無い限り炭素原子３〜12個を含
む飽和の炭化水素環を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルを包含する。 「低級シクロアルキル」とは、特段の記載が無い限り炭素原子３〜８個を含む
飽和の炭化水素環を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。

【０１７０】 「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。 式Ｉ〜VIの化合物を含む本発明に関わる鎮痛剤、疼痛軽減特性を有する抗癲癇
化合物およびエンドセリン拮抗剤の一部は、更に非毒性の製薬上許容しうる酸付
加および／または塩基塩を形成することができる。これらの形態の全ては本発明
の範囲に包含される。

【０１７１】 式Ｉ〜VIの化合物を含む本発明に関わる鎮痛剤、疼痛軽減特性を有する抗癲癇
化合物およびエンドセリン拮抗剤の製薬上許容しうる酸付加塩には、塩酸、硝酸
、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等のよう
な無機酸から誘導した塩、並びに、脂肪族モノ−またはジカルボン酸、フェニル
置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族およ
び芳香族のスルホン酸等のような有機酸から誘導した塩が包含される。即ちこの
ような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩
、リン酸塩、一水素リン酸、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩
化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプ
リル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、
セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ
安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が包含される。その他例示できる
ものとしてはアルギン酸塩のようなアミノ酸の塩、グルコン酸塩、ガラクツロン
酸塩が挙げられる(例えばBerge S.M.等,“Pharmaceutical Salts", Journal of
Pharmaceutical Science, 1977；66：1-19参照）。 上記塩基性の化合物の酸付加塩は従来の方法で十分な量の所望の酸に遊離の塩
基を接触させて塩とすることにより調製する。

【０１７２】 製薬上許容しうる塩基付加塩は、金属カチオン、例えばアルカリおよびアルカ
リ土類金属カチオンまたはアミン、例えば有機アミンを用いて形成する。カチオ
ンとして使用する金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウ
ム等である。適当なアミンの例はN,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロ
プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレン
ジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである（例えばBerge S.M.，
前出、1977参照）。 上記酸性化合物の塩基付加塩は従来の方法で十分な量の所望の塩基に遊離の酸
形態を接触させて塩とすることにより調製する。

【０１７３】 本発明の化合物の特定のものは未溶媒和形態並びに水和形態を含む溶媒和形態
で存在できる。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は未溶媒和形態と同等であ
り、本発明の範囲内に包含されるものとする。 本発明の化合物の特定のものは１つ以上のキラル中心を有し、各中心はＲまた
はＳ配置で存在して良い。本発明は全てのエナンチオマーおよびエピマー型並び
にその適切なジアステレオマー混合物を包含する。

【０１７４】 材料および方法 Jarvis等の方法は本発明の複合物の疼痛軽減作用を試験するために用いられる
１つの方法であり、参照により本明細書に組み込まれる（Jarvis M.F.，Wessale
J.L., Zhu C.Z.等、Eur. J. Pharmacol. 2000；388：29-35）。 静的または動的な異痛、即ち、糖尿病性末梢神経障害を有する患者における疼
痛軽減活性について本発明の新しい複合物を試験するための方法はField M.J.,
Hughes J., Singh L., Pain 1999；80：391-398に記載されており、これは参照
により本明細書に組み込まれる。

【０１７５】 静的および動的異痛方法： １．供試動物 雄性Sprague−Dawleyラット（175〜200ｇ）をBantin and Kingman(Hull UK）
から入手して６匹一群として12：12時間／時間の明暗周期（点灯07：00時）のも
と、飼料および水を自由摂取させながら飼育した。全実験とも観察者には薬剤投
与を察知されること無く行なった。

【０１７６】 ２．ラットにおける糖尿病の発症 糖尿病は50mg／kgの用量でストレプトゾシンを単回腹腔内注射することにより
誘発した。対照群の動物には等張性食塩水を同様に投与した。

【０１７７】 ３．静的異痛の評価 静的異痛はSemmes-Weinstein von Frey毛髪を用いて測定した（Stoelting, Wo
od Dale, IL）。金網床ケージに動物を馴化させた後に実験を開始した。静的異
痛はラット右後肢の手掌表面に対し、漸増量の力（0.7、1.2、1.5、２、3.6、5.
5、8.5、11.8、15.1および29ｇ）でvon Frey毛髪を適用することにより評価した
。各von Frey毛髪は６秒間、または撤退応答が生じるまで適用した。撤退応答が
確立した後、手掌を再試験し、その際１つ下のvon Frey毛髪より開始し、応答が
起こらなくなるまで繰り返した。29ｇの最大力は手掌を持ち上げさせ、応答を誘
発したため、カットオフポイントとした。応答を誘発するのに必要な最低の量の
力をグラム単位でPWTとして記録した。

【０１７８】 ４．動的異痛の評価 供試動物は実験開始前に金網床ケージに馴化させる。一般的運動活動の記録を
回避するために活動的でない十分馴化されたラットにおいて本操作が行なわれる
ように留意する。動的異痛は綿花パッドを用いてラットの右後肢手掌表面を軽く
叩くことにより評価する。手掌撤退までの潜時を記録する。各時点において少な
くとも３回測定する。15秒以内に反応が示されない場合は、操作を中止し、動物
をこの撤退時間に割りつける。即ち、15秒は無撤退を示すのに有効であるとする
。撤退応答にはしばしば手掌を引っ込めたり舐めたりする挙動が伴う。動物は８
秒以下の撤退時間を示す場合に薬剤試験用に選択するのみとする。

【０１７９】 ５．高血糖症の発症およびストレプトゾシン誘発機械的異痛の静的成分（および
動的成分） 糖尿病誘発後、種々の日数の時点でvon Frey毛髪に対する撤退閾値を測定した
。静的異痛を有する動物は3.63ｇまたは最も小さい強度のvon Frey毛髪に対して
応答するものとした。（綿花パッド刺激に対する撤退潜時もまた糖尿病誘導後種
々の日数の時点で評価する。同じ群のラットを用いて撤退潜時と撤退閾値の双方
を評価して良い。動的異痛を示す動物は殴打８秒以内に綿花刺激に応答する動物
として定義する。）血中グルコース濃度はGlucotrendメーターおよび試験片（Bo
ehringer Mannhiem, Lewes, UK）を用いて各試験日後に同じ動物で測定し、高血
糖症の発症を調べた。溶媒投与対照群もまた同じ日に血中グルコース濃度を調べ
た。

【０１８０】 ６．静的異痛（および動的異痛）に対する化合物の作用の評価 単独で投与した化合物の抗異痛能を既に動的および静的異痛を発症しているス
トレプトゾシン投与動物において調べた。Von Frey毛髪に対するベースライン手
掌撤退閾値（または綿花パッドに対する手掌撤退潜時）を薬剤投与前の各試験日
に測定した。薬剤投与後、動物を0.5、１、２および４時間まで、von Frey毛髪
（または綿花パッド）を用いて再試験した。このデータを用いて個々の化合物各
々の最大活性が得られる投与後時点を測定した。次に本発明の複合物の抗異痛能
を、複合物の最大活性が示されると予測される投与後時点に測定した。

【０１８１】 ７．薬剤 ストレプトゾシンはAldrich（UK）より購入した。全ての化合物は規定食塩水
に溶解し、経口投与した。薬剤の投与は１mL／kgの容量で行なった。

【０１８２】 ８．データ分析 静的異痛試験より得られたデータを一元ANOVA、次いでDunnettのｔ検定および
個体別Mann−Whitney U検定を用いて分析した。各場合において、薬剤投与群を
適宜溶媒投与群と比較した。（動的異痛試験より得られたデータも上記方法を用
いて分析する。）

