JPH0495057A - Ｎ―置換スルホンアニリド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、Ｎ−置換スルホンアニリド化合物、更に詳細
には消炎作用を有する新規なＮ−置換スルホンアニリド
化合物に関する。

従来の技術 消炎作用を有するスルホンアミド化合物に関しては、米
国特許第３．８４０．５９７号明細書、同第３，８５６
、８５９号明細書、同第３．８０６．０２４号明細書、
特開昭６１−１０５８４号公報、特開平２−２６８号公
報に記載の化合物［たとえば、Ｎ−（４−ニトロ−２〜
フェノキシフェニル）メタンスルホンミ）’、Ｎ−（２
−シクロへキシルオキシ−４−二トロフェニル）メタン
スルホンアミドなどコなどが知られている。

発明が解決しようとする課題 消炎作用を有する薬剤は、臨床上の副作用として消化管
障害が問題になっている。本発明は長期投与に耐えうる
安全性の高い薬剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段 本発明者らは、上記を目的に鋭意検討した結果、消炎、
解熱、鎮痛、抗アレルギー作用を有するため、消炎剤、
解熱剤、鎮痛剤、抗アレルギー剤として有用であり、し
かも消化管障害などの副作用の少ない安全性の高い化合
物を見出し、本発明を完成した。

本発明は、式Ｉ Ｎ（Ｊ２ ［式中、Ｒ１はハロゲン原子で置換きれていてもよい低
級アルキル基であり、Ｒ１は低級アルキル基、′ハロゲ
ン原子で置換きれていてもよい。

ベンジル基、式 ％式％ （式中、Ｒ４は水酸基、低級アルコキシ基または低級ア
ルカノイルオキシ基であり、ｍは１〜４の整数である。

）で表わきれる基または式％式％ （式中、Ｒ６は低級アルカノイル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、カルボキシル基またはベンゾイル基であり
、ｎは０〜３の整数である。）で表わされる基であり、
Ｒ１は低級アルキル基で置換きれていてもよいシクロア
ルキル基であり、Ａは酸素原子、硫黄原子、スルフィニ
ル基またはスルホニル基である。］で表わされるＮ−置
換スルホンアニリド化合物である。

本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子である。低級アルキル基
とは炭素原子数１−５個の直鎖状または分枝鎖状のアル
キル基であり、たとえばメチル基、エチル基、プロピル
基、インピロピル基、ブチル基、３−ペンチル基などで
ある。シクロアルキル基とは炭素原子数５〜８個のシク
ロアルキル基であり、たとえばシクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、シクロヘプチル基などである。低級アル
コキシ基とは炭素原子数１〜５個のアルコキシ基であり
、たとえばメトキシ基、ニドキシ基、プロピルオキシ基
、ブチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基などである。

低級アルカノイル基とは炭素原子数１〜５個のアルカノ
イル基であり、たとえばホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基などであ
る。低級アルコキシカルボニル基とは炭素原子数１〜５
個のアルフキジカルボニル基であり、たとえばメトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシ
カルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチ
ルオキシカルボニル基などである。低級アルカノイルオ
キシ基とは、炭素原子数１〜５個のアルカノイルオキシ
基であり、たとえばホルミルオキシ基、アセトキシ基、
プロピオニルオキシ基、インプロピオニルオキシ基、ブ
チリルオキシ基などである。

本発明の式Ｉの化合物は、たとえば、特開平２−２６８
号公報に記載された化合物から下記に示す方法によって
製造することができる。すなわち、（１）式Ｉの化合物
は、下記式■ （式中、ＲＩ　　Ｒ１およびＡは前記と同意義である。

）で表わされる化合物を、塩基存在下式（式中、Ｒ１は
前記と同意義であり、Ｘは塩素原子−１臭素原子または
ヨウ素原子である。）で表わされる化合物を反応きせる
ことにより得ることができる。