【０１８３】 ９．ストレプトゾシン誘導静的（および動的）異痛の発症 ストレプトゾシン誘発静的異痛の発症は明確な経過をたどった。静的異痛はス
トレプトゾシン投与後第４日から検知され、10日以内には大半の供試動物で観察
され、動物は以前には無反応であった3.63ｇ以下の力に対してPWTを示すように
なった。（動的異痛はより緩やかな発症過程に従う。これは全動物で観察される
わけではなく、約60％がストレプトゾシン投与後18日で８秒未満のPWTを示す。)
溶媒投与対照動物は一貫してvon Frey刺激に対し8.5〜11.75ｇのPWTを示した。
（溶媒投与動物は動的異痛試験中を通じて綿花刺激に対しては無反応である。）
溶媒投与動物は実験中を通じてベースライン値と同じ一定の血中グルコース濃度
を示した。ストレプトゾシン投与動物は試験初日、ストレプトゾシン投与後第４
日から上昇した血中グルコース濃度を示した。 Field等の静的異痛方を以下に記載する試験１および２、および実施例１〜３
において用いた。

【０１８４】 試験１ ガバペンチンを10、30または100mg／kgラット体重の用量で単独で経口投与し
、PWTを投与後１時間、即ち本化合物の最大活性の時点において測定した。結果
を図１において黒塗り丸の線で示す。

【０１８５】 試験２ 式（１）の化合物を３、10または30mg／kgラット体重の用量で単独で経口投与
し、PWTを投与後１時間、即ち本化合物の最大活性の時点において測定した。結
果を図１において黒塗り三角の線で示す。

【０１８６】 実施例１ １：１の比率のガバペンチンおよび式（１）の化合物の複合物を総用量（ガバ
ペンチン用量＋式（１）の化合物の用量）で２mg／kg（それぞれ１mg／kg＋１mg
／kg）、６mg／kg（それぞれ３mg／kg＋３mg／kg）、20mg／kg（それぞれ10mg／
kg＋10mg／kg）または40mg／kg（それぞれ20mg／kg＋20mg／kg）を経口投与し、
投与後１時間にPWTを測定した。結果を図２において黒塗り四角の線で示す。比
較のために試験１および２の結果も図２に示す。

【０１８７】 実施例２ ３：１の比率のガバペンチンおよび式（１）の化合物の複合物を総用量（ガバ
ペンチン用量＋式（１）の化合物の用量）で４mg／kg（それぞれ３mg／kg＋１mg
／kg）、12mg／kg（それぞれ９mg／kg＋３mg／kg）、28mg／kg（それぞれ21mg／
kg＋７mg／kg）または40mg／kg（それぞれ30mg／kg＋10mg／kg）を経口投与し、
投与後１時間にPWTを測定した。結果を図３において黒塗り四角の線で示す。比
較のために試験１および２の結果も図３に示す。

【０１８８】 実施例３ 10：１の比率のガバペンチンおよび式（１）の化合物の複合物を総用量（ガバ
ペンチン用量＋式（１）の化合物の用量）で11mg／kg（それぞれ10mg／kg＋１mg
／kg）または33mg／kg（それぞれ30mg／kg＋30mg／kg）を経口投与し、投与後１
時間にPWTを測定した。結果を図４において黒塗り四角の線で示す。比較のため
に試験１および２の結果も図４に示す。

【０１８９】 試験１および２および実施例１〜３の結果を上記した通り図１〜４に示す。数
値で示した全てのデータは投与後１時間に測定した。図１において、単独で投与
したガバペンチンの用量応答曲線によれば、10mg／kgの用量ではガバペンチンは
静的異痛に対して殆どまたは全く作用を示さなかったが、30および100mg／kgの
用量では、ガバペンチンは静的異痛の完全な退行を本質的にもたらした。（上記
した通り、完全な静的異痛の存在はPWT≦3.63ｇを特徴とするのに対し、静的異
痛の日存在はPWT≧8.5ｇを特徴とする。）図１にはまた単独で投与した式（１）
の化合物の用量応答曲線を示す。この曲線によれば、３mg／kgの用量では式(１)
の化合物は静的異痛に対して殆どまたは全く作用を示さなかったが、10および30
mg／kgの用量では、式（１）の化合物は静的異痛の部分的（約50％）退行をもた
らした。

【０１９０】 図２において、１：１（重量：重量）の比率で投与したガバペンチンおよび式
（１）の化合物の複合物の用量応答曲線によれば、総用量２または６mg／kgにお
いては複合物は静的異痛に対して殆どまたは全く作用を示さなかったが、20また
は40mg／kgの総用量では、複合物は静的異痛の部分的な退行をもたらした。図２
では比較のために図１で示した用量応答曲線も示す。

【０１９１】 図３において、３：１（重量：重量）の比率で投与したガバペンチンおよび式
（１）の化合物の複合物の用量応答曲線によれば、総用量４mg／kgにおいては複
合物は静的異痛に対して殆どまたは全く作用を示さなかったが、12または28mg／
kgの総用量では、複合物は静的異痛の部分的な退行をもたらした。総用量40mg／
kgにおいては、本複合物は静的異痛の完全な退行をもたらした。図３では比較の
ために図１で示した用量応答曲線も示す。

【０１９２】 図４において、10：１（重量：重量）の比率で投与したガバペンチンおよび式
（１）の化合物の複合物の用量応答曲線によれば、総用量11mg／kgにおいては複
合物は静的異痛に対して殆どまたは全く作用を示さなかったが、33mg／kgの総用
量では、複合物は静的異痛の部分的な退行をもたらした。図４では比較のために
図１で示した用量応答曲線も示す。

【０１９３】 図２〜４に示した結果によれば、本発明の複合物は異痛の退行に有効であり、
このため疼痛の治療に有用である。 別法として以下の通りラットカラギーナン誘発熱痛覚過敏モデルを用いて疼痛
軽減作法を測定した。

【０１９４】 供試動物 雄性Sprague−Dawleyラット（200〜250ｇ、Sasco Laboratories）を使用する
。ラットは５匹／ケージの群で飼育し、12時間の照明・消灯周期とし、飼料およ
び水は自由摂取させた。ラットには１回のみ薬剤または薬剤複合物を投与した。
全薬剤とも胃チューブにより経口投与した。

【０１９５】 実験デザイン 用量作用曲線は、（１）エンドセリン拮抗剤自体、（２）疼痛軽減特性を有す
る抗癲癇化合物自体、またはまた（３）鎮痛剤（例えばナプロキセン）自体につ
いてまず測定する。各薬剤のED₅₀値および95％信頼限界を求め、最高作用までの
時間も求める。これらの値を求めた後、用量作用曲線を疼痛軽減特性を有する抗
癲癇化合物および／または鎮痛剤と共に固定用量比で投与したエンドセリン拮抗
剤について作成し、その際薬剤はその最高作用が一致するように投与する。次に
複合物としての薬剤のED₅₀値および95％信頼限界を求める。

【０１９６】 抗侵害受容の測定 カラギーナン誘発熱痛覚過敏：ガラス床が25℃に維持されている試験チャンバ
ーにラットを馴化させる。30分後、高強度光線を各後肢の腹側面に対しガラスを
解して照準し、光線からの手掌の撤退反射までの潜時を0.1秒単位で測定する。
この潜時を手掌軽打潜時（PFL）とする。20秒間隔の２回のPFL測定を各手掌につ
いて行ない、２回目の測定はベースライン応答潜時とする。ベースラインPFLの
測定後、２％ラムダカラギーナン100μＬを一方の後肢の手掌表面に注射し、動
物を試験チャンバーに戻す。２時間後、熱痛覚過敏が最大で安定した時点で、溶
媒、（１）エンドセリン拮抗剤そのもの、（２）疼痛軽減特性を有する抗癲癇化
合物そのもの、（３）鎮痛剤そのもの、または（４）本発明の複合物を胃チュー
ブにより投与する。次に同側および対側の後肢の応答潜時を、15、30、45、60、
90および120分後に再測定する。更に分析するためのデータは経口投与後120分に
測定する。

【０１９７】 統計学的分析 データは平均±SEMで表示する。反復測定に関する二元分散分析を用いて薬剤
の作用と溶媒の作用を比較する。それ自体投与された各化合物の用量作用曲線を
個々のデータから構築し、最小自乗法で直線回帰させてED₅₀値と95％信頼限界を
求める。同様の分析を複合物中の化合物に関しても投与した総用量を用いて行な
う。それ自体で投与した各化合物および本発明の複合物について平行の用量作用
線が得られることから、次に平行線検定をTallaridaの記載に従って行なう（Tal
larida, 1992; Tallarida等; 1989）。この分析は複合物の実験的に誘導された
用量作用線の位置と理論上の用量加算線の位置を比較するものである。理論上の
用量加算線の左または右への顕著なシフトは、それぞれ、加算分を超えた（相乗
作用的）または加算分に満たない（拮抗的）な化合物の相互作用を示す。

【０１９８】 複合物中の活性成分の量は複合物を投与する哺乳類、治療する疼痛の種類、併
用する他の活性成分等により変化する。一般的に所定の組成物および剤型のエン
ドセリン受容体拮抗剤および他の活性成分の量は通常の方法で容易に決定できる
。

【０１９９】 本発明の複合物は広範な種類の経口および非経腸の剤型で投与できる。即ち、
本発明の複合物は、注射により、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸
内または腹腔内に投与できる。更にまた、本発明の複合物は吸入により、例えば
鼻内に投与できる。更にまた、本発明の複合物は経皮投与できる。当業者の知る
通り、以下に示す剤型は活性成分として式Ｖまたは式VIの化合物または相当する
製薬上許容しうるその塩および疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮痛剤
および製薬上許容しうるそれらの塩よりなる群から選択される化合物１〜３種を
含有して良い。

【０２００】 本発明の複合物から医薬組成物を調製するためには、製薬上許容しうる担体は
固体または液体の何れかであることができる。固体形態の調製物には、粉末、錠
剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒が包含される。固体担体
は１種以上の物質であることができ、これはまた希釈剤、フレーバー剤、可溶化
剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダー、保存料、錠剤崩壊剤またはカプセル化剤とし
ても機能してよい。

【０２０１】 粉末においては、単体は微細分割固体であり、これは微細分割された活性成分
との混合物である。 錠剤においては、活性成分を必要な結合特性を有する担体と適当な比率で混合
し、所望の形状および大きさとなるように圧縮成形する。 粉末および錠剤は好ましくは５％〜約70％の活性成分を含有する。適当な担体
は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチ
ン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等である。「
調製物」という用語は、担体が他の担体を伴ったまたは単独の活性成分を包囲し
、これによりそれと組み合わせられるカプセルを与える、担体としてのカプセル
化物質を用いた活性成分の製剤を包含するものとする。同様にカシェ剤およびロ
ゼンジ剤も包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤およびロゼンジ
剤は経口投与に適する固体剤型として使用することができる。

【０２０２】 坐剤の調整のためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカ
オバターを先ず溶融し、そこに活性成分を、例えば攪拌することにより均質に分
散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの金型に充填し、放冷し
、これにより固化させる。

【０２０３】 液体形態の調製物は溶液、懸濁液および乳液、例えば水または水プロピレング
リコール溶液を包含する。非経腸の注射のためには、液体調製物を水性のプロピ
レングリコール溶液中の溶液として製剤することができる。 経口投与に適する水溶液は活性成分を水に溶解し、適当な着色料、フレーバー
剤、安定化剤および濃厚化剤を適宜添加することにより調製することができる。

【０２０４】 経口投与に適する水性懸濁剤は粘稠な物質、例えば天然または合成のガム、樹
脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他のよく
知られた懸濁剤と共に水中に微細分割活性成分を分散することにより調製するこ
とができる。

【０２０５】 更にまた、使用直前に経口投与用の液体形態の調製物に変換することを意図し
た固体形態の調製物も包含される。このような液体形態には溶液、懸濁液および
乳液が包含される。このような調製物は、活性成分のほかに、着色料、フレーバ
ー剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、濃厚化剤、可溶化
剤等を含有してよい。

【０２０６】 医薬調製物は好ましくは単位剤型である。このような形態においては、活性成
分の適切な量を含有する単位用量に調製物を細分する。単位剤型はパッケージ調
製物、異なる量の調製物を含むパッケージ、例えばパック入りの錠剤、カプセル
および粉末をバイアルまたはアンプルに入れたものであることができる。更にま
た、単位剤型はカプセル、錠剤、カシェ剤またはロレンジ剤そのものであること
もでき、または、パッケージ形態のこれらのいずれかのものの適切な数量である
ことができる。

【０２０７】 単位用量の調製物中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の力価に応
じて１〜1000mg、好ましくは、10〜100mgの範囲で調節してよい。組成物は、所
望により、他の適合する治療薬を含有することもできる。

【０２０８】 エンドセリン受容体拮抗剤および疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮
痛剤よりなる群から選択される化合物１〜３種の共投与は、それ自体独立して製
剤されている各医薬活性化合物の同時または逐次的投与を包含してよい。或いは
、共投与は、複合物の医薬活性化合物が単一の製剤中に組み合わせられているエ
ンドセリン受容体拮抗剤および疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮痛剤
よりなる群から選択される化合物１〜３種の投与を包含する。更にまた、共投与
は特定の医薬活性化合物を共に製剤し、そして他のものをそれら自体独立して製
剤し、製剤を同時または逐次的に投与する上記２手法の組み合わせも包含する。

【０２０９】 疼痛の治療のための薬剤としての治療用途において、本発明の薬学的方法にお
いて利用される鎮痛剤、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物およびエンドセリン
拮抗剤化合物は各々初回用量約１〜約100mg／kgの一日当たり用量で投与できる
。約１〜約75mg／kgの一日当たり用量の範囲が好ましい。更にまた、１％〜99％
の抗癲癇剤および／または鎮痛剤の濃度、および、活性成分の組み合わせの総量
100％のうち99％〜１％のエンドセリン拮抗剤化合物の残余濃度範囲が好ましい
。しかしながら用量は患者の要求、治療する症状の重症度、および使用する化合
物により変化する。特定の状況のための適切な用量の決定は当業者の知る通りで
ある。一般的に、化合物の旨適用量よりも少ない低用量で治療を開始する。その
後、状況下における旨適作用が得られるまで少しずつ用量を増加させる。一日当
たり総用量を所望によりその日の間に数回に分けて投与するのが好都合である。 経口製剤の例を以下に示す。

【０２１０】 実施例４

【表１】

【０２１１】 1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、ガバ
ペンチン、乳糖およびコーンスターチ（ミックス用）を均質になるまで混合する
。コーンスターチ（ペースト用）を水200mLに懸濁し、攪拌しながら加熱してペ
ーストとする。ペーストを用いて混合した粉末を顆粒化する。湿性の顆粒をNo.
８ハンドスクリーンンに遠し、80℃で乾燥する。乾燥した顆粒を１％ステアリン
酸マグネシウムで潤滑性付与し、圧縮成型して錠剤とする。このような錠剤を疼
痛の治療のために１日１〜４回ヒトに投与できる。 本発明は上記の通り説明したため、本発明の種々の実施態様を請求項に記載す
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ガバペンチンを単独でラットに経口投与してPWTを投与後１時間で測定した結
果を示す。