本反応における塩基とはトリエチルアミン、トリブチル
アミン、１．５−ジアザビシクロＥ４．３゜０コー５−
ノナノン、１．８−ジアザビシクロ［５゜４．０コー７
−ウンデセン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンな
どの有機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、ｔ−ブトキシカリウムなどのアルカリ金属アル
コキシド、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミドなどの有機金属塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム
、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属Ｒ＃塩、次
階水素ナトリム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属
次階水素塩、金属ナトリウム、ナトリウムアミドなどで
ある。本反応は無溶媒または水、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、ヘキサン
、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中
で行うことができる。

（２）Ｒ’が低級アルカノイル基またはベンゾイル基で
ありｍがＯである式Ｉの化合物は、式■の化合物を、塩
基存在下、下記式 （式中、Ｒ１は低級アルカノイル基またはベンゾイル基
である。）で表わされる酸無水物を用い、上記（１）と
同様に反応させても得ることができる。

（３）Ｒ’が水酸基である式■の化合物は、Ｒ５がカル
ボキシル基もしくは低級アルコキシカルボニル基または
Ｒ４が低級アルカノイルオキシ基である式Ｉの化合物を
、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用いた通
常の方法によって還元しても得ることができる。

（４）Ｒ’がカルボキシル基である式Ｉの化合物は、Ｒ
’が低級アルコキシカルボニル基である式Ｉの化合物を
加水分解しても得ることができる。

本反応における加水分解とは塩基性条件または酸性条件
における通常の方法、たとえば塩基性条件では、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどを用い
る方法、酸性条件では、塩酸、硫酸などを用いる方法で
ある。ここで用いる溶媒は任意に選択すればよいが、一
般には水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ギ酸、酢酸など
である。

（５）Ａがスルフィニル基またはスルホニル基である式
■の化合物は、上記の方法で得たＡが硫黄原子である式
Ｉの化合物を、スルフィドをスルホキシドまたはスルホ
ンに変換する通常の酸化方法（たとえば過酸化水素、過
酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過マンガン酸カリウム、
過ヨウ素酸ナトリウムなどを用いる方法）で酸化するこ
とによっても得ることができる。

光１１と雅未 本発明の化合物は、消炎、解熱、鎮痛、抗アレルギー作
用などを示し、消化管障害などの副作用が少ないため消
炎剤、解熱剤、鎮痛剤、抗アレルギー剤として有用であ
る。

この目的のために、この化合物は経口または非経口的に
慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、た
とえば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、
乳剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の製剤
技術で製造することができる。人に対して消炎剤、解熱
剤、鎮痛剤、抗アレルギー剤として用いる場合、その投
与量は年齢、体重、症状、投与経路、投与回数などによ
って異なるが、通常１日当り２０〜１０００ｍｇである
。

実施例 次に、実施例を挙げ本発明をきらに詳細に説明する。

実施例１ ６０％水素化ナトリウム０．２２ｇを含むＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５．５ｍＱ懸濁液に、室温下Ｎ−（２
−シクロへキシルオキシ−４−ニトロフェニル〉メタン
スルホンアミド１．６ｇを含むＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド５．０ｍＱ溶液を加え、１０分間攪拌した後、ヨ
ウ化メチル１．４ｇを加え、１０分間攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食
塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去して得られた粗結晶をエタノール−〇−ヘキ
サンで再結晶して、淡黄色針状晶のＮ−（２−シクロへ
キシルオキシ−４−二トロフェニル）−Ｎ−メチルメタ
ンスルホンアミド１．４ｇを得た。

０１．１）、　１２９〜１３１℃ 実施例１と同様にして、下記に示される化合物を得た。

Ｎ−（２−シクロペンチルチオ−４−ニトロフェニル〉
−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドｍ、ｐ、　９６．５
〜９７℃ Ｎ−（２−シクロへキシルチオ−４−ニトロフェニル〉
−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドｆｉ１１．１０１〜
１０２℃ 実施例２ Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−二トロフェニル
）メタンスルホンアミドを原料とし、４−プロモベンジ
ルクロリト、ブロモ酢酸エチルまたはクロロアセトンを
用い実施例１と同様に反応させて、下記に示される化合
物を得た。

Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（２−シクロへキシ
ルオキシ−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド ｍ、ｐ、　１８５〜１８５．５℃ Ｎ−（２−シクロへキシルオキシ−４−ニトロフェニル
）−Ｎ−エトキシカルボニルメチルメタンスルホンアミ
ド ｍ．ｐ．　１２０〜１２２℃ Ｎ−アセトニル−Ｎ−（２−シクロへキシルオキシ−４
−二トロフェニル）メタンスルホンアミドｍ．ｐ．　１
３８〜１３９℃ 実施例３ ６０％水素化ナトリウム０．２２ｇを含むＮ．Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５．５ｍｌ懸濁液に、室温下Ｎ−（２
−シクロへキシルオキシ−４−ニトロフェニル）メタン
スルホンアミド１．６ｇを含むＮ．Ｎ−ジメチルホルム
アミド５．０ｍｌ溶液を加え、１０分間攪拌後、水冷下
メトキシメチルクロリド０．　４８　ｇを加え、２０分
間攪拌し、更に室温で３０分間攪拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の
順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた粗結晶をエタノールで再結晶して、黄
色プリズム晶のＮ−（２シクロへキシルオキシ−４−二
トロフェニル）−Ｎ−メトキシメチルメタンスルホンア
ミド１．６ｇを得た。

ｍ．ｐ．　１４７〜１４９℃ 実施例３と同様にして、下記に示きれる化合物を得た。

Ｎ−（２−シクロへキシルオキシ−４−ニトロフェニル
）−Ｎ−メトキシメチルエタンスルホンアミド ｍ．ｐ．１２２〜１２２．５℃ Ｎ−［２−（トランス−２−メチルシクロへキシルオキ
シ）−４−ニトロフェニル］−Ｎ−メトキシメチルメタ
ンスルホンアミド ｍ．ｐ．　　１３１．５〜１３２．５℃Ｎ−（２−シク
ロペンチルチオ−４−二トロフェニル）−Ｎ−メトキシ
メチルメタンスルホンアミド ｍ．ｐ．　１２９〜１２９．５℃ Ｎ−（２−シクロへキシルチオ−４−ニトロフェニル）
−Ｎ−メトキシメチルメタンスルホンアミド ｍ．ｐ．　１０３〜１０４℃ 実施例４ ６０％水素化ナトリウム０．　２２　ｇを含むＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド５．　５ｒｄ懸濁液に、室温下Ｎ
−（２−シクロへキシルオキシ−４−ニトロフェニル）
メタンスルホンアミド１．６ｇを含むＮ．Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５．０ｍｌ溶液を加え、１０分間攪拌後、
水冷下クロロ次階エチル０．　６５　ｇを加え、２０分
間攪拌し、更に室温で１時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：ｎ−へキサン：ジクロロメタン：酢酸
エチル＝ｌＯ：５：１）−ＣＭ部製後ジクロロメタン−
ｎ−ヘキサンで再結晶して、淡黄色針状晶のＮ−（２−
シクロへキシルオキシ−４−二トロフェニル）−Ｎ−エ
トキシカルボニルメタンスルホンアミド０．１４　ｇを
得た。

ｉｎ、ｐ、　１４１〜１４３℃ 実施例５ Ｎ−（２−シクロへキシルオキシ−４−二トロフェニル
）メタンスルホンアミド１．４ｇを含むピリジン５．０
ｍｌ溶液に室温下ベンゾイルクロリド０．９０ｇを加え
、１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出し、有機層を水、３規定塩酸、飽和食塩水の順で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られた粗結晶をジクロロメタン−酢酸エチルで再結
晶して、淡黄色針状晶のＮ−ベンゾイル−Ｎ−（２−シ
クロへキシルオキシ−４−ニトロフェニル）メタンスル
ホンアミド１．６ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１９２〜１９３°Ｃ 実施例６ Ｎ−（２−シクロへキシルオキシ−４−二トロフェニル
）メタンスルホンアミド１．０ｇを含むピリジン１０ｔ
ｎｌｌ溶液に、水冷下無水酢酸０．５ｇを加え、室温で
４時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで
抽出し、有機層を水、３規定塩酸、飽和食塩水の順で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られた粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶
して、淡黄色結晶のＮ−アセチル−Ｎ−（２−シクロへ
キシルオキシ−４−二トロフェニル）メタンスルホンア
ミドｏ、　ｓｏ　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１９１〜１９３℃ 実施例６と同様にしてＮ−アセチル−Ｎ−（２−シクロ
へキシルオキシ−４−ニトロフェニル）クロロメタンス
ルホンアミドを得た。