【図２】 １：１の比率でガバペンチンおよび式（Ｉ）の化合物を経口投与してPWTを投
与後１時間で測定した結果を夫々の化合物の単独で得られた結果と併せて示す。

【図３】 ３：１の比率でガバペンチンおよび式（Ｉ）の化合物を経口投与してPWTを投
与後１時間で測定した結果を夫々の化合物の単独で得られた結果と併せて示す。

【図４】 10：１の比率でガバペンチンおよび式（Ｉ）の化合物を経口投与してPWTを投
与後１時間で測定した結果を夫々の化合物の単独で得られた結果と併せて示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/02 １０１ Ａ６１Ｐ 25/02 １０１ 25/04 25/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA24 MA02 MA35 MA52 NA06 ZA081 ZA082 ZA211 ZA212 ZA891 ZA892 ZC351 ZC352 4C086 AA02 BC89 GA02 MA03 MA04 NA06 ZA01 ZA08 ZA21 ZA89 ZC35 4C206 AA02 FA44 KA01 MA03 MA04 MA12 MA55 MA72 NA06 ZA01 ZA08 ZA21 ZA89 ZC35

Claims (59)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 疼痛軽減有効量のエンドセリン拮抗剤または製薬上許容しう
   るその塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および鎮痛剤および製薬
   上許容しうるそれらの塩よりなる群から独立して選択される化合物１〜３種を含
   有する疼痛の軽減のために有効な複合物。
2. 【請求項２】 疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物が下記式Ｉ： 【化１】 ［式中R₁は水素または低級アルキルであり；ｎは４〜６の整数であり；そして環
   は場合により低級アルキルまたは低級シクロアルキルにより置換されている］の
   化合物および製薬上許容しうるその塩である請求項１記載の複合物。
3. 【請求項３】 疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物ガバペンチンである請求
   項１記載の複合物。
4. 【請求項４】 疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物が下記式II： 【化２】 ［式中R₁₁は炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、フェニル
   または炭素原子３〜６個を有するシクロアルキルであり；R₁₂は水素またはメチ
   ルであり；そしてR₁₃は水素、メチルまたはカルボキシルである］化合物または
   その個々のジアステレオマーまたはエナンチオマー；または製薬上許容しうるそ
   の塩である請求項１記載の複合物。
5. 【請求項５】 疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物が下記式： 【化３】 ［式中、ｎは０〜２の整数であり； ｍは０〜３の整数であり； Ｒはスルホンアミド、 アミド、 ホスホン酸、 ヘテロ環、 スルホン酸、または ヒドロキサム酸であり； R₁〜R₁₄は各々独立して水素または炭素原子１〜16個の直鎖または分枝鎖のア
   ルキル、未置換または置換されたベンジルまたはフェニル、ただし置換基はハロ
   ゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ト
   リフルオロメチルおよびニトロから選択されるものであり； A′は下記基： 【化４】 ｛式中、 【化５】 は結合位置であり； Z₁〜Z₄は各々独立して水素およびメチルから選択され； ｏは１〜４の整数であり；そして ｐは０〜２の整数であるがただし、式（１）においてｍが２でありｎが１であ
   る場合はＲは−SO₃Hではない｝から選択される架橋された環である］ の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１記載の複合物。
6. 【請求項６】 疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物がガバペンチンである請
   求項１記載の複合物。
7. 【請求項７】 疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物がプレガバリンである請
   求項１記載の複合物。
8. 【請求項８】 疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物が３−（１−アミノメチ
   ル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾールー５−オン塩
   酸塩である請求項１記載の複合物。
9. 【請求項９】 エンドセリン拮抗剤が下記式Ｖ： 【化６】 ［式中、R₂はＨ、 【化７】 炭素原子１〜７個のアルキル、炭素原子３〜８個の(CH₂)_n−シクロアルキルであ
   り； R_aおよびR_cは各々１〜５置換基であり、そしてR_bは１〜４置換基であり、それ
   らは独立して下記： 水素、 炭素原子１〜７個のアルキル、 炭素原子２〜７個のアルケニル、 炭素原子２〜７個のアルキニル、 炭素原子３〜８個のシクロアルキル、 フェニル、 C(O)−フェニル、 メチレンジオキシ、 エチレンジオキシ、 OR、 NRR₁、 SR₁、 NO₂、 N₃、 COR、 CO₂R、 Cl、 Br、 Ｆ、 Ｉ、 CONRR₁、 SO₂NRR₁、 SO₂R、 CN、 CF₃、 CF₂CF₃、 CHO、 OCOR、 B(OH)₂、 NH(CH₂)_pCO₂R、 S(CH₂)_pCO₂R、 O(CH₂)_pCO₂R、 O(CH₂)_pOR、 NH(CH₂)_pOR、 S(CH₂)_pOR、 から選択されるものであり、または ここでＲおよびR₁は各々独立して、下記： 水素、 炭素原子１〜６個のアルキル、 炭素原子２〜７個のアルケニル、 炭素原子２〜７個のアルキニル、 炭素原子３〜８個のシクロアルキル、 フェニルまたはベンジル、ただしフェニルまたはベンジル環は１個以上の水素
   、メトキシおよびメチレンジオキシ置換基で置換されているもの から選択され； R_dはＨ、CO₂R、 SO₃R、 PO₃R、 B(OH)₂、CONRR₁、SO₂NRR₁、C(O)NHSO₂R₁、 【化８】 であり、 ｎは０〜２の整数であり； ｐは１〜４の整数であり； ---は単結合または二重結合であり；そして Ｘは(CH₂)_n、Ｏ、NRまたはS(O)_nである］ である化合物または製薬上許容しうるその酸付加塩または塩基塩から選択される
   請求項１記載の複合物。
10. 【請求項１０】 エンドセリン拮抗剤が下記式VI： 【化９】 ［式中、 ---は任意の結合であり； ｎは０〜４であり； R_aは水素、炭素原子１〜４個のアルキルまたはシクロアルキル、フェニルまた
    はナフチルであり、ここでフェニルまたはナフチル基はメチレンジオキシで置換
    されており、そしてさらに未置換であるかまたはハロゲン、炭素原子１〜６個の
    アルキル、OR、 NRR¹、SR、 NO₂、N₃、COR、 CO₂R、 CONRR¹、SO₂NRR¹、SO₂R、 CN、 CF₃、CF₂ CF₃、CHO、 OCOCH₃、B(OH)₂、フェニル、 NH(CH₂)_mCO₂R、S(CH₂)_mCO₂R、 O(CH₂)_mCO₂R
    、O(CH₂)_mOR、 NH(CH₂)_mORおよびS(CH₂)_mOR（ただしここでｍは１、２または３で
    あり、そしてＲおよびR¹は各々独立して水素、炭素原子１〜４個のアルキル、フ
    ェニルまたはベンジルである）よりなる群から選択される置換基１個以上で置換
    されており； R_bは水素、CO₂R²、 【化１０】 SO₃R、 PO₃H、 B(OH)₂、CONR¹R²、SO₂NR¹R²または−C(O)NHSO₂R₂、ただしここでR¹は
    前述の通り定義され、そしてR²は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、CF₃、−C
    F₂CF₃、フェニルまたはベンジルであり、ここでフェニルまたはベンジル基のフ
    ェニル部分は未置換であるかまたは前述した置換基１個以上で置換されており； R_cはS(O)_p−フェニル、ただしここでｐは０、１または２であり、フェニルは
    未置換であるかまたはハロゲン、OR、 NRR¹、SR、 NO₂、N₃、COR、 CO₂R、 CONRR¹、SO₂N
    RR¹、SO₂R、 CN、 CF₃、CF₂CF₃、CHO、 OCOCH₃、B(OH)₂、メチレンジオキシ、 NH(CH₂)_mCO₂ R、 S(CH₂)_mCO₂R、 O(CH₂)_mCO₂R、 O(CH₂)_mOR、 NH(CH₂)_mORおよびS(CH₂)_mOR（ただ
    しここでｍ、ＲおよびR¹は前述の通り定義される）よりなる群から選択される置
    換基１個以上で置換されており； R_dは水素、炭素原子１〜７個のアルキル、炭素原子２〜７個のアルケニル、炭
    素原子２〜７個のアルキニル、シクロアルキル、フェニル、C(O)−フェニル、X(
    CH₂)_n−フェニル、X(CH₂)_n−ナフチル、ここでＸは０、NHまたはS(O)_p、メチレ
    ンジオキシ、OR、 NRR¹、SR、 NO₂、N₃、COR、 CO₂R、 CONRR¹、SO₂NRR¹、SO₂R、 CN、 CF₃、
    CF₂CF₃、CHO、 OCOCH₃、B(OH)₂、フェニル、 NH(CH₂)_mCO₂R、 S(CH₂)_mCO₂R、 O(CH₂)_mCO₂ R、 O(CH₂)_mOR、 NH(CH₂)_mOR、 S(CH₂)_mOR（ただしここでｍは１、２または３であ
    り、そしてＲおよびR¹は各々独立して水素、炭素原子１〜４個のアルキル、フェ
    ニルまたはベンジルであり、そしてｎおよびｐは前述の通り定義され、そしてフ
    ェニルは未置換であるかまたは前述の置換基により置換されている）よりなる群
    から選択される独立した置換基１〜４個である］ の化合物または製薬上許容しうるその酸付加塩または塩基塩である請求項１記載
    の複合物。
11. 【請求項１１】 エンドセリン拮抗剤が下記： ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−メチル−1,1−ジオキソ−1,
    2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ［1,3］ジオキソール
    −５−イルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］[1,2]
    チアジン−３−カルボン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−ベンジル−1,1−ジオキソ−
    1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−（４−メトキシ−ベンジル)
    −1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−
    カルボン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−1,1−ジオキソ−２−（3,4,5−
    トリメトキシ−ベンジル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チア
    ジン−３−カルボン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−（２−カルボキシメトキシ
    −４−メトキシ−ベンジル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ
    ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−（６−クロロ−ベンゾ[1,3]
    ジオキソール−５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベ
    ンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−（７−メトキシ−ベンゾ［1
    ,3］ジオキソール−５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶
    −ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（3,4−ジメトキシ−
    フェニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チア
    ジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−４−（3,
    4,5−トリメトキシ−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］
    チアジン−３−カルボン酸； Ｎ−（４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ［1,3］ジオキ
    ソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ]
    ［1,2］チアジン−３−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（３−メトキシ−フ
    ェニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジ
    ン−３−カルボン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ［1,3］ジオキソール
    −５−イルメチル−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−
    ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−ベンゾ［1,3］ジオキソール
    −５−イルメチル−６−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベ
    ンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ８−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−６−ベンゾ［1,3］ジオキソール
    −５−イルメチル−5,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−1,3−ジオキサ−５λ⁶−チ
    ア−６−アザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−７−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−メチル−1
    ,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カ
    ルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（ベンゾ［1,3］ジオ
    キソール−５−イルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−
    ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−ベンジル
    −1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−
    カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−（４−メ
    トキシ−ベンジル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1
    ,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−1,1−ジオキソ
    −２−（3,4,5−トリメトキシ−ベンジル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［
    ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−（カルボ
    キシメトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１
    λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−（６−ク
    ロロ−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2−
    ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−（７−メ
    トキシ−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2
    −ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（3,4−ジメトキシ−
    フェニルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ]
    ［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−４−（3,
    4,5−トリメトキシ−フェニルスルファニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ
    ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； Ｎ−（４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル−２−ベンゾ
    ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶ −ベンゾ［ｅ］[1,2］チアジン−３−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド; ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（３−メトキシ−フ
    ェニルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］
    ［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（ベンゾ［1,3］ジオ
    キソール−５−イルスルファニル）−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−
    ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（ベンゾ［1,3］ジオ
    キソール−５−イルスルファニル）−６−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒ
    ドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ６−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−８−（ベンゾ［1,3］ジオ
    キソール−５−イルスルファニル）−5,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−1,3−ジ
    オキサ−５λ⁶−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｂ］−ナフタレン−７−カル
    ボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−イソブチ
    ル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３
    −カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（ベンゾ［1,3］ジオ
    キソール−５−イルスルファニル）−７−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒ
    ドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（2,3−ジヒドロ−ベ
    ンゾ［1,4］ジオキシン−６−イルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒ
    ドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−（2,3−ジ
    ヒドロ−ベンゾ［1,4］ジオキシン−６−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2−
    ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−シクロヘ
    キシルメチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チ
    アジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−４−（ベンゾ［1,3］ジオキソー
    ル−５−イルスルファニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ
    ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−４−（ベンゾ［1,3］ジオキソー
    ル−５−イルスルファニル）−6,7−ジメトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒド
    ロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； 2,4−ビス−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−1,1−ジオキソ−1,2−ジ
    ヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； 2,4−ビス−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−6,7−ジメトキシ−1,1−
    ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボ
    ン酸； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−（２−クロロ−ベンジル）
    −1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−
    カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（４−クロロ−2,6−
    ジメトキシ−フェニル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ
    ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルスルファニル）−２−（２−ク
    ロロ−ベンジル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］[1,2]
    チアジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（４−クロロ−2,6−
    ジメトキシ−フェニルスルファニル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−
    ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル）−２−イソブチル−1,1−ジオ
    キソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］[1,2］チアジン−３−カルボン酸; ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（ベンゾ［1,3］ジオ
    キソール−５−イル）−７−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶
    −ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−４−（2,3−ジヒドロ−ベ
    ンゾ［1,4］ジオキシン−６−イル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−
    ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル）−２−（2,3−ジヒドロ−ベン
    ゾ［1,4］ジオキシン−６−イルメチル）−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１
    λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸； ４−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル）−２−シクロヘキシルメチル
    −1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−
    カルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−３−フェニルスルファニル−１
    Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−5,6−ジメトキシ−３−（
    ３−メトキシ−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−３−（３−メトキシ−フ
    ェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−ベンジル−３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インド
    ール−２−カルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−３−（ベンゾ［1,3］ジオ