ｍ、ｐ、　１５７．５〜１５９℃ 実施例７ Ｎ−（２−シクロへキシルオキシ−４−二トロフェニル
〉−Ｎ−エトキシカルボニルメチルメタンスルホンアミ
ド ン３ｍｌ溶液に、水冷下水素化リチウムアルミニウム０
．　０５　ｇを加えた後、室温で４０分間攪拌した。反
応液に酢酸エチル、水、３規定塩酸の順に加え、酢酸エ
チルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去して得られた粗結晶をエタノール−ｎ−ヘキ
サンで再結晶して、淡黄色板状晶のＮ−（２−シクロヘ
キシルオキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル〉メタンスルホンアミド０．　４６　ｇを
得た。

ｒａ．ｐ．　１３２〜１３６℃ 実施例８ Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロフェニル
）−Ｎ＝エトキシカルボニルメチルメタンスルホンアミ
ド０．６ｇを含むテトラヒドロフラン６ｍｌおよびエタ
ノール２ｍ１１の混合溶液に、室温で２規定水酸化ナト
リウム水溶液１．５ｍｌｌを加え、３０分間攪拌した。

反応液に３規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗結晶をジクロ
ロメタンｎ−ヘキサンで再結晶して、淡黄色プリズム晶
のＮ−カルボキシメチル−Ｎ−（２−シクロへキシルオ
キシ−４−二トロフェニル）メタンスルホンアミド０．
　５３　ｇを得た。

ｍ．ｐ．　　１６４〜１６５℃ 実施例９ Ｎ−（２−シクロへキシルチオ−４−ニトロフェニル）
−Ｎ−メチルメタンスルホンアミＦ　０．　７５ｇを含
むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．０ｍｌ溶液に水冷
下ｍークロロ過安息香酸０．　５１　ｇを加え、１時間
攪拌した。反応液に飽和度酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去して得られた粗結晶をエタノールで再結晶して、黄色
結晶のＮ−（２−シクロへキシルスルフィニル−４−ニ
トロフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド０．
　４６　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１５５〜１５６℃ 実施例１Ｏ Ｎ−（２−シクロへキシルチオ−４−ニトロフェニル）
−Ｎ−メチルメタンスルホンアミ）”０．３５ｇを含む
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍｌ溶液に水冷下
ｍ−クロロ過安息香酸０．９６ｇを加え、室温で１時間
攪拌した。反応液に飽和度酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去して得られた粗結晶ヲエタノールー〇−ヘキサンで再
結晶して、淡黄色＆４のＮ−（２−シクロへキシルスル
ホニル−４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルメタンスル
ホンアミド０゜２１ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１３４〜１３５℃

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はハロゲン原子で置換されていてもよい
   低級アルキル基であり、Ｒ＾２は低級アルキル基、「ハ
   ロゲン原子で置換されていてもよい」ベンジル基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は水酸基、低級アルコキシ基または低級
   アルカノイルオキシ基であり、ｍは１〜４の整数である
   。）で表わされる基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５は低級アルカノイル基、低級アルコキシ
   カルボニル基、カルボキシル基またはベンゾイル基であ
   り、ｎは０〜３の整数である。）で表わされる基であり
   、Ｒ＾３は低級アルキル基で置換されていてもよいシク
   ロアルキル基であり、Ａは酸素原子、硫黄原子、スルフ
   ィニル基またはスルホニル基である。］で表わされるＮ
   −置換スルホンアニリド化合物。