    キソール−５−イルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸; ５−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−７−（３−メトキシ−フ
    ェニルスルファニル）−５Ｈ−［1,3］ジオキソロ［4,5−f］−インドール−６
    −カルボン酸； ５−（７−メトキシ−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル）−７−
    （３−メトキシ−フェニルスルファニル）−５Ｈ−［1,3］ジオキソロ［4,5−f
    ］インドール−６−カルボン酸； ５−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−７−（3,4−ジメトキシ−
    フェニルスルファニル）−５Ｈ−［1,3］ジオキソロ［4,5−f］インドール−６
    −カルボン酸； ７−（3,4−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−５−（７−メトキシ−ベ
    ンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル）−５Ｈ−［1,3］ジオキソロ［4,5
    −f］インドール−６−カルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−３−（３−メトキシ−フ
    ェニルスルファニル）−６−プロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸; 5,6−ジメトキシ−１−（７−メトキシ−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
    ルメチル）−３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール
    −２−カルボン酸； 5,6−ジメトキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（３−メトキシ−
    フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−５−ベンジルオキシ−６
    −メトキシ−３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール
    −２−カルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−5,6−ジメトキシ−３−（
    3,4,5−トリメトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カル
    ボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−３−（ベンゾ［1,3］ジオ
    キソール−５−イルスルファニル）−６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−１Ｈ
    −インドール−２−カルボン酸； １−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−5,6−ジメトキ
    シ−３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−３−（ベンゾ［1,3］ジオ
    キソール−５−イルスルファニル）−5,6−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸； １−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−３−（3,4,5−トリメトキ
    シ−フェニルスルファニル）−６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−１Ｈ−イン
    ドール−２−カルボン酸； ５−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−７−（3,4,5−トリメトキ
    シ−フェニルスルファニル）−５Ｈ−［1,3］ジオキソロ［4,5−f］インドール
    −６−カルボン酸； ５−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメチル−７−（ベンゾ［1,3］ジオ
    キソール−５−イルスルファニル）−５Ｈ−［1,3］ジオキソロ［4,5−f］イン
    ドール−６−カルボン酸； ［２Ｓ−（２アルファ,３ベータ,４アルファ）−４−（1,3−ベンゾジオキソ
    ール−５−イル）−１−［２−（ジブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−
    （４−メトキシフェニル）−３−ピロリジンカルボン酸； ３−ピロリジンカルボン酸，４−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
    １−［２−（ジブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェ
    ニル）−，ナトリウム塩，（2R,3R,4S）−rel−； Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−
    ２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジニル］−４−ピリミ
    ジニル］−５−（１−メチルエチル）−２−ピリジンスルホンアミド； ５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
    １−ナフタレンスルホンアミド； ４−（1,1−ジメチルエチル）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５
    −（２−メトキシフェノキシ）［2,2′−ビピリミジン］−４−イル］ベンゼン
    スルホンアミド； ベンゼンスルホンアミド，４−（1,1−ジメチル）−Ｎ−［６−（２−ヒドロ
    キシエトキシ）−５−（３−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］−; ［Ｎ−シス−2,6−ジメチルピペリジノカルボニル−Ｌ−ガンマ−メチルロイ
    シル−Ｄ−１−メトキシカルボニルトリプトファニル−Ｄ−ノルロイシン］； ［５Ｓ−［５アルファ,６ベータ,７アルファ(R^*)]]−５−（1,3−ベンゾジオ
    キソール−５−イル）−２−ブチル−７−［２−（２−カルボキシプロピル）−
    ４−メトキシフェニル］−6,7−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
    −６−カルボン酸； （５Ｓ−（５アルファ,６ベータ,７アルファ（R^*))）−２−ブチル−５−（1,
    3−ベンゾジオキソ−オール−５−イル）−７−（（２−カルボキシプロピル)−
    ４−メトキシフェニル）−６−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−
    ６−カルボン酸（J-104120）； ［５Ｓ−［５アルファ,６ベータ,７アルファ（R^*)]]−５−（1,3−ベンゾジオ
    キソール−５−イル）−２−ブチル−７−［２−（２−カルボキシプロピル）−
    ４−メトキシフェニル］−6,7−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
    −６−カルボン酸（L-753037）； （Ｓ）−アルファ−［（４,６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］−
    ベータ−メトキシ−ベータ−フェニルベンゼンプロパン酸； アルファ−（（4,6−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ）−ベータ−メ
    トキシ−ベータ−フェニル−ベンゼンプロパン酸（LU-127043）； ２−（4,6−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）−３−エトキシ−3,3−
    ジフェニルプロピオン酸； Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−
    ２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジニル］−４−ピリミ
    ジニル］−５−メチル−２−ピリジンスルホンアミド； ２−ピリジンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−
    （２−メトキシフェノキシ）−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
    ４−ピリジニル］−４−ピリミジニル］−５−メチル； ２７−Ｏ−３−［２−（３−カルボキシ−アクリロイルアミノ）−５−ヒドロ
    キシフェニル］−アクリロイルオキシミリセロン； Ｎ−［６−［２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ］−
    ５−（４−メチルフェニル）−４−ピリミジニル］−４−(２−ヒドロキシ−1,1
    −ジメチルエチル）−ベンゼンスルホンアミド一モノナトリウム； ４−tert−ブチル−Ｎ−（５−（４−メチルフェニル）−６−（２−(５−(３
    −チエニル）ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ）ピリミジン−４−イル）
    −ベンゼンスルホンアミド（T-0115）； シクロ［４−オキソ−４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−Ｌ−２−ア
    ミノブタノイル−Ｌ−アルファ−アスパルチル−Ｄ−２−（２−チエニル）グリ
    シル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−アルファ−アスパルチル］二ナ
    トリウム塩； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（６−メチ
    ル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）アセチル］−３−チオフェンスルホ
    ンアミド； ３−チオフェンスルホンアミド，Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
    キサゾリル）−２−［（６−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）ア
    セチル］−（IPI-1040）； ３−チオフェンスルホンアミド，Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
    キサゾリル）−２−［（６−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）ア
    セチル］−（IPI-1251）；および ３−チオフェンスルホンアミド，Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
    キサゾリル）−２−［（６−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）ア
    セチル］−（TBC-11241） から選択される請求項１記載の複合物。
12. 【請求項１２】 エンドセリン受容体拮抗剤が４−（７−エチル−1,3−ベ
    ンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］
    −２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジオキ
    シドまたは製薬上許容しうるその塩である請求項１記載の複合物。
13. 【請求項１３】 エンドセリン受容体拮抗剤が４−（７−エチル−1,3−ベ
    ンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］
    −２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジオキ
    シド、カリウム塩である請求項１記載の複合物。
14. 【請求項１４】 エンドセリン受容体拮抗剤が４−（3,5−ジメチル−フェ
    ニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−1,2−ジ
    ヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸または製薬上許
    容しうるその塩である請求項１記載の複合物。
15. 【請求項１５】 エンドセリン受容体拮抗剤が４−（3,5−ジメチル−フェ
    ニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−1,2−ジ
    ヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸である請求項１
    記載の複合物。
16. 【請求項１６】 鎮痛剤がNSAIDである請求項１記載の複合物。
17. 【請求項１７】 鎮痛剤が下記： ナプロキセン； ナプロキセンナトリウム； イブプロフェン； アセトアミノフェン； アスピリン； スリンダック； トルメチン； ピロキシカム； メフェナミン酸； フェニルブタゾン； フェノプロフェン； ケトプロフェン； スプロフェン； ジフルニサール； セレコキシブ； メロキシカム；および (Ｚ)−５−[[3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］
    メチレン］−２−イミノ−４−チアゾリジノンメタンスルホネート（１：１）、
    から選択されるNSAIDである請求項１記載の複合物。
18. 【請求項１８】 鎮痛剤がNMDA受容体拮抗剤である請求項１記載の複合物。
19. 【請求項１９】 鎮痛剤が下記： １Ｈ−インドール−２−カルボン酸、4,6−ジクロロ−３−［３−オキソ−３
    −（フェニルアミノ）−１−プロペニル］−、（Ｅ）−（GV-150526）； １−ピペリジンエタノール、アルファ−（４−ヒドロキシフェニル）−ベータ
    −メチル−４−（フェニルメチル）−（イフェンプロジル）； ACEA1168；および （1S,2S）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−
    フェニルピペリジン）−１−プロパノール、 から選択されるNMDA受容体拮抗剤である請求項１記載の複合物。
20. 【請求項２０】 鎮痛剤がNK₁受容体拮抗剤である請求項１記載の複合物。
21. 【請求項２１】 鎮痛剤が、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−
    メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸
    ベンゾフラン−２−イルメチルエステルと命名されたNK₁受容体拮抗剤である請
    求項１記載の複合物。
22. 【請求項２２】 鎮痛剤がオピオイドである請求項１記載の複合物。
23. 【請求項２３】 鎮痛剤が下記： コデイン； モルヒネ； ヒドロモルホン； レボルファノール； メタドン； オキシコドン； ヒドロコドン； ペンタゾシン； ナルブフィン； ブトルファノール； ヒドロモルホン；および ナロキソン、 から選択されるオピオイドである請求項１記載の複合物。
24. 【請求項２４】 エンドセリン受容体拮抗剤が2R−(４−メトキシフェニル)
    −４Ｓ−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（N,N−ジ（ｎ−ブチル
    ）−アミノカルボニル−メチル）−ピロリジン−3R−カルボン酸（ABT−627） である請求項１記載の複合物。
25. 【請求項２５】 疼痛軽減有効量のエンドセリン拮抗剤または製薬上許容し
    うるその塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物および製薬上許容しう
    るその塩の１種または２種を含有する請求項１記載の複合物。
26. 【請求項２６】 エンドセリン拮抗剤が下記： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
    メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
    ３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
    −カルボン酸、1,1−ジオキシド；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
    −カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、 から選択され；そして 疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物がガバペンチン、プレガバリンおよび３−
    （１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾ
    ール−５−オン塩酸塩から選択される、請求項１記載の複合物。
27. 【請求項２７】 エンドセリン受容体拮抗剤が４−（７−エチル−1,3−ベ
    ンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］
    −２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸1,1−ジオキシ
    ドカリウム塩であり、そして、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物がガバペンチ
    ンである請求項１記載の複合物。
28. 【請求項２８】 エンドセリン受容体拮抗剤が４−（７−エチル−1,3−ベ
    ンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］
    −２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸1,1−ジオキシ
    ドカリウム塩であり、そして、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物がプレガバリ
    ンである請求項１記載の複合物。
29. 【請求項２９】 エンドセリン受容体拮抗剤が４−（７−エチル−1,3−ベ
    ンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］
    −２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸1,1−ジオキシ
    ドカリウム塩であり、そして、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物が３−（１−
    アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−
    ５−オン塩酸塩である請求項１記載の複合物。
30. 【請求項３０】 疼痛軽減有効量のエンドセリン拮抗剤または製薬上許容し
    うるその塩、および、１種または２種の鎮痛剤または製薬上許容しうるその塩を
    含有する請求項１記載の複合物。
31. 【請求項３１】 疼痛軽減有効量のエンドセリン拮抗剤または製薬上許容し
    うるその塩、および、１種または２種の鎮痛剤または製薬上許容しうるその塩を
    含有し、その鎮痛剤がオピオイド鎮痛剤である請求項１記載の複合物。
32. 【請求項３２】 エンドセリン受容体拮抗剤が下記： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
    メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
    ３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
    −カルボン酸、1,1−ジオキシド；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
    −カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、 から選択され；そして 鎮痛剤が下記： コデイン； モルヒネ； ヒドロモルフィン； レボルファノール； メタドン； オキシコドン； ヒドロコドン； ペンタゾシン； ナルブフィン； ブトルファノール； ヒドロモルホン；および ナロキソン、 から選択されるオピオイド鎮痛剤である請求項１記載の複合物。
33. 【請求項３３】 疼痛軽減有効量のエンドセリン拮抗剤または製薬上許容し
    うるその塩、および、１種または２種の鎮痛剤または製薬上許容しうるその塩を
    含有し、その鎮痛剤が非オピオイド鎮痛剤である請求項１記載の複合物。
34. 【請求項３４】 鎮痛剤がNSAID非オピオイド鎮痛剤である請求項１記載の
    複合物。
35. 【請求項３５】 エンドセリン受容体拮抗剤が下記： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
    メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
    ３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
    −カルボン酸、1,1−ジオキシド；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
    −カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、 から選択され；そして 鎮痛剤が下記： ナプロキセン； ナプロキセンナトリウム； イブプロフェン； アセトアミノフェン； アスピリン； スリンダック； トルメチン； ピロキシカム； メフェナミン酸； フェニルブタゾン； フェノプロフェン； ケトプロフェン； スプロフェン； ジフルニサール； セレコキシブ； メロキシカム；および （Ｚ）−５−[[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル]
    メチレン］−２−イミノ−４−チアゾリジノンメタンスルホネート（１：１）、
    から選択されるNSAID非オピオイド鎮痛剤である請求項１記載の複合物。
36. 【請求項３６】 鎮痛剤がNMDA受容体拮抗剤非オピオイド鎮痛剤である請求
    項１記載の複合物。
37. 【請求項３７】 エンドセリン受容体拮抗剤が下記： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
    メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
    ３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
    −カルボン酸、1,1−ジオキシド；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
    −カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、 から選択され；そして 鎮痛剤が下記： １Ｈ−インドール−２−カルボン酸、4,6−ジクロロ−３−［３−オキソ−３
    −（フェニルアミノ）−１−プロペニル］−、（Ｅ）−（GV−150526）； １−ピペリジンエタノール、アルファ−（４−ヒドロキシフェニル）−、ベー
    タ、−メチル−４−（フェニルメチル）−（イフェンプロジル）； ACEA1168；および （1S,2S）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−
    フェニルピペリジン）−１−プロパノール、 から選択される非オピオイド鎮痛剤である請求項１記載の複合物。
38. 【請求項３８】 エンドセリン受容体拮抗剤が下記： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
    メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
    ３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
    −カルボン酸、1,1−ジオキシド；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（ト
    リフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−
    ３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、 から選択され；そして 鎮痛剤が、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−
    フェニル−エチルカルバモイル）エチル］−カルバミン酸ベンゾフラン−２−イ
    ルメチルエステルと命名された非オピオイド鎮痛剤である請求項１記載の複合物
    。
39. 【請求項３９】 疼痛軽減有効量のエンドセリン拮抗剤または製薬上許容し
    うるその塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物１種および鎮痛剤１種
    を含有する請求項１記載の複合物。
40. 【請求項４０】 疼痛軽減有効量のエンドセリン拮抗剤または製薬上許容し
    うるその塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物１種および鎮痛剤１種
    を含有し、その鎮痛剤がオピオイド鎮痛剤である請求項１記載の複合物。
41. 【請求項４１】 エンドセリン受容体拮抗剤が下記： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
    メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
    ３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
    −カルボン酸、1,1−ジオキシド；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
    −カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、 から選択され；そして 抗癲癇剤がガバペンチン、プレガバリンおよび３−（１−アミノメチル−シク
    ロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩から
    選択され；そして 鎮痛剤が下記： コデイン； モルヒネ； ヒドロモルフィン； レボルファノール； メタドン； オキシコドン； ヒドロコドン； ペンタゾシン； ナルブフィン； ブトルファノール； ヒドロモルホン；および ナロキソン、 から選択されるオピオイド鎮痛剤である請求項１記載の複合物。
42. 【請求項４２】 疼痛軽減有効量のエンドセリン受容体拮抗剤または製薬上
    許容しうるその塩、および、疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物１種および鎮痛
    剤１種を含有し、その鎮痛剤が非オピオイド鎮痛剤である請求項１記載の複合物
    。
43. 【請求項４３】 エンドセリン受容体拮抗剤が下記： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
    メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
    ３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
    −カルボン酸、1,1−ジオキシド；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
    −カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、 から選択され；そして 疼痛軽減特性を有する抗癲癇剤がガバペンチン、プレガバリンおよび３−（１
    −アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール
    −５−オン塩酸塩から選択され；そして 鎮痛剤が下記： ナプロキセン； ナプロキセンナトリウム； イブプロフェン； アセトアミノフェン； アスピリン； スリンダック； トルメチン； ピロキシカム； メフェナミン酸； フェニルブタゾン； フェノプロフェン； ケトプロフェン； スプロフェン； ジフルニサール； セレコキシブ； メロキシカム； （Ｚ）−５−[[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル]
    メチレン］−２−イミノ−４−チアゾリジノンメタンスルホネート(１：１)、 ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−
    エチルカルバモイル）エチル］−カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエ
    ステル； １Ｈ−インドール−２−カルボン酸、4,6−ジクロロ−３−［３−オキソ−３
    −（フェニルアミノ）−１−プロペニル］−、（Ｅ）−（GV-150526）； １−ピペリジンエタノール、アルファ−（４−ヒドロキシフェニル）−ベータ
    −メチル−４−（フェニルメチル）−（イフェンプロジル）； ACEA 1168；および （1S,2S）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−
    フェニルピペリジン）−１−プロパノール、 から選択される非オピオイド鎮痛剤である請求項１記載の複合物。
44. 【請求項４４】 疼痛軽減有効量のエンドセリン拮抗剤または製薬上許容し
    うるその塩、および、鎮痛剤２種を含有し、１種の鎮痛剤がオピオイド鎮痛剤で
    ありそして１種の鎮痛剤が非オピオイド鎮痛剤である請求項１記載の複合物。
45. 【請求項４５】 エンドセリン受容体拮抗剤が下記： ４−（3,5−ジメチル−フェニル）−1,1−ジオキソ−２−（２−トリフルオロ
    メチル−フェニル）−1,2−ジヒドロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−
    ３−カルボン酸； ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
    −カルボン酸、1,1−ジオキシド；および ４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオゾール−５−イル）−２−［２−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３
    −カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩、 から選択され；そして １種の鎮痛剤が下記： コデイン； モルヒネ； ヒドロモルフィン； レボルファノール； メタドン； オキシコドン； ヒドロコドン； ペンタゾシン； ナルブフィン； ブトルファノール； ヒドロモルホン；および ナロキソン、 から選択されるオピオイド鎮痛剤であり；そして １種の鎮痛剤が下記： ナプロキセン； ナプロキセンナトリウム； イブプロフェン； アセトアミノフェン； アスピリン； スリンダック； トルメチン； ピロキシカム； メフェナミン酸； フェニルブタゾン； フェノプロフェン； ケトプロフェン； スプロフェン； ジフルニサール； セレコキシブ； メロキシカム； （Ｚ）−５−[[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル]
    メチレン］−２−イミノ−４−チアゾリジノンメタンスルホネート（１：１）、 ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−
    エチルカルバモイル）エチル］−カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエ
    ステル； １Ｈ−インドール−２−カルボン酸、4,6−ジクロロ−３−［３−オキソ−３
    −（フェニルアミノ）−１−プロペニル］−、（Ｅ）−（GV-150526）； １−ピペリジンエタノール、アルファ−（４−ヒドロキシフェニル）−ベータ
    −メチル−４−（フェニルメチル）−（イフェンプロジル）； ACEA 1168；および （1S,2S）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−
    フェニルピペリジン）−１−プロパノール、 から選択される非オピオイド鎮痛剤である請求項１記載の複合物。
46. 【請求項４６】 請求項１の複合物の疼痛軽減有効量を投与することを包含
    する、疼痛を患う哺乳類における疼痛の治療方法。
47. 【請求項４７】 治療される疼痛が中枢媒介疼痛、末梢媒介疼痛、構造的疼
    痛、軟組織疼痛、傷害関連疼痛、進行性疾患関連疼痛および神経障害性疼痛より
    なる群から選択される請求項４６記載の方法。
48. 【請求項４８】 治療される疼痛が糖尿病性末梢神経障害である請求項４６
    記載の方法。
49. 【請求項４９】 投与される複合物が、４−（７−エチル−1,3−ベンゾジ
    オキソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ
    −1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、
    カリウム塩であるエンドセリン受容体拮抗剤、およびガバペンチンである疼痛軽
    減特性を有する抗癲癇化合物を含有する請求項４６記載の方法。
50. 【請求項５０】 投与される複合物が、４−（７−エチル−1,3−ベンゾジ
    オキソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ
    −1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、
    カリウム塩であるエンドセリン受容体拮抗剤、および、プレガバリンである疼痛
    軽減特性を有する抗癲癇化合物を含有する請求項４６記載の方法。
51. 【請求項５１】 投与される複合物が、４−（７−エチル−1,3−ベンゾジ
    オキソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ
    −1,2−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、
    カリウム塩であるエンドセリン受容体拮抗剤、および３−（１−アミノメチル−
    シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩
    である疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物を含有する請求項４６記載の方法。
52. 【請求項５２】 治療される疼痛が糖尿病性末梢神経障害であり、そして、
    投与される複合物が、４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル)
    −２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−
    ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩であるエンド
    セリン受容体拮抗剤、および、ガバペンチンである疼痛軽減特性を有する抗癲癇
    化合物を含有する請求項４６記載の方法。
53. 【請求項５３】 治療される疼痛が糖尿病性末梢神経障害であり、そして、
    投与される複合物が、４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル)
    −２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−
    ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩であるエンド
    セリン受容体拮抗剤、および、プレガバリンである疼痛軽減特性を有する抗癲癇
    化合物を含有する請求項４６記載の方法。
54. 【請求項５４】 治療される疼痛が糖尿病性末梢神経障害であり、そして、
    投与される複合物が、４−（７−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル)
    −２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−1,2−ジヒドロ−1,2−
    ベンゾチアジン−３−カルボン酸、1,1−ジオキシド、カリウム塩であるエンド
    セリン受容体拮抗剤、および、３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)
    −４Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩である疼痛軽減特性を有
    する抗癲癇化合物を含有する請求項４６記載の方法。
55. 【請求項５５】 投与される複合物が、４−（3,5−ジメチル−フェニル）
    −1,1−ジオキシド−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−1,2−ジヒド
    ロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸であるエンドセリン
    受容体拮抗剤、およびガバペンチンである疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物を
    含有する請求項４６記載の方法。
56. 【請求項５６】 投与される複合物が、４−（3,5−ジメチル−フェニル）
    −1,1−ジオキシド−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−1,2−ジヒド
    ロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸であるエンドセリン
    受容体拮抗剤、およびプレガバリンである疼痛軽減特性を有する抗癲癇化合物を
    含有する請求項４６記載の方法。
57. 【請求項５７】 投与される複合物が、４−（3,5−ジメチル−フェニル）
    −1,1−ジオキシド−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−1,2−ジヒド
    ロ−１λ⁶−ベンゾ［ｅ］［1,2］チアジン−３−カルボン酸であるエンドセリン
    受容体拮抗剤、および、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４
    Ｈ−［1,2,4］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩である疼痛軽減特性を有する
    抗癲癇化合物を含有する請求項４６記載の方法。
58. 【請求項５８】 請求項１の複合物の疼痛軽減有効量および製薬上許容しう
    る賦形剤、希釈剤または担体を含有する医薬組成物。
59. 【請求項５９】 請求項５８の医薬組成物の疼痛軽減有効量を投与すること
    を包含する疼痛を患う哺乳類における疼痛の治療方法。